Danavir
UcrainaIndice
- ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE DANAVIR (DANAVIR)
- Composizione:
- Proprietà farmacologiche
- Caratteristiche cliniche
- Gli studi sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori a quelle raccomandate o con un diverso regime di somministrazione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
- Caratteristiche particolari di impiego
- Modalità e dosaggio
- Reazioni avverse
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE DANAVIR (DANAVIR)
Composizione:
principio attivo: darunavir (darunavir);
1 compressa contiene 600 mg di darunavir;
eccipienti: cellulosa microcristallina silicata, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, Opadry II Orange 85F530007 (composizione: alcool polivinilico, polietilenglicole, talco, biossido di titanio (E 171), giallo tramonto FCF (E 110)).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di colore arancione, forma ovale, biconvesse, con incisione «J» su un lato e «7» sull'altro.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Inibitori della proteasi. Codice ATC J05A E10.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Meccanismo d'azione. Il darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell'attività catalitica della proteasi del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) (KD 4,5 × 10–12 M). Inibisce selettivamente la scissione delle poliproteine Gag-Pol dell'HIV nelle cellule infette e impedisce la formazione di virus completi.
Attività antivirale in vitro
Il darunavir mostra attività contro ceppi di laboratorio e isolati clinici di HIV-1 e ceppi di laboratorio di HIV-2 in linee cellulari di linfociti T, cellule mononucleate del sangue periferico e monociti/macrophagi umani, con valori medi di EC50 compresi tra 1,2–8,5 nM (0,7–5,0 ng/mg). Il darunavir mostra attività antivirale in vitro contro un'ampia gamma di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O, con valori di EC50 compresi tra <0,1 e 4,3 nM. Questi valori di EC50 sono notevolmente inferiori al 50% del range di concentrazioni tossiche cellulari (da 87 µM a >100 µM).
Resistenza
La selezione in vitro di virus resistenti al darunavir a partire da HIV-1 di tipo selvaggio è stata prolungata (>3 anni). I virus selezionati non erano in grado di crescere in presenza di darunavir a concentrazioni superiori a 400 nM. I virus selezionati che mostravano ridotta sensibilità al darunavir (intervallo: variazione da 23 a 50 volte) presentavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La riduzione della sensibilità al darunavir nei nuovi virus selezionati in esperimenti di selezione non può essere spiegata dall'insorgenza di queste mutazioni della proteasi.
Gli studi clinici condotti su pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale hanno mostrato che la risposta virologica al trattamento con la combinazione darunavir/bassa dose di ritonavir diminuiva se all'inizio del trattamento erano presenti tre o più mutazioni associate alla resistenza al darunavir (DRV-RAMs) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V), oppure se tali mutazioni si sviluppavano durante il trattamento.
Un aumento della variazione multipla basale (MV) dell'EC50 del darunavir era associato a una risposta virologica ridotta. Sono stati identificati punti di separazione clinici superiore e inferiore pari a 40 e 10. Gli isolati con MV basale ≤ 10 sono sensibili, quelli con MV > 10–40 hanno sensibilità ridotta, quelli con MV > 40 sono resistenti.
I virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir alla dose di 600/100 mg due volte al giorno e che avevano subito un fallimento virologico con ricomparsa della viremia, che inizialmente erano sensibili al tipranavir, nella maggior parte dei casi sono rimasti sensibili al tipranavir dopo il trattamento.
La frequenza più bassa di sviluppo di resistenza ai virus HIV è stata osservata nei pazienti mai trattati in precedenza con terapia antiretrovirale e che venivano trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri farmaci antiretrovirali.
Resistenza crociata
La MV del darunavir era inferiore a 10 nel 90% di 3309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, dimostrando che i virus resistenti alla maggior parte degli inibitori della proteasi rimangono sensibili al darunavir.
Farmacocinetica
Le proprietà farmacocinetiche del darunavir somministrato in combinazione con ritonavir sono state studiate in volontari sani adulti e in pazienti infetti da HIV-1. La concentrazione plasmatica del darunavir è risultata più elevata nei pazienti infetti da HIV-1 rispetto ai volontari sani. Questa differenza può essere spiegata dalle concentrazioni più elevate di alfa-1-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti infetti da HIV-1, a causa della quale una maggiore quantità di darunavir si lega all'AAG plasmatica, aumentando così la concentrazione plasmatica del darunavir. Il darunavir è metabolizzato principalmente dagli enzimi CYP3A. Il ritonavir inibisce gli enzimi CYP3A epatici e, di conseguenza, aumenta in modo significativo la concentrazione plasmatica del darunavir.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, il darunavir viene rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale. La concentrazione plasmatica massima del darunavir in presenza di bassa dose di ritonavir viene raggiunta in 2,5–4,0 ore. La biodisponibilità assoluta di una dose singola di darunavir (600 mg) per via orale è di circa il 37% e aumenta all'82% in presenza di ritonavir (100 mg due volte al giorno). L'effetto farmacocinetico complessivo del ritonavir si traduce in un aumento di circa 14 volte della concentrazione plasmatica del darunavir dopo somministrazione orale singola di 600 mg di darunavir in combinazione con ritonavir (100 mg due volte al giorno).
Quando somministrato a digiuno, la biodisponibilità relativa del darunavir in presenza di bassa dose di ritonavir era del 30% inferiore rispetto all'assunzione durante il pasto. Pertanto, le compresse di Danavir devono essere assunte con ritonavir durante i pasti. Il tipo di cibo non influenza la concentrazione plasmatica del darunavir.
Distribuzione
Circa il 95% del darunavir è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'alfa-1-glicoproteina acida.
Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione del darunavir era di 88,1 ± 59,01 (media ± deviazione standard (DS)) e aumentava a 131 ± 49,91 (media ± DS) con l'assunzione di 100 mg di ritonavir due volte al giorno.
Metabolismo
Negli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani, si è dimostrato che il darunavir subisce principalmente un metabolismo ossidativo. Il darunavir è intensamente metabolizzato nel fegato dal sistema del citocromo CYP, quasi esclusivamente dall'enzima CYP3A4. Uno studio in cui volontari sani hanno assunto darunavir marcato con 14C ha mostrato che la maggior parte della radioattività plasmatica dopo una dose singola di 400 mg di darunavir e 100 mg di ritonavir corrispondeva a darunavir inalterato. Nell'uomo sono stati identificati almeno tre metaboliti ossidati del darunavir; l'attività di tutti i metaboliti contro il virus di tipo selvaggio era almeno 10 volte inferiore rispetto a quella del darunavir stesso.
Eliminazione. Dopo una dose singola di 400 mg di darunavir marcato con 14C e 100 mg di ritonavir, circa il 79,5% e il 13,9% della radioattività è stato recuperato rispettivamente nelle feci e nelle urine. Il darunavir inalterato rappresentava circa il 41,2% e il 7,7% della radioattività nelle feci e nelle urine rispettivamente. Il periodo di emivita finale del darunavir era di circa 15 ore quando somministrato in combinazione con ritonavir. Il clearance del darunavir dopo somministrazione endovenosa di 150 mg era di 32,8 l/ora (senza ritonavir) e di 5,9 l/ora con bassa dose di ritonavir.
Popolazioni speciali
Pediatria
La farmacocinetica del darunavir in combinazione con ritonavir due volte al giorno in pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo non inferiore a 20 kg, già trattati con terapia antiretrovirale, ha mostrato che la concentrazione plasmatica di darunavir/ritonavir con dosi basate sul peso corporeo era simile a quella osservata negli adulti che assumevano la combinazione darunavir/ritonavir alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
La farmacocinetica del darunavir in combinazione con ritonavir due volte al giorno in pazienti di età compresa tra 3 e 6 anni e con peso corporeo da 15 a 20 kg, già trattati con terapia antiretrovirale, ha mostrato che la concentrazione plasmatica di darunavir/ritonavir con dosi basate sul peso corporeo era simile a quella osservata negli adulti che assumevano la combinazione darunavir/ritonavir alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
La farmacocinetica del darunavir in combinazione con ritonavir una volta al giorno in pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni e con peso corporeo non inferiore a 40 kg, mai trattati in precedenza con terapia antiretrovirale, ha mostrato che la concentrazione plasmatica di darunavir/ritonavir con una dose di 800/100 mg una volta al giorno era simile a quella osservata negli adulti che assumevano la combinazione darunavir/ritonavir alla dose di 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, uno schema posologico analogo di 800 mg una volta al giorno è raccomandato anche per bambini di età compresa tra 12 e 18 anni con peso corporeo superiore a 40 kg, mai trattati in precedenza con terapia antiretrovirale, in assenza di mutazioni di HIV-1 che conferiscono resistenza al darunavir (DRV-RAMs)1 e con carica virale di RNA di HIV-1 nel plasma inferiore a 100.000 copie/ml e CD4+ ≥100 cellule×106/l (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.
La farmacocinetica del darunavir in combinazione con ritonavir una volta al giorno in pazienti di età compresa tra 3 e 6 anni e con peso corporeo da 14 a 20 kg, già trattati con terapia antiretrovirale, ha mostrato che la concentrazione plasmatica di darunavir/ritonavir con dosi basate sul peso corporeo era simile a quella osservata negli adulti che assumevano la combinazione darunavir/ritonavir alla dose di 800/100 mg una volta al giorno. La modellizzazione farmacocinetica della distribuzione del darunavir in pazienti di età compresa tra 3 e 18 anni ha confermato la similitudine della distribuzione del darunavir con quella osservata negli studi clinici e ha permesso di stabilire raccomandazioni posologiche per bambini con peso corporeo non inferiore a 15 kg, mai trattati o già trattati con terapia antiretrovirale, in assenza di mutazioni di HIV-1 che conferiscono resistenza al darunavir (DRV-RAMs)1 e con carica virale di RNA di HIV-1 nel plasma inferiore a 100.000 copie/ml e CD4+ ≥ 100 cellule×106/l (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.
Pazienti anziani
Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato l'assenza di differenze significative nei parametri farmacocinetici del darunavir in pazienti infetti da HIV di età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi 12 pazienti infetti da HIV di età ≥65 anni). Tuttavia, i dati disponibili riguardo ai pazienti di età ≥65 anni sono limitati.
Sesso
Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha rilevato una concentrazione leggermente più elevata (16,8%) di darunavir nelle donne infette da HIV rispetto agli uomini infetti da HIV. Tale differenza non è clinicamente rilevante.
Pazienti con compromissione renale
I risultati degli studi con darunavir marcato con 14C in combinazione con ritonavir hanno mostrato che circa il 7,7% della dose assunta viene escreto nelle urine in forma inalterata. La farmacocinetica del darunavir non è stata studiata nei pazienti con compromissione renale, ma un'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato l'assenza di differenze significative nella farmacocinetica del darunavir in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min, n = 20) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).
Pazienti con compromissione epatica
Il darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente attraverso il fegato. Negli studi con diverse dosi di darunavir somministrato contemporaneamente a ritonavir (600/100 mg) due volte al giorno, si è osservato che la concentrazione plasmatica totale di darunavir in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A di Child-Pugh, n = 8) e moderata (classe B di Child-Pugh, n = 8) era simile a quella osservata in volontari sani. Tuttavia, la concentrazione della frazione libera di darunavir era rispettivamente circa il 55% (classe A) e il 100% (classe B). L'importanza clinica di questo aumento non è nota, ma il medicinale Danavir deve essere usato con cautela. L'impatto dell'insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica del darunavir non è stato studiato (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).
Gravidanza e periodo post-parto
L'esposizione totale a darunavir e ritonavir dopo assunzione alla dose di 600 mg/100 mg due volte al giorno e 800 mg/100 mg una volta al giorno come parte della terapia antiretrovirale è stata generalmente inferiore durante la gravidanza rispetto al periodo post-parto, sebbene i parametri farmacocinetici della frazione non legata di darunavir diminuissero meno durante la gravidanza rispetto al periodo post-parto, a causa dell'aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al periodo post-parto.
In donne che assumevano darunavir/ritonavir alla dose di 600 mg/100 mg due volte al giorno durante il II trimestre di gravidanza, i valori medi intrasoggetto di Cmax, AUC12 h e Cmin di darunavir totale erano rispettivamente il 28%, il 26% e il 26% inferiori rispetto al periodo post-parto; durante il III trimestre di gravidanza, questi valori erano rispettivamente il 18%, il 16% inferiori e il 2% superiori rispetto al periodo post-parto.
In donne che assumevano darunavir/ritonavir alla dose di 800 mg/100 mg una volta al giorno durante il II trimestre di gravidanza, i valori medi intrasoggetto di Cmax, AUC24 h e Cmin di darunavir totale erano rispettivamente il 33%, il 31% e il 30% inferiori; durante il III trimestre, erano rispettivamente il 29%, il 32% e il 50% inferiori rispetto al periodo post-parto.
Caratteristiche cliniche
Indicazioni
Il medicinale Danavir, in associazione con una bassa dose di ritonavir e altri agenti antiretrovirali, è indicato per il trattamento di pazienti infettati dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1).
Il medicinale Danavir 600 mg è indicato:
- per il trattamento dell'infezione da HIV-1 in adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale, inclusi pazienti che hanno ricevuto terapie antiretrovirali intensive;
- per il trattamento dell'infezione da HIV-1 in bambini di età pari o superiore a 12 anni con un peso corporeo di almeno 40 kg.
All'inizio del trattamento con Danavir in associazione con una bassa dose di ritonavir, è necessario considerare la storia terapeutica di ciascun paziente e i profili di mutazione associati ai diversi agenti antiretrovirali. È opportuno fare riferimento ai risultati dei test genotipici e fenotipici (se disponibili) e alla storia terapeutica del paziente nell'utilizzo di Danavir.
Controindicazioni
Ipersensibilità al darunavir o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh).
L'associazione di potenti induttori del CYP3A, come la rifampicina, con il medicinale Danavir è controindicata quando somministrata contemporaneamente a una bassa dose di ritonavir*.
L'associazione lopinavir/ritonavir è controindicata per la somministrazione concomitante con il medicinale Danavir*.
La somministrazione concomitante con preparati a base di erbe contenenti estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)*.
La somministrazione concomitante di darunavir con una bassa dose di ritonavir e sostanze attive il cui clearance è principalmente determinato dall'attività dell'isoenzima CYP3A4 e il cui aumento della concentrazione plasmatica è associato a reazioni avverse gravi e/o potenzialmente letali. Tra questi medicinali rientrano:
- alfuzosin;
- amiodarone, bepridil, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina;
- astemizolo, terfenadina;
- colchicina quando somministrata a pazienti con insufficienza renale e/o epatica*;
- medicinali contenenti alcaloidi dell'ergot (dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina e metilergonovina);
- elbasvir/grazoprevir;
- cisapride;
- dapagliflozin;
- domperidone;
- naloxegol;
- lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo*;
- triazolam, midazolam orale (avvertenza riguardo all'uso parenterale del midazolam vedere nella sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
- sildenafil utilizzato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare, avanafil;
- simvastatina, lovastatina e lomitapide*;
- ticagrelor*.
*Vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
Medicinali che possono essere influenzati dal darunavir potenziato con ritonavir
Darunavir e ritonavir sono inibitori del CYP3A4, CYP2D6 e della glicoproteina-P (P-gp). La somministrazione concomitante dell'associazione darunavir/ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP3A4 e/o CYP2D6 o trasportati dalla P-gp può causare un aumento della concentrazione plasmatica di tali medicinali, potenziando o prolungando il loro effetto terapeutico e aumentando il rischio di effetti indesiderati.
L'associazione di darunavir con una bassa dose di ritonavir non deve essere somministrata contemporaneamente a medicinali il cui clearance dipende in larga misura dagli isoenzimi CYP3A4 e il cui aumento della concentrazione plasmatica può causare reazioni avverse gravi e/o potenzialmente letali (intervallo terapeutico ristretto) (vedere la sezione «Controindicazioni»).
L'effetto farmacocinetico generale del ritonavir si manifesta in un aumento di circa 14 volte della concentrazione plasmatica di darunavir dopo una singola dose di 600 mg di darunavir in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Pertanto, il medicinale Danavir deve essere utilizzato esclusivamente in associazione con una bassa dose di ritonavir come potenziatore farmacocinetico (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Studi clinici con medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 hanno mostrato un aumento dell'attività del CYP2C9 e del CYP2C19 e una inibizione dell'attività del CYP2D6 in presenza dell'associazione darunavir/ritonavir, effetto caratteristico dell'uso di basse dosi di ritonavir. La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (come flecainide, propafenone, metoprololo) può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di questi medicinali, potenziando o prolungando il loro effetto terapeutico e gli effetti indesiderati. La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (ad esempio, warfarin) e dal CYP2C19 (ad esempio, metadone) può portare a una riduzione dell'esposizione sistemica a questi medicinali, riducendo o abbreviando il loro effetto terapeutico.
Sebbene l'effetto sul CYP2C8 sia stato studiato solo in vitro, la somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (come paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) potrebbe portare a una riduzione dell'esposizione sistemica a questi medicinali, riducendo o abbreviando il loro effetto terapeutico.
Il ritonavir inibisce i trasportatori P-gp, OATP1B1 e OATP1B3; pertanto, la somministrazione concomitante con substrati di questi trasportatori può causare un aumento della concentrazione plasmatica di tali sostanze (ad esempio, dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere la tabella delle interazioni riportata di seguito).
Medicinali che influenzano il livello plasmatico di darunavir/ritonavir
Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dagli enzimi CYP3A. I medicinali che inducono l'attività del CYP3A (ad esempio, rifampicina, estratto di erba di San Giovanni, lopinavir) possono aumentare il clearance di darunavir e ritonavir, portando a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir.
La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono il CYP3A (come indinavir, antifungini azolici, in particolare clotrimazolo) può ridurre il clearance di darunavir e ritonavir e portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. Queste interazioni sono descritte nella tabella delle interazioni riportata di seguito.
Tabella delle interazioni
Le interazioni tra darunavir/ritonavir e altri medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali sono riportate nella tabella seguente (non determinato – ND). La direzione della freccia per ciascun parametro farmacocinetico si basa sull'intervallo di confidenza (IC) al 90% del valore geometrico medio: entro (↔), al di sotto (↓) o al di sopra (↑) della fascia 80–125%.
Alcuni studi di interazione (indicati nella tabella con #) sono stati condotti con una dose di darunavir inferiore a quella raccomandata o con un diverso regime posologico; pertanto, gli effetti della somministrazione concomitante potrebbero essere sottostimati e si raccomanda un monitoraggio clinico della sicurezza.
L'elenco seguente di esempi di interazioni tra medicinali non è esaustivo; pertanto, è necessario consultare il foglio illustrativo di ciascun medicinale somministrato in concomitanza con darunavir per ottenere informazioni sul metabolismo, il meccanismo di interazione, i potenziali rischi e le misure specifiche da adottare in caso di somministrazione concomitante.
| INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI E RACCOMANDAZIONI PER IL DOSAGGIO |
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| Medicinali |
Interazione Cambiamento del valore geometrico medio (%) |
Raccomandazioni per l'uso concomitante |
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| AGENTI ANTIRETROVIRALI |
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| Inibitori del trasferimento della catena molecolare dell'integrasi |
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| Dolutegravir |
dolutegravir AUC ↓ 22 % dolutegravir C24 ore 38 % dolutegravir Cmax ↓ 11 % darunavir ↔* * In base ai dati comparativi di studi incrociati e dati storici di farmacocinetica. |
Danavir con bassa dose di ritonavir e dolutegravir possono essere utilizzati senza aggiustamento del dosaggio. |
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| Raltegravir |
Alcuni studi clinici hanno mostrato che raltegravir può causare una lieve riduzione della concentrazione plasmatica di darunavir. |
L'effetto di raltegravir sulla concentrazione plasmatica di darunavir non è clinicamente significativo. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio quando Danavir con bassa dose di ritonavir e raltegravir sono utilizzati concomitantemente. |
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| Inibitori nucleos(t)idici della trascrittasi inversa (NRTI) |
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| Didanosina 400 mg 1 volta al giorno |
didanosina AUC ↓ 9 % didanosina Cmin NV didanosina Cmax ↓ 16 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ |
La combinazione Danavir/ritonavir e didanosina può essere utilizzata senza aggiustamento del dosaggio. La didanosina deve essere assunta a digiuno, pertanto deve essere assunta 1 ora prima o 2 ore dopo l'assunzione di Danavir/ritonavir con cibo. |
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| Fumarato di tenofovir disoproxil 300 mg 1 volta al giorno |
tenofovir AUC ↑ 22 % tenofovir Cmin ↑ 37 % tenofovir Cmax ↑ 24 % # darunavir AUC ↑ 21 % # darunavir Cmin ↑ 24 % # darunavir Cmax ↑ 16 % (↑ tenofovir dall'effetto di trasporto MDR-1 nei tubuli renali) |
Quando Danavir con bassa dose di ritonavir viene utilizzato concomitantemente, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale, specialmente nei pazienti con malattie sistemiche o renali e nei pazienti che assumono agenti nefrotossici. |
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| Emtricitabina/ tenofovir alafenamide |
tenofovir alafenamide ↔ tenofovir ↑ |
La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide è di 200/10 mg 1 volta al giorno quando utilizzata con darunavir e bassa dose di ritonavir. |
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| Abacavir Emtricitabina Lamivudina Stavudina Zidovudina |
Non studiato. Basandosi sui diversi percorsi di eliminazione di altri inibitori della proteasi, zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, principalmente eliminati dai reni, e abacavir, che non è metabolizzato dal CYP450, non si prevede interazione tra questi medicinali e la combinazione Danavir/ritonavir. |
Danavir con bassa dose di ritonavir può essere utilizzato con questi NRTI senza aggiustamento del dosaggio. |
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| Inibitori non nucleos(t)idici della trascrittasi inversa (NNRTI) |
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| Efavirenz 600 mg 1 volta al giorno |
efavirenz AUC ↑ 21 % efavirenz Cmin ↑ 17 % efavirenz Cmax ↑ 15 % # darunavir AUC ↓ 13 % # darunavir Cmin ↓ 31 % # darunavir Cmax ↓ 15 % (↑ efavirenz dall'inibizione del CYP3A) (↓ darunavir dall'induzione del CYP3A) |
Quando Danavir con bassa dose di ritonavir viene utilizzato in combinazione con efavirenz, si raccomanda il monitoraggio degli effetti tossici sul sistema nervoso centrale legati all'aumento della concentrazione di efavirenz. Effavirenz in combinazione con Danavir/ritonavir 800/100 mg 1 volta al giorno può causare una Cmin insufficiente di darunavir. Se l'uso concomitante di questi farmaci è necessario, si deve utilizzare lo schema di dosaggio Danavir/ritonavir 600/100 mg 2 volte al giorno. |
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| Etravirina 100 mg 2 volte al giorno |
etravirina AUC ↓ 37 % etravirina Cmin ↓49 % etravirina Cmax ↓ 32 % darunavir AUC ↑ 15 % darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ |
Danavir con bassa dose di ritonavir può essere utilizzato concomitantemente con etravirina alla dose di 200 mg 2 volte al giorno senza aggiustamento del dosaggio. |
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| Nevaripina 200 mg 2 volte al giorno |
nevaripina AUC ↑ 27 % nevaripina Cmin ↑ 47 % nevaripina Cmax ↑ 18 % # darunavir: concentrazioni in linea con dati precedenti (↑ nevaripina dall'inibizione del CYP3A) |
Danavir con bassa dose di ritonavir può essere utilizzato con nevaripina senza aggiustamento del dosaggio. |
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| Rilpivirina 150 mg 1 volta al giorno |
rilpivirina AUC ↑ 130 % rilpivirina Cmin ↑ 178 % rilpivirina Cmax ↑ 79 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11 % darunavir Cmax ↔ |
Danavir con bassa dose di ritonavir può essere utilizzato concomitantemente con rilpivirina senza aggiustamento del dosaggio. |
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| Inibitori della proteasi (PI) – senza ulteriore utilizzo di basse dosi di ritonavir† |
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| Atazanavir 300 mg 1 volta al giorno |
atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52 % atazanavir Cmax ↓ 11 % # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ Atazanavir: confronto tra atazanavir/ritonavir 300/100 mg 1 volta al giorno e atazanavir 300 mg 1 volta al giorno in combinazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg 2 volte al giorno. Darunavir: confronto tra darunavir/ritonavir 400/100 mg 2 volte al giorno e darunavir/ritonavir 400/100 mg 2 volte al giorno in combinazione con atazanavir 300 mg 1 volta al giorno. |
Danavir con bassa dose di ritonavir può essere utilizzato con atazanavir senza aggiustamento del dosaggio. |
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| Indinavir 800 mg 2 volte al giorno |
indinavir AUC ↑ 23 % indinavir Cmin ↑ 125 % indinavir Cmax ↔ # darunavir Cmin ↑ 44 % # darunavir Cmax ↑ 11 % Indinavir: confronto tra indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 volte al giorno con indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg 2 volte al giorno. Darunavir: confronto tra darunavir/ritonavir 400/100 mg 2 volte al giorno e darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinazione con indinavir 800 mg 2 volte al giorno. |
Quando si utilizza la combinazione Danavir/ritonavir concomitantemente con indinavir, si deve ridurre la dose di indinavir da 800 mg 2 volte al giorno a 600 mg 2 volte al giorno in caso di intolleranza. |
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| Saquinavir 1000 mg 2 volte al giorno |
# darunavir AUC ↓ 26 % # darunavir Cmin ↓ 42 % # darunavir Cmax ↓ 17 % saquinavir AUC ↓ 6 % saquinavir Cmin ↓ 18 % saquinavir Cmax ↓ 6 % Saquinavir: confronto tra saquinavir/ritonavir 1000/100 mg 2 volte al giorno e saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg 2 volte al giorno. Darunavir: confronto tra darunavir/ritonavir 400/100 mg 2 volte al giorno e darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinazione con saquinavir 1000 mg 2 volte al giorno. |
Non si raccomanda l'uso concomitante del medicinale Danavir con bassa dose di ritonavir e saquinavir. |
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| Inibitori della proteasi (PI) – con utilizzo di bassa dose di ritonavir1 |
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| Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 volte al giorno Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg 2 volte al giorno |
lopinavir AUC ↑ 9 % lopinavir Cmin ↑ 23 % lopinavir Cmax ↓ 2 % darunavir AUC ↓ 38 % ‡ darunavir Cmin ↓ 51 % ‡ darunavir Cmax ↓ 21 % ‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13 % lopinavir Cmax ↑ 11 % darunavir AUC ↓ 41 % darunavir Cmin ↓ 55 % darunavir Cmax ↓ 21 % ‡ Dati basati su dose non standardizzata. |
A causa della riduzione del 40 % dell'AUC di darunavir, le dosi appropriate della combinazione non sono state stabilite. Pertanto, l'uso concomitante di darunavir/ritonavir e della combinazione lopinavir/ritonavir è controindicato. |
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| ANTAGONISTI CCR5 |
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| Maraviroc 150 mg 2 volte al giorno |
maraviroc AUC ↑ 305 % maraviroc Cmin NV maraviroc Cmax ↑ 129 % Le concentrazioni di darunavir e ritonavir corrispondevano ai dati precedenti. |
La dose di maraviroc deve essere di 150 mg 2 volte al giorno quando utilizzata con Danavir e bassa dose di ritonavir. |
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| ANTAGONISTI DEI RECETTORI ɑ-1 ADRENERGICI |
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| Alfuzosina |
In base a considerazioni teoriche, si prevede che Danavir aumenti la concentrazione plasmatica di alfuzosina (inibizione del CYP3A). |
L'uso concomitante di Danavir/bassa dose di ritonavir e alfuzosina è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). |
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| ANESTETICI |
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| Alfentanil |
Non studiato. Il metabolismo dell'alfentanil avviene tramite enzimi CYP3A, quindi potrebbe essere inibito dall'uso concomitante con Danavir/bassa dose di ritonavir. |
L'uso concomitante con Danavir/bassa dose di ritonavir potrebbe richiedere una riduzione della dose di alfentanil e il controllo dei rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata. |
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| AGENTI ANGINOSI/ANTIARITMICI |
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| Disopiramide Flecainide Lidocaina (sistemica) Mexiletina Propafenone Amiodarone Bepridil Dronedarone Ivabradina Chinidina Ranolazina |
Non studiato. Danavir potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di questi agenti antiaritmici (inibizione del CYP3A e/o CYP2D6). |
Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di Danavir con bassa dose di ritonavir e agenti antiaritmici e, se possibile, il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche di questi farmaci. L'uso concomitante di Danavir/bassa dose di ritonavir con amiodarone, bepridil, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). |
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| Digossina 0,4 mg singola dose |
digossina AUC ↑ 61 % digossina Cmin NV digossina Cmax ↑ 29 % (↑ digossina da possibile inibizione della P-gp) |
La digossina ha un ampio spettro terapeutico, pertanto si raccomanda di iniziare con la dose minima possibile di digossina in caso di uso concomitante con Danavir/ritonavir. La dose di digossina deve essere titolata per ottenere l'effetto terapeutico desiderato valutando lo stato clinico generale. |
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| ANTIBIOTICI |
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| Claritromicina 500 mg 2 volte al giorno |
claritromicina AUC ↑ 57 % claritromicina Cmin ↑ 174 % claritromicina Cmax ↑ 26 % # darunavir AUC ↓ 13 % # darunavir Cmin ↑ 1 % # darunavir Cmax ↓ 17 % La concentrazione del metabolita 14-OH-claritromicina non è stata rilevata in combinazione con Danavir/ritonavir (↑ claritromicina dall'inibizione del CYP3A e possibile inibizione della P-gp). |
Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di claritromicina con Danavir/bassa dose di ritonavir. Per i pazienti con compromissione della funzionalità renale, vedere il foglietto illustrativo della claritromicina per determinare la dose raccomandata. |
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| ANTICOAGULANTI/ANTIAGGREGANTI |
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| Apixaban Rivaroxaban |
Non studiato. L'uso concomitante di Danavir con questi anticoagulanti potrebbe aumentarne la concentrazione (inibizione del CYP3A e/o P-gp). |
L'uso di darunavir potenziato con un anticoagulante orale diretto (DOAC) metabolizzato dal CYP3A4 e trasportato dalla P-gp non è raccomandato, poiché potrebbe aumentare il rischio di emorragia. |
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| Dabigatran etexilato Edoxaban |
Dabigatran etexilato (150 mg): darunavir/ritonavir 800/100 mg dose singola: dabigatran AUC ↑ 72 % dabigatran Cmax ↑ 64 % darunavir/ritonavir 800/100 mg 1 volta al giorno: dabigatran AUC ↑ 18 % dabigatran Cmax ↑ 22 % |
darunavir/ritonavir: si dovrebbe considerare il monitoraggio clinico e/o la riduzione della dose di DOAC quando usato concomitantemente con darunavir/ritonavir, se il DOAC è trasportato dalla P-gp ma non metabolizzato dal CYP3A4, inclusi dabigatran etexilato ed edoxaban. |
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| Ticagrelor |
In base a considerazioni teoriche, l'uso concomitante di darunavir potenziato con ticagrelor potrebbe aumentare la concentrazione di ticagrelor (inibizione del CYP3A e/o P-gp). |
L'uso concomitante di darunavir potenziato con ticagrelor è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). |
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| Clopidogrel |
Non studiato. Si prevede che l'uso concomitante di clopidogrel con darunavir potenziato riduca la concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma, riducendo così l'effetto antiaggregante di clopidogrel. |
Non si raccomanda l'uso concomitante di clopidogrel con darunavir potenziato. Si dovrebbero utilizzare altri antiaggreganti che non sono influenzati dall'inibizione o potenziamento del CYP (ad esempio prasugrel). |
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| Warfarin |
Non studiato. La concentrazione di warfarin potrebbe variare a causa dell'uso concomitante di darunavir e ritonavir. |
Si raccomanda il monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato quando si utilizza warfarin in combinazione con Danavir e bassa dose di ritonavir. |
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| ANTICONVULSIVANTI |
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| Fenobarbital Fenitoina |
Non studiato. Si prevede che fenobarbital e fenitoina riducano la concentrazione plasmatica di darunavir (induzione degli enzimi CYP450). |
Danavir con bassa dose di ritonavir non deve essere utilizzato concomitantemente con questi farmaci. |
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| Carbamazepina 200 mg 2 volte al giorno |
carbamazepina AUC ↑ 45 % carbamazepina Cmin ↑ 54 % carbamazepina Cmax ↑ 43 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15 % darunavir Cmax ↔ |
Non si raccomanda di modificare la dose di Danavir/ritonavir. Se necessario combinare l'uso di Danavir/ritonavir con carbamazepina, si deve monitorare lo stato del paziente per possibili reazioni avverse legate alla carbamazepina. Si deve monitorare la concentrazione di carbamazepina e titolare la dose per un effetto adeguato. In base ai risultati degli studi, la dose di carbamazepina può essere ridotta del 25–50 % in presenza di Danavir/ritonavir. |
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| Clonazepam |
Non studiato. L'uso concomitante di darunavir potenziato con clonazepam potrebbe aumentare la concentrazione di clonazepam (inibizione del CYP3A). |
Si raccomanda il monitoraggio clinico quando si utilizza concomitantemente darunavir potenziato con clonazepam. |
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| ANTIDEPRESSIVI |
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| Paroxetina 20 mg 1 volta al giorno Sertralina 50 mg 1 volta al giorno Amittiriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone |
paroxetina AUC ↓ 39 % paroxetina Cmin ↓ 37 % paroxetina Cmax ↓ 36 % # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ sertralina AUC ↓ 49 % sertralina Cmin ↓ 49 % sertralina Cmax ↓ 44 % # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↓ 6 % # darunavir Cmax ↔ L'uso concomitante con Danavir/bassa dose di ritonavir potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di questi antidepressivi (inibizione del CYP2D6 e/o CYP3A). |
Quando si utilizza Danavir/bassa dose di ritonavir con antidepressivi, si raccomanda la titolazione della dose degli antidepressivi in base alla risposta clinica. Si deve monitorare la risposta clinica nei pazienti che ricevono dosi stabili di antidepressivi e iniziano il trattamento con Danavir/ritonavir. Si raccomanda l'osservazione clinica quando si utilizza Danavir/bassa dose di ritonavir con questi antidepressivi; potrebbe essere necessaria la correzione della dose degli antidepressivi. |
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| AGENTI ANTIEMETICI |
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| Domperidone |
Non studiato. |
L'uso concomitante di domperidone con Danavir potenziato è controindicato. |
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| AGENTI ANTIFUNGALI |
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| Voriconazolo |
Non studiato. Il ritonavir potrebbe ridurre la concentrazione plasmatica di voriconazolo (induzione degli enzimi CYP450). |
Il voriconazolo non deve essere utilizzato concomitantemente con Danavir/ritonavir, tranne nei casi in cui la valutazione del rapporto beneficio/rischio giustifica l'uso di voriconazolo. |
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| Fluconazolo Isavuconazolo Itraconazolo Posaconazolo Clotrimazolo |
Non studiato. Danavir potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica degli agenti antifungali (inibizione della P-gp), e posaconazolo, isavuconazolo, itraconazolo o fluconazolo potrebbero aumentare la concentrazione di darunavir (inibizione del CYP3A e/o P-gp). Non studiato. L'uso concomitante sistemico di clotrimazolo e della combinazione darunavir/ritonavir potrebbe portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di darunavir. darunavir AUC24h ↑ 33 % (basato sul modello farmacocinetico di popolazione). |
Si raccomanda cautela e osservazione clinica. Quando usati concomitantemente, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg. |
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| AGENTI ANTIGOTTOSI |
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| Colchicina |
Non studiato. L'uso concomitante di colchicina e della combinazione darunavir/ritonavir potrebbe aumentare l'effetto della colchicina (inibizione del CYP3A e/o P-gp). |
Nei pazienti con funzionalità epatica e renale normale, si raccomanda di ridurre la dose di colchicina o di interrompere il trattamento con colchicina se necessario l'uso di Danavir/bassa dose di ritonavir. È controindicato l'uso concomitante della combinazione Danavir/ritonavir con colchicina nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze»). |
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| AGENTI ANTIMALARICI |
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| Artemether/ lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48 e 60 ore |
artemether AUC ↓ 16 % artemether Cmin ↔ artemether Cmax ↓ 18 % dihidroartemisinina AUC ↓ 18 % dihidroartemisinina Cmin ↔ dihidroartemisinina Cmax ↓ 18 % lumefantrina AUC ↑ 175 % lumefantrina Cmin ↑ 126 % lumefantrina Cmax ↑ 65 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 13 % darunavir Cmax ↔ |
L'uso di Danavir e artemether/lumefantrina è possibile senza aggiustamento del dosaggio, ma a causa dell'aumento dell'effetto della lumefantrina, la combinazione deve essere utilizzata con cautela. |
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| AGENTI ANTIBATTERICI |
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| Rifampicina Rifapentina |
Non studiato. Rifapentina e rifampicina sono potenti induttori del CYP3A e possono portare ad una significativa riduzione della concentrazione di altri inibitori della proteasi e, di conseguenza, al fallimento virologico e allo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi CYP450). Durante i tentativi di superare le concentrazioni ridotte aumentando la dose di altri inibitori della proteasi con basse dosi di ritonavir, si sono spesso osservate reazioni epatiche. |
L'uso concomitante di rifapentina e Danavir con bassa dose di ritonavir non è raccomandato. L'uso concomitante di Danavir/bassa dose di ritonavir con rifampicina è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). |
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| Rifabutina 150 mg ogni due giorni |
rifabutina AUC** ↑ 55 % rifabutina Cmin** ↑ NV rifabutina Cmax** ↔ darunavir AUC ↑ 53 % darunavir Cmin ↑ 68 % darunavir Cmax ↑ 39 % ** Somma della frazione attiva di rifabutina (principio attivo iniziale + metabolita 25-O-desacetil). Gli studi di interazione hanno mostrato concentrazioni sistemiche di rifabutina comparabili con l'assunzione di 300 mg di rifabutina 1 volta al giorno da sola e 150 mg di rifabutina 1 volta ogni due giorni in combinazione con Danavir/ritonavir (600/100 mg 2 volte al giorno) con un aumento di 10 volte della concentrazione giornaliera del metabolita attivo 25-O-desacetilrifabutina. Inoltre, l'AUC della somma dei componenti attivi di rifabutina (sostanza attiva invariata + metabolita 25-O-desacetil) è aumentata di 1,6 volte, mentre il Cmax è rimasto comparabile. Dati di confronto con la dose standard di 150 mg 1 volta al giorno non sono disponibili (rifabutina è un induttore e un substrato degli enzimi citocromo CYP3A). Negli studi di interazione si è osservato un aumento della concentrazione sistemica di darunavir con l'uso concomitante della combinazione Danavir/ritonavir con rifabutina (150 mg 1 volta ogni 2 giorni). |
Una riduzione della dose di rifabutina del 75 % dalla dose abituale di 300 mg al giorno (a 150 mg di rifabutina 1 volta ogni 2 giorni) e un monitoraggio più attento delle reazioni avverse legate a rifabutina sono necessari per i pazienti che assumono la combinazione. In caso di insufficiente sicurezza, si dovrebbe considerare un ulteriore allungamento dell'intervallo di dosaggio per rifabutina e/o il monitoraggio del livello di rifabutina. Si dovrebbe affrontare con cautela il trattamento appropriato della tubercolosi nei pazienti con HIV. Sulla base dei dati di sicurezza della combinazione darunavir/ritonavir, l'aumento della distribuzione sistemica di darunavir in presenza di rifabutina non richiede un aggiustamento della dose di Danavir/ritonavir. Sulla base dei dati di modellazione farmacocinetica, la riduzione della dose del 75 % dovrebbe essere applicata anche ai pazienti che ricevono rifabutina in dosi diverse da 300 mg al giorno. |
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| AGENTI ANTINEOPLASTICI |
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| Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Everolimus |
Non studiato. Danavir potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di questi farmaci (inibizione del CYP3A). |
La concentrazione di questi agenti antineoplastici potrebbe aumentare con l'uso concomitante di Danavir/bassa dose di ritonavir, aumentando così la frequenza di reazioni avverse legate all'assunzione di questi farmaci. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di questi agenti antineoplastici con Danavir/bassa dose di ritonavir. L'uso concomitante di everolimus con Danavir/bassa dose di ritonavir non è raccomandato. |
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| AGENTI ANTIPSICOTICI |
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| Quetiapina |
Non studiato. Si prevede che darunavir potenziato aumenti la concentrazione plasmatica di questi agenti antipsicotici (inibizione del CYP3A). |
L'uso concomitante di Danavir/ bassa dose di ritonavir con quetiapina è controindicato, poiché potrebbe causare un aumento della tossicità dipendente da quetiapina. Un aumento della concentrazione di quetiapina potrebbe portare al coma. |
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| Perfenazina Risperidone Tioridazina Lurasidone Pimozide Sertindolo |
Non studiato. Danavir potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di questi agenti antipsicotici (inibizione del CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp). |
Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di questi farmaci con l'uso concomitante di Danavir e bassa dose di ritonavir. L'uso concomitante di Danavir/bassa dose di ritonavir con lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). |
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| BETA-BLOCCANTI |
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| Carvedilolo Metoprololo Timololo |
Non studiato. Danavir potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi beta-bloccanti (inibizione del CYP2D6). |
Si raccomanda l'osservazione clinica con l'uso concomitante di questi farmaci con Danavir e bassa dose di ritonavir. Si dovrebbe considerare la possibilità di ridurre la dose del beta-bloccante. |
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| BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO |
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| Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil |
Non studiato. Si prevede che Danavir, quando usato con bassa dose di ritonavir, possa aumentare la concentrazione degli antagonisti del calcio (inibizione del CYP3A e/o CYP2D6). |
Si raccomanda l'osservazione clinica degli effetti terapeutici e collaterali con l'uso concomitante di questi farmaci con Danavir e bassa dose di ritonavir. |
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| CORTICOSTEROIDI |
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| Corticosteroidi principalmente metabolizzati dal CYP3A (inclusi betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone) |
Fluticasone: negli studi clinici, con l'uso concomitante di 100 mg di ritonavir in capsule 2 volte al giorno e 50 mcg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato è aumentata significativamente, mentre il livello interno di cortisolo è diminuito fino all'86 % (90 % IC 82–89 %). Un effetto maggiore può essere previsto con la via inalatoria di fluticasone. Effetti sistemici dei corticosteroidi, inclusi la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica, sono stati osservati in pazienti che ricevevano ritonavir e fluticasone propionato inalatorio o intranasale. L'effetto dell'elevata concentrazione sistemica di fluticasone sul livello plasmatico di ritonavir è sconosciuto. Altri corticosteroidi: l'interazione non è stata studiata. Con l'uso concomitante di questi farmaci con Danavir/bassa dose di ritonavir, la loro concentrazione plasmatica potrebbe aumentare, portando a una riduzione del livello di cortisolo sierico. |
L'uso concomitante di Danavir/bassa dose di ritonavir e corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A (ad esempio, fluticasone propionato o altri corticosteroidi inalatori o per uso intranasale) potrebbe aumentare il rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi, inclusi la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. L'uso concomitante di Danavir/bassa dose di ritonavir e corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A non è raccomandato, a meno che il beneficio atteso non superi il rischio potenziale; in tal caso, si raccomanda il monitoraggio dello stato del paziente per effetti sistemici dei corticosteroidi. Si dovrebbe considerare l'uso di altri corticosteroidi il cui metabolismo dipende meno dagli enzimi CYP3A, specialmente per un uso prolungato, ad esempio beclometasone per uso intranasale o inalatorio. |
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| Desametasone (per uso sistemico) |
Non studiato. Il desametasone potrebbe ridurre la concentrazione plasmatica di darunavir (induzione del CYP3A). |
Si raccomanda cautela nell'uso concomitante della combinazione Danavir/ritonavir con desametasone per uso sistemico. |
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| ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL'ENDOTELINA |
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| Bozepant |
Non studiato. L'uso concomitante di bosentan con darunavir/ritonavir potrebbe aumentare il livello di bosentan nel plasma. Si prevede che bosentan riduca la concentrazione plasmatica di darunavir e/o del suo potenziatore farmacologico (induzione del CYP3A). |
Quando usato concomitantemente con la combinazione Danavir/ritonavir, si deve osservare la tollerabilità di bosentan. |
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| AGENTI ANTIVIRALI A DIRETTO EFFETTO (VIRUS DELL'EPATITE C (HCV)) |
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| Inibitori NS3-4A |
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| Elbasvir/ |
Danavir/bassa dose di ritonavir potrebbe aumentare la concentrazione di grazoprevir (inibizione del CYP3A e OATP1B). |
L'uso concomitante di Danavir/bassa dose di ritonavir ed elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). |
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| Glecaprevir/pibrentasvir |
Da considerazioni teoriche, darunavir potenziato potrebbe aumentare l'effetto di glecaprevir e pibrentasvir (inibizione della P-gp, BCRP e/o OATP1B1/3). |
Non si raccomanda l'uso concomitante di darunavir potenziato con glecaprevir/pibrentasvir. |
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| PREPARAZIONI VEGETALI |
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| Estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum ) |
Non studiato. Si prevede che l'estratto di erba di San Giovanni riduca la concentrazione plasmatica di darunavir e ritonavir (induzione degli enzimi citocromo CYP450). |
Danavir con bassa dose di ritonavir non deve essere utilizzato concomitantemente con medicinali contenenti estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum ) (vedi sezione «Controindicazioni»). Se un paziente sta già assumendo estratto di erba di San Giovanni, il suo uso deve essere interrotto e, se possibile, il livello virale deve essere controllato. La concentrazione plasmatica di darunavir (così come la distribuzione di ritonavir) potrebbe aumentare con l'interruzione dell'uso di estratto di erba di San Giovanni. L'effetto induttivo potrebbe durare almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con estratto di erba di San Giovanni. |
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| INIBITORI DELL'HMG-CoA REDUTTASI |
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| Lo vastatina Simvastatina |
Non studiato. Lo vastatina e simvastatina potrebbero avere una concentrazione plasmatica notevolmente maggiore con l'uso concomitante con darunavir/ritonavir (inibizione del CYP3A). |
Un aumento della concentrazione di lo vastatina e simvastatina potrebbe causare miopatia, inclusa rabdomiolisi. Pertanto, l'uso concomitante della combinazione Danavir/ritonavir con lo vastatina e simvastatina è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). |
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| Atorvastatina 10 mg 1 volta al giorno |
atorvastatina AUC ↑ da 3 a 4 volte atorvastatina Cmin ↑ ≈ da 5,5 a 10 volte atorvastatina Cmax ↑ ≈ 2 volte # darunavir/ritonavir |
Se necessario l'uso di atorvastatina e Danavir/ritonavir, si raccomanda una dose iniziale di atorvastatina di 10 mg 1 volta al giorno. L'aumento graduale della dose di atorvastatina deve essere effettuato in base alla risposta clinica. |
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| Pravastatina 40 mg dose singola |
pravastatina AUC ↑ 81 % ¶ pravastatina Cmin NV pravastatina Cmax ↑ 63 % ¶ Un aumento di cinque volte è stato osservato in un sottogruppo limitato di pazienti. |
In caso di necessità di uso concomitante di pravastatina e Danavir/ritonavir, si raccomanda la dose iniziale più bassa possibile di pravastatina e un aumento graduale fino al raggiungimento dell'effetto clinico desiderato con monitoraggio della sicurezza. |
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| Rosuvastatina 10 mg 1 volta al giorno |
rosuvastatina AUC ↑ 48 % ║ rosuvastatina Cmax ↑ 144 % ║ ║ Secondo dati pubblicati su darunavir/ritonavir. |
In caso di necessità di uso concomitante di rosuvastatina e Danavir/ritonavir, si raccomanda la dose iniziale più bassa possibile di rosuvastatina e un aumento graduale fino al raggiungimento dell'effetto clinico desiderato con monitoraggio della sicurezza. |
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| ALTRI AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI |
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| Lo mitapide |
Non studiato. Teoricamente, darunavir potenziato potrebbe aumentare l'effetto di lo mitapide con l'uso concomitante (inibizione del CYP3A). |
L'uso concomitante è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). |
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| ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2 |
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| Ranitidina 150 mg 2 volte al giorno |
# darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ |
Danavir/ritonavir può essere utilizzato concomitantemente con antagonisti dei recettori H2 senza aggiustamento del dosaggio. |
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| IMMUNOSOPPRESSORI |
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| Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus |
Non studiato. La concentrazione di questi immunosoppressori aumenterà con l'uso concomitante con la combinazione Danavir/ritonavir (inibizione del CYP3A). |
Si raccomanda l'osservazione degli effetti terapeutici degli immunosoppressori con l'uso concomitante dei farmaci. L'uso concomitante di everolimus e Danavir con bassa dose di ritonavir non è raccomandato. |
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| BETA-AGONISTI INALATORI |
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| Salmeterolo |
Non studiato. L'uso concomitante di salmeterolo con la combinazione darunavir/ritonavir potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di salmeterolo. |
L'uso concomitante di Danavir/ritonavir con salmeterolo non è raccomandato, poiché potrebbe causare reazioni indesiderate a carico del sistema cardiovascolare, inclusa la prolungazione dell'intervallo QT, palpitazioni, tachicardia sinusale. |
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| ANALGESICI OPIACEI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPIACEI |
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| Metadone dose individuale varia da 55 a 150 mg 1 volta al giorno |
R(–) metadone AUC ↓ 16 % R(–) metadone Cmin ↓ 15 % R(–) metadone Cmax ↓ 24 % |
Non è necessario ridurre la dose di metadone all'inizio della terapia con l'uso concomitante di Danavir/ritonavir. Tuttavia, un aumento della dose di metadone potrebbe essere necessario con l'uso concomitante prolungato a causa dell'induzione del metabolismo da parte di ritonavir. Pertanto, si raccomanda l'osservazione clinica, poiché la terapia di mantenimento potrebbe richiedere un aggiustamento della dose per alcuni pazienti. |
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| Buprenorfina/ naloxone 8/2 mg – 16/4 mg 1 volta al giorno |
buprenorfina AUC ↓ 11 % buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8 % norbuprenorfina AUC ↑ 46 % nor-buprenorfina Cmin ↑ 71 % nor-buprenorfina Cmax ↑ 36 % naloxone AUC ↔ naloxone Cmin NV naloxone Cmax ↔ |
Il significato clinico dell'aumento dei parametri farmacocinetici di nor-buprenorfina non è stato stabilito. Con l'uso concomitante con Danavir/ritonavir, non è necessario un aggiustamento della dose, ma si raccomanda l'osservazione clinica per la comparsa di intossicazione da oppiacei. |
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| Fentanil Oxicodone Tramadolo |
Teoricamente, darunavir potenziato potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di questi analgesici (inibizione del CYP2D6 e/o CYP3A). |
Si raccomanda il monitoraggio clinico con l'uso concomitante di darunavir potenziato con questi analgesici. |
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| CONTRACCETTIVI ORMONALI CONTENENTI ESTROGENI |
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| Drosperinone Ethinilestradiolo (3 mg/0,02 mg 1 volta al giorno) Ethinilestradiolo Noretindrone 35 mcg/1 mg 1 volta al giorno |
Non studiato con darunavir/ritonavir. etinilestradiolo AUC ↓ 44 % β etinilestradiolo Cmin ↓ 62 % β etinilestradiolo Cmax ↓ 32 % β noretindrone AUC ↓ 14 % β noretindrone Cmin ↓ 30 % β noretindrone Cmax ↔ β β con darunavir/ritonavir |
Con l'uso concomitante di darunavir con un farmaco contenente drosperinone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa del rischio di iperkaliemia. Si raccomandano misure contraccettive alternative o aggiuntive con la contraccezione estrogenica e l'uso concomitante di Danavir/ritonavir. I pazienti che ricevono estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere sottoposti a osservazione clinica per segni di carenza estrogenica. |
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| ANTAGONISTI DEI RECETTORI OPIACEI |
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| Naloxegol |
Non studiato. |
L'uso concomitante di Danavir potenziato e naloxegol è controindicato. |
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| INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 |
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| Per il trattamento della disfunzione erettile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil |
Negli studi di interazione# concentrazioni comparabili di sildenafil sono state osservate sia con la somministrazione di 100 mg di sildenafil da solo che con l'uso concomitante di sildenafil in dose di 25 mg con la combinazione darunavir/ritonavir. |
L'uso di avanafil e Danavir con bassa dose di ritonavir è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). L'uso concomitante di altri inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 con Danavir/ritonavir deve essere effettuato con cautela. Se indicato l'uso concomitante di Danavir/ritonavir con sildenafil, vardenafil o tadalafil, la dose raccomandata per sildenafil non deve superare 25 mg ogni 48 ore, per vardenafil 2,5 mg ogni 72 ore o 10 mg di tadalafil ogni 72 ore. |
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| Per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare Sildenafil Tadalafil |
Non studiato. L'uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare con darunavir/bassa dose di ritonavir potrebbe aumentare il livello di sildenafil o tadalafil nel plasma (inibizione del CYP3A). |
Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare con l'uso concomitante di Danavir/ritonavir. Esiste un rischio aumentato di reazioni avverse dipendenti da sildenafil (inclusi disturbi della vista, ipotensione arteriosa, erezione prolungata e sincope). Pertanto, l'uso concomitante di sildenafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare con Danavir/ritonavir è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).. Non si raccomanda l'uso concomitante di tadalafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare con Danavir/ritonavir. |
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| INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA |
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| Omeprazolo 20 mg 1 volta al giorno |
# darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ |
Danavir/ritonavir può essere utilizzato concomitantemente con inibitori della pompa protonica senza aggiustamento del dosaggio. |
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| SERDATIVE/SONNIFERI |
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| Buspirona Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterale) Zolpidem Midazolam (orale) Triazolam |
Non studiato. I sedativi/sonniferi sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A. L'uso concomitante con Danavir/ritonavir potrebbe aumentare notevolmente la concentrazione di questi farmaci. Se midazolam parenterale viene somministrato concomitantemente con darunavir con bassa dose di ritonavir, ciò potrebbe causare un aumento significativo della concentrazione di questa benzodiazepina. Dati ottenuti con l'uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi indicano un possibile aumento di 3-4 volte del livello di midazolam nel plasma. |
Con l'uso concomitante di Danavir con questi farmaci, si raccomanda il monitoraggio clinico e si dovrebbe considerare l'opportunità di utilizzare dosi più basse di sedativi/sonniferi. Se midazolam parenterale viene somministrato concomitantemente con darunavir e bassa dose di ritonavir, ciò deve avvenire in un'unità di terapia intensiva (UTI) o in condizioni simili che assicurino un monitoraggio clinico attento e un trattamento medico adeguato in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si dovrebbe considerare la possibilità di Gli studi sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori a quelle raccomandate o con un diverso regime di somministrazione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).† La sicurezza e l'efficacia dell'uso di darunavir/100 mg di ritonavir con altri inibitori della proteasi (ad esempio con (fos)amprenavir, nelfinavir e tipranavir) nei pazienti infetti da HIV non sono state stabilite. Secondo le attuali raccomandazioni terapeutiche, la terapia doppia con inibitori della proteasi non è raccomandata. Caratteristiche particolari di impiegoSi raccomanda di effettuare regolarmente la valutazione della risposta virologica. In caso di riduzione o perdita della risposta virologica, si deve effettuare un'analisi della resistenza. Il medicinale Danavir deve essere utilizzato soltanto in combinazione con una bassa dose di ritonavir come potenziatore farmacocinetico e in combinazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Pertanto, prima di iniziare la terapia, si deve leggere il foglio illustrativo del ritonavir. L'aumento della dose di ritonavir rispetto a quanto raccomandato nella sezione «Posologia e modo di somministrazione» aumenta in modo trascurabile la concentrazione di darunavir. Non si raccomanda di modificare la dose di ritonavir. Il darunavir si lega principalmente all'α1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è un indicatore di saturazione dipendente dalla concentrazione. Pertanto, non può essere escluso il possibile spostamento da parte di altri medicinali con maggiore affinità di legame all'α1-glicoproteina acida (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pazienti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale – regime posologico una volta al giorno Il medicinale Danavir in combinazione con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno non deve essere utilizzato nei pazienti con una o più mutazioni che determinano resistenza al darunavir (DRV-RAMs) o con un carico virale di HIV-1 ≥ 100.000 copie/ml o con un conteggio di CD4+ < 100 cellule×106/l (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»). Le combinazioni con un regime di base ottimizzato (OBR) diverso da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa categoria di pazienti. I dati disponibili riguardo ai pazienti con altri sottotipi genetici di HIV-1, diversi dal gruppo B, sono limitati (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»). Pediatria Danavir non è raccomandato per l'uso nei bambini di età inferiore ai 3 anni o con un peso corporeo inferiore a 15 kg. Le compresse di Danavir 600 mg non devono essere utilizzate nei bambini con un peso corporeo inferiore a 40 kg. Gravidanza Il medicinale Danavir può essere utilizzato durante la gravidanza soltanto se il beneficio atteso supera il potenziale rischio. Si deve prestare cautela nell'utilizzare Danavir in donne in gravidanza contemporaneamente trattate con altri medicinali che possono ridurre la concentrazione di darunavir (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pazienti anziani Le informazioni sull'uso del medicinale Danavir nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitate; pertanto, si deve usare cautela nel trattare tali pazienti, poiché presentano più frequentemente disfunzioni epatiche e spesso hanno malattie concomitanti o ricevono terapie concomitanti (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Reazioni cutanee gravi Durante il programma di studi clinici (N = 3063), nei pazienti sono stati osservati casi gravi di rash nel 0,4% dei casi, associati a febbre e/o aumento dei livelli delle transaminasi epatiche. Sono stati raramente osservati DRESS (rash con eosinofilia e sintomi sistemici) e la sindrome di Stevens-Johnson (< 0,1%). Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di necrolisi epidermica tossica e di pustolosi esantematica acuta generalizzata (< 0,01%). Se si sviluppano reazioni cutanee gravi, si deve interrompere immediatamente il trattamento con Danavir/ritonavir. Tali reazioni possono includere, ma non sono limitate a: rash gravi o rash associati a febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari e articolari, vesciche, lesioni delle mucose orali, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia. Nei pazienti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale, il rash si è verificato più frequentemente con regimi contenenti darunavir + raltegravir rispetto all'uso di darunavir senza raltegravir o di raltegravir senza darunavir (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il darunavir contiene un gruppo sulfonamide. Il medicinale Danavir deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con nota allergia alle sulfonamidi. Epatotossicità Sono stati riportati casi di epatite da farmaci (epatite acuta, epatite citolitica) durante il trattamento con darunavir. Nel programma di studi clinici, l'epatite è stata osservata nello 0,5% dei pazienti trattati con terapia antiretrovirale combinata darunavir/ritonavir. I pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità epatica, compresi quelli con epatiti croniche B e C, hanno un rischio aumentato di reazioni epatiche, inclusi effetti indesiderati gravi con potenziale esito letale. Nel caso di terapia concomitante per le epatiti B e C, si deve consultare il foglio illustrativo di questi medicinali per informazioni appropriate. Prima di iniziare il trattamento con Danavir/ritonavir, si devono effettuare esami appropriati e monitorare lo stato dei pazienti durante la terapia con Danavir. Si deve controllare il livello di aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi nei pazienti con epatite cronica, cirrosi, nei pazienti con livelli di transaminasi già elevati prima dell'inizio del trattamento, specialmente nei primi mesi di terapia con Danavir in combinazione con una bassa dose di ritonavir. In caso di comparsa di nuove o peggioramento di preesistenti alterazioni della funzionalità epatica (inclusi aumenti clinicamente significativi dei livelli degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolore epatico, epatomegalia) nei pazienti in trattamento con la combinazione Danavir/ritonavir, si deve valutare l'interruzione o la sospensione della terapia. Pazienti con malattie concomitanti Pazienti con malattie epatiche La sicurezza e l'efficacia del darunavir non sono state stabilite nei pazienti con gravi alterazioni epatiche; pertanto, il medicinale Danavir è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave. A causa dell'aumento della concentrazione della frazione libera di darunavir nel plasma, Danavir deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Pazienti con malattie renali Non ci sono avvertenze specifiche né necessità di aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale. Il darunavir e il ritonavir presentano un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche; pertanto, l'emodialisi o la dialisi peritoneale non svolgono un ruolo significativo nell'eliminazione di questi farmaci dall'organismo. Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza renale. Pazienti con emofilia Sono disponibili dati riguardo a un aumento del sanguinamento, inclusi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi, nei pazienti con emofilia di tipo A e B in trattamento con inibitori della proteasi. Alcuni di questi pazienti assumevano fattore VIII. In più della metà dei casi descritti, il trattamento con inibitori della proteasi è stato continuato senza interruzioni o ripreso dopo una sospensione temporanea. Si è ipotizzato un legame causale tra il trattamento con inibitori della proteasi e l'aumento del sanguinamento nei pazienti con emofilia, ma il meccanismo di tale legame non è stato chiarito. I pazienti con emofilia devono essere informati sulla possibile insorgenza di un aumento del sanguinamento. Peso corporeo e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli ematici di lipidi e glucosio. Tali cambiamenti possono essere parzialmente attribuiti al controllo dell'infezione e allo stile di vita. In alcuni casi è stato dimostrato un legame tra il trattamento e l'aumento dei livelli di lipidi, mentre non ci sono prove sufficienti per stabilire un legame tra l'aumento del peso corporeo e il trattamento. Si devono seguire le linee guida per il trattamento dell'infezione da HIV riguardo al monitoraggio dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati secondo la pratica clinica. Necrosi ossea L'eziologia è multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunosoppressione, aumento dell'indice di massa corporea); i casi di necrosi ossea sono stati osservati soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in fase avanzata e/o con lunga esposizione alla terapia antivirale combinata. I pazienti devono essere informati sulla necessità di consultare un medico se dovessero avvertire dolore alle articolazioni, rigidità articolare o difficoltà di movimento. Sindrome da ricostituzione immunitaria infiammatoria Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza, all'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può manifestarsi una risposta infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue, causando complicazioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni si verificano generalmente nelle prime settimane o mesi di TARCC. Esempi includono la retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e localizzate e la polmonite da Pneumocystisjiroveci (precedentemente nota come Pneumocystiscarinii). È necessario valutare la gravità di qualsiasi processo infiammatorio e avviare un'adeguata terapia. Inoltre, negli studi clinici, durante il trattamento concomitante con darunavir/bassa dose di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell'herpes simplex e dell'herpes zoster. Lo sviluppo di disturbi autoimmuni (ad esempio, malattia di Graves, epatite autoimmune) è stato osservato in relazione alla riattivazione immunitaria; tuttavia, il periodo di insorgenza di tali disturbi è più variabile e può verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio della terapia antiretrovirale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Interazioni con medicinali Alcuni studi sull'interazione sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori a quelle raccomandate; pertanto, gli effetti dell'assunzione concomitante di medicinali potrebbero essere sottostimati e si raccomanda un monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione». L'efavirenz in combinazione con darunavir potenziato una volta al giorno può causare valori insufficienti della Cmin di darunavir. Se l'efavirenz deve essere utilizzato in combinazione con Danavir, si deve somministrare una dose di Danavir/ritonavir di 600/100 mg due volte al giorno (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Sono stati riportati effetti avversi potenzialmente letali in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e del P-gp (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Le compresse di Danavir 600 mg contengono il colorante giallo tramonto FCF (E 110), che può causare reazioni allergiche. Uso durante la gravidanza o l'allattamento Gravidanza Nella decisione di utilizzare agenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV in donne in gravidanza e per ridurre il rischio di trasmissione dell'HIV al neonato, si devono considerare i dati ottenuti negli studi sugli animali e l'esperienza clinica nel trattamento delle gestanti. Non sono stati condotti studi completi sulla gravidanza riguardo all'uso di darunavir in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi diretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto e sullo sviluppo postnatale. La combinazione Danavir/bassa dose di ritonavir può essere prescritta alle donne in gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto. I dati prospettici sulla gravidanza, ottenuti dal Registro delle donne in gravidanza in terapia antiretrovirale, non sono sufficienti per una valutazione adeguata del rischio di malformazioni congenite o aborto spontaneo. I dati limitati disponibili non mostrano una differenza statisticamente significativa nel rischio generale di malformazioni congenite gravi con l'uso di darunavir rispetto al tasso di fondo di malformazioni congenite principali. Allattamento Non è noto se il darunavir passi nel latte materno. Gli studi sui ratti hanno dimostrato che il farmaco penetra nel latte e, a dosi elevate (1000 mg/kg/die), causa tossicità nella prole. Considerando la possibilità di effetti indesiderati nei neonati allattati al seno, le donne devono essere avvertite di non allattare al seno se stanno assumendo il medicinale Danavir. Per evitare la trasmissione dell'HIV ai neonati, alle donne con infezione da HIV non è raccomandato l'allattamento al seno. Fertilità Non ci sono dati sull'effetto del darunavir sulla fertilità nell'uomo. Negli studi sui ratti non sono stati osservati effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità. Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari La terapia con la combinazione Danavir/ritonavir non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, durante il trattamento con schemi contenenti darunavir con bassa dose di ritonavir, sono stati riportati capogiri in alcuni pazienti; pertanto, ciò deve essere considerato nella valutazione della capacità del paziente di guidare veicoli o di lavorare con macchinari complessi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Modalità e dosaggioIl trattamento deve essere effettuato da un medico esperto nella terapia dell'infezione da HIV. Dopo l'inizio della terapia con Danavir, i pazienti devono essere informati che non devono modificare il dosaggio o interrompere il trattamento senza consultare il medico. Il medicinale Danavir deve sempre essere somministrato in associazione con una bassa dose di ritonavir come potenziatore delle sue caratteristiche farmacocinetiche, nonché in combinazione con altri agenti antiretrovirali. Prima di iniziare la terapia con Danavir, è necessario leggere il foglio illustrativo del ritonavir. Pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale La dose raccomandata di Danavir è di 600 mg due volte al giorno in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno, da assumere durante i pasti. Le compresse di Danavir da 600 mg possono essere utilizzate per il regime di dosaggio di 600 mg due volte al giorno. Nei pazienti privi di mutazioni di HIV-1 che determinano resistenza al darunavir (DRV-RAMs)1, con carica virale plasmatica di HIV-1 inferiore a 100.000 copie/ml e con conteggio di CD4+ ≥ 100 cellule/106/l (vedere la sezione «Indicazioni»), può essere utilizzato un regime di dosaggio di 800 mg una volta al giorno in combinazione con 150 mg di cobicistat o 100 mg di ritonavir una volta al giorno durante i pasti (vedere il foglio illustrativo di Danavir compresse da 400 mg). 1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V. Pazienti adulti precedentemente non trattati con terapia antiretrovirale Per le raccomandazioni sul dosaggio nei pazienti precedentemente non trattati con terapia antiretrovirale, vedere il foglio illustrativo di Danavir compresse da 400 mg. Pazienti pediatrici precedentemente trattati (età ≥ 12 anni con peso corporeo ≥ 40 kg) La dose raccomandata di Danavir in associazione con una bassa dose di ritonavir nei bambini dipende dal peso corporeo e non deve superare la dose raccomandata per gli adulti (600/100 mg due volte al giorno oppure 800/100 mg una volta al giorno). La dose adulta può essere utilizzata nei bambini con peso corporeo ≥ 40 kg. Per determinare il regime di dosaggio nei bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg, vedere il foglio illustrativo delle compresse di darunavir da 75 mg o da 150 mg. Nei pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni con peso corporeo ≥ 40 kg, precedentemente trattati con terapia antiretrovirale e in assenza di mutazioni di HIV-1 che determinano resistenza al darunavir (DRV-RAMs)1, con carica virale plasmatica di HIV-1 < 100.000 copie/ml e conteggio di CD4+ ≥ 100 cellule/106/l, può essere utilizzato un regime di dosaggio di 800 mg una volta al giorno in combinazione con 100 mg di ritonavir una volta al giorno durante i pasti (vedere il foglio illustrativo di Danavir compresse da 400 mg). 1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V. Nei bambini precedentemente trattati con terapia antiretrovirale è raccomandato il test genotipico dell'HIV. In assenza della possibilità di effettuare il test genotipico, si raccomanda un regime di dosaggio una volta al giorno nei bambini mai trattati con inibitori della proteasi dell'HIV, e due volte al giorno nei bambini precedentemente trattati con inibitori della proteasi dell'HIV. Pazienti pediatrici precedentemente non trattati (età compresa tra 12 e 17 anni con peso corporeo ≥ 40 kg) Per le raccomandazioni sul dosaggio, vedere il foglio illustrativo di Danavir compresse da 400 mg. Raccomandazioni in caso di dose dimenticata Se la dose di Danavir e/o ritonavir viene dimenticata entro 6 ore dall'assunzione abituale, si deve assumere la dose prescritta di Danavir e ritonavir con il cibo il più presto possibile. Se sono trascorse più di 6 ore dall'orario abituale, non si deve assumere la dose dimenticata, ma si deve continuare con il normale programma di assunzione. Queste indicazioni si basano su un'emivita di 15 ore del darunavir in presenza di ritonavir e su un intervallo di assunzione raccomandato di circa 12 ore. Se il paziente vomita entro 4 ore dall'assunzione del medicinale, deve assumere il più presto possibile la dose successiva di Danavir con ritonavir durante un pasto. Se il paziente vomita più di 4 ore dopo l'assunzione del medicinale, non deve assumere un'altra dose di Danavir con ritonavir fino al successivo orario previsto. Pazienti anziani Informazioni limitate sono disponibili per questo gruppo di pazienti; pertanto, il medicinale Danavir deve essere usato con cautela in questa fascia di età (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Pazienti con compromissione epatica Il darunavir è metabolizzato nel fegato. Non è necessario ridurre il dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A di Child-Pugh) o moderata (classe B di Child-Pugh), tuttavia il medicinale Danavir deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati farmacocinetici nei pazienti con insufficienza epatica grave. L'insufficienza epatica grave può portare ad un aumento dell'esposizione al darunavir e a un peggioramento del profilo di sicurezza. Pertanto, Danavir non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh) (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Pazienti con compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale non è necessario modificare il dosaggio. Gravidanza e periodo post-partum Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di darunavir/ritonavir durante la gravidanza e nel periodo post-partum. Il medicinale Danavir può essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Uso in gravidanza e allattamento»). Modalità di somministrazione Danavir in associazione con una bassa dose di ritonavir deve essere assunto durante i pasti o entro e non oltre 30 minuti dopo i pasti. Il tipo di cibo non influenza la concentrazione plasmatica di darunavir. Bambini Applicabile ai bambini di età ≥ 12 anni con peso corporeo ≥ 40 kg. Sovradosaggio Le informazioni riguardo al sovradosaggio acuto con darunavir in combinazione con una bassa dose di ritonavir sono limitate. Volontari sani hanno assunto singole dosi fino a 3200 mg di darunavir in forma di soluzione e fino a 1600 mg di darunavir in forma di compresse in combinazione con ritonavir, senza che si verificassero effetti avversi sintomatici. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con darunavir. In caso di sovradosaggio, si deve attuare una terapia di supporto generale con monitoraggio dei parametri fisiologici fondamentali e osservazione dello stato clinico del paziente. Poiché il darunavir si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, l'efficacia della dialisi per rimuovere in modo significativo il principio attivo è improbabile. Reazioni avverseLe reazioni avverse più comuni riportate negli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee sono state diarrea, nausea, eruzioni cutanee, cefalea e vomito. Le reazioni gravi più comuni includono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome da ricostituzione immunitaria, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia. La nausea di intensità moderata si è verificata più frequentemente nei pazienti non trattati in precedenza. Le reazioni avverse riportate di seguito sono raggruppate per apparati e sistemi e per frequenza. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000) e non noto (la frequenza non può essere determinata dai dati disponibili). Reazioni avverse osservate negli studi clinici e nel periodo post-marketing
§ Reazione avversa osservata nel periodo post-marketing. Descrizione di alcune reazioni avverse Eruzioni cutanee Durante gli studi clinici, le eruzioni cutanee osservate erano di intensità da lieve a moderata, si verificavano più spesso durante le prime quattro settimane di trattamento e scomparivano alla sospensione della terapia. Per le reazioni gravi a carico della pelle, vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego». Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir in pazienti con esperienza di trattamento, le eruzioni cutanee, indipendentemente dalla causa, si sono verificate più frequentemente nei regimi contenenti darunavir + raltegravir rispetto a quelli con darunavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir. L'insorgenza di eruzioni cutanee correlate al farmaco si è verificata con una frequenza simile. L'incidenza aggiustata per concentrazione (tutte le cause) delle eruzioni cutanee è stata rispettivamente di 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PY); per le eruzioni correlate al farmaco, è stata rispettivamente di 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 PY. Le eruzioni osservate negli studi clinici erano da lievi a moderate e non hanno portato alla sospensione della terapia (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento dei livelli ematici di lipidi e glucosio (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Sono stati riportati casi di aumento della creatinfosfochinasi, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi con l'uso di inibitori della proteasi, specialmente in combinazione con inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici (NRTI). Sono stati osservati casi di osteonecrosi, specialmente in pazienti con fattori di rischio riconosciuti, malattia HIV avanzata o sottoposti a terapia antiretrovirale combinata prolungata. L'incidenza di questi eventi non è nota (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Sindrome da ricostituzione immunitaria infiammatoria In pazienti con infezione da HIV e con grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata, possono insorgere reazioni infiammatorie a seguito di infezioni asintomatiche o opportuniste. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune), tuttavia il tempo di insorgenza di tali disturbi è più variabile e può verificarsi anche molto tempo dopo l'inizio del trattamento (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Sanguinamenti in pazienti con emofilia Sono stati riportati casi di aumento di sanguinamenti spontanei in pazienti con emofilia in trattamento con inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Bambini In generale, il profilo di sicurezza nei bambini è stato simile a quello negli adulti. Altre categorie di pazienti Pazienti con epatite cronica B e C Tra i pazienti trattati con darunavir/ritonavir alla dose di 600/100 mg due volte al giorno, alcuni erano coinfetti da epatite B e C. Nei pazienti con epatite cronica si è osservato più frequentemente un aumento delle transaminasi epatiche rispetto ai pazienti senza epatite virale cronica (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Esperienza post-registrazione Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate durante l'uso post-commercializzazione di darunavir. Poiché queste segnalazioni sono spontanee e la popolazione esposta non è nota, non è sempre possibile stimare con precisione la frequenza o stabilire un rapporto causale con l'esposizione al farmaco. È stato riportato un ridistribuzione del grasso corporeo. Raramente è stata riportata rabdomiolisi (associata all'uso concomitante di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi e darunavir/ritonavir). Inoltre, sono stati riportati raramente casi di necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme generalizzato acuto (AGEP) e eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (DRESS). Segnalazione delle reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua. Periodo di validità. 3 anni. Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini. Confezionamento. 60 compresse in un contenitore; 1 contenitore in una scatola. Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica. Produttore Hetero Labs Limited. Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività Unit III, Formulation Plot No 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||