INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku leczniczego DANAVIR (DANAVIR)

Skład:

substancja czynna: darunawir (darunavir);

1 tabletka zawiera 600 mg darunawiru;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna zsilikonizowana, crospovidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearyna magnezu, Opadry II Orange 85F530007 (skład: alkohol polowinylowy, polietylenoglikol, talk, dwutlenek tytanu (E 171), barwnik żółty FCF (E 110)).

Postać leku. Tabletka pokryta powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletka pokryta powłoką filmową, koloru pomarańczowego, kształtu owalnego, dwuwypukła, z oznaczeniem „J” po jednej stronie i „7” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Inhibitory proteazy. Kod ATC J05A E10.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania. Darunawir jest inhibitorem dymeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy wirusa niedoboru odporności człowieka typu 1 (HIV-1) (KD 4,5 × 10–12 M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie poliproteiny Gag-Pol HIV w zakażonych komórkach i zapobiega tworzeniu się pełnowartościowych wirusów.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

Darunawir wykazuje aktywność wobec laboratoryjnych szczepów oraz klinicznych izolatów HIV-1 oraz laboratoryjnych szczepów HIV-2 w ostro zakażonych liniach komórek T, mononuklearnych komórkach krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach człowieka, ze średnią wartością EC50 w zakresie 1,2–8,5 nM (0,7–5,0 ng/mg). Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro wobec szerokiego spektrum pierwotnych izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) oraz grupy O, z wartościami EC50 w zakresie <0,1 do 4,3 nM. Wartości EC50 są znacznie niższe niż 50% zakresu toksycznych stężeń komórkowych (od 87 µM do >100 µM).

Odporność

In vitro selekcja wirusów opornych na darunawir z wirusa HIV-1 typu dzikiego była długotrwała (> 3 lat). Wyselekcjonowane wirusy nie były zdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyselekcjonowane w tym stanie i wykazujące obniżoną wrażliwość na darunawir (zakres: zmiana od 23 do 50 razy) posiadały od 2 do 4 substytucji aminokwasów w genie proteazy. Obniżona wrażliwość na darunawir nowych wirusów w eksperymencie selekcyjnym nie może być wyjaśniona pojawieniem się tych mutacji proteazy.

Badania kliniczne z udziałem pacjentów leczonych terapią przeciwwirusową wykazały, że odpowiedź wirusologiczna na leczenie kombinacją darunawir/niska dawka rytonawiru obniżała się, jeśli na początku leczenia występowały 3 lub więcej mutacji powodujących oporność na darunawir (DRV-RAMs) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V oraz L89V), lub jeśli te mutacje rozwijały się w trakcie leczenia.

Zwiększona pierwotna wielokrotna zmiana (WZ) EC50 darunawiru była związana z obniżoną odpowiedzią wirusologiczną. Zidentyfikowano górne i dolne punkty odcięcia klinicznego na poziomie 40 i 10. Odczynniki z pierwotną WZ ≤ 10 są wrażliwe, odczynniki z WZ > 10–40 wykazują obniżoną wrażliwość, odczynniki z WZ > 40 są oporne.

Wirusy wyizolowane u pacjentów przyjmujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg 2 razy dziennie, u których wystąpiła niepowodzenie wirusologiczne z powodu nawrotu wiremii, które na początku leczenia były wrażliwe na tipranawir, w większości przypadków nadal pozostawały wrażliwe na tipranawir po leczeniu.

Najniższe stężenie przypadków rozwoju oporności wirusów HIV obserwowano u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii przeciwwirusowej i po raz pierwszy leczono darunawirem w kombinacji z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Oporność krzyżowa

WZ darunawiru była mniejsza niż 0 10 u 90% z 3309 klinicznych izolatów opornych na amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sekwinawir i/lub tipranawir, co wskazuje, że wirusy oporne na większość inhibitorów proteazy pozostają wrażliwe na darunawir.

Farmakokinetyka

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru stosowanego w połączeniu z rytonawirem badano u zdrowych dorosłych ochotników oraz u pacjentów zakażonych HIV-1. Stężenie darunawiru w osoczu krwi było wyższe u pacjentów zakażonych HIV-1 niż u zdrowych ochotników. Różnice te można wyjaśnić wyższym stężeniem α1-kwasowego glikoproteiny (AAG) u pacjentów zakażonych HIV-1, w wyniku czego większa ilość darunawiru wiąże się z AAG osocza krwi, zwiększając tym samym stężenie darunawiru w osoczu krwi. Darunawir jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A. Rytonawir hamuje enzymy CYP3A w wątrobie i w ten sposób znacząco zwiększa stężenie darunawiru w osoczu krwi.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany w przewodzie pokarmowym. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu krwi w obecności niskiej dawki rytonawiru osiągane jest po 2,5–4,0 godziny. Absolutna dostępność biologiczna pojedynczej dawki darunawiru (600 mg) po podaniu doustnym wynosi około 37% i zwiększa się do 82% w obecności rytonawiru (100 mg 2 razy dziennie). Ogólny efekt farmakokinetyczny rytonawiru objawia się około 14-krotnym zwiększeniem stężenia darunawiru w osoczu krwi po jednorazowym doustnym podaniu 600 mg darunawiru w połączeniu z rytonawirem (100 mg 2 razy dziennie).

Po podaniu na czczo względna dostępność biologiczna darunawiru w obecności niskiej dawki rytonawiru była o 30% niższa niż po podaniu podczas jedzenia. W związku z tym tabletki Danavir należy przyjmować razem z rytonawirem podczas jedzenia. Rodzaj pożywienia nie wpływa na stężenie darunawiru w osoczu krwi.

Rozkład

Około 95% darunawiru wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z α1-kwasowym glikoproteinem.

Po wstrzyknięciu dożylnym objętość rozkładu darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,01 (średnia ± odchylenie standardowe (OS)) i zwiększała się do 131 ± 49,91 (średnia ± OS) przy podawaniu 100 mg rytonawiru 2 razy dziennie.

Metabolizm

W eksperymentach in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazano, że darunawir ulega głównie metabolizmowi oksydacyjnemu. Darunawir jest intensywnie metabolizowany w wątrobie przez układ cytochromu CYP, niemal wyłącznie przez enzym CYP3A4. Badanie, w którym zdrowi ochotnicy przyjmowali 14C-darunawir, wykazało, że większa część radioaktywności w osoczu krwi po jednorazowym podaniu 400 mg darunawiru i 100 mg rytonawiru przypadała na niezmieniony darunawir. U człowieka zidentyfikowano co najmniej trzy oksydowane metabolity darunawiru; aktywność wszystkich metabolitów wobec wirusa HIV typu dzikiego była co najmniej 10 razy niższa niż aktywność samego darunawiru.

Wydalanie. Po jednorazowym podaniu 400 mg 14C-darunawiru i 100 mg rytonawiru około 79,5% i 13,9% radioaktywności wykryto odpowiednio w kale i moczu. Na niezmieniony darunawir przypadało około 41,2% i 7,7% radioaktywności w kale i moczu odpowiednio. Ostateczny okres półtrwania darunawiru wynosił około 15 godzin przy jego stosowaniu w połączeniu z rytonawirem. Klirens darunawiru po wstrzyknięciu dożylnym 150 mg wynosił 32,8 l/h (bez rytonawiru) i 5,9 l/h przy stosowaniu niskiej dawki rytonawiru.

Grupy specjalne pacjentów

Dzieci

Farmakokinetyka darunawiru w połączeniu z rytonawirem 2 razy dziennie u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat i o masie ciała nie mniejszej niż 20 kg, którym wcześniej stosowano leczenie przeciwwirusowe, wykazała, że stężenie darunawiru/rytonawiru w osoczu krwi po podawaniu dawek zależnych od masy ciała było podobne do stężenia u dorosłych przyjmujących kombinację darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg 2 razy dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka darunawiru w połączeniu z rytonawirem 2 razy dziennie u pacjentów w wieku od 3 do 6 lat i o masie ciała od 15 do 20 kg, którym wcześniej stosowano leczenie przeciwwirusowe, wykazała, że stężenie darunawiru/rytonawiru w osoczu krwi po podawaniu dawek zależnych od masy ciała było podobne do stężenia u dorosłych przyjmujących kombinację darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg 2 razy dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka darunawiru w połączeniu z rytonawirem 1 raz dziennie u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat i o masie ciała nie mniejszej niż 40 kg, którym wcześniej nie stosowano leczenia przeciwwirusowego, wykazała, że stężenie darunawiru/rytonawiru w osoczu krwi po podawaniu 800/100 mg 1 raz dziennie było podobne do stężenia u dorosłych przyjmujących kombinację darunawir/rytonawir w dawce 800/100 mg 1 raz dziennie. Dlatego analogiczny schemat dawkowania 800 mg 1 raz dziennie jest zalecany również dla dzieci w wieku od 12 do 18 lat o masie ciała powyżej 40 kg, którym wcześniej stosowano leczenie przeciwwirusowe, w przypadku braku mutacji HIV-1 powodujących oporność na darunawir (DRV-RAMs)1 oraz liczby RNA HIV-1 w osoczu krwi <100000 kopii/ml i CD4+ ≥100 komórek×106/l (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V oraz L89V.

Farmakokinetyka darunawiru w połączeniu z rytonawirem 1 raz dziennie u pacjentów w wieku od 3 do 6 lat i o masie ciała od 14 do 20 kg, którym wcześniej stosowano leczenie przeciwwirusowe, wykazała, że stężenie darunawiru/rytonawiru w osoczu krwi po podawaniu dawek zależnych od masy ciała było podobne do stężenia u dorosłych przyjmujących kombinację darunawir/rytonawir w dawce 800/100 mg 1 raz dziennie. Modelowanie farmakokinetyczne rozkładu darunawiru u pacjentów w wieku od 3 do 18 lat potwierdziło podobieństwo rozkładu darunawiru do obserwowanego w badaniach klinicznych i pozwoliło na ustalenie zaleceń dotyczących dawkowania dla dzieci o masie ciała nie mniejszej niż 15 kg, którym wcześniej nie przepisywano leczenia przeciwwirusowego lub którym już stosowano leczenie przeciwwirusowe, w przypadku braku mutacji HIV-1 powodujących oporność na darunawir (DRV-RAMs)1 oraz liczby RNA HIV-1 w osoczu krwi <100000 kopii/ml i CD4+ ≥ 100 komórek×106/l (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V oraz L89V.

Pacjenci w wieku podeszłym

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała brak istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych darunawiru u pacjentów zakażonych HIV w wieku 18–75 lat (w tym 12 pacjentów zakażonych HIV w wieku powyżej 65 lat). Jednak dostępna jest jedynie ograniczona liczba danych dotyczących pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Płeć

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała nieco wyższe stężenie darunawiru (16,8%) u zakażonych HIV kobiet niż u zakażonych HIV mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Wyniki badań z zastosowaniem 14C-darunawiru w połączeniu z rytonawirem wykazały, że około 7,7% podanej dawki wydalało się z moczem w niezmienionej formie. Farmakokinetyki darunawiru u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie badano, ale analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała brak istotnych różnic farmakokinetyki darunawiru u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min, n = 20) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Darunawir jest metabolizowany i wydzielany głównie przez wątrobę. W badaniach różnych dawek przy jednoczesnym stosowaniu darunawiru z rytonawirem (600/100 mg) 2 razy dziennie stwierdzono, że ogólne stężenie darunawiru w osoczu krwi u pacjentów z łagodną (klasa A wg skali Childa-Pugha, n = 8) i umiarkowaną (klasa B wg skali Childa-Pugha, n = 8) niewydolnością wątroby było podobne do stężenia u zdrowych ochotników. Jednak stężenie wolnej frakcji darunawiru było odpowiednio o około 55% (klasa A) i 100% (klasa B) wyższe. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane, jednak lek Danavir należy stosować z ostrożnością. Wpływ ciężkiej niewydolności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był badany (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Ciąża i okres poporodowy

Ogólna ekspozycja na darunawir i rytonawir po podaniu w dawce 600 mg/100 mg 2 razy dziennie oraz 800 mg/100 mg 1 raz dziennie jako część leczenia przeciwwirusowego była ogólnie niższa w okresie ciąży w porównaniu z okresem poporodowym, mimo że parametry farmakokinetyczne niezwiązanego darunawiru obniżały się w mniejszym stopniu w okresie ciąży w porównaniu z okresem poporodowym z powodu zwiększenia się frakcji niezwiązanej darunawiru w okresie ciąży w porównaniu z okresem poporodowym.

U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600 mg/100 mg 2 razy dziennie w II trymestrze ciąży średnie wartości wewnątrzosobowe Cmax, AUC12 godz i Cmin ogólnego darunawiru były odpowiednio o 28%, 26% i 26% niższe niż w okresie poporodowym; w III trymestrze ciąży wartości te były odpowiednio o 18%, 16% niższe i o 2% wyższe niż w okresie poporodowym.

U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 800 mg/100 mg 1 raz dziennie w II trymestrze ciąży średnie wartości wewnątrzosobowe Cmax, AUC24 godz i Cmin ogólnego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% niższe, a w III trymestrze – o 29%, 32% i 50% niższe niż w okresie poporodowym.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Lek Danavir w połączeniu z niską dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwwirusowymi przeciwbłonniczymi wskazany jest do leczenia pacjentów zakażonych wirusem niedoboru odporności człowieka (HIV-1).

Lek Danavir 600 mg wskazany jest:

do leczenia zakażenia HIV-1 u dorosłych pacjentów, u których wcześniej stosowano leczenie przeciwwirusowe, w tym u pacjentów, którzy otrzymywali intensywne leczenie przeciwwirusowe;
do leczenia zakażenia HIV-1 u dzieci od 12 roku życia o masie ciała nie mniejszej niż 40 kg.

Przy wstępnym leczeniu Danavirem w połączeniu z niską dawką rytonawiru należy uwzględnić wywiad leczenia każdego pacjenta oraz formy mutacji skojarzonych z różnymi lekami przeciwwirusowymi. Należy kierować się wynikami testów genotypowych i fenotypowych (jeśli to możliwe) oraz wywiadem leczenia pacjenta przy stosowaniu Danaviru.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na darunawir lub substancje pomocnicze zawarte w leku.

Ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh).

Połączenie silnych induktorów CYP3A, takich jak ryfampicyna, z lekiem Danavir jest przeciwwskazane przy jednoczesnym stosowaniu z niską dawką rytonawiru*.

Połączenie lopinawir/rytonawir jest przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z lekiem Danavir*.

Jednoczesne stosowanie z lekami roślinnymi zawierającymi ekstrakt z zielca pakułki (Hypericum perforatum)*.

Jednoczesne stosowanie darunawiru z niską dawką rytonawiru oraz substancji czynnych, których klirens zależy w znacznym stopniu od aktywności izoenzymu CYP3A4, a wzrost stężenia których we krwi wiąże się z rozwojem poważnych i/lub stanowiących zagrożenie dla życia działań niepożądanych. Do takich leków należą:

alfuzozyna;
amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna;
astemizol, terfenadyna;
kolchicyna stosowana u pacjentów z niewydolnością nerek i/lub wątroby*;
leki zawierające alkaloidy sporzyn (dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina i metylergonowina);
elbaswir/grazoprewir;
cyzapyryda;
dapoksetyna;
domperydon;
naloksegol;
lurasidon, pimozyd, kweciapina, sertyndol*;
triazolam, doustny midazolam (ostrzeżenie dotyczące dożylnej aplikacji midazolamu patrz w sekcji „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
syldenafil stosowany w leczeniu tętniczej nadciśnienia płucnego, awanafil;
symwastatyna, lowastatyna i lomitapyd*;
tikagrelor*.

*Patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Leki, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem

Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A4, CYP2D6 oraz białka transportowego P-glikoproteiny (P-gp). Jednoczesne stosowanie kombinacji darunawir/rytonawir z lekami, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i/lub CYP2D6 lub transportowane przez P-gp, może prowadzić do wzrostu stężenia tych leków we krwi, co z kolei może powodować nasilenie lub przedłużenie działania terapeutycznego oraz działań niepożądanych.

Nie należy stosować kombinacji darunawiru z niską dawką rytonawiru jednocześnie z lekami, których klirens zależy w dużej mierze od izoenzymów CYP3A4, a wzrost stężenia których we krwi może powodować poważne i/lub stanowiące zagrożenie dla życia działania niepożądane (wąski zakres terapeutyczny) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ogólny efekt farmakokinetyczny rytonawiru objawia się około 14-krotnym wzrostem stężenia darunawiru we krwi po jednorazowym podaniu 600 mg darunawiru w połączeniu z 100 mg rytonawiru dwa razy dziennie. Dlatego lek Danavir należy stosować wyłącznie w połączeniu z niską dawką rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Badania kliniczne z zastosowaniem leków metabolizowanych przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazały wzrost aktywności CYP2C9 i CYP2C19 oraz hamowanie aktywności CYP2D6 przy stosowaniu kombinacji darunawir/rytonawir, co może być charakterystyczne dla zastosowania niskich dawek rytonawiru. Jednoczesne stosowanie darunawiru i rytonawiru z lekami, które są głównie metabolizowane przez CYP2D6 (takimi jak flekajdyna, propafenon, metoprolol), może prowadzić do wzrostu stężenia tych leków we krwi, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Jednoczesne stosowanie darunawiru i rytonawiru z lekami, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (np. z warfaryną) i CYP2C19 (np. z metadonem), może prowadzić do zmniejszenia wpływu systemowego tych leków, co może osłabić lub skrócić działanie terapeutyczne.

Chociaż wpływ na CYP2C8 badano wyłącznie in vitro, jednoczesne stosowanie darunawiru i rytonawiru z lekami, które są głównie metabolizowane przez CYP2C8 (takimi jak paklitaksel, rosiglitazon, repaglinid), może prowadzić do zmniejszenia wpływu systemowego tych leków, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

Rytonawir hamuje białka transportowe P-gp, OATP1B1 i OATP1B3, dlatego jednoczesne stosowanie z substratami tych transporterów może prowadzić do wzrostu stężenia tych substancji we krwi (np. dabigatranu eteksylatu, cyklosporyny, digoksyny, statyn i bозентanu; patrz tabela interakcji poniżej).

Leki wpływające na stężenie darunawiru/rytonawiru we krwi

Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez enzymy CYP3A. Leki, które indukują aktywność CYP3A (np. ryfampicyna, ekstrakt z zielca pakułki, lopinawir), mogą zwiększać klirens darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do obniżenia stężenia darunawiru i rytonawiru we krwi.

Jednoczesne stosowanie darunawiru i rytonawiru z innymi lekami, które hamują CYP3A (takimi jak indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, w szczególności klotrimazol), może obniżać klirens darunawiru i rytonawiru oraz prowadzić do wzrostu ich stężenia we krwi. Te interakcje opisano w poniższej tabeli interakcji.

Tabela interakcji

Interakcje darunawiru/rytonawiru z innymi lekami przeciwwirusowymi i nieprzeciwwirusowymi przedstawiono w poniższej tabeli (nie określono – N/O). Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego oparto na 90% przedziale ufności (P.U.) średniej wartości geometrycznej: w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80–125%.

Niektóre badania interakcji (oznaczone w tabeli #) przeprowadzono z niższą dawką darunawiru niż zalecaną lub z innym trybem dawkowania, dlatego efekty jednoczesnego stosowania leków mogą być niedoszacowane, a konieczny jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa.

Poniższa lista przykładów interakcji między lekami nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z instrukcją do każdego leku stosowanego razem z darunawirem, aby uzyskać informacje dotyczące metabolizmu, ścieżki interakcji, potencjalnych ryzyk oraz wymaganych działań przy jednoczesnym stosowaniu.

Badania przeprowadzono z dawkami darunawiru niższymi od zalecanych lub z innym trybem dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

† Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania darunawiru/100 mg rytonawiru w połączeniu z innymi inhibitorami proteazy (np. z (fos)amprenawirem, nelfinawirem i tipranawirem) u pacjentów zakażonych HIV nie zostały ustalone. Zgodnie z obecnymi zaleceniami terapeutycznymi, podwójna terapia inhibitorami proteazy nie jest zalecana.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania

Zaleca się regularną ocenę odpowiedzi wirusologicznej. W przypadku zmniejszenia się lub utraty odpowiedzi wirusologicznej należy przeprowadzić analizę oporności.

Lek Danavir należy stosować wyłącznie w połączeniu z niską dawką rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego oraz w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Dlatego przed rozpoczęciem terapii należy zapoznać się z instrukcją medyczną rytonawiru.

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej zaleconej w sekcji „Sposób stosowania i dawki” nieznacznie zwiększa stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmieniać dawki rytonawiru.

Darunawir wiąże się głównie z α1-kwasowym glikoproteiną. To wiązanie z białkiem jest wskaźnikiem nasycenia, zależnym od stężenia. Dlatego nie można wykluczyć wypierania białka przez leki o wyższym powinowactwie do wiązania z α1-kwasową glikoproteiną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwwirusowe – schemat dawkowania 1 raz na dobę

Lek Danavir w połączeniu z kobicystatem lub niską dawką rytonawiru 1 raz na dobę nie powinien być stosowany u pacjentów z jedną lub więcej mutacjami powodującymi oporność na darunawir (DRV-RAMs) ani u pacjentów z liczbą RNA HIV-1 ≥ 100000 kopii/ml lub liczbą CD4+ < 100 komórek×106/l (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Połączenia z optymalnym schematem tła (OST), innym niż ≥ 2 NRTI, nie były badane u tej grupy pacjentów. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z innymi genotypami HIV-1 niż grupa B (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne. Farmakodynamika”).

Dzieci

Danavir nie jest zalecany w leczeniu dzieci poniżej 3. roku życia lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg. Tabletek Danavir 600 mg nie należy stosować dzieciom o masie ciała mniejszej niż 40 kg.

Ciąża

Lek Danavir może być stosowany w czasie ciąży wyłącznie wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu u ciężarnych kobiet innych leków, które mogą obniżać stężenie darunawiru (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Informacje dotyczące stosowania leku Danavir u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu u tych pacjentów, ponieważ częściej występuje u nich dysfunkcja wątroby oraz częściej występują choroby współistniejące lub stosowana jest terapia towarzysząca (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie programu badań klinicznych (N = 3063) u 0,4% pacjentów odnotowano ciężkie przypadki wysypek towarzyszących gorączce i/lub podwyższeniu stężenia transaminaz wątrobowych. Zespół DRESS (wysypka z eozynofilią i objawami ogólnymi) oraz zespół Stevensa-Johnsona występowały rzadko (< 0,1%), a w okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki toksycznego epidermalnego nekrodermy i ostrego ogólnoustrojowego pustularnego pellagry (< 0,01%). W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji skórnych należy natychmiast przerwać stosowanie Danaviru/rytonawiru. Mogą one obejmować, ale nie są do nich ograniczone: ciężkie wysypki lub wysypki towarzyszące gorączce, osłabieniu, zmęczeniu, bólowi mięśni i stawów, pęcherzom, uszkodzeniom błony śluzowej jamy ustnej, zapaleniu spojówek, zapaleniu wątroby i/lub eozynofilię.

U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwwirusowe, wysypki występowały częściej przy schematach stosowania darunawir + raltegravir w porównaniu z darunawirem bez raltegraviru lub raltegravirem bez darunawiru (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Lek Danavir należy stosować z ostrożnością u pacjentów znanym z alergii na sulfonamidy.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano przypadki zapalenia wątroby (zapalenia wątroby ostrego, zapalenia wątroby cytolitycznego) podczas stosowania darunawiru. W trakcie programu badań klinicznych zapalenie wątroby odnotowano u 0,5% pacjentów otrzymujących kombinowaną terapię przeciwwirusową darunawir/rytonawir. Pacjenci z istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z przewlekłymi zapaleniami wątroby typu B i C, mają zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji ze strony wątroby, w tym ciężkich i niepożądanych reakcji z potencjalnie śmiertelnym skutkiem. W przypadku współistniejącej terapii przeciwwirusowej zapaleń wątroby typu B i C należy skonsultować się z odpowiednimi informacjami w instrukcjach do tych leków.

Przed rozpoczęciem leczenia Danavirem/rytonawirem należy przeprowadzić odpowiednie badania i monitorować stan pacjentów w trakcie terapii Danavirem. Należy kontrolować poziom aspataminotransferazy i alaninotransferazy u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby, z marskością wątroby, u pacjentów z podwyższonym poziomem transaminaz przed rozpoczęciem leczenia, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii Danavirem w połączeniu z niską dawką rytonawiru.

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących zaburzeń funkcji wątroby (w tym klinicznie istotnego wzrostu poziomu enzymów wątrobowych i/lub objawów takich jak zmęczenie, anoreksja, nudności, żółtaczka, ciemnienie moczu, ból wątroby, hepatomegalia) u pacjentów stosujących kombinację Danavir/rytonawir należy rozważyć przerwanie lub zakończenie terapii.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Pacjenci z chorobami wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność darunawiru nie zostały ustalone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, dlatego lek Danavir jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Ze względu na zwiększenie stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu Danavir należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby.

Pacjenci z chorobami nerek

Nie ma specjalnych ostrzeżeń ani potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Darunawir i rytonawir charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza krwi, dlatego hemodializa lub dializa otrzewnowa nie odgrywają istotnej roli w wydalaniu tych leków z organizmu. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek.

Pacjenci z hemofilią

Dostępne są dane o nasileniu krwawień, w tym krwawień samoistnych i hemartrozów, u pacjentów z hemofilią typu A i B podczas leczenia inhibitorami proteazy. Niektórzy z tych pacjentów otrzymywali czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy trwało bez przerwy lub zostało wznowione po chwilowej przerwie. Zakładano związek przyczynowy między leczeniem inhibitorami proteazy a nasileniem krwawień u pacjentów z hemofilią, jednak mechanizm tego związku nie został ustalony. Pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

Waga ciała i parametry metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej może dojść do zwiększenia masy ciała oraz poziomu lipidów i glukozy we krwi. Częściowo te zmiany mogą być związane z kontrolą choroby i stylem życia. W niektórych przypadkach stwierdzono związek między podwyższonym poziomem lipidów a leczeniem, podczas gdy nie zgromadzono wystarczających dowodów na związek między zwiększeniem masy ciała a leczeniem. Należy kierować się wytycznymi dotyczącymi leczenia HIV w kwestii monitorowania poziomu lipidów i glukozy we krwi. Zaburzenia metabolizmu lipidów należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną.

Nekroza kości

Etiologia jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, zwiększenie wskaźnika masy ciała); przypadki nekrozy kości odnotowano szczególnie u pacjentów z postępującą chorobą HIV i/lub długotrwałą terapią przeciwwirusową. Pacjentów należy poinformować o konieczności konsultacji medycznej, jeśli odczuwają ból stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół zapalny rekonstrukcji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku kombinowanej terapii przeciwwirusowej (KAART) może wystąpić zapalna odpowiedź organizmu na bezobjawowe lub resztkowe infekcje oportunistyczne, co prowadzi do poważnych powikłań klinicznych lub pogorszenia objawów. Takie reakcje zwykle pojawiają się w pierwszych tygodniach lub miesiącach terapii KAART. Przykładami mogą być retinopatia cytomegalowirusowa, ogólnoustrojowe i/lub lokalne infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane Pneumocystisjiroveci (wcześniej znane jako Pneumocystiscarinii). Należy ocenić ciężkość przebiegu wszelkich stanów zapalnych i podjąć odpowiednią terapię. W badaniach klinicznych obserwowano również reaktywację opryszczki pospolitej i półpaśca podczas jednoczesnego stosowania darunawiru/niskiej dawki rytonawiru.

Rozwój zaburzeń autoimmunologicznych (np. choroby Gravesa, autoimmunologicznego zapalenia wątroby) również obserwowano w związku z reakcją immunologiczną, jednak czas pojawienia się tych zaburzeń jest bardziej zmienny i może wystąpić nawet po wielu miesiącach od rozpoczęcia terapii przeciwwirusowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Interakcje z lekami

Niektóre badania interakcji przeprowadzono z niższą dawką darunawiru niż zalecana, dlatego efekty jednoczesnego stosowania leków mogą być niedoszacowane i należy przeprowadzać kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Aby uzyskać pełną informację o interakcjach z innymi lekami, patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Efawirenz w połączeniu z podsilonym darunawirem 1 raz na dobę może powodować niewystarczające wartości Cmin darunawiru. Jeśli konieczne jest zastosowanie efawirenzu w połączeniu z Danavirem, należy zastosować dawkowanie Danavir/rytonawir 600/100 mg 2 razy na dobę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zgłaszano skutki interakcji zagrażające życiu u pacjentów leczonych kolkichiną i silnymi inhibitorami CYP3A i P-gp (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Tabletki Danavir 600 mg zawierają barwnik żółty FCF (E 110), który może powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu leków przeciwwirusowych w leczeniu zakażenia HIV u ciężarnych kobiet i zmniejszeniu ryzyka przeniesienia HIV na noworodka należy wziąć pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz kliniczne doświadczenie leczenia ciężarnych.

Nie przeprowadzono pełnych badań zakończenia ciąży u ciężarnych kobiet stosujących darunawir. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego negatywnego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny/rozródowy, poród i rozwój poporodowy. Kombinację Danavir/niska dawka rytonawiru można przepisać ciężarnym kobietom tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla przyszłej matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Dane prospektywne dotyczące ciąży, uzyskane z Rejestru ciężarnych otrzymujących terapię przeciwwirusową, nie są wystarczające do adekwatnej oceny ryzyka wad wrodzonych lub poronień. Dostępne ograniczone dane nie wykazują istotnej statystycznie różnicy w ogólnym ryzyku ciężkich wad wrodzonych przy stosowaniu darunawiru w porównaniu z tłem głównych wad wrodzonych.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy darunawir przenika do mleka kobiet. Badania na szczurach wykazały, że lek przenikał do mleka i w wysokich dawkach (1000 mg/kg/dzień) powodował toksyczność u potomstwa.

Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety należy poinformować, aby nie karmiły piersią, jeśli otrzymują lek Danavir. Aby uniknąć przeniesienia HIV na niemowlę, kobietom żyjącym z HIV nie zaleca się karmienia piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. W badaniach na szczurach nie obserwowano wpływu na koit lub płodność.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn

Terapia kombinacją Danavir/rytonawir nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługiwanie maszyn. Jednak podczas stosowania schematów leczenia zawierających darunawir z niską dawką rytonawiru u niektórych pacjentów zgłaszano zawroty głowy, dlatego należy to uwzględnić przy ocenie zdolności pacjenta do kierowania pojazdami i pracy z złożoną techniką (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie prowadzi lekarz wykwalifikowany w terapii zakażenia HIV. Po rozpoczęciu terapii lekiem Danavir pacjentów należy poinformować, że nie wolno zmieniać dawki ani przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem.

Preparat Danavir należy zawsze stosować w połączeniu z niską dawką rytonawiru jako środkiem poprawiającym jego właściwości farmakokinetyczne, a także w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. Przed rozpoczęciem terapii lekiem Danavir należy zapoznać się z instrukcją do rytonawiru.

Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano leczenie przeciwwirusowe

Zalecana dawka Danaviru to 600 mg dwa razy dziennie w połączeniu z 100 mg rytonawiru dwa razy dziennie podczas posiłku. Tabletki Danavir 600 mg można stosować w schemacie dawkowania 600 mg dwa razy dziennie.

Pacjentom, u których nie stwierdzono mutacji HIV-1 powodujących oporność na darunawir (DRV-RAMs)1, z liczbą RNA HIV-1 we krwi poniżej 100000 kopii/ml oraz liczbą CD4+ ≥ 100 komórek/106/µl (patrz sekcja „Wskazania”) można stosować schemat dawkowania 800 mg raz dziennie w połączeniu z 150 mg kobicystatu lub 100 mg rytonawiru raz dziennie podczas posiłku (patrz instrukcja do leku Danavir, tabletki 400 mg).

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V oraz L89V.

Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano leczenia przeciwwirusowego

Zalecenia dotyczące dawkowania dla dorosłych pacjentów, u których wcześniej nie stosowano leczenia przeciwwirusowego, znajdują się w instrukcji do leku Danavir, tabletki 400 mg.

Dzieci, u których wcześniej stosowano leczenie przeciwwirusowe (w wieku od 12 lat z masą ciała nie mniejszą niż 40 kg)

Zalecana dawka Danaviru z niską dawką rytonawiru dla dzieci zależy od masy ciała i nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600/100 mg dwa razy dziennie lub 800/100 mg raz dziennie). Dawkę dla dorosłych można stosować u dzieci z masą ciała od 40 kg. Aby określić schemat dawkowania dla dzieci z masą ciała poniżej 40 kg, należy zapoznać się z instrukcją do tabletek darunawiru 75 mg lub 150 mg.

Dzieciom w wieku od 12 do 17 lat z masą ciała nie mniejszą niż 40 kg, u których wcześniej stosowano leczenie przeciwwirusowe i przy braku mutacji HIV-1 powodujących oporność na darunawir (DRV-RAMs)1, z liczbą RNA HIV-1 we krwi poniżej 100000 kopii/ml oraz liczbą CD4+ ≥ 100 komórek/106/µl, można stosować schemat dawkowania 800 mg raz dziennie w połączeniu z 100 mg rytonawiru raz dziennie podczas posiłku (patrz instrukcja do leku Danavir, tabletki 400 mg).

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V oraz L89V.

U dzieci, u których wcześniej stosowano leczenie przeciwwirusowe, zaleca się przeprowadzenie testowania genotypowego HIV. W przypadku braku możliwości przeprowadzenia testowania genotypowego zaleca się stosowanie schematu dawkowania raz dziennie u dzieci, które wcześniej nie otrzymywały leczenia inhibitorami proteazy HIV, oraz dwa razy dziennie u dzieci, którym wcześniej stosowano leczenie inhibitorami proteazy HIV.

Dzieci, u których wcześniej nie stosowano leczenia przeciwwirusowego (w wieku od 12 do 17 lat z masą ciała nie mniejszą niż 40 kg)

Zalecenia dotyczące dawkowania znajdują się w instrukcji do leku Danavir, tabletki 400 mg.

Zalecenia dotyczące pominiętej dawki

Jeśli pominięto przyjmowanie dawki Danaviru i/lub rytonawiru w ciągu 6 godzin od regularnego czasu przyjęcia, należy jak najszybciej przyjąć przepisaną dawkę Danaviru i rytonawiru podczas posiłku. Jeśli od regularnego czasu przyjęcia minęło więcej niż 6 godzin, pominiętej dawki nie należy uzupełniać, należy kontynuować regularny harmonogram przyjmowania.

Te wskazówki oparte są na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru oraz zalecanym interwale stosowania około 12 godzin.

Jeśli u pacjenta wystąpi wymiotowanie w ciągu 4 godzin po przyjęciu leku, należy jak najszybciej przyjąć następną dawkę leku Danavir z rytonawirem podczas posiłku. Jeśli pacjent wymiotuje więcej niż 4 godziny po przyjęciu leku, nie musi przyjmować następnej dawki Danaviru z rytonawirem do następnego zaplanowanego czasu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące tej grupy pacjentów są ograniczone, dlatego lek Danavir należy stosować z ostrożnością u pacjentów tej grupy wiekowej (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Darunawir jest metabolizowany w wątrobie. Nie ma potrzeby zmniejszania dawki u pacjentów z łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugha) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugha) niedostatecznością wątroby, jednak lek Danavir należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Ciężka niewydolność wątroby może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na darunawir i pogorszenia profilu bezpieczeństwa. Dlatego Danaviru nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie trzeba zmieniać dawkowania.

Ciąża i okres poporodowy

Korekty dawek darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży i okresu poporodowego nie są wymagane. Lek Danavir można stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Sposób stosowania

Danavir z niską dawką rytonawiru należy przyjmować podczas posiłku lub nie później niż 30 minut po posiłku. Rodzaj pożywienia nie wpływa na stężenie darunawiru w osoczu.

Dzieci

Stosować u dzieci w wieku od 12 lat z masą ciała nie mniejszą niż 40 kg.

Przedawkowanie

Dane dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru w połączeniu z niską dawką rytonawiru są ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo do 3200 mg darunawiru w postaci roztworu oraz do 1600 mg w postaci tabletek darunawiru w połączeniu z rytonawirem, bez obserwacji niepożądanych objawów.

Nieznany jest specyficzny antydotum na przedawkowanie darunawiru. W przypadku przedawkowania należy stosować ogólną terapię wspierającą, monitorować podstawowe parametry fizjologiczne i obserwować stan kliniczny pacjenta. Ze względu na silne wiązanie darunawiru z białkami osocza dializa raczej nie przyniesie korzyści w istotnym usunięciu substancji czynnej.

Niepożądane działania

Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i w raportach spontanicznych to biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstsze ciężkie działania to ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół odbudowy immunologicznej, trombocytopenia, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.

U pacjentów nieleczonych częściej obserwowano nudności o umiarkowanym nasileniu.

Poniżej wymienione działania niepożądane zostały pogrupowane według układów narządów i częstości występowania. W ramach każdej klasy częstości działania niepożądane zostały uporządkowane według malejącej ciężkości. Częstość występowania określa się jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000) oraz nieznane (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i w okresie posprzedażowym

WZAJEMODZIAŁYWANIA Z INNYMI LEKAMI I ZALECENIA DOTYCZĄCE DAWKOWANIA
Leki	Wzajemodziałanie Zmiana średniej geometrycznej (%)		Zalecenia dotyczące stosowania współbieżnego
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Inhibitory transferu łańcucha integracyjnego
Dolutegravir	dolutegravir AUC ↓ 22 % dolutegravir C24 godz. ↓ 38 % dolutegravir Cmax ↓ 11 % darunavir ↔* * Na podstawie danych porównawczych badań krzyżowych i historycznych danych farmakokinetycznych.		Danavir w połączeniu z niską dawką rytonawiru i dolutegravirem można stosować bez korekty dawki.
Raltegravir	Niektóre badania kliniczne wykazały, że raltegravir może powodować nieznaczne obniżenie stężenia darunaviru w osoczu.		Wpływ raltegraviru na stężenie darunaviru w osoczu nie ma znaczenia klinicznego. Podczas współbieżnego stosowania Danaviru z niską dawką rytonawiru i raltegraviru nie jest wymagana korekta dawki.
Inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleo(t)ydowe (NRTI)
Didanosyna 400 mg 1 raz na dobę		didanosyna AUC ↓ 9 % didanosyna Cmin NS didanosyna Cmax ↓ 16 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	Kombinację Danavir/rytonawir i didanosyny można stosować bez korekty dawki. Didanosynę należy przyjmować na czczo, dlatego należy ją przyjmować 1 godzinę przed lub 2 godziny po przyjęciu Danaviru/rytonawiru z posiłkiem.
Tenofovir disoproksylu fumaran 300 mg 1 raz na dobę		tenofovir AUC ↑ 22 % tenofovir Cmin ↑ 37 % tenofovir Cmax ↑ 24 % # darunavir AUC ↑ 21 % # darunavir Cmin ↑ 24 % # darunavir Cmax ↑ 16 % (↑ tenofowiru z efektu transportu MDR-1 w kanalikach nerkowych)	Podczas współbieżnego stosowania Danaviru z niską dawką rytonawiru zaleca się kontrolę funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z chorobą ogólnoustrojową lub nerkową oraz u pacjentów przyjmujących leki nefrotoksyczne.
Emtrycytabina/ tenofovir alafenamid		tenofovir alafenamid ↔ tenofovir ↑	Zalecana dawka emtrycytabiny/tenofoviru alafenamidu wynosi 200/10 mg 1 raz na dobę w połączeniu z darunavirem i niską dawką rytonawiru.
Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna		Nie badano. Na podstawie różnych dróg eliminacji innych inhibitorów proteazy zydowudyny, emtrycytabiny, stawudyny, lamiwudyny, głównie wydalanych z moczem, oraz abakawiru, który nie jest metabolizowany przez CYP450, nie oczekuje się interakcji tych leków z kombinacją Danavir/rytonawir.	Danavir z niską dawką rytonawiru można stosować z tymi NRTI bez korekty dawki.
Nienukleo(t)ydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
Efawirenz 600 mg 1 raz na dobę		efawirenz AUC ↑ 21 % efawirenz Cmin ↑ 17 % efawirenz Cmax ↑ 15 % # darunavir AUC ↓ 13 % # darunavir Cmin ↓ 31 % # darunavir Cmax ↓ 15 % (↑ efawirenzu z hamowania CYP3A) (↓ darunaviru z indukcji CYP3A)	Podczas stosowania Danaviru z niską dawką rytonawiru w połączeniu z efawirenzem należy monitorować toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy związane ze wzrostem stężenia efawirenzu. Efawirenz w połączeniu z Danavirem/rytonawirem 800/100 mg 1 raz na dobę może powodować niewystarczające Cmin darunaviru. Jeśli konieczne jest współbieżne stosowanie tych leków, należy stosować schemat dawkowania Danavir/rytonawir 600/100 mg 2 razy na dobę.
Etawiryna 100 mg 2 razy na dobę		etawiryna AUC ↓ 37 % etawiryna Cmin ↓ 49 % etawiryna Cmax ↓ 32 % darunavir AUC ↑ 15 % darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	Danavir z niską dawką rytonawiru można stosować jednocześnie z etawiryną w dawce 200 mg 2 razy na dobę bez korekty dawki.
Neiwirapin 200 mg 2 razy na dobę		neiwirapin AUC ↑ 27 % neiwirapin Cmin ↑ 47 % neiwirapin Cmax ↑ 18 % # darunavir: stężenia zgadzały się z danymi poprzednimi (↑ neiwirapinu z hamowania CYP3A)	Danavir z niską dawką rytonawiru można stosować z neiwirapinem bez korekty dawki.
Rylpiviryna 150 mg 1 raz na dobę		rylpiviryna AUC ↑ 130 % rylpiviryna Cmin ↑ 178 % rylpiviryna Cmax ↑ 79 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11 % darunavir Cmax ↔	Danavir z niską dawką rytonawiru można stosować jednocześnie z rylpiviryną bez korekty dawki.
Inhibitory proteazy (IP) – bez dodatkowego stosowania niskich dawek rytonawiru†
Atazanawir 300 mg 1 raz na dobę		atazanawir AUC ↔ atazanawir Cmin ↑ 52 % atazanawir Cmax ↓ 11 % # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ Atazanawir: porównanie atazanawir/rytonawir 300/100 mg 1 raz na dobę i atazanawir 300 mg 1 raz na dobę w połączeniu z darunavirem/rytonawirem 400/100 mg 2 razy na dobę. Darunavir: porównanie darunavir/ rytonawir 400/100 mg 2 razy na dobę i darunavir/rytonawir 400/100 mg 2 razy na dobę w połączeniu z atazanawirem 300 mg 1 raz na dobę.	Danavir z niską dawką rytonawiru można stosować z atazanawirem bez korekty dawki.
Indynawir 800 mg 2 razy na dobę		indynawir AUC ↑ 23 % indynawir Cmin ↑ 125 % indynawir Cmax ↔ # darunavir AUC ↑ 24 % # darunavir Cmin ↑ 44 % # darunavir Cmax ↑ 11 % Indynawir: porównanie indynawir/ rytonawir 800/100 mg 2 razy na dobę z indynawir/darunavir/rytonawir 800/400/100 mg 2 razy na dobę. Darunavir: porównanie darunavir/ rytonawir 400/100 mg 2 razy na dobę i darunavir/rytonawir 400/100 mg w połączeniu z indynawirem 800 mg 2 razy na dobę.	Podczas stosowania kombinacji Danavir/rytonawir jednocześnie z indynawirem należy zmniejszyć dawkę indynawiru z 800 mg 2 razy na dobę do 600 mg 2 razy na dobę w przypadku nietolerancji.
Sakwinawir 1000 mg 2 razy na dobę		# darunavir AUC ↓ 26 % # darunavir Cmin ↓ 42 % # darunavir Cmax ↓ 17 % sakwinawir AUC ↓ 6 % sakwinawir Cmin ↓ 18 % sakwinawir Cmax ↓ 6 % Sakwinawir: porównanie sakwinawir/rytonawir 1000/100 mg 2 razy na dobę i sakwinawir/ darunavir/rytonawir 1000/400/100 mg 2 razy na dobę. Darunavir: porównanie darunavir/ rytonawir 400/100 mg 2 razy na dobę i darunavir/rytonawir 400/100 mg w połączeniu z sakwinawirem 1000 mg 2 razy na dobę.	Nie zaleca się stosowania leku Danavir z niską dawką rytonawiru jednocześnie z sakwinawirem.
Inhibitory proteazy (IP) – z zastosowaniem niskiej dawki rytonawiru1
Lopinawir/rytonawir 400/100 mg 2 razy na dobę Lopinawir/rytonawir 533/133,3 mg 2 razy na dobę		lopinawir AUC ↑ 9 % lopinawir Cmin ↑ 23 % lopinawir Cmax ↓ 2 % darunavir AUC ↓ 38 % ‡ darunavir Cmin ↓ 51 % ‡ darunavir Cmax ↓ 21 % ‡ lopinawir AUC ↔ lopinawir Cmin ↑ 13 % lopinawir Cmax ↑ 11 % darunavir AUC ↓ 41 % darunavir Cmin ↓ 55 % darunavir Cmax ↓ 21 % ‡ Dane oparte na niedostandardowej dawce.	Ze względu na zmniejszenie AUC darunaviru o 40 % odpowiednie dawki kombinacji nie są ustalone. Dlatego jednoczesne stosowanie darunaviru/rytonawiru i kombinacji lopinawir/rytonawir jest przeciwwskazane.
ANTAGONIŚCI CCR5
Marawirok 150 mg 2 razy na dobę		marawirok AUC ↑ 305 % marawirok Cmin NS marawirok Cmax ↑ 129 % Stężenia darunaviru i rytonawiru pokrywały się z danymi poprzednimi.	Dawka marawiroku powinna wynosić 150 mg 2 razy na dobę podczas jednoczesnego stosowania z Danavirem i niską dawką rytonawiru.
ANTAGONIŚCI ɑ-1 ADRENORECEPTORÓW
Alfuzosyna		Na podstawie teoretycznych rozważań oczekuje się, że Danavir będzie zwiększał stężenie alfuzosyny w osoczu (hamowanie CYP3A).	Jednoczesne stosowanie Danaviru/ niskiej dawki rytonawiru i alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
ANESTETYKI
Alfentanil		Nie badano. Metabolizm alfentanilu zachodzi za pomocą enzymów CYP3A, dlatego może być hamowany w wyniku jednoczesnego stosowania z Danavirem/niską dawką rytonawiru.	Jednoczesne stosowanie z Danavirem/niską dawką rytonawiru może wymagać zmniejszenia dawki alfentanilu i kontroli ryzyka rozwoju przedłużonego lub opóźnionego hamowania oddychania.
LEKI ANTYANGINALNE/ANTYARYTMIJNE
Disopyramid Flekainid Lidokaina (systemowa) Meksyletyna Propafenon Amiodaron Beprydyl Dronedarone Iwabradyna Chinidyna Ranolazyna		Nie badano. Danavir może zwiększać stężenie tych leków antyarytmicznych w osoczu (hamowanie CYP3A i/lub CYP2D6).	Zaleca się ostrożne stosowanie Danaviru z niską dawką rytonawiru i leków antyarytmicznych oraz, jeśli to możliwe, kontrolę stężeń terapeutycznych tych leków. Jednoczesne stosowanie Danaviru/niskiej dawki rytonawiru z amiodaronem, beprydyłem, dronedaronem, iwabrydą, chinidyną lub ranolazyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
Digoksyna 0,4 mg jednorazowo		digoksyna AUC ↑ 61 % digoksyna Cmin NS digoksyna Cmax ↑ 29 % (↑ digoksyny z możliwego hamowania P-gp)	Digoksyna ma wąski zakres terapeutyczny, dlatego zaleca się przepisywanie najmniejszej możliwej dawki digoksyny na początku terapii w przypadku jednoczesnego stosowania z Danavirem/rytonawirem. Dawkę digoksyny należy dozować, aby osiągnąć pożądany efekt terapeutyczny przy ocenie ogólnego stanu klinicznego.
ANTYBIOTYKI
Klaritromycyna 500 mg 2 razy na dobę		klaritromycyna AUC ↑ 57 % klaritromycyna Cmin ↑ 174 % klaritromycyna Cmax ↑ 26 % # darunavir AUC ↓ 13 % # darunavir Cmin ↑ 1 % # darunavir Cmax ↓ 17 % Stężenie metabolitu 14-OH-klaritromycyny nie zostało wykryte przy połączeniu z Danavirem/ rytonawirem (↑ klaritromycyny z hamowania CYP3A i możliwego hamowania P-gp).	Zaleca się ostrożne stosowanie klaritromycyny jednocześnie z Danavirem/niską dawką rytonawiru. W przypadku pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek patrz instrukcja do leku klaritromycyna w celu ustalenia zalecanej dawki.
ANTYKOAGULANTY/ANTYAGREGANTY
Apiksaban Rywaroksaban		Nie badano. Jednoczesne stosowanie Danaviru z tymi lekami przeciwpłotniczymi może zwiększać ich stężenie (hamowanie CYP3A i/lub P-gp).	Stosowanie wzmocnionego darunaviru z bezpośrednim doustnym lekiem przeciwpłotniczym (DOAC), który jest metabolizowany przez CYP3A4 i transportowany przez P-gp, nie jest zalecane, ponieważ może to prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.
Dabigatranu eteksylat Edoksaban		Dabigatranu eteksylat (150 mg): darunavir/rytonawir 800/100 mg dawka jednorazowa: dabigatran AUC ↑ 72 % dabigatran Cmax ↑ 64 % Darunavir/rytonawir 800/100 mg 1 raz na dobę: dabigatran AUC ↑ 18 % dabigatran Cmax ↑ 22 %	Darunavir/rytonawir: należy rozważyć możliwość monitorowania klinicznego i/lub zmniejszenia dawki DOAC przy jednoczesnym stosowaniu z darunavirem/rytonawirem, jeśli DOAC jest transportowany przez P-gp, ale nie jest metabolizowany przez CYP3A4, w tym dabigatranu eteksylat i edoksaban.
Tykagrelor		Na podstawie teoretycznych rozważań jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunaviru z tykagrelorem może zwiększać stężenie tykagreloru (hamowanie CYP3A i/lub P-gp).	Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunaviru z tykagrelorem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
Klopidogrel		Nie badano. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie klopidogrelu z wzmocnionym darunavirem zmniejszy stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może zmniejszyć działanie przeciwagregacyjne klopidogrelu.	Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z wzmocnionym darunavirem nie jest zalecane. Należy stosować inne leki przeciwagregacyjne, na które nie wpływa hamowanie lub wzmocnienie CYP (np. prasugrel).
Warfaryna		Nie badano. Stężenie warfaryny może się zmieniać w wyniku jednoczesnego stosowania darunaviru i rytonawiru.	Zaleca się kontrolę międzynarodowego stosunku znormalizowanego podczas stosowania warfaryny w połączeniu z Danavirem i niską dawką rytonawiru.
LEKI PRZECIWUJŚCIOWE
Fenobarbital Fenytoina		Nie badano. Oczekuje się, że fenobarbital i fenytoina będą zmniejszać stężenie darunaviru w osoczu (indukcja enzymów CYP450).	Danavir z niską dawką rytonawiru nie powinien być stosowany jednocześnie z tymi lekami.
Karbamazepina 200 mg 2 razy na dobę		karbamazepina AUC ↑ 45 % karbamazepina Cmin ↑ 54 % karbamazepina Cmax ↑ 43 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15 % darunavir Cmax ↔	Nie zaleca się zmieniać dawki Danaviru/rytonawiru. Jeśli konieczne jest połączenie stosowania Danaviru/rytonawiru z karbamazepiną, należy kontrolować stan pacjentów pod kątem możliwych reakcji niepożądanych zależnych od karbamazepiny. Należy kontrolować stężenie karbamazepiny i dozować dawkę w celu uzyskania odpowiedniego efektu. Na podstawie badań dawkę karbamazepiny można zmniejszyć o 25–50 % w obecności Danaviru/rytonawiru.
Klonazepam		Nie badano. Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunaviru z klonazepamem może zwiększać stężenie klonazepamu (hamowanie CYP3A).	Zaleca się monitorowanie kliniczne przy jednoczesnym stosowaniu wzmocnionego darunaviru z klonazepamem.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Paroksetyna 20 mg 1 raz na dobę Sertalina 50 mg 1 raz na dobę Amityptylina Desipramina Imipramina Nortriptylina Trazodona		paroksetyna AUC ↓ 39 % paroksetyna Cmin ↓ 37 % paroksetyna Cmax ↓ 36 % # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ sertalina AUC ↓ 49 % sertalina Cmin ↓ 49 % sertalina Cmax ↓ 44 % # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↓ 6 % # darunavir Cmax ↔ Jednoczesne stosowanie z Danavirem/niską dawką rytonawiru może zwiększać stężenie tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i/lub CYP3A).	Przy jednoczesnym stosowaniu Danaviru/niskiej dawki rytonawiru z lekami przeciwdepresyjnymi zaleca się dozowanie dawki leków przeciwdepresyjnych zgodnie z odpowiedzią kliniczną. Należy kontrolować odpowiedź kliniczną na leczenie u pacjentów przyjmujących stabilne dawki leków przeciwdepresyjnych i rozpoczynających leczenie Danavirem/rytonawirem. Przy jednoczesnym stosowaniu Danaviru/niskiej dawki rytonawiru z tymi lekami przeciwdepresyjnymi zaleca się kliniczne obserwowanie pacjentów, może być konieczna korekta dawki leków przeciwdepresyjnych.
LEKI PRZECIWZIOMOTNE (ANTYEMETYKI)
Domperydon		Nie badano.	Jednoczesne stosowanie domperydonu z wzmocnionym Danavirem jest przeciwwskazane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Worykonazol		Nie badano. Rytonawir może zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (indukcja enzymów CYP450).	Worykonazolu nie należy stosować jednocześnie z Danavirem/rytonawirem, z wyjątkiem przypadków, gdy ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu.
Flukenazol Izawukonazol Itakonazol Posakenazol Klotrymazol		Nie badano. Danavir może zwiększać stężenie leków przeciwgrzybiczych w osoczu (hamowanie P-gp), a posakenazol, izawukonazol, itakonazol lub flukenazol mogą zwiększać stężenie darunaviru (hamowanie CYP3A i/lub P-gp). Nie badano. Jednoczesne stosowanie systemowe klotrymazolu i kombinacji darunavir/rytonawir może prowadzić do zwiększenia stężenia darunaviru w osoczu. darunavir AUC24h ↑ 33 % (na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego).	Zaleca się ostrożność i obserwację kliniczną. Podczas jednoczesnego stosowania dobowe dawki itakonazolu nie powinny przekraczać 200 mg.
LEKI PRZECIWPRZEDGONICZNE
Kolchicyna		Nie badano. Jednoczesne stosowanie kolchicyny i kombinacji darunavir/rytonawir może zwiększać działanie kolchicyny (hamowanie CYP3A i/lub P-gp).	U pacjentów z prawidłową funkcją wątroby i nerek zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwę w leczeniu kolchicyną, jeśli konieczne jest stosowanie Danaviru/niskiej dawki rytonawiru. Przeciwwskazane jest stosowanie kombinacji Danavir/rytonawir jednocześnie z kolchicyną u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
LEKI PRZECIWMAŁARII
Artemeter/ lumefantryna 80/480 mg, 6 dawek po 0, 8, 24, 36, 48 i 60 godzin		artemeter AUC ↓ 16 % artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18 % dihydroartemizyna AUC ↓ 18 % dihydroartemizyna Cmin ↔ dihydroartemizyna Cmax ↓ 18 % lumefantryna AUC ↑ 175 % lumefantryna Cmin ↑ 126 % lumefantryna Cmax ↑ 65 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 13 % darunavir Cmax ↔	Stosowanie Danaviru i artemeteru/lumefantryny możliwe jest bez korekty dawek, jednak ze względu na zwiększenie działania lumefantryny kombinację należy stosować z ostrożnością.
LEKI ANTYMYKOBakterYJNE
Ryfampicyna Ryfapentyna		Nie badano. Ryfapentyna i ryfampicyna są silnymi induktorami CYP3A i mogą prowadzić do istotnego zmniejszenia stężenia innych inhibitorów proteazy i, jako konsekwencja, do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności (indukcja enzymów CYP450). Podczas prób przezwyciężenia zmniejszonych stężeń przez zwiększenie dawki innych inhibitorów proteazy z niskimi dawkami rytonawiru często obserwowano reakcje ze strony wątroby.	Jednoczesne stosowanie ryfapentyny i Danaviru z niską dawką rytonawiru nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie Danaviru/ niskiej dawki rytonawiru z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
Ryfabutyna 150 mg co drugi dzień		ryfabutyna AUC ↑ 55 % ryfabutyna Cmin ↑ NS ryfabutyna Cmax ↔ darunavir AUC ↑ 53 % darunavir Cmin ↑ 68 % darunavir Cmax ↑ 39 % Suma aktywnej frakcji ryfabutyny (pierwotna substancja czynna + metabolit 25-O-dezasetyl). Badanie interakcji wykazało porównywalne stężenia ogólnoustrojowe ryfabutyny przy stosowaniu 300 mg ryfabutyny 1 raz na dobę oddzielnie i 150 mg ryfabutyny 1 raz na 2 dni w połączeniu z Danavirem/rytonawirem (600/100 mg 2 razy na dobę) z 10-krotnym zwiększeniem dobowego stężenia aktywnego metabolitu 25-O-dezetylorifabutyny. Ponadto AUC sumy aktywnych składników ryfabutyny (niezmieniona substancja czynna + metabolit 25-O-dezetylorifabutyna) zwiększyła się 1,6-krotnie, podczas gdy Cmax pozostała porównywalna. Brak danych porównawczych z dawką standardową 150 mg 1 raz na dobę (ryfabutyna jest induktorem i substratem enzymów cytochromu CYP3A). W badaniach interakcji obserwowano zwiększenie stężenia ogólnoustrojowego darunaviru przy jednoczesnym stosowaniu kombinacji Danavir/rytonawir z ryfabutyną (150 mg 1 raz na 2 dni).	Zmniejszenie dawki ryfabutyny o 75 % od standardowej dawki 300 mg na dobę (do 150 mg ryfabutyny 1 raz na 2 dni) i zwiększona kontrola reakcji niepożądanych zależnych od ryfabutyny są konieczne dla pacjentów stosujących kombinację. W przypadku niewystarczającej bezpieczeństwa należy przeprowadzić dalsze zwiększenie przedziału dawkowania dla ryfabutyny i/lub monitorowanie poziomu ryfabutyny. Należy ostrożnie podejść do odpowiedniego leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV. Na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa kombinacji darunavir/ rytonawir, zwiększenie rozprzestrzenienia ogólnoustrojowego darunaviru w obecności ryfabutyny nie wymaga korekty dawki Danavir/rytonawir. Na podstawie danych modelowania farmakokinetycznego zmniejszenie dawki o 75 % należy również stosować u pacjentów otrzymujących ryfabutynę w dawkach innych niż 300 mg na dobę.
LEKI PRZECIWNOBŁONICZE
Dazatynib Nilotynib Winblastyna Winkrystyna Everolimus		Nie badano. Danavir może zwiększać stężenie tych leków w osoczu (hamowanie CYP3A).	Stężenie tych leków przeciwnowotworowych może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu z Danavirem/niską dawką rytonawiru, co może prowadzić do zwiększenia częstości reakcji niepożądanych związanych z przyjmowaniem tych leków. Należy ostrożnie przepisywać te leki przeciwnowotworowe jednocześnie z Danavirem/niską dawką rytonawiru. Jednoczesne stosowanie everolimusu z Danavirem/niską dawką rytonawiru nie jest zalecane.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE
Kwetiapina		Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunavir będzie zwiększał stężenie tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu (hamowanie CYP3A).	Jednoczesne stosowanie Danaviru/ niskiej dawki rytonawiru z kwetiapiną jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do zwiększenia toksyczności zależnej od kwetiapiny. Zwiększone stężenie kwetiapiny może prowadzić do śpiączki.
Perfenzyna Rysperydon Tiorydazyna Lurasidon Pimozyd Sertyndol		Nie badano. Danavir może zwiększać stężenie tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu (hamowanie CYP3A, CYP2D6 i/lub P-gp).	Może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków przy jednoczesnym stosowaniu z Danavirem i niską dawką rytonawiru. Jednoczesne stosowanie Danaviru/ niskiej dawki rytonawiru z lurasidone, pimozydem lub sertyndolem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
BLOKERY BETA
Karwedilol Metoprolol Timolol		Nie badano. Danavir może zwiększać stężenie tych beta-blokerów w osoczu (hamowanie CYP2D6).	Zalecane jest monitorowanie kliniczne przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z Danavirem i niską dawką rytonawiru. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki beta-blokera.
BLOKERY KANAŁÓW WAPNIOWYCH
Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardyopina Nifedypina Werapamil		Nie badano. Oczekuje się, że Danavir w połączeniu z niską dawką rytonawiru może zwiększać stężenie antagonistów kanałów wapniowych (hamowanie CYP3A i/lub CYP2D6).	Zalecane jest monitorowanie kliniczne efektów terapeutycznych i niepożądanych przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z Danavirem i niską dawką rytonawiru.
KORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy, które głównie metabolizują się za pomocą CYP3A (w tym betametazon, budesonid, flutykazon, mometazon, prednizolon, triamcinolon)		Flutykazon: w badaniach klinicznych przy jednoczesnym stosowaniu 100 mg rytonawiru w kapsułkach 2 razy na dobę i 50 μg flutykazonu propionianu do nosa (4 razy na dobę) przez 7 dni u zdrowych ochotników stężenie flutykazonu propionianu w osoczu znacznie wzrastało, podczas gdy poziom wewnętrznego kortyzolu zmniejszał się o 86 % (90 % CI 82–89 %). Większy efekt można oczekiwać przy drodze wdychanej flukatysonu. Efekty systemowe kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i supresja nadnerczy, obserwowano u pacjentów przyjmujących rytonawir i wdychany lub do nosa flutykazonu propionian. Wpływ wysokiego stężenia systemowego flutykazonu na poziom rytonawiru w osoczu nie jest znany. Inne kortykosteroidy: interakcja nie była badana. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z Danavirem/niską dawką rytonawiru ich stężenie w osoczu może wzrastać, co może prowadzić do zmniejszenia poziomu kortyzolu surowicy.	Jednoczesne stosowanie Danaviru/niskiej dawki rytonawiru i kortykosteroidów, które metabolizują się za pomocą CYP3A (np. propionianu flutykazonu lub innych kortykosteroidów do inhalacji lub do nosa), może zwiększać ryzyko wystąpienia efektów systemowych kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i supresji nadnerczy. Jednoczesne stosowanie Danaviru/niskiej dawki rytonawiru i kortykosteroidów, które metabolizują się za pomocą CYP3A, nie jest zalecane, chyba że oczekiwana korzyść z zastosowania przeważa potencjalne ryzyko; w takim przypadku zaleca się kontrolę stanu pacjentów pod kątem efektów systemowych kortykosteroidów. Należy rozważyć możliwość stosowania innych kortykosteroidów, których metabolizm zależy w mniejszym stopniu od enzymów CYP3A, szczególnie do długotrwałego stosowania, np. beklometazonu do nosa lub do inhalacji.
Deksametazon (do stosowania systemowego)		Nie badano. Deksametazon może zmniejszać stężenie darunaviru w osoczu (indukcja CYP3A).	Należy ostrożnie stosować kombinację Danavir/rytonawir jednocześnie z deksametazonem do stosowania systemowego.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINY
Bozentan		Nie badano. Jednoczesne stosowanie bozentanu z darunavirem/rytonawirem może zwiększać poziom bozentanu w osoczu. Oczekuje się, że bozentan zmniejszy stężenie darunaviru i/lub jego wzmacniacza farmakologicznego (indukcja CYP3A).	Przy jednoczesnym stosowaniu z kombinacją Danavir/rytonawir należy obserwować tolerancję bozentanu.
LEKI PRZECIWZIARNICZE O DZIAŁANIU BEZPOŚREDNIM (WIRUS HEPATYTU C (WZW C))
Inhibitory NS3-4A
Elbaswir/ grazoprewir		Danavir/niska dawka rytonawiru może zwiększać stężenie grazoprewiru (hamowanie CYP3A i OATP1B).	Jednoczesne stosowanie Danaviru/niskiej dawki rytonawiru i elbaswiru/grazoprewiru jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
Glekaprewir/pibrentaswir		Z teoretycznych rozważań wzmocniony darunavir może zwiększyć działanie glekaprewiru i pibrentaswiru (hamowanie P-gp, BCRP i/lub OATP1B1/3).	Nie zaleca się stosowania wzmocnionego darunaviru jednocześnie z glekaprewirem/pibrentaswirem.
LEKI ZIOŁOWE
Ekstrakt z dziurawca (Hypericum perforatum )		Nie badano. Oczekuje się, że ekstrakt z dziurawca będzie zmniejszał stężenie darunaviru i rytonawiru w osoczu (indukcja enzymów cytochromu CYP450).	Danavir z niską dawką rytonawiru nie powinien być stosowany jednocześnie z lekami zawierającymi ekstrakt z dziurawca (Hypericum perforatum ) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli pacjent już przyjmuje ekstrakt z dziurawca, należy go przerwać i, jeśli to możliwe, sprawdzić poziom wirusów. Stężenie darunaviru (a także rozkład rytonawiru) w osoczu może wzrosnąć po przerwaniu stosowania ekstraktu z dziurawca. Efekt indukcji może trwać co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia ekstraktem z dziurawca.
INHIBITORY HMG-CoA-REDUKTAZY
Lowastatyna Simwastatyna		Nie badano. Lowastatyna i simwastatyna mogą mieć znacznie większe stężenie w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu z darunavirem/rytonawirem (hamowanie CYP3A).	Zwiększony poziom stężenia lowastatyny i simwastatyny może prowadzić do miopatii, w tym rabdomiolizy. Dlatego jednoczesne stosowanie kombinacji Danavir/rytonawir z lowastatyną i simwastatyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
Atorwastatyna 10 mg 1 raz na dobę		atorwastatyna AUC ↑ 3–4 razy atorwastatyna Cmin ↑ ≈ 5,5–10 razy atorwastatyna Cmax ↑ ≈ 2 razy # darunavir/rytonawir	Jeśli konieczne jest stosowanie atorwastatyny i Danaviru/ rytonawiru, zaleca się dawkę początkową atorwastatyny 10 mg 1 raz na dobę. Stopniowe zwiększanie dawki atorwastatyny należy przeprowadzać zgodnie z odpowiedzią kliniczną.
Pravastatyna 40 mg dawka jednorazowa		pravastatyna AUC ↑ 81 % ¶ pravastatyna Cmin NS pravastatyna Cmax ↑ 63 % ¶ Pięciokrotne zwiększenie obserwowano w ograniczonej podgrupie pacjentów.	W razie potrzeby jednoczesnego stosowania pravastatyny i Danaviru/rytonawiru zalecana jest najmniejsza możliwa dawka początkowa pravastatyny i stopniowe zwiększanie jej do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego z jednoczesnym nadzorem bezpieczeństwa stosowania.
Rozuwastatyna 10 mg 1 raz na dobę		rozuwastatyna AUC ↑ 48 % ║ rozuwastatyna Cmax ↑ 144 % ║ ║ Zgodnie z opublikowanymi danymi dotyczącymi darunaviru/rytonawiru.	W razie potrzeby jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i Danaviru/rytonawiru zalecana jest najmniejsza możliwa dawka początkowa rozuwastatyny i stopniowe zwiększanie jej do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego z jednoczesnym nadzorem bezpieczeństwa stosowania.
INNE LEKI PRZECIWCHOLESTERYNOWE
Lomitapyd		Nie badano. Teoretycznie wzmocniony darunavir może zwiększać działanie lomitapydu przy jednoczesnym stosowaniu (hamowanie CYP3A).	Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW H2
Ranitydyna 150 mg 2 razy na dobę		# darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔	Danavir/rytonawir można stosować jednocześnie z antagonistami receptorów H2 bez korekty dawki.
LEKI PRZECIWNADŻERNE
Cyklosporyna Syrylimus Takrolimus Everolimus		Nie badano. Stężenie tych leków przeciwnadżernych będzie wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu z kombinacją Danavir/rytonawir (hamowanie CYP3A).	Zalecane jest monitorowanie efektów terapeutycznych leków przeciwnadżernych przy jednoczesnym stosowaniu leków. Jednoczesne stosowanie everolimusu i Danaviru z niską dawką rytonawiru nie jest zalecane.
INHALACYJNE AGONISTY BETA
Salmeterol		Nie badano. Jednoczesne stosowanie salmeterolu z kombinacją darunavir/rytonawir może zwiększać stężenie salmeterolu w osoczu.	Jednoczesne stosowanie Danaviru/rytonawiru z salmeterolem nie jest zalecane, ponieważ może prowadzić do niepożądanych reakcji ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym wydłużenia interwału QT, uczucia kołatania serca, tachykardii zatokowej.
ANALGETYKI NARKOTYCZNE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW
Metydon dawka indywidualna waha się od 55 do 150 mg 1 raz na dobę		R(–) metydon AUC ↓ 16 % R(–) metydon Cmin ↓ 15 % R(–) metydon Cmax ↓ 24 %	Nie ma potrzeby zmniejszania dawki metydonu na początku leczenia z jednoczesnym stosowaniem Danaviru/rytonawiru. Jednak zwiększenie dawki metydonu może być konieczne przy długotrwałym jednoczesnym stosowaniu z powodu indukcji metabolizmu rytonawirem. Dlatego zalecane jest monitorowanie kliniczne, ponieważ terapia podtrzymująca może wymagać korekty dawek dla niektórych pacjentów.
Buprenorfina/ nalokson 8/2 mg – 16/4 mg 1 raz na dobę		buprenorfina AUC ↓ 11 % buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8 % norbuprenorfina AUC ↑ 46 % norbuprenorfina Cmin ↑ 71 % norbuprenorfina Cmax ↑ 36 % nalokson AUC ↔ nalokson Cmin NS nalokson Cmax ↔	Kliniczne znaczenie zwiększenia parametrów farmakokinetycznych norbuprenorfiny nie zostało ustalone. Przy jednoczesnym stosowaniu z Danavirem/ rytonawirem korekta dawki może nie być konieczna, jednak zaleca się kliniczne monitorowanie pod kątem wystąpienia zatrucia opioidami.
Fentanil Oksykodon Tramadol		Teoretycznie wzmocniony darunavir może zwiększać stężenie w osoczu tych analgetyków (hamowanie CYP2D6 i/lub CYP3A).	Zaleca się monitorowanie kliniczne przy jednoczesnym stosowaniu wzmocnionego darunaviru z tymi analgetykami.
KONTRACEPTYWY ZAWIERAJĄCE ESTROGENY
Drospernon Etynistrodiol (3 mg/0,02 mg 1 raz na dobę) Etynistrodiol Noretynodron 35 μg/1 mg 1 raz na dobę		Nie badano z darunavirem/rytonawirem. etynistrodiol AUC ↓ 44 % β etynistrodiol Cmin ↓ 62 % β etynistrodiol Cmax ↓ 32 % β noretynodron AUC ↓ 14 % β noretynodron Cmin ↓ 30 % β noretynodron Cmax ↔ β β z darunavirem/rytonawirem	Przy jednoczesnym stosowaniu darunaviru z lekiem zawierającym drospernon zaleca się monitorowanie kliniczne ze względu na ryzyko hiperkaliemii. Zalecane są środki antykoncepcyjne alternatywne lub dodatkowe przy antykoncepcji estrogenowej i jednoczesnym stosowaniu z Danavirem/ rytonawirem. Pacjenci przyjmujący estrogeny jako hormonalną terapię zastępczą powinni być pod klinicznym obserwowaniem pod kątem objawów niedoboru estrogenów.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW OPIOIDOWYCH
Naloksegol		Nie badano.	Jednoczesne stosowanie wzmocnionego Danaviru i naloksegolu jest przeciwwskazane.
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5
Do leczenia dysfunkcji erektycznej Awanafil Syldenafil Tadalaflil Wardenafil		W badaniach interakcji# porównywalne stężenia syldenafila obserwowano zarówno przy podawaniu 100 mg syldenafila oddzielnie, jak i przy jednoczesnym stosowaniu syldenafila w dawce 25 mg z kombinacją darunavir/rytonawir.	Stosowanie awanafila i Danaviru z niską dawką rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jednoczesne stosowanie innych inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 z Danavirem/rytonawirem należy prowadzić z ostrożnością. Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie Danaviru/rytonawiru z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem, zalecana dawka jednorazowa dla syldenafila nie powinna przekraczać 25 mg co 48 godzin, wardenafilem – 2,5 mg co 72 godziny lub 10 mg tadalaflilu co 72 godziny.

Układ narządów/częstotliwość	Reakcje niepożądane
Zakażenia i inwazje
nieczęsto	herpes
Ze strony krwi i układu limfatycznego
nieczęsto	trombocytopenia, neutropenia, anemia, leukopenia
rzadko	wzrost liczby eozynofili
Ze strony układu immunologicznego
nieczęsto	zespoł odbudowy odporności, nadwrażliwość (na lek)
Ze strony układu endokrynnego
nieczęsto	hipotyreozę, podwyższenie stężenia tyreotropiny we krwi
Ze strony metabolizmu
często	cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia
nieczęsto	podagra, anoreksja, zmniejszony apetyt, spadek masy ciała, przyrost masy ciała, hiperglikemia, oporność na insulinę, obniżenie poziomu lipoprotein o wysokiej gęstości, zwiększenie apetytu, polidypsja, podwyższenie stężenia lakto dehydrogenazy we krwi
Zaburzenia psychiczne
często	bezsenność
nieczęsto	depresja, dezorientacja, lęk, zaburzenia snu, nietypowe sny, noce strachy, obniżenie libidum
rzadko	zamroczenie, niestabilność emocjonalna, niepokój
Ze strony układu nerwowego
często	ból głowy, neuropatia obwodowa, zawroty głowy
nieczęsto	letargia, parestezja, hipozestezja, dysgezja, zaburzenia koncentracji uwagi, pogorszenie pamięci, senność
rzadko	zawał serca, drgawki, ageuzja, zaburzenia rytmu faz snu
Ze strony narządów wzroku
nieczęsto	pracenie spojówek, suchość oczu
rzadko	zaburzenia widzenia
Ze strony narządów słuchu
nieczęsto	zawroty głowy
Ze strony serca
nieczęsto	zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odcinka QT, tachykardia
rzadko	ostry zawał mięśnia sercowego, zatężenie zatokowe, uczucie kołatania serca
Ze strony naczyń
nieczęsto	nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca
Ze strony układu oddechowego
nieczęsto	udrudnione oddychanie, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła
rzadko	ринорея
Ze strony przewodu pokarmowego
bardzo często	biegunka
często	wymioty, nudności, ból brzucha, podwyższenie stężenia amylazy we krwi, dyspepsja, wzdęcia, meteorizm
nieczęsto	zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, choroba refluksowa przełyku, stomatyt aftowy, odruch wymiotny, suchość jamy ustnej, dyskomfort brzuszny, zaparcia, podwyższenie stężenia lipaz, odbijanie, dysestezja jamy ustnej
rzadko	stomatyt, wymioty krwią, cheilita, suchość warg, nalot na języku
Zaburzenia wątrobowo-pęcherzykowe
często	podwyższenie stężenia alaninotransferazy
nieczęsto	zapalenie wątroby, hepatyt cytolityczny, stłuszczenie wątroby, hepatomegalia, podwyższenie stężenia transaminaz, podwyższenie stężenia asparaginianotransferazy, podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej, podwyższenie stężenia gamma-glutamylotransferazy
Ze strony skóry i tkanek podskórnych
często	wysypka (w tym makularna, makulopapularna, papularna, rumieniowa i swędząca), swędzenie
nieczęsto	angioedema, wysypka uogólniona, zapalenie skóry alergiczne, pokrzywka, egzema, rumień, nadpotliwość, nocne pocenie się, łysienie, trądzik, suchość skóry, przebarwienie paznokci
rzadko	wysypka z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespoł DRESS), zespół Stevensa-Johnsona, wielopostaciowe rumienie, zapalenie skóry, zapalenie skóry seboreiczne, zmiany skórne, kseroderma
nieznane	toksyczny epidermalny nekroliz, ostry uogólniony pustulotyczny egzantem
Ze strony mięśni i tkanki łącznej
nieczęsto	mialgia, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, artalgia, ból kończyn, osteoporoza, podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy we krwi
rzadko	sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenia stawów, sztywność stawów
Ze strony układu moczowego
nieczęsto	ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, białkomocz, bilirubinuria, dysuria, nocny moczu, polakiuria
rzadko	spadek klirensu kreatyniny nerkowej, kryształowa nefropatia§
Ze strony układu rozrodczego
nieczęsto	dysfunkcja erekcji, ginekomastia
Zaburzenia ogólne
często	osłabienie, zmęczenie
nieczęsto	gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedowaga, uczucie gorąca, drażliwość, ból
rzadko	drżenie, nietypowe uczucia, kseroza

§ Reakcja niepożądana zaobserwowana w okresie pogwarancyjnym.

Opis niektórych reakcji niepożądanych

Wysypka

W trakcie badań klinicznych obserwowane wysypki miały łagodny lub umiarkowany stopień ciężkości, najczęściej pojawiały się w pierwszych czterech tygodniach leczenia i ustępowały po jego przerwaniu. W przypadku ciężkich reakcji skórnych patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

W ramach programu klinicznego rozwoju raltegraviru u pacjentów z wcześniejszym doświadczeniem leczenia, wysypki niezależnie od przyczyny występowały częściej w schematach zawierających darunawir + raltegravir w porównaniu ze schematami zawierającymi darunawir bez raltegraviru lub raltegravir bez darunawiru. Częstość występowania wysypki związanej z lekiem była podobna. Skorygowana względem stężenia częstość występowania wysypki (wszystkie przyczyny) wynosiła odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjentów-roku (PR); dla wysypki związanej z lekiem wynosiła odpowiednio 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 PR. Wysypki obserwowane w badaniach klinicznych były łagodne lub umiarkowane i nie prowadziły do przerwania terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wskazniki metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej może dochodzić do podwyższenia poziomu lipidów i glukozy we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia tkanki mięśniowej i łącznej

Zgłaszano przypadki podwyższenia stężenia kreatynofosfokinazy, mialgii, miozytów oraz rzadko rabdomiolizy podczas stosowania inhibitorów proteazy, szczególnie w połączeniu z NRTI.

Obserwowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z uznawanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą HIV lub po długotrwałym stosowaniu kombinowanej terapii przeciwwirusowej. Częstość tych przypadków jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zespół odbudowy odporności (zespół IRIS)

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania kombinowanej terapii przeciwwirusowej mogą wystąpić zapalne reakcje na bezobjawowe lub oportunistyczne infekcje. Zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas ich wystąpienia był bardziej zmienny i mógł pojawić się po dłuższym czasie od rozpoczęcia leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Krwawienia u pacjentów z hemofilią

Zarejestrowano przypadki nasilenia się samoistnych krwawień u pacjentów z hemofilią otrzymujących inhibitory proteazy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci

Ogólnie profil bezpieczeństwa u dzieci był taki sam jak u dorosłych.

Inne kategorie pacjentów

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B i C

Wśród pacjentów leczonych darunawirem z rytonawirem w dawce 600/100 mg 2 razy dziennie część miała współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i C. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby częściej obserwowano podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Doświadczenie pogwarancyjne

Następujące reakcje niepożądane zostały zidentyfikowane podczas pogwarancyjnego stosowania darunawiru. Ponieważ zgłoszenia te są dobrowolne i liczba pacjentów nie jest znana, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z wpływem leków.

Zgłaszano o przemieszczeniu tkanki tłuszczowej w organizmie.

Rzadko zgłaszano przypadki rabdomiolizy (związanej z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów HMG-CoA-reduktazy oraz darunawiru/rytonawiru).

Ponadto rzadko zgłaszano przypadki toksycznego nekrolizy epidermy, ostrzego ogólnoustrojowego pęcherzyca egzematoidnego (AGEP) oraz wywołanej lekami eozynofilii z objawami ogólnoustrojowymi.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 60 tabletek w pojemniku; 1 pojemnik w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent

Hetero Labs Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

Unit III, Formulation Plot No 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.

Danavir

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku leczniczego DANAVIR (DANAVIR)

Skład:

Właściwości farmakologiczne

Charakterystyka kliniczna

Badania przeprowadzono z dawkami darunawiru niższymi od zalecanych lub z innym trybem dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania

Sposób stosowania i dawki

Niepożądane działania

Reakcje niepożądane