ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДАНАВИР (DANAVIR)

Состав:

действующее вещество: дарунавир (darunavir);

1 таблетка содержит 600 мг дарунавира;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силлицинированная, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, Opadry II Orange 85F530007 (состав: спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана (E 171), азорубин (Е 110)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, с маркировкой «J» с одной стороны и «7» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J05A E10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия. Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека первого типа ВИЧ-1 (КD 4,5 × 10–12 М). Он избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусом клетках и предотвращает образование полноценных вирусов.

Противовирусная активность in vitro

Дарунавир проявляет активность в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1, а также лабораторных штаммов ВИЧ-2 в остро инфицированных линиях Т-клеток, мононуклеарных клетках периферической крови и моноцитах/макрофагах человека со средними значениями ЭС50 в диапазоне 1,2–8,5 нМ (0,7–5,0 нг/мг). Дарунавир проявляет противовирусную активность in vitro в отношении широкого спектра первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (A, B, C, D, E, F, G) и группы О с ЭС50 в диапазоне от <0,1 до 4,3 нМ. Эти значения ЭС50 значительно ниже 50 % диапазона клеточной токсичности (от 87 мкМ до >100 мкМ).

Резистентность

In vitro отбор резистентных к дарунавиру вирусов дикого типа ВИЧ-1 был длительным (> 3 лет). Отобранные вирусы не способны к росту при наличии дарунавира в концентрациях более 400 нМ. Вирусы, отобранные в этих условиях и проявлявшие сниженную чувствительность к дарунавиру (диапазон: изменение в 23–50 раз), имели от 2 до 4 замещений аминокислот в гене протеазы. Снижение чувствительности к дарунавиру новых вирусов в эксперименте по отбору не может быть объяснено появлением этих мутаций протеазы.

Клинические исследования с участием пациентов, получавших антиретровирусную терапию, показали, что вирусологический ответ на лечение комбинацией дарунавир/низкая доза ритонавира снижался, если в начале лечения присутствовали 3 или более мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V и L89V), или если эти мутации развивались в ходе лечения.

Повышенное исходное кратное изменение (КИ) ЭС50 дарунавира ассоциировалось со сниженным вирусологическим ответом. Были определены верхняя и нижняя клинические точки разделения — 40 и 10. Изоляты с исходным КИ ≤ 10 являются чувствительными, изоляты с КИ > 10–40 — со сниженной чувствительностью, изоляты с КИ > 40 — резистентными.

Вирусы, выделенные у пациентов, получавших дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки и имевших вирусологическую неудачу вследствие обратной виремии, которые до начала лечения были чувствительны к типранавиру, в подавляющем большинстве случаев сохраняли чувствительность к типранавиру после лечения.

Наиболее низкая частота развития резистентности вирусов ВИЧ наблюдалась у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию и впервые леченных дарунавиром в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Перекрестная резистентность

КИ дарунавира была менее 10 у 90 % из 3309 клинических изолятов, резистентных к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру, ритонавиру, секвинавиру и/или типранавиру, что показывает, что вирусы, резистентные к большинству ингибиторов протеазы, остаются чувствительными к дарунавиру.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства дарунавира, применяемого в комбинации с ритонавиром, изучались у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Концентрация дарунавира в плазме крови была выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, по сравнению со здоровыми добровольцами. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина (AAG) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, вследствие чего большее количество дарунавира связывается с AAG плазмы крови, увеличивая концентрацию дарунавира в плазме. Дарунавир метаболизируется преимущественно ферментами CYP3A. Ритонавир подавляет ферменты CYP3A печени и, таким образом, значительно увеличивает концентрацию дарунавира в плазме крови.

Абсорбция

После перорального применения дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме крови при наличии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5–4,0 часа. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при пероральном применении составляет около 37 % и увеличивается до 82 % при наличии ритонавира (100 мг 2 раза в сутки). Общий фармакокинетический эффект ритонавира проявляется примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме крови после однократного перорального приема 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки).

При применении натощак относительная биодоступность дарунавира при наличии низкой дозы ритонавира была на 30 % ниже, чем при применении во время еды. Таким образом, таблетки Данавир следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Тип пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме крови.

Распределение

Около 95 % дарунавира связывается с белками плазмы крови, преимущественно с α1-кислым гликопротеином.

После внутривенного введения объем распределения дарунавира составлял 88,1 ± 59,01 (среднее значение ± стандартное отклонение (СО)) и увеличивался до 131 ± 49,91 (среднее значение ± СО) при применении 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.

Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома CYP, почти исключительно ферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме крови после однократного применения 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по крайней мере три окисленных метаболита дарунавира; активность всех метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ была по меньшей мере в 10 раз ниже активности самого дарунавира.

Выведение. После однократного применения 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира примерно 79,5 % и 13,9 % радиоактивности определялось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира приходилось примерно 41,2 % и 7,7 % радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составлял около 15 часов при его применении в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составлял 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,9 л/ч при применении низкой дозы ритонавира.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 2 раза в сутки у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет и с массой тела не менее 20 кг, ранее получавших антиретровирусное лечение, показала, что концентрация дарунавира/ритонавира в плазме крови при приеме в дозах, зависящих от массы тела, была сопоставима с концентрацией у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 2 раза в сутки у пациентов в возрасте от 3 до 6 лет и с массой тела от 15 до 20 кг, ранее получавших антиретровирусное лечение, показала, что концентрация дарунавира/ритонавира в плазме крови при приеме в дозах, зависящих от массы тела, была сопоставима с концентрацией у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 1 раз в сутки у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела не менее 40 кг, ранее не получавших антиретровирусное лечение, показала, что концентрация дарунавира/ритонавира в плазме крови при приеме 800/100 мг 1 раз в сутки была сопоставима с концентрацией у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки. Поэтому аналогичный режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки рекомендован и для детей в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела более 40 кг, ранее не получавших антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций ВИЧ-1, вызывающих резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs)1, и количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100000 копий/мл и CD4+ ≥100 клеток×106/л (см. раздел «Способ применения и дозы»).

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 1 раз в сутки у пациентов в возрасте от 3 до 6 лет и с массой тела от 14 до 20 кг, ранее получавших антиретровирусное лечение, показала, что концентрация дарунавира/ритонавира в плазме крови при приеме в дозах, зависящих от массы тела, была сопоставима с концентрацией у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетическое моделирование распределения дарунавира у пациентов в возрасте от 3 до 18 лет подтвердило сходство распределения дарунавира с тем, что наблюдалось в ходе клинических исследований, и позволило установить рекомендации по дозированию для детей с массой тела не менее 15 кг, ранее не получавших антиретровирусную терапию или ранее получавших антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций ВИЧ-1, вызывающих резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs)1, и количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100000 копий/мл и CD4+ ≥ 100 клеток×106/л (см. раздел «Способ применения и дозы»).

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие существенных различий фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 18–75 лет (с учетом 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 65 лет). Однако данные по пациентам в возрасте от 65 лет были ограничены.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокую (на 16,8 %) концентрацию дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин по сравнению с ВИЧ-инфицированными мужчинами. Эти различия не являются клинически значимыми.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследований с применением 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7 % принятой дозы экскретировалось с мочой в неизмененном виде. Фармакокинетику дарунавира у пациентов с нарушениями функции почек не изучали, однако популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие существенных различий фармакокинетики дарунавира у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–60 мл/мин, n = 20) (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследованиях различных доз при одновременном применении дарунавира с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза в сутки было установлено, что общая концентрация дарунавира в плазме крови у пациентов с легкой (класс А по Чайлду – Пью, n = 8) и умеренной (класс В по Чайлду – Пью, n = 8) печеночной недостаточностью была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев. Однако концентрация свободной фракции дарунавира была примерно на 55 % (класс А) и 100 % (класс В) соответственно. Клиническая значимость повышения неизвестна, однако препарат Данавир следует применять с осторожностью. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику дарунавира не изучалось (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Беременность и послеродовой период

Общая экспозиция дарунавира и ритонавира после приема в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки и 800 мг/100 мг 1 раз в сутки как части антиретровирусного лечения была в целом ниже в период беременности по сравнению с послеродовым периодом, хотя фармакокинетические параметры несвязанного дарунавира снижались меньше в период беременности по сравнению с послеродовым периодом из-за повышения несвязанной фракции дарунавира в период беременности по сравнению с послеродовым периодом.

У женщин, получавших дарунавир/ритонавир в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки во II триместре беременности, средние внутрииндивидуальные значения Cmax, AUC12 ч и Cmin общего дарунавира были на 28 %, 26 % и 26 % ниже, чем в послеродовом периоде; во III триместре беременности эти значения были на 18 %, 16 % ниже и на 2 % выше, чем в послеродовом периоде.

У женщин, получавших дарунавир/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки во II триместре беременности, средние внутрииндивидуальные значения Cmax, AUC24 ч и Cmin общего дарунавира были на 33 %, 31 % и 30 % ниже, во III триместре — на 29 %, 32 % и 50 % ниже, чем в послеродовом периоде.

Клинические характеристики

Показания

Препарат Данавир в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Препарат Данавир 600 мг показан:

для лечения инфекции ВИЧ-1 у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, включая тех, кто получал интенсивную антиретровирусную терапию;
для лечения инфекции ВИЧ-1 у детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг.

При начале лечения препаратом Данавир одновременно с низкой дозой ритонавира следует учитывать историю лечения каждого пациента и мутации, ассоциированные с различными антиретровирусными средствами. При назначении Данавира следует руководствоваться результатами генотипического и фенотипического тестирования (если это возможно) и анамнезом лечения пациента.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к дарунавиру или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлду — Пью).

Комбинация сильных индукторов CYP3A, таких как рифампицин, и препарата Данавир противопоказана при одновременном применении с низкой дозой ритонавира*.

Комбинация лопинавира/ритонавира противопоказана для одновременного применения с препаратом Данавир*.

Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя (Hypericum perforatum)*.

Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и активными субстанциями, клиренс которых в значительной степени определяется активностью изофермента CYP3A4 и увеличение концентрации которых в плазме крови связано с развитием серьезных и/или угрожающих жизни побочных реакций. К таким препаратам относятся:

альфузозин;
амиодарон, бепридила, дронедарон, ивабрадин, хинидин, ранолазин;
астемизол, терфенадин;
колхицин при применении у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью*;
препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргоновин);
элбасвир/гразопревир;
цисаприд;
дапоксетин;
домперидон;
налоксегол;
луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол*;
триазолам, пероральный мидазолам (предупреждение относительно парентерального применения мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
силденафил, применяемый для лечения лёгочной артериальной гипертензии, аванафил;
симвастатин, ловастатин и ломитапид*;
тикагрелор*.

*См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Лекарственные средства, на которые может влиять дарунавир, усиленный ритонавиром

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами CYP3A4, CYP2D6 и Р-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными средствами, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4 и/или CYP2D6 или транспортируются P-gp, может привести к повышению концентрации таких препаратов в плазме крови, что, в свою очередь, может вызвать усиление или удлинение их терапевтического эффекта, а также побочные реакции.

Комбинацию дарунавира с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной степени определяется изоферментами CYP3A4 и увеличение концентрации которых в плазме крови может вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные реакции (узкий терапевтический диапазон) (см. раздел «Противопоказания»).

Общий фармакокинетический эффект ритонавира проявляется примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме крови после однократного приема 600 мг дарунавира в комбинации с 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Поэтому препарат Данавир следует применять только в комбинации с низкой дозой ритонавира как фармакокинетического усилителя (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Клинические исследования с применением лекарственных средств, которые метаболизируются цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, показали усиление активности CYP2C9 и CYP2C19 и подавление активности CYP2D6 при комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть характерным при применении низких доз ритонавира. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (такими как флекаинид, пропафенон, метопролол), может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что может усилить или продлить их терапевтический эффект и побочные реакции. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2C9 (например, с варфарином) и CYP2C19 (например, с метадоном), может привести к снижению системного воздействия этих лекарственных средств, что может уменьшить или сократить терапевтический эффект.

Хотя влияние на CYP2C8 изучалось только in vitro, одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2C8 (такими как паклитаксел, розиглитазон, репаглидин), может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств, что может уменьшить или сократить их терапевтический эффект.

Ритонавир подавляет транспортные белки P-gp, OATP1B1 и OATP1B3, поэтому одновременное применение с субстратами этих транспортеров может привести к повышению концентрации этих веществ в плазме крови (например, дабигатрана этексилата, дигоксина, статинов и бозентана; см. таблицу взаимодействий ниже).

Лекарственные средства, влияющие на уровень дарунавира/ритонавира в плазме крови

Дарунавир и ритонавир метаболизируются ферментами CYP3A. Лекарственные средства, индуцирующие активность CYP3A (например, рифампицин, экстракт зверобоя, лопинавир), могут увеличивать клиренс дарунавира и ритонавира, что приводит к снижению их концентрации в плазме крови.

Одновременное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными средствами, подавляющими CYP3A (такими как индинавир, азольные противогрибковые средства, в частности клотримазол), может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и приводить к повышению их концентрации в плазме крови. Эти взаимодействия описаны в таблице взаимодействий, приведённой ниже.

Таблица взаимодействий

Взаимодействия дарунавира/ритонавира с другими антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными средствами указаны в таблице ниже (не определено — НО). Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90 % доверительном интервале (ДИ) среднего геометрического значения: в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80–125 %.

Некоторые исследования взаимодействия (отмечены в таблице #) проводились с меньшей дозой дарунавира, чем рекомендовано, или с использованием другого режима дозирования, поэтому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены, и рекомендуется клинический мониторинг безопасности.

Приведённый ниже перечень примеров взаимодействия между лекарственными средствами не является исчерпывающим, поэтому следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению каждого лекарственного средства, применяемого совместно с дарунавиром, чтобы получить информацию о метаболизме, пути взаимодействия, потенциальных рисках и необходимых мерах при одновременном применении.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДОЗИРОВАНИЮ

Лекарственные средства

Взаимодействие

Изменение среднего геометрического значения (%)

Рекомендации по одновременному применению

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Ингибиторы передачи молекулярной цепи интегразы

Долутегравир

долутегравир AUC ↓ 22 %

долутегравир С24 ч 38 %

долутегравир Cmax ↓ 11 %

дарунавир ↔*

* Согласно сравнительным данным перекрестных исследований и историческим данным по фармакокинетике.

Дарунавир с низкой дозой ритонавира и долутегравир можно применять без коррекции дозы.

Ралтегравир

Некоторые клинические исследования показали, что ралтегравир может привести к незначительному снижению концентрации дарунавира в плазме крови.

Влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не является клинически значимым.

При одновременном применении Дарунавира с низкой дозой ритонавира и ралтегравиром коррекция дозы не требуется.

Нуклео(з/т)идные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Диданозин

400 мг 1 раз в сутки

диданозин AUC ↓ 9 %

диданозин Cmin НВ

диданозин Cmax ↓ 16 %

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↔

дарунавир Cmax ↔

Комбинацию Дарунавир/ритонавир и диданозин можно применять без коррекции дозы.

Диданозин следует применять натощак, поэтому его нужно принимать за 1 час до или через 2 часа после приема Дарунавира/ритонавира с едой.

Тенофовирдизопроксил фумарат

300 мг 1 раз в сутки

тенофовир AUC ↑ 22 %

тенофовир Cmin ↑ 37 %

тенофовир Cmax ↑ 24 %

# дарунавир AUC ↑ 21 %

# дарунавир Cmin ↑ 24 %

# дарунавир Cmax ↑ 16 %

(↑ тенофовира от эффекта транспорта MDR-1 в почечных канальцах)

При одновременном применении Дарунавира с низкой дозой ритонавира рекомендуется контроль функции почек, особенно у пациентов с системными или почечными заболеваниями и у пациентов, принимающих нефротоксичные средства.

Эмтрицитабин/

тенофовиралafenамид

тенофовираалafenамида ↔

тенофовира ↑

Рекомендуемая доза эмтрицитабина/тенофовираалafenамида составляет 200/10 мг

1 раз в сутки при применении с дарунавиром и низкой дозой ритонавира.

Абакавир

Эмтрицитабин

Ламивудин

Ставудин

Зидовудин

Не изучалось. На основании различных путей элиминации других ингибиторов протеазы зидовудина, эмтрицитабина, ставудина, ламивудина, преимущественно выводящихся почками, и абакавира, который не метаболизируется CYP450, не ожидается взаимодействие этих лекарственных средств и комбинации Дарунавир/ритонавир.

Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять с этими НИОТ без коррекции дозы.

Ненуклео(з/т)идные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренц

600 мг 1 раз в сутки

эфавиренц AUC ↑ 21 %

эфавиренц Cmin ↑ 17 %

эфавиренц Cmax ↑ 15 %

# дарунавир AUC ↓ 13 %

# дарунавир Cmin ↓ 31 %

# дарунавир Cmax ↓ 15 %

(↑ эфавиренца от подавления CYP3A)

(↓ дарунавира от индукции CYP3A)

При применении Дарунавира с низкой дозой ритонавира в комбинации с эфавиренцем следует контролировать токсическое действие на центральную нервную систему, связанное с увеличением концентрации эфавиренца.

Эфавиренц в комбинации с Дарунавиром/ритонавиром 800/100 мг 1 раз в сутки может привести к недостаточной Cmin дарунавира. Если одновременное применение этих препаратов необходимо, следует использовать режим дозирования Дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.

Этравирин

100 мг 2 раза в сутки

этравирин AUC ↓ 37 %

этравирин Cmin ↓ 49 %

этравирин Cmax ↓ 32 %

дарунавир AUC ↑ 15 %

дарунавир Cmin ↔

дарунавир Cmax ↔

Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять одновременно с этравирином в дозе

200 мг 2 раза в сутки без коррекции дозы.

Невирапин

200 мг 2 раза в сутки

невирапин AUC ↑ 27 %

невирапин Cmin ↑ 47 %

невирапин Cmax ↑ 18 %

# дарунавир: концентрации совпадали с предыдущими данными

(↑ невирапина от подавления CYP3A)

Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять с невирапином без коррекции дозы.

Рилпивирин

150 мг 1 раз в сутки

рилпивирин AUC ↑ 130 %

рилпивирин Cmin ↑ 178 %

рилпивирин Cmax ↑ 79 %

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↓ 11 %

дарунавир Cmax ↔

Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять одновременно с рилпивирином без коррекции дозы.

Ингибиторы протеазы (ИП) – без дополнительного применения низких доз ритонавира†

Атазанавир

300 мг 1 раз в сутки

атазанавир AUC ↔

атазанавир Cmin ↑ 52 %

атазанавир Cmax ↓ 11 %

# дарунавир AUC ↔

# дарунавир Cmin ↔

# дарунавир Cmax ↔

Атазанавир: сравнение атазанавир/ритонавир 300/100 мг

1 раз в сутки и атазанавир 300 мг

1 раз в сутки в комбинации с дарунавиром/ритонавиром

400/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавир/ ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки в комбинации с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки.

Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять с атазанавиром без коррекции дозы.

Индинавир

800 мг 2 раза в сутки

индинавир AUC ↑ 23 %

индинавир Cmin ↑ 125 %

индинавир Cmax ↔
# дарунавир AUC ↑ 24 %

# дарунавир Cmin ↑ 44 %

# дарунавир Cmax ↑ 11 %

Индинавир: сравнение индинавир/ ритонавир 800/100 мг 2 раза в сутки с индинавир/дарунавир/ритонавир 800/400/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавир/ ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавир/ритонавир 400/100 мг в комбинации с индинавиром 800 мг 2 раза в сутки.

При применении комбинации Дарунавир/ритонавир одновременно с индинавиром следует обеспечить снижение дозы индинавира с 800 мг

2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки в случае непереносимости.

Саквинавир

1000 мг 2 раза в сутки

# дарунавир AUC ↓ 26 %

# дарунавир Cmin ↓ 42 %

# дарунавир Cmax ↓ 17 %

саквинавир AUC ↓ 6 %

саквинавир Cmin ↓ 18 %

саквинавир Cmax ↓ 6 %

Саквинавир: сравнение саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в сутки и саквинавир/ дарунавир/ритонавир 1000/400/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавир/ ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавир/ритонавир 400/100 мг в комбинации с саквинавиром 1000 мг 2 раза в сутки.

Не рекомендуется применять лекарственное средство Дарунавир с низкой дозой ритонавира одновременно с саквинавиром.

Ингибиторы протеазы (ИП) – с применением низкой дозы ритонавира1

Лопинавир/ритонавир

400/100 мг 2 раза в сутки

Лопинавир/ритонавир

533/133,3 мг 2 раза в сутки

лопинавир AUC ↑ 9 %

лопинавир Cmin ↑ 23 %

лопинавир Cmax ↓ 2 %

дарунавир AUC ↓ 38 % ‡

дарунавир Cmin ↓ 51 % ‡

дарунавир Cmax ↓ 21 % ‡

лопинавир AUC ↔

лопинавир Cmin ↑ 13 %

лопинавир Cmax ↑ 11 %

дарунавир AUC ↓ 41 %

дарунавир Cmin ↓ 55 %

дарунавир Cmax ↓ 21 %

‡ Данные основаны на нестандартизованной дозе.

В связи с уменьшением AUC дарунавира на 40 % соответствующие дозы комбинации не установлены. Поэтому одновременное применение дарунавира/ритонавира и комбинации лопинавир/ритонавир противопоказано.

АНТАГОНИСТЫ CCR5

Марафлокс

150 мг 2 раза в сутки

марафлокс AUC ↑ 305 %

марафлокс Cmin НВ

марафлокс Cmax ↑ 129 %

Концентрации дарунавира и ритонавира совпадали с предыдущими данными.

Доза марафлокса должна составлять 150 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с Дарунавиром и низкой дозой ритонавира.

АНТАГОНИСТЫ ɑ-1 АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Альфузозин

На основании теоретических соображений ожидается, что Дарунавир будет повышать концентрацию альфузозина в плазме крови

(подавление CYP3A).

Одновременное применение Дарунавира/ низкой дозы ритонавира и альфузозина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

АНЕСТЕТИКИ

Альфентанил

Не изучалось. Метаболизм альфентанила происходит с помощью ферментов CYP3A, поэтому может подавляться при одновременном применении с Дарунавиром/низкой дозой ритонавира.

Одновременное применение с Дарунавиром/низкой дозой ритонавира может потребовать снижения дозы альфентанила и контроля рисков развития удлиненного или отсроченного угнетения дыхания.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ/АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Дизопирамид

Флекаинид

Лидокаин (системный)

Мексилетин

Пропафенон

Амиодарон

Бепридил

Дронедарон

Ивабрадин

Хинидин

Ранолазин

Не изучалось. Дарунавир может повышать концентрацию этих антиаритмических препаратов в плазме крови (подавление CYP3A и/или CYP2D6).

Рекомендуется с осторожностью применять Дарунавир с низкой дозой ритонавира и антиаритмическими препаратами и, по возможности, контролировать терапевтические концентрации этих препаратов.

Одновременное применение Дарунавира/низкой дозы ритонавира с амиодароном, бепридилем, дронедароном, ивабрадином, хинидином или ранолазином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Дигоксин

0,4 мг однократно

дигоксин AUC ↑ 61 %

дигоксин Cmin НВ

дигоксин Cmax ↑ 29 %

(↑ дигоксина от возможного подавления P-gp)

Дигоксин имеет узкий терапевтический диапазон, поэтому рекомендуется назначать наименьшую возможную дозу дигоксина в начале терапии при одновременном применении с Дарунавиром/ритонавиром. Дозу дигоксина необходимо титровать, чтобы получить желаемый терапевтический эффект при оценке общего клинического состояния.

АНТИБИОТИКИ

Кларитромицин

500 мг 2 раза в сутки

кларитромицин AUC ↑ 57 %

кларитромицин Cmin ↑ 174 %

кларитромицин Cmax ↑ 26 %

# дарунавир AUC ↓ 13 %

# дарунавир Cmin ↑ 1 %

# дарунавир Cmax ↓ 17 %

Концентрация метаболита 14-ОН-кларитромицина не выявлена при комбинировании с Дарунавиром/ ритонавиром

(↑ кларитромицина от подавления CYP3A и возможного подавления P-gp).

Рекомендуется с осторожностью применять кларитромицин одновременно с Дарунавиром/низкой дозой ритонавира.

При применении пациентам с нарушениями функции почек см. инструкцию по медицинскому применению кларитромицина для определения рекомендуемой дозы.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ/АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ

Апиксабан

Ривароксабан

Не изучалось. Одновременное применение Дарунавира с этими антикоагулянтами может повышать их концентрацию (подавление CYP3A и/или P-gp).

Применение усиленного дарунавира с прямым пероральным антикоагулянтом (DOAC), который метаболизируется CYP3A4 и переносится P-gp, не рекомендуется, поскольку это может привести к повышенной риску кровотечения.

Дабигатран этексилат

Эдоксабан

Дабигатран этексилат (150 мг):

дарунавир/ритонавир 800/100 мг однократная доза:

дабигатран AUC ↑ 72 %

дабигатран Cmax ↑ 64 %

Дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки:

дабигатран AUC ↑ 18 %

дабигатран Cmax ↑ 22 %

Дарунавир/ритонавир:

следует рассмотреть возможность клинического мониторинга и/или снижения дозы DOAC при одновременном применении с дарунавиром/ритонавиром, если DOAC переносится P-gp, но не метаболизируется CYP3A4, включая дабигатран этексилат и эдоксабан.

Тикагрелор

Исходя из теоретических соображений, одновременное применение усиленного дарунавира с тикагрелором может повышать концентрацию тикагрелора (подавление CYP3A и/или P-gp).

Одновременное применение усиленного дарунавира с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Клопидогрель

Не изучалось. Ожидается, что одновременное применение клопидогреля с усиленным дарунавиром уменьшит концентрацию активного метаболита клопидогреля в плазме крови, что может снизить антиагрегантное действие клопидогреля.

Одновременное применение клопидогреля с усиленным дарунавиром не рекомендуется. Следует применять другие антиагреганты, на которые не влияет подавление или усиление CYP (например, прасугрель).

Варфарин

Не изучалось. Концентрация варфарина может изменяться в результате одновременного применения дарунавира и ритонавира.

Рекомендовано контролировать международное нормализованное отношение при применении варфарина в комбинации с Дарунавиром и низкой дозой ритонавира.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ

Фенобарбитал

Фенитоин

Не изучалось. Ожидается, что фенобарбитал и фенитоин будут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови

(индукция ферментов CYP450).

Дарунавир с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с этими препаратами.

Карбамазепин

200 мг 2 раза в сутки

карбамазепин AUC ↑ 45 %

карбамазепин Cmin ↑ 54 %

карбамазепин Cmax ↑ 43 %

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↓ 15 %

дарунавир Cmax ↔

Не рекомендуется изменять дозу Дарунавира/ритонавира. Если необходимо сочетать применение Дарунавира/ритонавира с карбамазепином, состояние пациентов следует контролировать на предмет возможных побочных реакций, связанных с карбамазепином. Необходимо контролировать концентрацию карбамазепина и титровать дозу для адекватного эффекта. По результатам исследований доза карбамазепина может быть снижена на 25–50 % в случае наличия Дарунавира/ритонавира.

Клоназепам

Не изучалось. Одновременное применение усиленного дарунавира с клоназепамом может увеличить концентрацию клоназепама (подавление CYP3A).

Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном применении усиленного дарунавира с клоназепамом.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Пароксетин

20 мг 1 раз в сутки

Сертралин

50 мг 1 раз в сутки

Амитриптилин

Дезипрамин

Имипрамин

Нортриптилин

Тразодон

пароксетин AUC ↓ 39 %

пароксетин Cmin ↓ 37 %

пароксетин Cmax ↓ 36 %

# дарунавир AUC ↔

# дарунавир Cmin ↔

# дарунавир Cmax ↔

сертралин AUC ↓ 49 %

сертралин Cmin ↓ 49 %

сертралин Cmax ↓ 44 %

# дарунавир AUC ↔

# дарунавир Cmin ↓ 6 %

# дарунавир Cmax ↔

Одновременное применение с Дарунавиром/низкой дозой ритонавира может повышать концентрацию этих антидепрессантов в плазме крови

(подавление CYP2D6 и/или CYP3A).

При одновременном применении Дарунавира/низкой дозы ритонавира с антидепрессантами рекомендуется титрование дозы антидепрессантов в соответствии с клиническим ответом. Следует контролировать клинический ответ на лечение у пациентов, получающих стабильные дозы антидепрессантов и начинающих лечение Дарунавиром/ритонавиром.

При одновременном применении Дарунавира/низкой дозы ритонавира и этих антидепрессантов рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациентов, может потребоваться коррекция дозы антидепрессантов.

ПРОТИВОРЕВОТНЫЕ СРЕДСТВА (АНТИЭМЕТИКИ)

Домперидон

Не изучалось.

Одновременное применение домперидона с усиленным Дарунавиром противопоказано.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ

Вориконазол

Не изучалось. Ритонавир может уменьшать концентрацию вориконазола в плазме крови

(индукция ферментов CYP450).

Вориконазол не следует применять одновременно с Дарунавиром/ритонавиром, за исключением случаев, когда оценка соотношения польза/риск оправдывает применение вориконазола.

Флуконазол

Изавуконазол

Итраконазол

Позаконазол

Клотримазол

Не изучалось. Дарунавир может повышать плазменную концентрацию противогрибковых средств (подавление P-gp), а позаконазол, изавуконазол, итраконазол или флуконазол могут повышать концентрацию дарунавира (подавление CYP3A и/или P-gp).

Не изучалось. Одновременное системное применение клотримазола и комбинации дарунавир/ритонавир может привести к повышению концентрации дарунавира в плазме крови.

Дарунавир AUC24ч ↑ 33 % (на основании популяционной фармакокинетической модели).

Рекомендуется осторожность и клиническое наблюдение. При одновременном применении суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг.

СРЕДСТВА ПРОТИВ ПОДАГРЫ

Колхицин

Не изучалось. Одновременное применение колхицина и комбинации дарунавир/ритонавир может увеличить действие колхицина (подавление CYP3A и/или P-gp).

Пациентам с нормальной функцией печени и почек рекомендуется снижение дозы колхицина или перерыв в лечении колхицином, если необходимо применение Дарунавира/низкой дозы ритонавира. Противопоказано применение комбинации Дарунавир/ритонавир одновременно с колхицином пациентам с нарушениями функции почек или печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА

Артеметер/

люмефантрин

80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов

артеметер AUC ↓ 16 %

артеметер Cmin ↔

артеметер Cmax ↓ 18 %

дигидроартемизин AUC ↓ 18 %

дигидроартемизин Cmin ↔

дигидроартемизин Cmax ↓ 18 %

люмефантрин AUC ↑ 175 %

люмефантрин Cmin ↑ 126 %

люмефантрин Cmax ↑ 65 %

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↓ 13 %

дарунавир Cmax ↔

Применение Дарунавира и артеметера/люмефантрина возможно без коррекции доз, однако в связи с увеличением действия люмефантрина комбинацию следует применять с осторожностью.

ПРОТИВОМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Рифампицин

Рифапентин

Не изучалось. Рифапентин и рифампицин являются мощными индукторами CYP3А и могут привести к существенному снижению концентрации других ингибиторов протеазы и, как следствие, – к вирусологической неудаче и развитию резистентности (индукция ферментов СYP450). При попытках преодолеть снижение концентрации повышением дозы других ингибиторов протеазы с низкими дозами ритонавира часто наблюдались реакции со стороны печени.

Одновременное применение рифапентина и Дарунавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Одновременное применение Дарунавира/ низкой дозы ритонавира с рифампицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Рифабутин

150 мг через день

рифабутин AUC** ↑ 55 %

рифабутин Cmin** ↑ НВ

рифабутин Cmax** ↔

дарунавир AUC ↑ 53 %

дарунавир Cmin ↑ 68 %

дарунавир Cmax ↑ 39 %

** Сумма активной фракции рифабутина (исходное лекарственное вещество + метаболит 25-О-дезацетил).

Исследование взаимодействия показало сопоставимые системные концентрации рифабутина при применении 300 мг рифабутина 1 раз в сутки отдельно и 150 мг рифабутина 1 раз в 2 суток в комбинации с Дарунавиром/ритонавиром (600/100 мг 2 раза в сутки) с 10-кратным увеличением суточной концентрации активного метаболита

25-О-дезацетилрифабутина. Кроме того, AUC суммы активных компонентов рифабутина (неизмененная активная субстанция + метаболит 25-О-дезацетил) увеличилась в 1,6 раза, тогда как Сmax оставалась сопоставимой.

Данные сравнения со стандартной дозой 150 мг 1 раз в сутки отсутствуют

(рифабутин является индуктором и субстратом ферментов цитохрома CYP3А). В исследованиях взаимодействия наблюдалось увеличение системной концентрации дарунавира при одновременном применении комбинации Дарунавир/ритонавир с рифабутином (150 мг 1 раз в 2 суток).

Снижение дозы рифабутина на 75 % от обычной дозы 300 мг в сутки (до 150 мг рифабутина 1 раз в 2 суток) и повышенный контроль побочных реакций, связанных с рифабутином, являются необходимыми для пациентов, применяющих комбинацию. В случае недостаточной безопасности следует проводить дальнейшее увеличение интервала дозирования для рифабутина и/или мониторинг уровня рифабутина.

Следует с осторожностью подходить к соответствующему лечению туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов. На основании данных о безопасности комбинации дарунавир/ ритонавир, увеличение системного распределения дарунавира в случае наличия рифабутина не требует коррекции дозы Дарунавир/ритонавир. На основании данных фармакокинетического моделирования снижение дозы на 75 % также следует применять пациентам, получающим рифабутин в дозах, отличных от

300 мг в сутки.

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Дазатиниб

Нилотиниб

Винбластин

Винкристин

Эверолимус

Не изучалось. Дарунавир может повышать концентрацию этих лекарственных средств в плазме крови

(подавление CYP3A).

Концентрация этих противораковых лекарственных средств может повышаться при одновременном применении с Дарунавиром/низкой дозой ритонавира, в результате чего возможно увеличение частоты побочных реакций, связанных с приемом этих препаратов.

Следует с осторожностью назначать эти противораковые средства одновременно с Дарунавиром/низкой дозой ритонавира.

Одновременное применение эверолимуса с Дарунавиром/низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Кветиапин

Не изучалось. Ожидается, что усиленный дарунавир будет повышать концентрацию этих антипсихотических средств в плазме крови (подавление CYP3A).

Одновременное применение Дарунавира/

низкой дозы ритонавира с кветиапином противопоказано, поскольку может привести к увеличению зависимой от кветиапина токсичности. Повышенная концентрация кветиапина может привести к коме.

Перфеназин

Рисперидон

Тиоридазин

Луразидон

Пимозид

Сертиндол

Не изучалось. Дарунавир может повышать плазменную концентрацию этих антипсихотических средств (подавление CYP3А, CYP2D6 и/или P-gp).

Может возникнуть необходимость снижения дозы этих препаратов при одновременном применении с Дарунавиром и низкой дозой ритонавира.

Одновременное применение Дарунавира/ низкой дозы ритонавира с луразидоном, пимозидом или сертиндолом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

БЕТА-БЛОКАТОРЫ

Карведилол

Метопролол

Тимолол

Не изучалось. Дарунавир может повышать плазменные концентрации этих бета-блокаторов

(подавление CYP2D6).

Рекомендовано клиническое наблюдение при одновременном применении этих лекарственных средств с Дарунавиром и низкой дозой ритонавира. Следует рассмотреть возможность снижения дозы бета-блокатора.

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Амлодипин

Дилтиазем

Фелодипин

Никардипин

Нифедипин

Верапамил

Не изучалось. Ожидается, что Дарунавир при применении с низкой дозой ритонавира может увеличивать концентрацию антагонистов кальциевых каналов

(подавление CYP3A и/или CYP2D6).

Рекомендовано клиническое наблюдение за терапевтическими и побочными эффектами при одновременном применении этих лекарственных средств вместе с Дарунавиром и низкой дозой ритонавира.

КОРТИКОСТЕРОИДЫ

Кортикостероиды, преимущественно метаболизирующиеся с помощью CYP3A (включая бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон)

Флутиказон: в клинических исследованиях при одновременном применении 100 мг ритонавира в капсулах 2 раза в сутки и 50 мкг интраназального флутиказона пропионата (4 раза в сутки) в течение 7 дней здоровым добровольцам концентрация флутиказона пропионата в плазме крови значительно увеличивалась, тогда как внутренний уровень кортизола снижался до 86 % (90 % ДИ 82–89 %). Больший эффект может ожидаться при ингаляционном пути введения флукатизона. Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников, отмечали у пациентов, получавших ритонавир и ингаляционный или интраназальный флутиказон пропионат. Влияние высокой системной концентрации флутиказона на уровень ритонавира в плазме крови неизвестно.

Другие кортикостероиды: взаимодействие не изучалось. При одновременном применении этих лекарственных средств с Дарунавиром/низкой дозой ритонавира их концентрация в плазме крови может повышаться, что может привести к снижению уровня сывороточного кортизола.

Одновременное применение Дарунавира/низкой дозы ритонавира и кортикостероидов, метаболизирующихся с помощью CYP3A (например, флутиказона пропионата или других ингаляционных кортикостероидов, или для интраназального применения), может повышать риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников.

Одновременное применение Дарунавира/низкой дозы ритонавира и кортикостероидов, метаболизирующихся CYP3A, не рекомендуется, если только ожидаемая польза от применения не будет превышать потенциальный риск; в таком случае рекомендован контроль состояния пациентов на предмет системных кортикостероидных эффектов. Следует рассмотреть возможность применения других кортикостероидов, метаболизм которых зависит от ферментов CYP3A в меньшей степени, особенно для длительного применения, например беклометазона для интраназального применения или ингаляцион.

Дексаметазон

(для системного применения)

Не изучалось. Дексаметазон может уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови

(индукция CYP3A).

Следует с осторожностью применять комбинацию Дарунавир/ритонавир одновременно с дексаметазоном для системного применения.

АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Бозентан

Не изучалось. Одновременное применение бозентана с дарунавиром/ритонавиром может повышать уровень бозентана в плазме крови. Ожидается, что бозентан снизит плазменную концентрацию дарунавира и/или его фармакоусилителя (индукция CYP3A).

При одновременном применении с комбинацией Дарунавир/ритонавир следует наблюдать за переносимостью бозентана.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (ВИРУС ГЕПАТИТА С (ВГС))

Ингибиторы NS3-4A

Элбасвир/
гразопревир

Дарунавир/низкая доза ритонавира может повышать концентрацию гразопревира (подавление CYP3A и OATP1B).

Одновременное применение Дарунавира/низкой дозы ритонавира и элбасвира/гразопревира противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Глекапревир/пирбентрасвир

С теоретических соображений усиленный дарунавир может увеличить действие глекапревира и пирбентрасвира (подавление P-gp, BCRP и/или OATP1B1/3).

Не рекомендуется применять усиленный дарунавир одновременно с глекапревиром/пирбентрасвиром.

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Экстракт зверобоя(Hypericum perforatum )

Не изучалось. Ожидается, что экстракт зверобоя будет уменьшать концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме крови

(индукция ферментов цитохрома CYP450).

Дарунавир с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими экстракт зверобоя (Hypericum perforatum ) (см. раздел «Противопоказания»). Если пациент уже принимает экстракт зверобоя, его применение следует прекратить и при возможности проверить уровень вирусов. Концентрация дарунавира (а также распределение ритонавира) в плазме крови может повыситься с прекращением применения экстракта зверобоя. Эффект индукции может длиться не менее 2 недель после прекращения лечения экстрактом зверобоя.

ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ

Ловастатин

Симвастатин

Не изучалось. Ловастатин и симвастатин могут иметь значительно большую концентрацию в плазме крови при одновременном применении с дарунавиром/ритонавиром

(подавление CYP3A).

Повышенный уровень концентрации ловастатина и симвастатина может привести к миопатии, в т.ч. с рабдомиолизом. Поэтому одновременное применение комбинации Дарунавир/ритонавир с ловастатином и симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Аторвастатин

10 мг 1 раз в сутки

аторвастатин AUC ↑ в 3–4 раза

аторвастатин Cmin ↑ ≈ в 5,5–10 раз

аторвастатин Cmax ↑ ≈ в 2 раза

# дарунавир/ритонавир

Если необходимо применение аторвастатина и Дарунавира/ ритонавира, рекомендуется начальная доза аторвастатина 10 мг 1 раз в сутки. Постепенное увеличение дозы аторвастатина следует осуществлять в соответствии с клиническим ответом.

Правастатин

40 мг однократная доза

правастатин AUC ↑ 81 % ¶ правастатин Cmin НВ

правастатин Cmax ↑ 63 %

¶ Пятикратное увеличение наблюдалось в ограниченной подгруппе пациентов.

В случае необходимости одновременного применения правастатина и Дарунавира/ритонавира рекомендована наименьшая возможная начальная доза правастатина и ее постепенное повышение до достижения желаемого клинического эффекта с одновременным наблюдением за безопасностью применения.

Розувастатин

10 мг 1 раз в сутки

розувастатин AUC ↑ 48 % ║

розувастатин Cmax ↑ 144 % ║

║ Согласно опубликованным данным по дарунавиру/ритонавиру.

В случае необходимости одновременного применения розувастатина и Дарунавира/ритонавира рекомендована наименьшая возможная начальная доза розувастатина и ее постепенное повышение до достижения желаемого клинического эффекта с одновременным наблюдением за безопасностью применения.

ДРУГИЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Ломитапид

Не изучалось. Теоретически усиленный дарунавир может увеличить действие ломитапида при одновременном применении (подавление CYP3A).

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

АНТАГОНИСТЫ Н2-РЕЦЕПТОРОВ

Ранитидин

150 мг 2 раза в сутки

# дарунавир AUC ↔

# дарунавир Cmin ↔

# дарунавир Cmax ↔

Дарунавир/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами Н2-рецепторов без коррекции дозы.

ИММУНОСУПРЕССАНТЫ

Циклоспорин

Сиролимус

Такролимус

Эверолимус

Не изучалось. Концентрация этих иммуносупрессантов будет увеличиваться при одновременном применении с комбинацией Дарунавир/ритонавир

(подавление CYP3A).

Рекомендовано осуществлять наблюдение за терапевтическими эффектами иммуносупрессантов при одновременном применении препаратов.

Одновременное применение эверолимуса и Дарунавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕТА-АГОНИСТЫ

Сальметерол

Не изучалось. Одновременное применение сальметерола с комбинацией дарунавир/ритонавир может увеличивать концентрацию сальметерола в плазме крови.

Одновременное применение Дарунавира/ритонавира с сальметеролом не рекомендуется, поскольку может привести к нежелательным реакциям со стороны сердечно-сосудистой системы, в т.ч. удлинению интервала QT, ощущению сердцебиения, синусовой тахикардии.

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ/ЛЕЧЕНИЕ ОПИОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТИ

Метадон

индивидуальная доза варьируется от 55 до 150 мг 1 раз в сутки

R(–) метадон AUC ↓ 16 %

R(–) метадон Cmin ↓ 15 %

R(–) метадон Cmax ↓ 24 %

Нет необходимости снижать дозу метадона в начале терапии с одновременным применением Дарунавира/ритонавира. Однако увеличение дозы метадона может быть необходимо при длительном одновременном применении в результате индукции метаболизма ритонавиром. Поэтому рекомендовано клиническое наблюдение, поскольку поддерживающая терапия может потребовать коррекции доз для некоторых пациентов.

Бупренорфин/

налоксон

8/2 мг – 16/4 мг 1 раз в сутки

бупренорфин AUC ↓ 11 %

бупренорфин Cmin ↔

бупренорфин Cmax ↓ 8 %

норбупренорфин AUC ↑ 46 %

норбупренорфин Cmin ↑ 71 %

норбупренорфин Cmax ↑ 36 %

налоксон AUC ↔

налоксон Cmin НВ

налоксон Cmax ↔

Клиническое значение увеличения фармакокинетических параметров норбупренорфина не было установлено. При одновременном применении с Дарунавиром/ ритонавиром коррекцию дозы можно не провод

Проводились исследования с дозами дарунавира, ниже рекомендованных или с другим режимом дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

† Безопасность и эффективность применения дарунавира/100 мг ритонавира с любыми другими ингибиторами протеазы (например, с (фос)ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) у ВИЧ-инфицированных пациентов не установлена. Согласно современным рекомендациям по лечению, двойная терапия ингибиторами протеазы не рекомендуется.

Особенности применения

Рекомендуется проводить регулярную оценку вирусологического ответа. При снижении или потере вирусологического ответа следует провести анализ на резистентность.

Лекарственное средство Данавир необходимо применять только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя и в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому перед началом терапии следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ритонавира.

Увеличение дозы ритонавира выше рекомендованной в разделе «Способ применения и дозы» незначительно повышает концентрацию дарунавира. Не рекомендуется изменять дозу ритонавира.

Дарунавир преимущественно связывается с α1-кислым гликопротеином. Это связывание с белком является показателем насыщения, зависящим от концентрации. Поэтому замещение белка лекарственными средствами, имеющими более высокое сродство к связыванию с α1-кислым гликопротеином, не может быть исключено (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, которым ранее применяли антиретровирусную терапию – режим дозирования 1 раз в сутки

Лекарственное средство Данавир в комбинации с кобицистатом или низкой дозой ритонавира 1 раз в сутки нельзя применять пациентам с одной или более мутациями, вызывающими резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs), при количестве РНК ВИЧ-1 ≥ 100000 копий/мл или при количестве CD4+ < 100 клеток×10⁶/л (см. раздел «Способ применения и дозы»). Комбинации с оптимизированным фоновым режимом (ОФР), отличным от ≥ 2 ННИОТ, у данной категории пациентов не изучались. Доступны ограниченные данные по пациентам с другими генетическими группами ВИЧ-1, кроме группы В (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Дети

Данавир не рекомендуется для применения детям в возрасте до 3 лет или с массой тела менее 15 кг. Таблетки Данавир 600 мг не применять детям с массой тела менее 40 кг.

Беременность

Лекарственное средство Данавир можно применять в период беременности только в случаях, когда ожидаемая польза от применения превышает потенциальный риск. Следует соблюдать осторожность при применении беременным женщинам одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут снижать концентрацию дарунавира (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Информация о применении лекарственного средства Данавир пациентам в возрасте от 65 лет достаточно ограничена, поэтому следует с осторожностью применять его таким пациентам, поскольку у них чаще возникает дисфункция печени и они чаще имеют сопутствующие заболевания или получают сопутствующую терапию (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тяжелые реакции со стороны кожи

В ходе программы клинических исследований (N = 3063) у 0,4 % пациентов были зафиксированы тяжелые случаи сыпи, сопровождавшиеся лихорадкой и/или повышением уровня печеночных трансаминаз. Синдром DRESS (сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стивенса – Джонсона наблюдались редко (< 0,1 %), в постмаркетинговый период сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзантематозного пустулеза (< 0,01 %). При развитии тяжелых реакций со стороны кожи следует немедленно прекратить применение Данавира/ритонавира. К ним могут относиться, но не ограничиваться: тяжелая сыпь или сыпь, сопровождающаяся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах и суставах, пузырями, поражением слизистой оболочки полости рта, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией.

У пациентов, которым ранее применяли антиретровирусную терапию, сыпь чаще наблюдалась при режимах применения дарунавир + ралтегравир по сравнению с применением дарунавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира (см. раздел «Побочные реакции»).

Дарунавир содержит сульфамидную группу. Лекарственное средство Данавир следует с осторожностью применять пациентам с известной аллергией на сульфамиды.

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях медикаментозного гепатита (острого гепатита, цитолитического гепатита) при применении дарунавира. В ходе программы клинических исследований гепатит был зафиксирован у 0,5 % пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию дарунавир/ритонавир. Пациенты с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронические гепатиты В и С, имеют повышенный риск развития реакций со стороны печени, включая тяжелые и побочные реакции со стороны печени с потенциально летальным исходом. При сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С следует обратиться за соответствующей информацией к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Перед началом лечения Данавиром/ритонавиром следует провести соответствующие анализы и осуществлять мониторинг состояния пациентов в течение терапии Данавиром. Следует контролировать уровень аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом, у пациентов с уровнем трансаминаз, который был повышен до начала лечения, особенно в первые месяцы терапии Данавиром в комбинации с низкой дозой ритонавира.

При появлении новых или усугублении уже имеющихся нарушений функции печени (включая клинически значимое повышение уровня печеночных ферментов и/или симптомы, такие как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, болезненность печени, гепатомегалия) у пациентов, принимающих комбинацию Данавир/ритонавир, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении терапии.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты с заболеваниями печени

Безопасность и эффективность дарунавира не установлены для пациентов с тяжелыми нарушениями печени, поэтому лекарственное средство Данавир противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентрации свободной фракции дарунавира в плазме крови Данавир следует с осторожностью применять пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью.

Пациенты с заболеваниями почек

Нет специальных предупреждений или необходимости коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью. Дарунавиру и ритонавиру свойственна высокая степень связывания с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют значительной роли в выведении этих препаратов из организма. Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты, больные гемофилией

Имеются данные о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и Б при лечении ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и повышенной кровоточивостью у больных гемофилией, однако механизм этой связи не установлен. Больных гемофилией следует информировать о возможности повышенной кровоточивости.

Масса тела и метаболические показатели

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов в крови, а также глюкозы. Частично такие изменения могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях была установлена связь повышения уровня липидов с лечением, в то же время не собрано достаточных доказательств связи увеличения массы тела с лечением. Следует руководствоваться рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции в вопросах мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови. Нарушения обмена липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Остеонекроз

Этиология обусловлена множеством факторов (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, увеличение индекса массы тела); случаи остеонекроза отмечались особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и/или длительным действием комбинированной противовирусной терапии. Пациентов следует информировать о необходимости медицинской консультации, если они ощущают боль в суставах, скованность суставов или затруднения движений.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентах с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может проявляться воспалительная реакция организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что приводит к серьезным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения КАРТ. В качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii (ранее известной как Pneumocystis carinii). Необходимо определить тяжесть течения любых воспалительных процессов и проводить соответствующую терапию. Также в клинических исследованиях при одновременном применении дарунавира/низкой дозы ритонавира наблюдалась реактивация простого герпеса и опоясывающего лишая.

Развитие аутоиммунных нарушений (например, болезни Грейвса и аутоиммунного гепатита) также наблюдалось в связи с иммунной реактивацией, однако период появления таких нарушений является более вариабельным и возможен даже через много месяцев после начала антиретровирусной терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с лекарственными средствами

Некоторые исследования взаимодействия проводились с меньшей дозой дарунавира, чем рекомендовано, поэтому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены, и требуется клинический мониторинг безопасности. Для полной информации о взаимодействии с другими лекарственными средствами см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Эфавиренц в комбинации с усиленным дарунавиром 1 раз в сутки может привести к недостаточному значению Cmin дарунавира. Если необходимо применять эфавиренц в комбинации с Данавиром, следует назначать дозировку Данавира/ритонавира 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщалось о жизнеугрожающих последствиях взаимодействия у пациентов, получавших колхицин и мощные ингибиторы CYP3A и P-gp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблетки Данавир 600 мг содержат краситель желтый «Западный» FCF (Е 110), который может вызвать аллергическую реакцию.

Применение в период беременности или лактации

Беременность

Принимая решение о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и снижения риска передачи ВИЧ новорожденному, следует учитывать данные, полученные в ходе исследований на животных, а также клинический опыт лечения беременных.

Полноценных исследований завершения беременности при применении дарунавира беременным женщинам не проводили. Исследования на животных не выявили прямого негативного влияния на беременность, эмбриональное/внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие. Комбинацию Данавир/низкая доза ритонавира можно назначать беременным женщинам только тогда, когда ожидаемая польза от ее применения для будущей матери превышает потенциальный риск для плода.

Перспективные данные о беременности, полученные из Реестра беременных, получающих антиретровирусную терапию, недостаточны для адекватной оценки риска врожденных пороков или выкидыша. Имеющиеся ограниченные данные не показывают статистически значимой разницы в общем риске серьезных врожденных пороков при применении дарунавира по сравнению с фоновым показателем основных врожденных пороков развития.

Лактация

Неизвестно, проникает ли дарунавир в грудное молоко женщины. Исследования на крысах показали, что препарат проникал в молоко и в высоких дозах (1000 мг/кг/сут) приводил к токсичности у потомства.

Учитывая возможность возникновения побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщин следует предупредить о том, чтобы они не кормили грудью, если они получают лекарственное средство Данавир. Чтобы избежать передачи ВИЧ младенцам, женщинам, живущим с ВИЧ, не рекомендуется кормить ребенка грудью.

Фертильность

Нет данных о влиянии дарунавира на способность к деторождению у людей. В исследованиях на крысах влияния на спаривание или способность к деторождению не наблюдалось.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Терапия комбинацией Данавир/ритонавир не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с техникой. Однако при применении схем лечения, содержащих дарунавир с низкой дозой ритонавира, у некоторых пациентов сообщалось о головокружении, поэтому это следует учитывать при оценке способности пациента управлять автомобилем и работать со сложной техникой (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лечение проводит врач, квалифицированный в терапии ВИЧ-инфекции. После начала терапии препаратом Данавир пациентов следует предупредить, что нельзя изменять дозу или прекращать лечение без консультации врача.

Препарат Данавир необходимо всегда применять с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Перед началом терапии препаратом Данавир следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ритонавира.

Взрослые пациенты, ранее получавшие антиретровирусное лечение

Рекомендуемая доза Данавира — по 600 мг 2 раза в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира 2 раза в сутки во время приёма пищи. Таблетки Данавир 600 мг можно применять для режима дозирования 600 мг 2 раза в сутки.

Пациентам, у которых отсутствуют мутации ВИЧ-1, вызывающие резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs)1, при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100 000 копий/мл и количестве CD4+ ≥ 100 клеток/106/л (см. раздел «Показания»), можно применять режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с 150 мг кобицистату или 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время приёма пищи (см. инструкцию по медицинскому применению препарата Данавир, таблетки по 400 мг).

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Взрослые пациенты, ранее не получавшие антиретровирусное лечение

Рекомендации по дозировке для пациентов, ранее не получавших антиретровирусное лечение, смотрите в инструкции по медицинскому применению препарата Данавир, таблетки по 400 мг.

Дети, ранее получавшие антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг)

Рекомендуемая доза препарата Данавир с низкой дозой ритонавира для детей зависит от массы тела и не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых (600/100 мг 2 раза в сутки или 800/100 мг 1 раз в сутки). Взрослую дозу можно применять детям с массой тела от 40 кг. Для определения режима дозирования у детей с массой тела менее 40 кг смотрите инструкцию по медицинскому применению таблеток дарунавира по 75 мг или 150 мг.

Пациентам в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела не менее 40 кг, ранее получавшим антиретровирусное лечение и при отсутствии мутаций ВИЧ-1, вызывающих резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs)1, при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100 000 копий/мл и количестве CD4+ ≥ 100 клеток/106/л, можно применять режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время приёма пищи (см. инструкцию по медицинскому применению препарата Данавир, таблетки по 400 мг).

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

У детей, ранее получавших антиретровирусное лечение, рекомендуется проводить генотипическое тестирование ВИЧ. При отсутствии возможности проведения генотипического тестирования рекомендуется применять режим дозирования 1 раз в сутки детям, ранее не получавшим лечения ингибиторами протеазы ВИЧ, и 2 раза в сутки — детям, ранее получавшим лечение ингибиторами протеазы ВИЧ.

Дети, ранее не получавшие антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет и с массой тела не менее 40 кг)

Рекомендации по дозировке смотрите в инструкции по медицинскому применению препарата Данавир, таблетки по 400 мг.

Рекомендации при пропущенной дозе

Если пропущен приём дозы Данавира и/или ритонавира в течение 6 часов от обычного времени приёма, необходимо как можно скорее принять предписанную дозу Данавира и ритонавира с пищей. Если с момента обычного времени приёма прошло более 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует, необходимо продолжить обычный режим приёма.

Эти указания основаны на 15-часовом периоде полувыведения дарунавира при применении с ритонавиром и рекомендованном интервале приёма около 12 часов.

Если у пациента наблюдается рвота в течение 4 часов после приёма препарата, следует как можно скорее принять следующую дозу лекарственного средства Данавир с ритонавиром во время приёма пищи. Если пациент рвёт более чем через 4 часа после приёма препарата, ему не нужно принимать следующую дозу лекарственного средства Данавир с ритонавиром до следующего запланированного времени.

Пациенты пожилого возраста

По данной группе пациентов имеется ограниченная информация, поэтому лекарственное средство Данавир следует с осторожностью применять пациентам данной возрастной группы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется в печени. Нет необходимости уменьшать дозу пациентам с лёгкой (класс А по Чайлду — Пью) или умеренной (класс В по Чайлду — Пью) печеночной недостаточностью, однако лекарственное средство Данавир следует применять с осторожностью у таких пациентов. Отсутствуют фармакокинетические данные по пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью. Тяжёлая печеночная недостаточность может привести к увеличению экспозиции дарунавира и ухудшению его профиля безопасности. Поэтому Данавир не следует применять пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду — Пью) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек изменять дозировку не нужно.

Беременность и послеродовой период

Коррекция доз дарунавира/ритонавира при применении во время беременности и в послеродовом периоде не требуется. Лекарственное средство Данавир можно применять в период беременности только в случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Способ применения

Данавир с низкой дозой ритонавира необходимо принимать во время еды или не позднее чем через 30 минут после еды. Вид пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме крови.

Дети

Применяется детям в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг.

Передозировка

Сведения о случаях острой передозировки при применении дарунавира в комбинации с низкой дозой ритонавира ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток дарунавира в комбинации с ритонавиром, при этом нежелательных симптоматических эффектов не наблюдалось.

Специфический антидот при передозировке дарунавиром неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторингом основных физиологических показателей и наблюдением за клиническим состоянием пациента. Поскольку дарунавир в значительной степени связывается с белками, диализ вряд ли будет эффективным для значительного удаления действующего вещества.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических исследованиях и спонтанных сообщениях, были диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми тяжелыми реакциями являются острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром иммунного восстановления, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и пириксия.

Тошнота умеренной интенсивности чаще наблюдалась у нелеченных пациентов.

Нижеуказанные побочные реакции сгруппированы по органо-системным классам и по частоте. В пределах каждой частотной категории побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000) и неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период

Система органов/частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии
нечасто	герпес
Со стороны крови и лимфатической системы
нечасто	тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения
редко	повышение количества эозинофилов
Со стороны иммунной системы
нечасто	синдром иммунного восстановления, гиперчувствительность (к лекарственному средству)
Со стороны эндокринной системы
нечасто	гипотиреоз, повышение уровня тиреотропина в крови
Со стороны метаболизма
часто	сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия
нечасто	подагра, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела, увеличение массы тела, гипергликемия, резистентность к инсулину, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, увеличение аппетита, полидипсия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови
Психические расстройства
часто	бессонница
нечасто	депрессия, дезориентация, тревожность, нарушения сна, аномальные сновидения, ночные кошмары, снижение либидо
редко	спутанность сознания, эмоциональная нестабильность, беспокойное состояние
Со стороны нервной системы
часто	головная боль, периферическая нейропатия, головокружение
нечасто	летаргия, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушение внимания, ухудшение памяти, сонливость
редко	синкопе, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна
Со стороны органов зрения
нечасто	гиперемия конъюнктивы, сухость глаз
редко	нарушения зрения
Со стороны органов слуха
нечасто	вертиго
Со стороны сердца
нечасто	инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT, тахикардия
редко	острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения
Со стороны сосудов
нечасто	артериальная гипертензия, приливы
Со стороны дыхательной системы
нечасто	одышка, кашель, носовое кровотечение, раздражение горла
редко	ринорея
Со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто	диарея
часто	рвота, тошнота, боль в животе, повышение уровня амилазы крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм
нечасто	панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость во рту, абдоминальный дискомфорт, запор, повышение уровня липаз, отрыжка, оральная дизестезия
редко	стоматит, рвота кровью, хейлит, сухость губ, обложенный язык
Гепатобилиарные расстройства
часто	повышение уровня аланинаминотрансферазы
нечасто	гепатит, цитолитический гепатит, жировой гепатоз, гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня билирубина крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы
Со стороны кожи и подкожных тканей
часто	сыпь (включая макулярную, макулопапулезную, папулезную, эритематозную и зудящую сыпь), зуд
нечасто	ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей
редко	сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), синдром Стивенса – Джонсона, многоформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, поражение кожи, ксеродерма
неизвестно	токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез
Со стороны мышечной и соединительной ткани
нечасто	миалгия, остеонекроз, спазмы мышц, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение уровня креатинфосфокиназы крови
редко	мышечно-скелетная скованность, артриты, скованность суставов
Со стороны мочевыделительной системы
нечасто	острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, повышение уровня креатинина крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, никтурия, полиурия
редко	снижение почечного клиренса креатинина, кристаллическая нефропатия§
Со стороны репродуктивной системы
нечасто	эректильная дисфункция, гинекомастия
Общие расстройства
часто	астения, утомляемость
нечасто	пирексия, боль в груди, периферические отеки, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль
редко	озноб, аномальные ощущения, ксероз

§ Побочная реакция, выявленная в постмаркетинговый период.

Описание некоторых побочных реакций

Высыпания

В ходе клинических исследований наблюдавшиеся высыпания были легкой и умеренной степени тяжести, чаще всего возникали в первые четыре недели лечения и исчезали после прекращения терапии. О тяжелых реакциях со стороны кожи см. раздел «Особенности применения».

В ходе программы клинической разработки ралтегравира у пациентов с опытом лечения высыпания, независимо от причины, чаще наблюдались при схемах дарунавир + ралтегравир по сравнению со схемами, в которых присутствовали дарунавир без ралтегравира или ралтегравир без дарунавира. Высыпания, связанные с препаратом, возникали с одинаковой частотой. Частота возникновения высыпаний, скорректированная по концентрации (все причины), составляла 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пациенто-лет (ПЛ) соответственно; для высыпаний, связанных с препаратом, она составляла 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 ПЛ соответственно. Высыпания, наблюдавшиеся в клинических испытаниях, были от слабо выраженных до умеренных и не приводили к прекращению терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболические показатели

При антиретровирусной терапии может повышаться уровень липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани

Сообщалось о случаях повышения уровня креатинфосфокиназы, миалгии, миозитах и редко — рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с НИОТ.

Наблюдались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этих случаев неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако время развития таких нарушений более вариабельно и может наступить спустя длительное время после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечения у пациентов с гемофилией

Зафиксированы случаи увеличения спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получавших антиретровирусные ингибиторы протеазы (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

В целом профиль безопасности у детей был таким же, как и у взрослых.

Другие категории пациентов

Пациенты с хроническими гепатитами В и С

Среди пациентов, получавших лечение дарунавиром с ритонавиром в дозе 600/100 мг два раза в сутки, часть пациентов имели сопутствующую инфекцию гепатитом В и С. У пациентов с хроническим гепатитом чаще повышался уровень трансаминаз печени, чем у пациентов без хронического вирусного гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Послереегистрационный опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе послереегистрационного применения дарунавира. Поскольку о них сообщают добровольно, а количество пациентов не определено, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением лекарственных средств.

Сообщалось о перераспределении жира в организме.

Редко сообщалось о рабдомиолизе (в связи с одновременным применением ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и дарунавира/ритонавира).

Кроме того, редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза, острого генерализованного экзантематозного пустулеза и индуцированной лекарственными средствами эозинофилии с системными симптомами.

Сообщения о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС, в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 60 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 – 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия/ Unit III, Formulation Plot Nо 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.