DANAVIR
UcraniaContenido
- INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DANAVER (DANAVIR)
- Composición:
- Propiedades farmacodinámicas
- Características clínicas
- Se realizaron estudios con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con otro régimen de dosificación (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
- Características de uso
- Vía de administración y dosis
- Reacciones adversas
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DANAVER (DANAVIR)
Composición:
principio activo: darunavir (darunavir);
1 tableta contiene 600 mg de darunavir;
excipientes: celulosa microcristalina silicatada, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, Opadry II Orange 85F530007 (composición: alcohol polivinílico, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio (E 171), azul brillante FCF (E 110)).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Características físico-químicas principales: tabletas recubiertas con película, de color naranja, forma ovalada, biconvexas, con la inscripción «J» en un lado y «7» en el otro.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Inhibidores de la proteasa. Código ATC J05AE10.
Propiedades farmacodinámicas
Farmacodinámica
Mecanismo de acción. Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) (KD 4,5 × 10–12 M). Inhibe selectivamente la escisión de las poliproteínas Gag-Pol del VIH en células infectadas y previene la formación de virus completos.
Actividad antiviral in vitro
Darunavir muestra actividad frente a cepas de laboratorio y aislados clínicos de VIH-1, así como frente a cepas de laboratorio de VIH-2 en líneas celulares de linfocitos T, células mononucleares de sangre periférica y monocitos/macrófagos humanos, con valores medios de CE50 comprendidos entre 1,2 y 8,5 nM (0,7–5,0 ng/ml). Darunavir muestra actividad antiviral in vitro frente a una amplia gama de aislados primarios del grupo M (A, B, C, D, E, F, G) y del grupo O del VIH-1, con valores de CE50 comprendidos entre <0,1 y 4,3 nM. Estos valores de CE50 son considerablemente inferiores al 50 % del rango de concentraciones tóxicas celulares (de 87 µM a >100 µM).
Resistencia
La selección in vitro de virus resistentes a darunavir a partir del VIH-1 de tipo salvaje fue un proceso prolongado (> 3 años). Los virus seleccionados no fueron capaces de crecer en presencia de darunavir en concentraciones superiores a 400 nM. Los virus seleccionados en estas condiciones y que mostraron una sensibilidad reducida a darunavir (rango: cambio de 23 a 50 veces) presentaban entre 2 y 4 sustituciones de aminoácidos en el gen de la proteasa. La reducción de la sensibilidad a darunavir en los nuevos virus en el experimento de selección no puede explicarse únicamente por la aparición de estas mutaciones de la proteasa.
Los estudios clínicos en pacientes que recibieron tratamiento antirretroviral mostraron que la respuesta virológica al tratamiento con la combinación darunavir/dosis baja de ritonavir disminuía si al inicio del tratamiento estaban presentes 3 o más mutaciones que confieren resistencia a darunavir (DRV-RAMs) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V y L89V), o si estas mutaciones se desarrollaban durante el tratamiento.
Un aumento en el cambio múltiple basal (CM) del CE50 de darunavir se asoció con una respuesta virológica reducida. Se han identificado puntos de corte clínicos superiores e inferiores de 40 y 10. Los aislados con CM basal ≤ 10 son sensibles, los aislados con CM > 10–40 presentan sensibilidad reducida y los aislados con CM > 40 son resistentes.
Los virus aislados en pacientes que recibieron darunavir/ritonavir a dosis de 600/100 mg dos veces al día y que experimentaron fracaso virológico por recaída de viremia, que al inicio del tratamiento eran sensibles a tipranavir, en su mayoría siguieron siendo sensibles a tipranavir tras el tratamiento.
La frecuencia más baja de desarrollo de resistencia del VIH se observó en pacientes que no habían recibido previamente tratamiento antirretroviral y que fueron tratados por primera vez con darunavir en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
Resistencia cruzada
El CM de darunavir fue inferior a 10 en el 90 % de 3309 aislados clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/o tipranavir, lo que indica que los virus resistentes a la mayoría de los inhibidores de la proteasa siguen siendo sensibles a darunavir.
Farmacocinética
Las propiedades farmacocinéticas de darunavir administrado en combinación con ritonavir se han estudiado en voluntarios sanos adultos y en pacientes infectados por VIH-1. La concentración de darunavir en plasma fue más alta en pacientes infectados por VIH-1 que en voluntarios sanos. Esta discrepancia puede explicarse por concentraciones más elevadas de alfa-1-glicoproteína ácida (AAG) en pacientes infectados por VIH-1, lo que provoca un mayor grado de unión de darunavir a la AAG plasmática, aumentando así la concentración de darunavir en plasma. Darunavir se metaboliza principalmente por las enzimas CYP3A. Ritonavir inhibe las enzimas CYP3A hepáticas y, por lo tanto, aumenta considerablemente la concentración plasmática de darunavir.
Absorción
Tras la administración oral, darunavir se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal. La concentración máxima de darunavir en plasma, en presencia de dosis baja de ritonavir, se alcanza entre 2,5 y 4,0 horas. La biodisponibilidad absoluta de una dosis única de darunavir (600 mg) tras administración oral es aproximadamente del 37 % y aumenta hasta el 82 % en presencia de ritonavir (100 mg dos veces al día). El efecto farmacocinético global de ritonavir se traduce en un aumento aproximado de 14 veces en la concentración plasmática de darunavir tras la administración oral única de 600 mg de darunavir en combinación con ritonavir (100 mg dos veces al día).
Cuando se administra en ayunas, la biodisponibilidad relativa de darunavir en presencia de dosis baja de ritonavir fue un 30 % menor que cuando se administró con alimentos. Por lo tanto, los comprimidos de Danavir deben tomarse junto con ritonavir con alimentos. El tipo de alimentos no afecta a la concentración plasmática de darunavir.
Distribución
Aproximadamente el 95 % de darunavir se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la alfa-1-glicoproteína ácida.
Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución de darunavir fue de 88,1 ± 59,01 (media ± desviación estándar [DE]) y aumentó a 131 ± 49,91 (media ± DE) con la administración de 100 mg de ritonavir dos veces al día.
Metabolismo
En experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos, se demostró que darunavir sufre principalmente un metabolismo oxidativo. Darunavir se metaboliza intensamente en el hígado por el sistema del citocromo CYP, casi exclusivamente por la enzima CYP3A4. Un estudio en el que voluntarios sanos recibieron darunavir marcado con \14\C mostró que la mayor parte de la radiactividad en plasma tras la administración única de 400 mg de darunavir y 100 mg de ritonavir correspondió a darunavir inalterado. En humanos se han identificado al menos tres metabolitos oxidados de darunavir; la actividad de todos los metabolitos frente al VIH de tipo salvaje fue al menos 10 veces menor que la del propio darunavir.
Eliminación. Tras la administración única de 400 mg de darunavir marcado con \14\C y 100 mg de ritonavir, aproximadamente el 79,5 % y el 13,9 % de la radiactividad se recuperó en heces y orina, respectivamente. La fracción de darunavir inalterado representó aproximadamente el 41,2 % y el 7,7 % de la radiactividad en heces y orina, respectivamente. El periodo de semivida final de darunavir fue de aproximadamente 15 horas tras su administración en combinación con ritonavir. El aclaramiento de darunavir tras la administración intravenosa de 150 mg fue de 32,8 l/h (sin ritonavir) y de 5,9 l/h con la administración de dosis baja de ritonavir.
Grupos especiales de pacientes
Pacientes pediátricos
La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir dos veces al día en pacientes de 6 a 17 años de edad y con un peso corporal de al menos 20 kg, que ya habían recibido tratamiento antirretroviral previo, mostró que la concentración plasmática de darunavir/ritonavir con dosis ajustadas según el peso corporal fue similar a la observada en adultos que recibieron la combinación darunavir/ritonavir a dosis de 600/100 mg dos veces al día (véase la sección «Posología y forma de administración»).
La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir dos veces al día en pacientes de 3 a 6 años de edad y con un peso corporal de 15 a 20 kg, que ya habían recibido tratamiento antirretroviral previo, mostró que la concentración plasmática de darunavir/ritonavir con dosis ajustadas según el peso corporal fue similar a la observada en adultos que recibieron la combinación darunavir/ritonavir a dosis de 600/100 mg dos veces al día (véase la sección «Posología y forma de administración»).
La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir una vez al día en pacientes de 12 a 18 años de edad y con un peso corporal de al menos 40 kg, que no habían recibido previamente tratamiento antirretroviral, mostró que la concentración plasmática de darunavir/ritonavir tras la administración de 800/100 mg una vez al día fue similar a la observada en adultos que recibieron la combinación darunavir/ritonavir a dosis de 800/100 mg una vez al día. Por lo tanto, un régimen de dosificación análogo de 800 mg una vez al día se recomienda también para niños de 12 a 18 años de edad con un peso corporal superior a 40 kg que no han recibido previamente tratamiento antirretroviral, en ausencia de mutaciones del VIH-1 que confieran resistencia a darunavir (DRV-RAMs)\1\ y con una carga viral de ARN del VIH-1 en plasma <100000 copias/ml y CD4+ ≥100 células×10\6/l (véase la sección «Posología y forma de administración»).
\1\ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.
La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir una vez al día en pacientes de 3 a 6 años de edad y con un peso corporal de 14 a 20 kg, que ya habían recibido tratamiento antirretroviral previo, mostró que la concentración plasmática de darunavir/ritonavir con dosis ajustadas según el peso corporal fue similar a la observada en adultos que recibieron la combinación darunavir/ritonavir a dosis de 800/100 mg una vez al día. La modelización farmacocinética de la distribución de darunavir en pacientes de 3 a 18 años confirmó similitud en la distribución de darunavir con lo observado en estudios clínicos y permitió establecer recomendaciones de dosificación para niños con un peso corporal de al menos 15 kg, ya sea que hayan recibido o no tratamiento antirretroviral previo, en ausencia de mutaciones del VIH-1 que confieran resistencia a darunavir (DRV-RAMs)\1\ y con una carga viral de ARN del VIH-1 en plasma <100000 copias/ml y CD4+ ≥100 células×10\6/l (véase la sección «Posología y forma de administración»).
\1\ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.
Pacientes de edad avanzada
Un análisis farmacocinético poblacional demostró la ausencia de diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de darunavir en pacientes infectados por VIH de 18 a 75 años (incluyendo 12 pacientes infectados por VIH de 65 años o más). Sin embargo, solo hay disponibles datos limitados sobre pacientes de 65 años o más.
Sexo
Un análisis farmacocinético poblacional reveló una concentración ligeramente más alta (16,8 %) de darunavir en mujeres infectadas por VIH en comparación con hombres infectados por VIH. Esta diferencia no es clínicamente relevante.
Pacientes con disfunción renal
Los resultados de estudios con darunavir marcado con \14\C en combinación con ritonavir mostraron que aproximadamente el 7,7 % de la dosis administrada se excretó en orina sin cambios. La farmacocinética de darunavir no ha sido estudiada en pacientes con disfunción renal, pero un análisis farmacocinético poblacional demostró la ausencia de diferencias significativas en la farmacocinética de darunavir en pacientes con disfunción renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30–60 ml/min, n = 20) (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).
Pacientes con disfunción hepática
Darunavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. En estudios con diferentes dosis con administración concomitante de darunavir y ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se determinó que la concentración total de darunavir en plasma en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh, n = 8) y moderada (clase B de Child-Pugh, n = 8) fue similar a la de voluntarios sanos. Sin embargo, la concentración de la fracción libre de darunavir fue aproximadamente un 55 % (clase A) y un 100 % (clase B), respectivamente. La relevancia clínica de este aumento es desconocida, pero el medicamento Danavir debe administrarse con precaución. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de darunavir (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).
Embarazo y período posparto
La exposición total a darunavir y ritonavir tras la administración de 600 mg/100 mg dos veces al día y 800 mg/100 mg una vez al día como parte del tratamiento antirretroviral fue generalmente menor durante el embarazo que en el período posparto, aunque los parámetros farmacocinéticos de la fracción no unida de darunavir disminuyeron menos durante el embarazo en comparación con el período posparto, debido al aumento de la fracción no unida de darunavir durante el embarazo.
En mujeres que recibieron darunavir/ritonavir a dosis de 600 mg/100 mg dos veces al día durante el segundo trimestre del embarazo, los valores medios intrasujeto de Cmax, AUC12 h y Cmin de darunavir total fueron un 28 %, 26 % y 26 % más bajos, respectivamente, que en el período posparto; durante el tercer trimestre del embarazo, estos valores fueron un 18 %, 16 % más bajos y un 2 % más altos, respectivamente, que en el período posparto.
En mujeres que recibieron darunavir/ritonavir a dosis de 800 mg/100 mg una vez al día durante el segundo trimestre del embarazo, los valores medios intrasujeto de Cmax, AUC24 h y Cmin de darunavir total fueron un 33 %, 31 % y 30 % más bajos, respectivamente; durante el tercer trimestre, fueron un 29 %, 32 % y 50 % más bajos, respectivamente, que en el período posparto.
Características clínicas
Indicaciones
El medicamento Danavir, en combinación con dosis bajas de ritonavir y otros medicamentos antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).
Danavir 600 mg está indicado:
- para el tratamiento de la infección por VIH-1 en pacientes adultos que previamente han recibido tratamiento antirretroviral, incluyendo aquellos que han recibido terapia antirretroviral intensiva;
- para el tratamiento de la infección por VIH-1 en niños a partir de 12 años de edad con un peso corporal de al menos 40 kg.
Al iniciar el tratamiento con Danavir en combinación con dosis bajas de ritonavir, se debe considerar la historia terapéutica de cada paciente y los patrones de mutaciones asociados con diferentes agentes antirretrovirales. Se deben tener en cuenta los resultados de pruebas genotípicas y fenotípicas (cuando sea posible) y la historia de tratamiento del paciente al utilizar Danavir.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al darunavir o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Insuficiencia hepática grave (Clase C según Child-Pugh).
La combinación de Danavir con potentes inductores del CYP3A, como la rifampicina, está contraindicada durante la administración concomitante con dosis bajas de ritonavir*.
La combinación de lopinavir/ritonavir está contraindicada para su uso concomitante con Danavir*.
La administración concomitante con productos herbales que contengan extracto de hierba de San Juan (Hypericum perforatum)*.
La administración concomitante de darunavir con dosis bajas de ritonavir y sustancias activas cuyo aclaramiento dependa principalmente de la actividad de la isoenzima CYP3A4, cuyo aumento de concentración plasmática pueda provocar reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales. Entre estos medicamentos se incluyen:
- alfuzosina;
- amiodarona, bepridilo, dronedarona, ivabradina, quinidina, ranolazina;
- astemizol, terfenadina;
- colchicina cuando se administra a pacientes con insuficiencia renal y/o hepática*;
- medicamentos que contengan alcaloides del cornezuelo del centeno (dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina y metilergonovina);
- elbasvir/grazoprevir;
- cisaprida;
- dapoxetina;
- domperidona;
- naloxegol;
- lurasidona, pimozida, quetiapina, sertindol*;
- triazolam, midazolam oral (advertencia respecto al uso parenteral del midazolam, véase en la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»);
- sildenafil, utilizado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, avanafil;
- simvastatina, lovastatina y lomitapida*;
- ticagrelor*.
*Véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones».
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones
Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.
Medicamentos que pueden ser afectados por darunavir potenciado con ritonavir
Darunavir y ritonavir son inhibidores del CYP3A4, CYP2D6 y de la glucoproteína P (P-gp). La administración concomitante de la combinación darunavir/ritonavir con medicamentos que son metabolizados principalmente por CYP3A4 y/o CYP2D6 o transportados por P-gp puede provocar un aumento de la concentración plasmática de estos medicamentos, lo que a su vez puede causar un efecto terapéutico potenciado o prolongado, así como efectos adversos.
La combinación de darunavir con dosis bajas de ritonavir no debe administrarse concomitantemente con medicamentos cuyo aclaramiento dependa en gran medida de la isoenzima CYP3A4 y cuyo aumento de concentración plasmática pueda provocar reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (rango terapéutico estrecho) (véase la sección «Contraindicaciones»).
El efecto farmacocinético general del ritonavir se traduce en un aumento aproximado de 14 veces en la concentración plasmática de darunavir tras una dosis única de 600 mg de darunavir en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día. Por lo tanto, Danavir debe administrarse únicamente en combinación con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).
Estudios clínicos con medicamentos metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 mostraron un aumento de la actividad de CYP2C9 y CYP2C19 y una inhibición de la actividad de CYP2D6 con la combinación darunavir/ritonavir, lo cual puede ser característico del uso de dosis bajas de ritonavir. La administración concomitante de darunavir y ritonavir con medicamentos que son metabolizados principalmente por CYP2D6 (como flecainida, propafenona, metoprolol) puede provocar un aumento de la concentración plasmática de estos medicamentos, lo que puede incrementar o prolongar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. La administración concomitante de darunavir y ritonavir con medicamentos que son metabolizados principalmente por CYP2C9 (por ejemplo, warfarina) y CYP2C19 (por ejemplo, metadona) puede provocar una reducción del efecto sistémico de estos medicamentos, lo que puede disminuir o acortar su efecto terapéutico.
Aunque el efecto sobre CYP2C8 se ha estudiado únicamente in vitro, la administración concomitante de darunavir y ritonavir con medicamentos que son metabolizados principalmente por CYP2C8 (como paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida) puede provocar una reducción del efecto sistémico de estos medicamentos, lo que puede disminuir o acortar su efecto terapéutico.
El ritonavir inhibe las proteínas transportadoras P-gp, OATP1B1 y OATP1B3; por lo tanto, la administración concomitante con sustratos de estos transportadores puede provocar un aumento de la concentración plasmática de estas sustancias (por ejemplo, dabigatrán etexilato, digoxina, estatinas y bosentán; véase la tabla de interacciones a continuación).
Medicamentos que afectan los niveles plasmáticos de darunavir/ritonavir
Darunavir y ritonavir son metabolizados por las enzimas CYP3A. Los medicamentos que inducen la actividad de CYP3A (por ejemplo, rifampicina, extracto de hierba de San Juan, lopinavir) pueden aumentar el aclaramiento de darunavir y ritonavir, lo que conduce a una disminución de sus concentraciones plasmáticas.
La administración concomitante de darunavir y ritonavir con otros medicamentos que inhiben el CYP3A (como indinavir, antifúngicos azólicos, incluyendo clotrimazol) puede reducir el aclaramiento de darunavir y ritonavir y provocar un aumento de sus concentraciones plasmáticas. Estas interacciones se describen en la tabla de interacciones que figura a continuación.
Tabla de interacciones
Las interacciones de darunavir/ritonavir con otros medicamentos antirretrovirales y no antirretrovirales se indican en la tabla siguiente (ND: no determinado). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90 % del valor medio geométrico: dentro (↔), por debajo (↓) o por encima (↑) del rango del 80-125 %.
Algunos estudios de interacción (indicados en la tabla con #) se realizaron con una dosis de darunavir menor que la recomendada o con un régimen de dosificación diferente; por lo tanto, los efectos de la administración concomitante podrían estar subestimados, y se recomienda el monitoreo clínico de la seguridad.
La lista de ejemplos de interacciones entre medicamentos que se proporciona a continuación no es exhaustiva; por lo tanto, se debe consultar la información de cada medicamento que se administre junto con darunavir para obtener detalles sobre su metabolismo, vía de interacción, riesgos potenciales y medidas específicas necesarias durante la administración concomitante.
| INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y RECOMENDACIONES SOBRE DOSIFICACIÓN |
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| Medicamentos |
Interacción Cambio en el valor geométrico medio (%) |
Recomendaciones para la administración concomitante |
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| ANTIRRETROVIRALES |
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| Inhibidores de la integrasa |
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| Dolutegravir |
AUC de dolutegravir ↓ 22 % C24 h de dolutegravir ↓ 38 % Cmax de dolutegravir ↓ 11 % darunavir ↔* * Según datos comparativos de estudios cruzados y datos históricos de farmacocinética. |
Se puede administrar darunavir con baja dosis de ritonavir junto con dolutegravir sin ajuste de dosis. |
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| Raltegravir |
Algunos estudios clínicos han mostrado que raltegravir puede causar una disminución leve en la concentración plasmática de darunavir. |
El efecto de raltegravir sobre la concentración plasmática de darunavir no es clínicamente significativo. No se requiere ajuste de dosis al administrar concomitantemente darunavir con baja dosis de ritonavir y raltegravir. |
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| Inhibidores nucleós(t)idos de la transcriptasa inversa (NRTI) |
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| Didanosina 400 mg 1 vez al día |
AUC de didanosina ↓ 9 % Cmin de didanosina NV Cmax de didanosina ↓ 16 % AUC de darunavir ↔ Cmin de darunavir ↔ Cmax de darunavir ↔ |
La combinación de darunavir/ritonavir y didanosina se puede administrar sin ajuste de dosis. La didanosina debe administrarse en ayunas, por lo tanto debe tomarse 1 hora antes o 2 horas después de la toma de darunavir/ritonavir con alimentos. |
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| Fumarato de tenofovir disoproxilo 300 mg 1 vez al día |
AUC de tenofovir ↑ 22 % Cmin de tenofovir ↑ 37 % Cmax de tenofovir ↑ 24 % # AUC de darunavir ↑ 21 % # Cmin de darunavir ↑ 24 % # Cmax de darunavir ↑ 16 % (↑ tenofovir por efecto del transporte MDR-1 en los túbulos renales) |
Se recomienda el control de la función renal al administrar concomitantemente darunavir con baja dosis de ritonavir, especialmente en pacientes con enfermedad sistémica o renal y en pacientes que toman agentes nefrotóxicos. |
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| Emtricitabina/ tenofovir alafenamida |
tenofovir alafenamida ↔ tenofovir ↑ |
La dosis recomendada de emtricitabina/tenofovir alafenamida es de 200/10 mg 1 vez al día cuando se administra con darunavir y baja dosis de ritonavir. |
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| Abacavir Emtricitabina Lamivudina Estavudina Zidovudina |
No estudiado. Basándose en las diferentes vías de eliminación de otros inhibidores de la proteasa, zidovudina, emtricitabina, estavudina y lamivudina, que se excretan principalmente por los riñones, y abacavir, que no se metaboliza por CYP450, no se espera interacción entre estos medicamentos y la combinación darunavir/ritonavir. |
Se puede administrar darunavir con baja dosis de ritonavir con estos NRTI sin ajuste de dosis. |
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| Inhibidores no nucleós(t)idos de la transcriptasa inversa (NNRTI) |
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| Efavirenz 600 mg 1 vez al día |
AUC de efavirenz ↑ 21 % Cmin de efavirenz ↑ 17 % Cmax de efavirenz ↑ 15 % # AUC de darunavir ↓ 13 % # Cmin de darunavir ↓ 31 % # Cmax de darunavir ↓ 15 % (↑ efavirenz por inhibición de CYP3A) (↓ darunavir por inducción de CYP3A) |
Al administrar darunavir con baja dosis de ritonavir en combinación con efavirenz, se debe controlar la toxicidad sobre el sistema nervioso central relacionada con el aumento de la concentración de efavirenz. El efavirenz en combinación con darunavir/ritonavir 800/100 mg 1 vez al día puede causar una Cmin insuficiente de darunavir. Si es necesario el uso concomitante de estos medicamentos, se debe utilizar el régimen de dosificación de darunavir/ritonavir 600/100 mg 2 veces al día. |
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| Etravirina 100 mg 2 veces al día |
AUC de etravirina ↓ 37 % Cmin de etravirina ↓ 49 % Cmax de etravirina ↓ 32 % AUC de darunavir ↑ 15 % Cmin de darunavir ↔ Cmax de darunavir ↔ |
Se puede administrar darunavir con baja dosis de ritonavir concomitantemente con etravirina a la dosis de 200 mg 2 veces al día sin ajuste de dosis. |
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| Nevirapina 200 mg 2 veces al día |
AUC de nevirapina ↑ 27 % Cmin de nevirapina ↑ 47 % Cmax de nevirapina ↑ 18 % # darunavir: las concentraciones coincidieron con datos previos (↑ nevirapina por inhibición de CYP3A) |
Se puede administrar darunavir con baja dosis de ritonavir con nevirapina sin ajuste de dosis. |
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| Rilpivirina 150 mg 1 vez al día |
AUC de rilpivirina ↑ 130 % Cmin de rilpivirina ↑ 178 % Cmax de rilpivirina ↑ 79 % AUC de darunavir ↔ Cmin de darunavir ↓ 11 % Cmax de darunavir ↔ |
Se puede administrar darunavir con baja dosis de ritonavir concomitantemente con rilpivirina sin ajuste de dosis. |
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| Inhibidores de proteasa (IP) – sin uso adicional de dosis bajas de ritonavir† |
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| Atazanavir 300 mg 1 vez al día |
AUC de atazanavir ↔ Cmin de atazanavir ↑ 52 % Cmax de atazanavir ↓ 11 % # AUC de darunavir ↔ # Cmin de darunavir ↔ # Cmax de darunavir ↔ Atazanavir: comparación de atazanavir/ritonavir 300/100 mg 1 vez al día y atazanavir 300 mg 1 vez al día en combinación con darunavir/ritonavir 400/100 mg 2 veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg 2 veces al día y darunavir/ritonavir 400/100 mg 2 veces al día en combinación con atazanavir 300 mg 1 vez al día. |
Se puede administrar darunavir con baja dosis de ritonavir con atazanavir sin ajuste de dosis. |
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| Indinavir 800 mg 2 veces al día |
AUC de indinavir ↑ 23 % Cmin de indinavir ↑ 125 % Cmax de indinavir ↔ # Cmin de darunavir ↑ 44 % # Cmax de darunavir ↑ 11 % Indinavir: comparación de indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 veces al día con indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg 2 veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg 2 veces al día con darunavir/ritonavir 400/100 mg en combinación con indinavir 800 mg 2 veces al día. |
Al administrar concomitantemente la combinación darunavir/ritonavir con indinavir, se debe reducir la dosis de indinavir de 800 mg 2 veces al día a 600 mg 2 veces al día en caso de intolerancia. |
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| Saquinavir 1000 mg 2 veces al día |
# AUC de darunavir ↓ 26 % # Cmin de darunavir ↓ 42 % # Cmax de darunavir ↓ 17 % AUC de saquinavir ↓ 6 % Cmin de saquinavir ↓ 18 % Cmax de saquinavir ↓ 6 % Saquinavir: comparación de saquinavir/ritonavir 1000/100 mg 2 veces al día y saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg 2 veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg 2 veces al día y darunavir/ritonavir 400/100 mg en combinación con saquinavir 1000 mg 2 veces al día. |
No se recomienda administrar el medicamento darunavir con baja dosis de ritonavir concomitantemente con saquinavir. |
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| Inhibidores de proteasa (IP) – con uso de dosis baja de ritonavir1 |
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| Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 veces al día Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg 2 veces al día |
AUC de lopinavir ↑ 9 % Cmin de lopinavir ↑ 23 % Cmax de lopinavir ↓ 2 % AUC de darunavir ↓ 38 % ‡ Cmin de darunavir ↓ 51 % ‡ Cmax de darunavir ↓ 21 % ‡ AUC de lopinavir ↔ Cmin de lopinavir ↑ 13 % Cmax de lopinavir ↑ 11 % AUC de darunavir ↓ 41 % Cmin de darunavir ↓ 55 % Cmax de darunavir ↓ 21 % ‡ Los datos se basan en una dosis no estandarizada. |
Debido a la disminución del 40 % en la AUC de darunavir, no se han establecido dosis adecuadas de la combinación. Por lo tanto, la administración concomitante de darunavir/ritonavir y la combinación lopinavir/ritonavir está contraindicada. |
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| ANTAGONISTAS CCR5 |
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| Maraviroc 150 mg 2 veces al día |
AUC de maraviroc ↑ 305 % Cmin de maraviroc NV Cmax de maraviroc ↑ 129 % Las concentraciones de darunavir y ritonavir coincidieron con datos previos. |
La dosis de maraviroc debe ser de 150 mg 2 veces al día al administrarse concomitantemente con darunavir y baja dosis de ritonavir. |
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| ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES α-1 ADRENÉRGICOS |
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| Alfuzosina |
Se espera teóricamente que darunavir aumente la concentración plasmática de alfuzosina (inhibición de CYP3A). |
La administración concomitante de darunavir/baja dosis de ritonavir y alfuzosina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). |
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| ANESTÉSICOS |
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| Alfentanilo |
No estudiado. El metabolismo del alfentanilo ocurre mediante enzimas CYP3A, por lo que puede verse inhibido por la administración concomitante con darunavir/baja dosis de ritonavir. |
La administración concomitante con darunavir/baja dosis de ritonavir puede requerir una reducción de la dosis de alfentanilo y el control de riesgos de depresión respiratoria prolongada o retardada. |
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| ANTIANGINOSOS/ANTIARRÍTMICOS |
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| Disopiramida Flecaína Lidocaína (sistémica) Mexiletina Propafenona Amiodarona Bepredil Dronedarona Ivabradina Quinidina Ranolacina |
No estudiado. Darunavir puede aumentar la concentración plasmática de estos antiarrítmicos (inhibición de CYP3A y/o CYP2D6). |
Se recomienda precaución al administrar darunavir con baja dosis de ritonavir y antiarrítmicos, y, si es posible, controlar las concentraciones terapéuticas de estos medicamentos. La administración concomitante de darunavir/baja dosis de ritonavir con amiodarona, bepredil, dronedarona, ivabradina, quinidina o ranolacina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). |
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| Digoxina 0,4 mg en dosis única |
AUC de digoxina ↑ 61 % Cmin de digoxina NV Cmax de digoxina ↑ 29 % (↑ digoxina por posible inhibición de P-gp) |
La digoxina tiene un estrecho margen terapéutico, por lo que se recomienda administrar la dosis mínima posible de digoxina al inicio del tratamiento cuando se administra concomitantemente con darunavir/ritonavir. La dosis de digoxina debe ajustarse para lograr el efecto terapéutico deseado, evaluando el estado clínico general. |
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| ANTIBIÓTICOS |
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| Claritromicina 500 mg 2 veces al día |
AUC de claritromicina ↑ 57 % Cmin de claritromicina ↑ 174 % Cmax de claritromicina ↑ 26 % # AUC de darunavir ↓ 13 % # Cmin de darunavir ↑ 1 % # Cmax de darunavir ↓ 17 % La concentración del metabolito 14-OH-claritromicina no fue detectada al combinarse con darunavir/ritonavir (↑ claritromicina por inhibición de CYP3A y posible inhibición de P-gp). |
Se recomienda precaución al administrar claritromicina concomitantemente con darunavir/baja dosis de ritonavir. En pacientes con alteración de la función renal, ver las instrucciones del prospecto de claritromicina para determinar la dosis recomendada. |
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| ANTICOAGULANTES/ANTIPLAQUETARIOS |
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| Apixaban Rivaroxaban |
No estudiado. La administración concomitante de darunavir con estos anticoagulantes puede aumentar su concentración (inhibición de CYP3A y/o P-gp). |
No se recomienda el uso de darunavir potenciado con un anticoagulante oral directo (DOAC) que se metaboliza por CYP3A4 y es transportado por P-gp, ya que puede aumentar el riesgo de hemorragia. |
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| Dabigatrán etexilato Edoxabán |
Dabigatrán etexilato (150 mg): darunavir/ritonavir 800/100 mg en dosis única: AUC de dabigatrán ↑ 72 % Cmax de dabigatrán ↑ 64 % Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1 vez al día: AUC de dabigatrán ↑ 18 % Cmax de dabigatrán ↑ 22 % |
Con darunavir/ritonavir: se debe considerar el monitoreo clínico y/o la reducción de la dosis de DOAC al administrarse concomitantemente con darunavir/ritonavir, si el DOAC es transportado por P-gp pero no se metaboliza por CYP3A4, incluyendo dabigatrán etexilato y edoxabán. |
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| Ticagrelor |
Teóricamente, la administración concomitante de darunavir potenciado con ticagrelor puede aumentar la concentración de ticagrelor (inhibición de CYP3A y/o P-gp). |
La administración concomitante de darunavir potenciado con ticagrelor está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). |
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| Clopidogrel |
No estudiado. Se espera que la administración concomitante de clopidogrel con darunavir potenciado disminuya la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma, lo que podría reducir el efecto antiagregante del clopidogrel. |
No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con darunavir potenciado. Se deben utilizar otros antiagregantes que no se vean afectados por la inhibición o inducción de CYP (por ejemplo, prasugrel). |
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| Warfarina |
No estudiado. La concentración de warfarina puede alterarse por la administración concomitante de darunavir y ritonavir. |
Se recomienda controlar la relación internacional normalizada (INR) al administrar warfarina en combinación con darunavir y baja dosis de ritonavir. |
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| ANTICONVULSIVANTES |
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| Fenobarbital Fenitoína |
No estudiado. Se espera que fenobarbital y fenitoína disminuyan la concentración plasmática de darunavir (inducción de enzimas CYP450). |
No se debe administrar darunavir con baja dosis de ritonavir concomitantemente con estos medicamentos. |
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| Carbamazepina 200 mg 2 veces al día |
AUC de carbamazepina ↑ 45 % Cmin de carbamazepina ↑ 54 % Cmax de carbamazepina ↑ 43 % AUC de darunavir ↔ Cmin de darunavir ↓ 15 % Cmax de darunavir ↔ |
No se recomienda cambiar la dosis de darunavir/ritonavir. Si es necesario combinar darunavir/ritonavir con carbamazepina, se debe controlar al paciente por posibles reacciones adversas relacionadas con carbamazepina. Se debe controlar la concentración de carbamazepina y ajustar la dosis para lograr un efecto adecuado. Según los resultados de estudios, la dosis de carbamazepina puede reducirse en un 25-50 % en presencia de darunavir/ritonavir. |
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| Clonazepam |
No estudiado. La administración concomitante de darunavir potenciado con clonazepam puede aumentar la concentración de clonazepam (inhibición de CYP3A). |
Se recomienda el monitoreo clínico al administrar concomitantemente darunavir potenciado con clonazepam. |
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| ANTIDEPRESIVOS |
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| Paroxetina 20 mg 1 vez al día Sertralina 50 mg 1 vez al día Amirtriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodona |
AUC de paroxetina ↓ 39 % Cmin de paroxetina ↓ 37 % Cmax de paroxetina ↓ 36 % # AUC de darunavir ↔ # Cmin de darunavir ↔ # Cmax de darunavir ↔ AUC de sertralina ↓ 49 % Cmin de sertralina ↓ 49 % Cmax de sertralina ↓ 44 % # AUC de darunavir ↔ # Cmin de darunavir ↓ 6 % # Cmax de darunavir ↔ La administración concomitante con darunavir/baja dosis de ritonavir puede aumentar la concentración plasmática de estos antidepresivos (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A). |
Se recomienda ajustar la dosis de antidepresivos según la respuesta clínica al administrar concomitantemente darunavir/baja dosis de ritonavir con antidepresivos. Se debe controlar la respuesta clínica en pacientes que reciben dosis estables de antidepresivos y comienzan el tratamiento con darunavir/ritonavir. Se recomienda la observación clínica al administrar concomitantemente darunavir/baja dos游戏副本 Se realizaron estudios con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con otro régimen de dosificación (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).† No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de darunavir/100 mg de ritonavir junto con otros inhibidores de la proteasa (por ejemplo, (fos)amprenavir, nelfinavir y tipranavir) en pacientes infectados por el VIH. De acuerdo con las recomendaciones actuales de tratamiento, no se recomienda la terapia doble con inhibidores de la proteasa. Características de usoSe recomienda realizar una evaluación regular de la respuesta virológica. En caso de disminución o pérdida de la respuesta virológica, se debe realizar un análisis de resistencia. El medicamento Danavir debe administrarse únicamente en combinación con una dosis baja de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (véase la sección «Farmacocinética»). Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento, se debe consultar el prospecto del ritonavir. Aumentar la dosis de ritonavir por encima de la recomendada en la sección «Posología y forma de administración» aumenta ligeramente la concentración de darunavir. No se recomienda modificar la dosis de ritonavir. El darunavir se une principalmente a la glicoproteína ácida α1. Esta unión a proteínas es indicativa de saturación dependiente de la concentración. Por lo tanto, no puede descartarse el desplazamiento de proteínas por medicamentos que tengan una mayor afinidad de unión a la glicoproteína ácida α1 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Pacientes previamente tratados con terapia antirretroviral – régimen de dosificación una vez al día El medicamento Danavir en combinación con cobicistato o una dosis baja de ritonavir una vez al día no debe administrarse a pacientes con una o más mutaciones que confieren resistencia al darunavir (DRV-RAMs), ni a pacientes con carga viral de VIH-1 ≥ 100000 copias/ml o con recuento de CD4+ < 100 células×10⁶/l (véase la sección «Posología y forma de administración»). No se han estudiado combinaciones con un régimen de fondo optimizado (RFO), distinto de ≥ 2 NRTI, en esta categoría de pacientes. Los datos disponibles sobre pacientes con otros grupos genéticos del VIH-1, distintos del grupo B, son limitados (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»). Pacientes pediátricos Danavir no se recomienda para su uso en niños menores de 3 años o con peso corporal inferior a 15 kg. Las tabletas de Danavir 600 mg no deben administrarse a niños con peso corporal inferior a 40 kg. Embarazo El medicamento Danavir puede administrarse durante el embarazo únicamente si el beneficio esperado supera el riesgo potencial. Debe tenerse precaución al administrar este medicamento a mujeres embarazadas que también tomen otros medicamentos que puedan reducir la concentración de darunavir (véanse las secciones «Farmacocinética» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Pacientes de edad avanzada La información sobre el uso de Danavir en pacientes de 65 años o más es limitada; por lo tanto, debe usarse con precaución en estos pacientes, ya que con mayor frecuencia presentan disfunción hepática, enfermedades concomitantes o reciben terapias concomitantes (véanse las secciones «Farmacocinética» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Reacciones cutáneas graves Durante los estudios clínicos (N = 3063), se observaron casos graves de erupciones cutáneas acompañadas de fiebre y/o aumento de las transaminasas hepáticas en el 0,4 % de los pacientes. El síndrome DRESS (erupción con eosinofilia y síntomas sistémicos) y el síndrome de Stevens-Johnson se observaron raramente (< 0,1 %); durante el período poscomercialización se han notificado casos de necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática aguda generalizada (< 0,01 %). Si se desarrollan reacciones cutáneas graves, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con Danavir/ritonavir. Estas pueden incluir, pero no limitarse a: erupciones graves o erupciones acompañadas de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular y articular, ampollas, lesión de la mucosa oral, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia. En pacientes previamente tratados con terapia antirretroviral, las erupciones cutáneas fueron más frecuentes con los regímenes que combinaban darunavir + raltegravir en comparación con darunavir sin raltegravir o raltegravir sin darunavir (véase la sección «Reacciones adversas»). El darunavir contiene un grupo sulfonamida. El medicamento Danavir debe administrarse con precaución a pacientes con alergia conocida a las sulfonamidas. Hepatotoxicidad Se han notificado casos de hepatitis medicamentosa (hepatitis aguda, hepatitis citolítica) durante el tratamiento con darunavir. Durante los estudios clínicos, se observó hepatitis en el 0,5 % de los pacientes que recibieron terapia antirretroviral combinada con darunavir/ritonavir. Los pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes, incluyendo hepatitis crónicas B y C, tienen un mayor riesgo de reacciones hepáticas, incluyendo reacciones graves y adversas con posible resultado letal. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B y C, se debe consultar la información correspondiente en los prospectos de esos medicamentos. Antes de iniciar el tratamiento con Danavir/ritonavir, se deben realizar análisis adecuados y se debe monitorear al paciente durante la terapia con Danavir. Se debe controlar el nivel de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa en pacientes con hepatitis crónica, cirrosis, o en pacientes con niveles de transaminasas elevados antes del inicio del tratamiento, especialmente durante los primeros meses de terapia con Danavir en combinación con dosis baja de ritonavir. Si aparecen nuevas alteraciones o empeoramiento de alteraciones hepáticas preexistentes (incluyendo aumento clínicamente significativo de enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, oscurecimiento de la orina, dolor hepático, hepatomegalia) en pacientes que reciben la combinación Danavir/ritonavir, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento. Pacientes con enfermedades concomitantes Pacientes con enfermedad hepática La seguridad y eficacia del darunavir no han sido establecidas en pacientes con alteraciones hepáticas graves; por lo tanto, el medicamento Danavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debido al aumento de la concentración de la fracción libre de darunavir en plasma, Danavir debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Pacientes con enfermedad renal No existen advertencias especiales ni necesidad de ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. El darunavir y el ritonavir tienen un alto grado de unión a proteínas plasmáticas, por lo que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal no juegan un papel significativo en la eliminación de estos fármacos del organismo. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Pacientes con hemofilia Existen datos sobre aumento del sangrado, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B durante el tratamiento con inhibidores de proteasa. Algunos de estos pacientes recibían factor VIII. En más de la mitad de los casos descritos, el tratamiento con inhibidores de proteasa continuó sin interrupción o se reanudó tras una pausa temporal. Se ha sugerido una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de proteasa y el aumento del sangrado en pacientes con hemofilia, aunque el mecanismo de esta relación no ha sido establecido. Los pacientes con hemofilia deben informarse sobre la posibilidad de aumento del sangrado. Peso corporal y parámetros metabólicos Durante la terapia antirretroviral puede ocurrir aumento de peso y niveles de lípidos en sangre, así como de glucosa. Parcialmente, estos cambios pueden estar relacionados con el control de la enfermedad y el estilo de vida. En algunos casos se ha establecido una relación entre el aumento de lípidos y el tratamiento, aunque no hay evidencia suficiente para relacionar el aumento de peso con el tratamiento. Se deben seguir las directrices sobre el tratamiento de la infección por VIH respecto al monitoreo de lípidos y glucosa en sangre. Los trastornos del metabolismo lipídico deben tratarse de acuerdo con la práctica clínica. Osteonecrosis La etiología está relacionada con múltiples factores (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, aumento del índice de masa corporal); los casos de osteonecrosis se han observado especialmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH y/o con terapia antiviral combinada prolongada. Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de consulta médica si experimentan dolor articular, rigidez o dificultad para moverse. Síndrome inflamatorio de reconstitución inmunológica En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave, al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede manifestarse una respuesta inflamatoria del organismo a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, lo que puede causar complicaciones clínicas graves o empeoramiento de los síntomas. Estas reacciones generalmente se observan durante las primeras semanas o meses de TAR. Ejemplos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o locales, y neumonía por Pneumocystisjirovecii (anteriormente conocida como Pneumocystiscarinii). Debe evaluarse la gravedad de cualquier inflamación y administrarse terapia adecuada. Además, en estudios clínicos, durante la administración concomitante de darunavir/dosis baja de ritonavir, se observó reactivación del herpes simple y del herpes zóster. El desarrollo de trastornos autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) también se ha observado en relación con la reactivación inmune, aunque el período de aparición es más variable y puede ocurrir incluso varios meses después del inicio de la terapia antirretroviral (véase la sección «Reacciones adversas»). Interacción con medicamentos Algunos estudios de interacción se realizaron con una dosis de darunavir menor que la recomendada, por lo que los efectos de la administración concomitante de medicamentos podrían estar subestimados, y se debe considerar el monitoreo clínico de seguridad. Para información completa sobre interacciones con otros medicamentos, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción». El efavirenz en combinación con darunavir potenciado una vez al día puede provocar niveles insuficientes de Cmin de darunavir. Si es necesario administrar efavirenz en combinación con Danavir, se debe prescribir una dosis de Danavir/ritonavir de 600/100 mg dos veces al día (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se han notificado consecuencias de interacciones que ponen en riesgo la vida en pacientes tratados con colchicina y potentes inhibidores de CYP3A y P-gp (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Las tabletas de Danavir 600 mg contienen el colorante amarillo FCF (E 110), que puede provocar reacciones alérgicas. Uso durante el embarazo o la lactancia Embarazo Al tomar decisiones sobre el uso de agentes antirretrovirales para tratar la infección por VIH en mujeres embarazadas y reducir el riesgo de transmisión del VIH al recién nacido, se deben considerar los datos obtenidos en estudios en animales y la experiencia clínica en embarazadas. No se han realizado estudios completos sobre el resultado del embarazo con el uso de darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no mostraron efectos negativos directos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto ni el desarrollo postnatal. La combinación Danavir/dosis baja de ritonavir solo debe prescribirse a mujeres embarazadas si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto. Los datos prospectivos sobre embarazo obtenidos del Registro de embarazadas que reciben terapia antirretroviral no son suficientes para evaluar adecuadamente el riesgo de malformaciones congénitas o aborto espontáneo. Los datos limitados disponibles no muestran diferencias estadísticamente significativas en el riesgo general de malformaciones congénitas graves con el uso de darunavir en comparación con la tasa basal de malformaciones congénitas principales. Lactancia No se sabe si el darunavir pasa a la leche materna humana. Estudios en ratas mostraron que el fármaco atraviesa la leche y, en dosis altas (1000 mg/kg/día), provocó toxicidad en la descendencia. Debido a la posibilidad de reacciones adversas en lactantes amamantados, se debe advertir a las mujeres que no deben amamantar si están recibiendo el medicamento Danavir. Para evitar la transmisión del VIH al lactante, no se recomienda la lactancia materna en mujeres con VIH. Fertilidad No existen datos sobre el efecto del darunavir en la fertilidad humana. En estudios en ratas no se observó efecto sobre el apareamiento ni la fertilidad. Capacidad para conducir y utilizar máquinas La terapia con la combinación Danavir/ritonavir no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, durante el uso de regímenes que incluyen darunavir con dosis baja de ritonavir, se han notificado casos de mareo en algunos pacientes, lo cual debe tenerse en cuenta al evaluar la capacidad del paciente para conducir o trabajar con maquinaria compleja (véase la sección «Reacciones adversas»). Vía de administración y dosisEl tratamiento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el manejo del VIH. Tras iniciar la terapia con el medicamento Danavir, se debe advertir al paciente que no debe modificar la dosis ni interrumpir el tratamiento sin consultar con su médico. El medicamento Danavir debe administrarse siempre junto con una dosis baja de ritonavir como potenciador de sus características farmacocinéticas, y también en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. Antes de iniciar la terapia con Danavir, se debe consultar la ficha técnica del ritonavir. Pacientes adultos previamente tratados con terapia antirretroviral La dosis recomendada de Danavir es de 600 mg dos veces al día en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día, tomados con alimentos. Las tabletas de Danavir de 600 mg pueden utilizarse para el régimen de dosificación de 600 mg dos veces al día. En pacientes que no presentan mutaciones del VIH-1 que confieran resistencia al darunavir (DRV-RAMs)\textsuperscript{1}, con carga de ARN del VIH-1 en plasma inferior a 100.000 copias/ml y recuento de CD4+ ≥ 100 células/10\textsuperscript{6}/l (véase la sección «Indicaciones»), puede administrarse un régimen de dosificación de 800 mg una vez al día en combinación con 150 mg de cobicistat o con 100 mg de ritonavir una vez al día con alimentos (véase la ficha técnica del medicamento Danavir, tabletas de 400 mg). \textsuperscript{1} (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V. Pacientes adultos no previamente tratados con terapia antirretroviral Para las recomendaciones sobre dosificación en pacientes no previamente tratados con terapia antirretroviral, véase la ficha técnica del medicamento Danavir, tabletas de 400 mg. Pacientes pediátricos previamente tratados con terapia antirretroviral (de 12 años de edad o más, con peso corporal igual o superior a 40 kg) La dosis recomendada de Danavir con dosis baja de ritonavir en niños depende del peso corporal y no debe exceder la dosis recomendada para adultos (600/100 mg dos veces al día o 800/100 mg una vez al día). La dosis para adultos puede administrarse a niños con un peso corporal igual o superior a 40 kg. Para determinar el régimen de dosificación en niños con peso corporal inferior a 40 kg, véase la ficha técnica de las tabletas de darunavir de 75 mg o 150 mg. En pacientes de 12 a 17 años de edad con peso corporal igual o superior a 40 kg, previamente tratados con terapia antirretroviral y que no presenten mutaciones del VIH-1 que confieran resistencia al darunavir (DRV-RAMs)\textsuperscript{1}, con carga de ARN del VIH-1 en plasma inferior a 100.000 copias/ml y recuento de CD4+ ≥ 100 células/10\textsuperscript{6}/l, puede administrarse un régimen de dosificación de 800 mg una vez al día en combinación con 100 mg de ritonavir una vez al día con alimentos (véase la ficha técnica del medicamento Danavir, tabletas de 400 mg). \textsuperscript{1} (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V. En niños previamente tratados con terapia antirretroviral, se recomienda realizar una prueba genotípica del VIH. Si no es posible realizar dicha prueba, se recomienda administrar un régimen de dosificación una vez al día a niños que no hayan recibido previamente tratamiento con inhibidores de la proteasa del VIH, y dos veces al día a aquellos que sí hayan recibido previamente tratamiento con inhibidores de la proteasa del VIH. Pacientes pediátricos no previamente tratados con terapia antirretroviral (de 12 a 17 años de edad y con peso corporal igual o superior a 40 kg) Para las recomendaciones sobre dosificación, véase la ficha técnica del medicamento Danavir, tabletas de 400 mg. Recomendaciones en caso de dosis olvidada Si se olvida tomar la dosis de Danavir y/o ritonavir dentro de las 6 horas siguientes al horario habitual, se debe tomar la dosis prescrita de Danavir y ritonavir con alimentos tan pronto como sea posible. Si han pasado más de 6 horas desde el horario habitual, no se debe tomar la dosis olvidada y se debe continuar con el horario habitual de administración. Estas instrucciones se basan en la semivida de eliminación de 15 horas del darunavir en presencia de ritonavir y en el intervalo recomendado de aproximadamente 12 horas entre dosis. Si el paciente vomita dentro de las 4 horas posteriores a la administración del medicamento, debe tomar lo antes posible la siguiente dosis de Danavir con ritonavir con alimentos. Si el paciente vomita más de 4 horas después de la administración, no necesita tomar otra dosis hasta el siguiente horario programado. Pacientes de edad avanzada La información disponible en este grupo de pacientes es limitada; por lo tanto, el medicamento Danavir debe administrarse con precaución en pacientes de esta edad (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»). Pacientes con alteraciones de la función hepática El darunavir se metaboliza en el hígado. No es necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh) o moderada (Clase B de Child-Pugh), aunque el medicamento Danavir debe administrarse con precaución en estos pacientes. No existen datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave. La insuficiencia hepática grave puede provocar un aumento en la exposición al darunavir y un empeoramiento de su perfil de seguridad. Por lo tanto, Danavir no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh) (véanse las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Pacientes con alteraciones de la función renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones de la función renal. Embarazo y período postparto No se requiere ajuste de la dosis de darunavir/ritonavir durante el embarazo ni en el período postparto. El medicamento Danavir puede utilizarse durante el embarazo únicamente si el beneficio esperado supera el riesgo potencial (véanse las secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Vía de administración Danavir con dosis baja de ritonavir debe tomarse con alimentos o no más de 30 minutos después de una comida. El tipo de alimento no influye en la concentración plasmática de darunavir. Niños Se aplica a niños de 12 años o más con peso corporal igual o superior a 40 kg. Sobredosis La información sobre sobredosis aguda con darunavir en combinación con dosis baja de ritonavir es limitada. Voluntarios sanos han recibido hasta 3200 mg de darunavir en forma de solución y hasta 1600 mg en forma de tabletas de darunavir en combinación con ritonavir en dosis única, sin que se observaran efectos adversos sintomáticos. No existe un antídoto específico para la sobredosis de darunavir. En caso de sobredosis, se debe aplicar un tratamiento de soporte general, con monitoreo de los parámetros fisiológicos esenciales y observación del estado clínico del paciente. Debido a que el darunavir se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, es poco probable que la diálisis sea útil para eliminar significativamente el principio activo. Reacciones adversasLas reacciones adversas más frecuentes comunicadas en ensayos clínicos y en notificaciones espontáneas fueron diarrea, náuseas, erupción cutánea, cefalea y vómitos. Las reacciones graves más frecuentes incluyen insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, síndrome de reconstitución inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea, hepatitis y pirexia. Las náuseas de intensidad moderada se observaron con mayor frecuencia en pacientes no tratados previamente. Las reacciones adversas indicadas a continuación se agrupan por órganos y sistemas y por frecuencia. Dentro de cada clase de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10000, < 1/1000) y desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Reacciones adversas observadas en ensayos clínicos y durante el período poscomercialización
§ Reacción adversa detectada durante el período poscomercialización. Descripción de algunas reacciones adversas Erupciones cutáneas Durante los estudios clínicos, las erupciones cutáneas observadas fueron de grado leve a moderado, ocurrieron principalmente durante las primeras cuatro semanas de tratamiento y desaparecieron al interrumpir el tratamiento. Para reacciones graves de la piel, véase la sección «Precauciones de uso». Durante el programa de desarrollo clínico de raltegravir en pacientes con experiencia previa de tratamiento, se observaron con mayor frecuencia erupciones cutáneas independientemente de la causa en los regímenes que combinaban darunavir + raltegravir, en comparación con aquellos que incluían darunavir sin raltegravir o raltegravir sin darunavir. La frecuencia de erupciones relacionadas con el medicamento fue similar. La tasa de aparición de erupciones ajustada por concentración (todas las causas) fue de 10,9, 4,2 y 3,8 por 100 pacientes-año (PA), respectivamente; para erupciones relacionadas con el medicamento, fue de 2,4, 1,1 y 2,3 por 100 PA, respectivamente. Las erupciones observadas en los ensayos clínicos fueron de intensidad leve a moderada y no llevaron a la interrupción del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»). Parámetros metabólicos Durante la terapia antirretroviral puede aumentar el nivel de lípidos y glucosa en sangre (véase la sección «Precauciones de uso»). Alteraciones del sistema muscular y del tejido conjuntivo Se han notificado casos de aumento de la creatinfosfocinasa, mialgias, miositis y raramente rabdomiólisis con el uso de inhibidores de la proteasa, especialmente en combinación con ITINN. Se han observado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, enfermedad por VIH avanzada o con terapia antirretroviral combinada de larga duración. La frecuencia de estos casos es desconocida (véase la sección «Precauciones de uso»). Síndrome inflamatorio de reconstitución inmunológica En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave, al iniciar la terapia antirretroviral combinada, pueden presentarse reacciones inflamatorias a infecciones asintomáticas u oportunistas. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune), aunque el tiempo de aparición de estos trastornos es más variable y puede ocurrir mucho tiempo después del inicio del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»). Sangrado en pacientes con hemofilia Se han registrado casos de aumento de hemorragias espontáneas en pacientes con hemofilia que recibían inhibidores de la proteasa antirretrovirales (véase la sección «Precauciones de uso»). Pediatría En general, el perfil de seguridad en niños fue similar al de los adultos. Otras categorías de pacientes Pacientes con hepatitis crónicas B y C Entre los pacientes que recibieron tratamiento con darunavir más ritonavir en dosis de 600/100 mg dos veces al día, una parte de ellos estaban coinfectados con hepatitis B y C. En pacientes con hepatitis crónica, se observó con mayor frecuencia elevación de las transaminasas hepáticas en comparación con pacientes sin hepatitis viral crónica (véase la sección «Precauciones de uso»). Experiencia poscomercialización Las siguientes reacciones adversas se han detectado durante el uso poscomercialización de darunavir. Dado que los informes sobre estas reacciones son voluntarios y el número de pacientes no está definido, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal definitiva con la exposición al medicamento. Se han notificado casos de redistribución de la grasa corporal. Raramente se han notificado casos de rabdomiólisis (asociada al uso concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y darunavir/ritonavir). Además, se han notificado raramente casos de necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, erupción pustulosa aguda generalizada (AGEP) y eosinofilia inducida por fármacos con síntomas sistémicos (DRESS). Notificación de reacciones adversas La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua. Período de validez. 3 años. Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños. Envase. 60 comprimidos en un recipiente; 1 recipiente por caja. Categoría de dispensación. Bajo receta médica. Fabricante Hetero Labs Limited. Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad Unit III, Formulation Plot No 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||