ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДАНАВИР (DANAVIR)

Состав:

действующее вещество: дарунавир (darunavir);

1 таблетка содержит 400 мг дарунавира;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силликонизированная, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, Opadry II Orange 85F530007 (состав: спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана (E 171), жёлтый краситель FCF (Е 110)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, овальной формы, с фаской, двояковыпуклые, с маркировкой «Н» на одной стороне и «189» — на другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J05A Е10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия. Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека первого типа ВИЧ-1 (КD 4,5 × 10–12 М). Он избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусом клетках и предотвращает образование полноценных вирионов.

*Противовирусная активность in vitro

Дарунавир проявляет активность в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и лабораторных штаммов ВИЧ-2 в остро инфицированных линиях Т-клеток, мононуклеарных клетках периферической крови и моноцитах/макрофагах человека со средними значениями ЭС50 в диапазоне 1,2–8,5 нМ (0,7–5,0 нг/мг). Дарунавир проявляет противовирусную активность in vitro в отношении широкого спектра первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (A, B, C, D, E, F, G) и группы О со значениями ЭС50 в диапазоне от < 0,1 до 4,3 нМ. Эти значения ЭС50 значительно ниже 50 % диапазона клеточной токсичности (от 87 мкМ до >100 мкМ).

Резистентность

In vitro отбор резистентных к дарунавиру вирусов дикого типа ВИЧ-1 был длительным (> 3 лет). Отобранные вирусы не были способны к росту при наличии дарунавира в концентрации более 400 нМ. Вирусы, отобранные в этих условиях и проявлявшие сниженную чувствительность к дарунавиру (диапазон: изменение в 23–50 раз), имели от 2 до 4 замещений аминокислот в гене протеазы. Снижение чувствительности к дарунавиру новых вирусов в эксперименте по отбору не может быть объяснено появлением этих мутаций протеазы.

Клинические исследования с участием пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, показали, что вирусологический ответ на лечение комбинацией дарунавир/низкая доза ритонавира снижался, если на начало лечения присутствовали 3 или более мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V и L89V), или если эти мутации развивались в ходе лечения.

Повышенное исходное кратное изменение (КИ) ЭС50 дарунавира ассоциировалось со сниженным вирусологическим ответом. Были определены верхняя и нижняя клинические точки разделения — 40 и 10. Изоляты с исходным КИ ≤ 10 считаются чувствительными, изоляты с КИ > 10–40 — с пониженной чувствительностью, изоляты с КИ > 40 — резистентными.

Вирусы, выделенные у пациентов, получавших дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки и имевших вирусологическую неудачу вследствие возврата виремии, которые на начало лечения были чувствительны к типранавиру, в подавляющем большинстве случаев оставались чувствительными к типранавиру после лечения.

Наименьшая частота развития резистентности вирусов ВИЧ наблюдалась у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию и впервые леченных дарунавиром в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Низкая частота развития резистентности вирусов ВИЧ-1 наблюдалась у нелеченных пациентов, впервые получавших комбинацию дарунавир/кобицистат 1 раз в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, и у пациентов с предшествующим опытом антиретровирусной терапии и отсутствием мутаций, резистентных к дарунавиру, получавших лечение дарунавиром/кобицистатом.

Перекрестная резистентность

КИ дарунавира была менее 10 у 90 % из 3309 клинических изолятов, резистентных к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру, ритонавиру, секвинавиру и/или типранавиру, что показывает, что вирусы, резистентные к большинству ингибиторов протеазы, остаются чувствительными к дарунавиру.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства дарунавира, применяемого в комбинации с кобицистатом или ритонавиром, изучались у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Концентрация дарунавира в плазме крови была выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, по сравнению со здоровыми добровольцами. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина (AAG) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, в результате чего большее количество дарунавира связывается с AAG плазмы крови, увеличивая концентрацию дарунавира в плазме. Дарунавир метаболизируется преимущественно ферментами CYP3A. Кобицистат и ритонавир ингибируют ферменты CYP3A печени и, таким образом, значительно увеличивают концентрацию дарунавира в плазме крови. Информация о фармакокинетике кобицистату приведена в его инструкции по медицинскому применению.

Абсорбция

После перорального применения дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме крови при низкой дозе ритонавира достигается через 2,5–4,0 часа. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при пероральном применении составляет приблизительно 37 % и увеличивается до 82 % при наличии ритонавира (100 мг 2 раза в сутки). Общий фармакокинетический эффект ритонавира проявляется примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме крови после однократного перорального приема 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки).

При применении натощак относительная биодоступность дарунавира при наличии кобицистату или низкой дозы ритонавира была ниже, чем при применении во время еды. Таким образом, таблетки Данавир следует принимать вместе с кобицистатом или ритонавиром во время еды. Тип пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме крови.

Распределение

Приблизительно 95 % дарунавира связывается с белками плазмы крови, преимущественно с α1-кислым гликопротеином.

После внутривенного введения объем распределения дарунавира составлял 88,1 ± 59,01 (среднее значение ± стандартное отклонение (СО)) и увеличивался до 131 ± 49,91 (среднее значение ± СО) при применении 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.

Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома CYP, почти исключительно ферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме крови после однократного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере три окисленных метаболита дарунавира; активность всех метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ была по меньшей мере в 10 раз ниже активности самого дарунавира.

Выведение. После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира приблизительно 79,5 % и 13,9 % радиоактивности определялось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира приходилось приблизительно 41,2 % и 7,7 % радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составлял приблизительно 15 часов при его применении в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составлял 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,9 л/ч при применении низкой дозы ритонавира.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 2 раза в сутки у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет и с массой тела не менее 20 кг, ранее получавших антиретровирусное лечение, показала, что концентрация дарунавира/ритонавира в плазме крови при приеме в дозах, зависящих от массы тела, была сопоставима с концентрацией у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 2 раза в сутки у пациентов в возрасте от 3 до 6 лет и с массой тела от 15 до 20 кг, ранее получавших антиретровирусное лечение, показала, что концентрация дарунавира/ритонавира в плазме крови при приеме в дозах, зависящих от массы тела, была сопоставима с концентрацией у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 1 раз в сутки у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела не менее 40 кг, ранее не получавших антиретровирусное лечение, показала, что концентрация дарунавира/ритонавира в плазме крови при приеме 800/100 мг 1 раз в сутки была сопоставима с концентрацией у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки. Поэтому аналогичный режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки рекомендован и для детей в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела более 40 кг, ранее получавших антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций ВИЧ-1, вызывающих резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs)1, и количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100000 копий/мл и CD4+ ≥100 клеток×106/л (см. раздел «Способ применения и дозы»).

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 1 раз в сутки у пациентов в возрасте от 3 до 6 лет и с массой тела от 14 до 20 кг, ранее получавших антиретровирусное лечение, показала, что концентрация дарунавира/ритонавира в плазме крови при приеме в дозах, зависящих от массы тела, была сопоставима с концентрацией у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетическое моделирование распределения дарунавира у пациентов в возрасте от 3 до 18 лет подтвердило сопоставимость распределения дарунавира с тем, что наблюдалось в ходе клинических исследований, и позволило установить рекомендации по дозированию для детей с массой тела не менее 15 кг, ранее не получавших антиретровирусную терапию или ранее получавших антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций ВИЧ-1, вызывающих резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs)1, и количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100000 копий/мл и CD4+ ≥100 клеток×106/л (см. раздел «Способ применения и дозы»).

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Фармакокинетику дарунавира 800 мг вместе с кобицистатом 150 мг у детей изучали у подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг. Средняя геометрическая экспозиция у подростков (AUCtau) была сопоставимой для дарунавира и увеличилась на 19 % для кобицистату по сравнению с экспозицией, достигнутой у взрослых, получавших дарунавир в дозе 800 мг вместе с кобицистатом в дозе 150 мг. Различие, наблюдавшееся для кобицистату, не считалось клинически значимым.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие существенных различий фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 18–75 лет (с учетом 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 65 лет). Однако данные по пациентам в возрасте от 65 лет были ограничены.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокую (16,8 %) концентрацию дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин по сравнению с ВИЧ-инфицированными мужчинами. Такое различие не является клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследований с применением 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что приблизительно 7,7 % принятой дозы экскретировалось с мочой в неизмененном виде. Фармакокинетику дарунавира у пациентов с нарушениями функции почек не изучали, однако популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие существенных различий фармакокинетики дарунавира у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30–60 мл/мин, n = 20) (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследованиях различных доз при одновременном применении дарунавира с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза в сутки было установлено, что общая концентрация дарунавира в плазме крови у пациентов с легкой (класс А по Чайлду–Пью, n = 8) и умеренной (класс В по Чайлду–Пью, n = 8) печеночной недостаточностью была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев. Однако концентрация свободной фракции дарунавира была приблизительно 55 % (класс А) и 100 % (класс В) соответственно. Клиническая значимость повышения неизвестна, однако препарат Данавир следует применять с осторожностью. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику дарунавира не изучалось (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Беременность и послеродовой период

Общая экспозиция дарунавира и ритонавира после приема в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки и 800 мг/100 мг 1 раз в сутки как части антиретровирусного лечения была в целом ниже в период беременности по сравнению с послеродовым периодом, хотя фармакокинетические параметры несвязанного дарунавира снижались меньше в период беременности по сравнению с послеродовым периодом из-за повышения несвязанной фракции дарунавира в период беременности по сравнению с послеродовым периодом.

У женщин, получавших дарунавир/ритонавир в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки во II триместре беременности, средние внутрииндивидуальные значения Cmax, AUC12 ч и Cmin общего дарунавира были на 28 %, 26 % и 26 % ниже, чем в послеродовом периоде; в III триместре беременности эти значения были на 18 %, 16 % ниже и на 2 % выше, чем в послеродовом периоде.

У женщин, получавших дарунавир/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки во II триместре беременности, средние внутрииндивидуальные значения Cmax, AUC24 ч и Cmin общего дарунавира были на 33 %, 31 % и 30 % ниже, в III триместре — на 29 %, 32 % и 50 % ниже, чем в послеродовом периоде.

Лечение дарунавиром/кобицистатом 800/150 мг 1 раз в сутки во время беременности приводит к низкому воздействию дарунавира. У женщин, получавших дарунавир/кобицистат во II триместре беременности, средние внутрииндивидуальные значения Cmax, AUC24 ч и Cmin дарунавира были на 49 %, 56 % и 92 % соответственно ниже по сравнению с послеродовым периодом; в III триместре беременности общие значения Cmax, AUC24 ч и Cmin для дарунавира были на 37 %, 50 % и 89 % соответственно ниже по сравнению с послеродовым периодом. Несвязанная фракция также была существенно снижена, включая приблизительно 90 % снижение уровня Cmin. Основной причиной этих низких экспозиций является заметное снижение экспозиции кобицистату вследствие связанной с беременностью индукции фермента.

Влияние кобицистату было ниже во время беременности, что потенциально может привести к субоптимальному усилению действия дарунавира. Во II триместре беременности Cmax, AUC24 ч и Cmin кобицистату были на 50 %, 63 % и 83 % соответственно ниже по сравнению с послеродовым периодом. В III триместре беременности Cmax, AUC24 ч и Cmin кобицистату были на 27 %, 49 % и 83 % соответственно ниже по сравнению с послеродовым периодом.

Клинические характеристики

Показания

Препарат Данавир в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Препарат Данавир в комбинации с кобицитстатом и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения взрослых пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Препарат Данавир 400 мг показан для лечения инфекции ВИЧ-1 у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг:

которым ранее не проводилось антиретровирусное лечение;
которым ранее проводилось антиретровирусное лечение и у которых отсутствуют мутации ВИЧ-1, вызывающие резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs), при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100000 копий/мл и количестве CD4+ ≥100 клеток×10⁶/л. При принятии решения о начале применения препарата Данавир у данной группы пациентов следует руководствоваться результатами генотипического тестирования.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к дарунавиру или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлду–Пью).

Одновременное применение с любыми из ниже перечисленных лекарственных средств из-за возможного снижения концентрации дарунавира, ритонавира и кобицитстата и потери терапевтического эффекта*, #.

Для дарунавира, усиленного ритонавиром или кобицитстатом:
- комбинация лопинавир/ритонавир#;
- мощные индукторы CYP3A4 — рифампицин и растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perforatum); ожидается, что одновременное применение будет снижать концентрацию дарунавира, ритонавира и кобицитстата, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности*, #.
Для дарунавира, усиленного кобицитстатом, кроме ритонавира:
- дарунавир, усиленный кобицитстатом, более чувствителен к индукции ферментов CYP3A по сравнению с дарунавиром, усиленным ритонавиром; противопоказано одновременное применение с мощными индукторами CYP3A, поскольку это может снизить экспозицию кобицитстата и дарунавира и привести к потере терапевтического эффекта; к мощным индукторам CYP3A относятся, например, карбамазепин, фенобарбитал и фени тоин*, #.

Дарунавир, усиленный ритонавиром или кобицитстатом, подавляет выведение действующих веществ, клиренс которых в значительной степени определяется активностью изоферментов CYP3A, что приводит к увеличению экспозиции сопутствующего препарата. Поэтому одновременное применение с такими препаратами, увеличение концентрации которых в плазме крови связано с развитием серьезных и/или угрожающих жизни побочных реакций, противопоказано (для дарунавира, усиленного ритонавиром или кобицитстатом). К таким препаратам относятся:

альфузозин;
амиодарон, беприди л, дронедарон, ивабрадин, хинидин, ранолазин;
астемизол, терфенадин;
колхицин при применении у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью#;
препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргоновин);
элбасвир/гразопревир;
цисаприд;
дапоксетин;
домперидон;
налоксегол;
луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол#;
триазолам, пероральный мидазолам (предупреждение относительно парентерального применения мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
силденафил, применяемый для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил;
симвастатин, ловастатин и ломитапид#;
тикагрелор#.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Профиль взаимодействий дарунавира может отличаться в зависимости от применения ритонавира или кобицитстата. Поэтому рекомендации по одновременному применению дарунавира с другими лекарственными средствами различаются в зависимости от того, усилен ли дарунавир ритонавиром или кобицитстатом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Также следует с осторожностью проводить лечение в период после замены фармакокинетического усилителя с ритонавира на кобицитстат (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, влияющие на уровень дарунавира в плазме крови (ритонавир как фармакокинетический усилитель)

Дарунавир и ритонавир метаболизируются ферментами CYP3A. Ожидается, что лекарственные средства, которые индуцируют активность CYP3A, могут увеличивать клиренс дарунавира и ритонавира, что приводит к снижению их концентрации в плазме крови, потере терапевтического эффекта и развитию резистентности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). К противопоказанным индукторам CYP3A относятся рифампицин, растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя, и лопинавир.

Одновременное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными средствами, подавляющими CYP3A, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и приводить к повышению концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с индинавиром, азольными противогрибковыми средствами, такими как клотримазол) не рекомендуется (эти взаимодействия описаны в таблице ниже).

Лекарственные средства, влияющие на уровень дарунавира в плазме крови (кобицитстат как фармакокинетический усилитель)

Дарунавир и кобицитстат метаболизируются изоферментами CYP3A, поэтому одновременное применение с индукторами CYP3A может привести к субтерапевтическим концентрациям дарунавира в плазме крови. Дарунавир, усиленный кобицитстатом, более чувствителен к индукции ферментов CYP3A по сравнению с дарунавиром, усиленным ритонавиром: одновременное применение дарунавира/кобицитстата с мощными индукторами CYP3A (например, с растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя (Hypericum perforatum), рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фени тоином) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение дарунавира/кобицитстата со слабыми и умеренными индукторами CYP3A (например, с эфавиренцом, этравирином, невирапином, флутиказоном и бозентаном) не рекомендуется (см. таблицу ниже).

Что касается одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4, применяются те же рекомендации, независимо от того, усилен ли дарунавир ритонавиром или кобицитстатом (см. раздел выше).

Лекарственные средства, на которые влияет дарунавир, усиленный ритонавиром

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами CYP3A4, CYP2D6 и Р-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными средствами, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4 и/или CYP2D6 или транспортируются P-gp, может вызывать повышение концентрации таких препаратов в плазме крови, что, в свою очередь, может быть причиной усиленного или более продолжительного терапевтического эффекта, а также побочных реакций.

Комбинацию дарунавира с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментами CYP3A4 и увеличение концентрации которых в плазме крови может вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные реакции (узкий терапевтический диапазон) (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение усиленного дарунавира с препаратами, которые активно метаболизируются CYP3A, может привести к снижению концентрации этих активных метаболитов в плазме крови, что потенциально может привести к потере их терапевтического эффекта (см. таблицу ниже).

Общий фармакокинетический эффект ритонавира проявляется приблизительно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме крови после однократного приема 600 мг дарунавира в комбинации с 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Поэтому препарат Данавир следует применять только в комбинации с фармакокинетическим усилителем (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Клинические исследования с применением лекарственных средств, которые метаболизируются цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, показали повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и подавление активности CYP2D6 при комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть характерным при низких дозах ритонавира. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (такими как флекаинид, пропафенон, метопролол), может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что может увеличить или продлить их терапевтический эффект и побочные реакции. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2C9 (например, с варфарином) и CYP2C19 (например, с метадоном), может привести к снижению системного воздействия этих лекарственных средств, что может уменьшить или сократить терапевтический эффект.

Хотя влияние на CYP2C8 изучалось только in vitro, одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2C8 (такими как паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств, что может уменьшить или сократить их терапевтический эффект.

Ритонавир подавляет транспортерные белки P-gp, OATP1B1 и OATP1B3, поэтому одновременное применение с субстратами этих транспортеров может вызвать повышение концентрации этих веществ в плазме крови (например, дабигатрана этексилата, дигоксина, статинов и бозентана; см. таблицу ниже).

Лекарственные средства, на которые влияет дарунавир, усиленный кобицитстатом

Рекомендации по влиянию дарунавира на другие лекарственные средства при применении с ритонавиром могут также применяться к дарунавиру в комбинации с кобицитстатом в отношении субстратов CYP3A4, CYP2D6, P-gp, OATP1B1 и OATP1B3 (см. противопоказания и рекомендации, приведенные выше). Кобицитстат в дозе 150 мг при одновременном применении с 800 мг дарунавира 1 раз в сутки усиливает фармакокинетические параметры дарунавира подобно ритонавиру (см. раздел «Фармакокинетика»).

В отличие от ритонавира, кобицитстат не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1. По другим свойствам кобицитстата см. инструкцию по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Таблица взаимодействий

Исследования взаимодействий проводили только у взрослых.

Некоторые исследования взаимодействия (отмеченные в таблице #) проводили с меньшей дозой дарунавира, чем рекомендовано, или с применением другого режима дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поэтому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены и показан клинический мониторинг безопасности.

Профиль взаимодействий дарунавира зависит от фармакокинетического усилителя (кобицитстат или ритонавир), применяемого одновременно, поэтому дарунавир может иметь различные противопоказания и рекомендации по применению с другими лекарственными средствами. Исследования взаимодействий, приведенные в таблице, не проводили с дарунавиром, усиленным кобицитстатом. Если не указано иное, могут быть применены те же рекомендации по дозировке. Для получения подробной информации следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению кобицитстата.

Взаимодействия дарунавира/ритонавира с другими антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными средствами указаны в таблице ниже (не определено — НО). Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90 % доверительном интервале (ДИ) среднего геометрического значения: в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80–125 %. Если рекомендации различаются для ритонавира и кобицитстата, усилитель указан. Если рекомендации по одновременному применению одинаковы, используется термин «усиленный Данавир».

Ниже приведенный перечень примеров взаимодействия между лекарственными средствами не является исчерпывающим, поэтому следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению каждого лекарственного средства, применяемого вместе с дарунавиром, чтобы получить информацию о метаболизме, пути взаимодействия, потенциальных рисках и необходимых определенных действиях при одновременном применении.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДОЗИРОВАНИЮ

Лекарственные средства

Взаимодействие

Изменение среднего геометрического значения (%)

Рекомендации по одновременному применению

АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Ингибиторы переноса молекулярной цепи интегразы

Долутегравир

долутегравир AUC ↓ 22 %

долутегравир С24 ч 38 %

долутегравир Cmax ↓ 11 %

дарунавир ↔*

* Согласно сравнительным данным перекрестных исследований и историческим данным по фармакокинетике.

Дарунавир, усиленный ритонавиром, и долутегравир можно применять без коррекции дозы.

Ралтегравир

Некоторые клинические исследования показали, что ралтегравир может привести к незначительному снижению концентрации дарунавира в плазме крови.

Влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не является клинически значимым. При одновременном применении дарунавира, усиленного ритонавиром, и ралтегравира коррекция дозы не требуется.

Нуклео(з/т)идные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Диданозин

400 мг 1 раз в сутки

диданозин AUC ↓ 9 %

диданозин Cmin НВ

диданозин Cmax ↓ 16 %

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↔

дарунавир Cmax ↔

Дарунавир, усиленный ритонавиром, и диданозин можно применять без коррекции дозы.

Диданозин следует принимать натощак, поэтому его необходимо принимать за 1 час до или через 2 часа после приема дарунавира, усиленного ритонавиром, вместе с пищей.

Тенофовир дизопроксил фумарат

300 мг 1 раз в сутки

тенофовир AUC ↑ 22 %

тенофовир Cmin ↑ 37 %

тенофовир Cmax ↑ 24 %

# дарунавир AUC ↑ 21 %

# дарунавир Cmin ↑ 24 %

# дарунавир Cmax ↑ 16 %

(↑ тенофовира за счет эффекта MDR-1 транспорта в почечных канальцах)

При одновременном применении дарунавира, усиленного ритонавиром, с тенофовиром рекомендуется контроль функции почек, особенно у пациентов с системными или почечными заболеваниями и у пациентов, принимающих нефротоксичные средства.

При одновременном применении с кобицитстатом дарунавир снижает клиренс креатинина. См. раздел «Особенности применения» при необходимости использования показателя клиренса креатинина для коррекции дозы тенофовира.

Эмтрицитабин/

тенофовир алафенамид

тенофовир алафенамид ↔

тенофовир ↑

Рекомендуемая доза эмтрицитабина/тенофовира алафенамида составляет 200/10 мг 1 раз в сутки при применении с дарунавиром, усиленным ритонавиром.

Абакавир

Эмтрицитабин

Ламивудин

Ставудин

Зидовудин

Не изучалось. Поскольку пути элиминации различны для зидовудина, эмтрицитабина, ставудина, ламивудина, преимущественно выводящихся почками, и абакавира, который не метаболизируется CYP450, не ожидается взаимодействие этих лекарственных средств с усиленным дарунавиром.

Дарунавир, усиленный ритонавиром, можно применять с этими НИОТ без коррекции дозы.

Ненуклео(з/т)идные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренц

600 мг 1 раз в сутки

эфавиренц AUC ↑ 21 %

эфавиренц Cmin ↑ 17 %

эфавиренц Cmax ↑ 15 %

# дарунавир AUC ↓ 13 %

# дарунавир Cmin ↓ 31 %

# дарунавир Cmax ↓ 15 %

(↑ эфавиренца за счет ингибирования CYP3A)

(↓ дарунавира за счет индукции CYP3A)

При применении дарунавира с низкой дозой ритонавира в комбинации с эфавиренцем следует контролировать токсическое действие на центральную нервную систему, связанное с увеличением концентрации эфавиренца.

Эфавиренц в комбинации с дарунавиром/ритонавиром 800/100 мг 1 раз в сутки может привести к недостаточной Cmin дарунавира. Если одновременное применение этих препаратов необходимо, следует использовать режим дозирования дарунавира/ритонавира 600/100 мг 2 раза в сутки.

Одновременное применение с дарунавиром/кобицитстатом не рекомендуется.

Этравирин

100 мг 2 раза в сутки

этравирин AUC ↓ 37 %

этравирин Cmin ↓ 49 %

этравирин Cmax ↓ 32 %

дарунавир AUC ↑ 15 %

дарунавир Cmin ↔

дарунавир Cmax ↔

Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять одновременно с этравирином в дозе 200 мг 2 раза в сутки без коррекции дозы.

Одновременное применение с дарунавиром/кобицитстатом не рекомендуется.

Невирапин

200 мг 2 раза в сутки

невирапин AUC ↑ 27 %

невирапин Cmin ↑ 47 %

невирапин Cmax ↑ 18 %

# дарунавир: концентрации соответствовали предыдущим данным

(↑ невирапина за счет ингибирования CYP3A)

Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять с невирапином без коррекции дозы.

Одновременное применение с дарунавиром/кобицитстатом не рекомендуется.

Рилпивирин

150 мг 1 раз в сутки

рилпивирин AUC ↑ 130 %

рилпивирин Cmin ↑ 178 %

рилпивирин Cmax ↑ 79 %

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↓ 11 %

дарунавир Cmax ↔

Дарунавир, усиленный ритонавиром, можно применять одновременно с рилпивирином без коррекции дозы.

Ингибиторы протеазы (ИП) – без дополнительного применения низкой дозы ритонавира†

Атазанавир

300 мг 1 раз в сутки

атазанавир AUC ↔

атазанавир Cmin ↑ 52 %

атазанавир Cmax ↓ 11 %

#дарунавир AUC ↔

# дарунавир Cmin ↔

# дарунавир Cmax ↔

Атазанавир: сравнение атазанавир/ритонавир 300/100 мг 1 раз в сутки и атазанавир 300 мг 1 раз в сутки в комбинации с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки в комбинации с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки.

Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять с атазанавиром без коррекции дозы.

Комбинацию дарунавир/кобицитстат нельзя применять одновременно с другими антиретровирусными средствами, требующими фармакокинетического усиления путем одновременного применения с ингибитором CYP3A4.

Индинавир

800 мг 2 раза в сутки

индинавир AUC ↑ 23 %

индинавир Cmin ↑ 125 %

индинавир Cmax ↔

# дарунавир AUC ↑ 24 %

# дарунавир Cmin ↑ 44 %

# дарунавир Cmax ↑ 11 %

Индинавир: сравнение индинавир/ритонавир 800/100 мг 2 раза в сутки и индинавир/дарунавир/ритонавир 800/400/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавир/ритонавир 400/100 мг в комбинации с индинавиром 800 мг 2 раза в сутки.

При применении комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с индинавиром следует обеспечить снижение дозы индинавира с 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки в случае непереносимости.

Саквинавир

1000 мг 2 раза в сутки

# дарунавир AUC ↓ 26 %

# дарунавир Cmin ↓ 42 %

# дарунавир Cmax ↓ 17 %

саквинавир AUC ↓ 6 %

саквинавир Cmin ↓ 18 %

саквинавир Cmax ↓ 6 %

Саквинавир: сравнение саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в сутки и саквинавир/дарунавир/ритонавир 1000/400/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавир/ритонавир 400/100 мг в комбинации с саквинавиром 1000 мг 2 раза в сутки.

Не рекомендуется применять дарунавир с низкой дозой ритонавира одновременно с саквинавиром.

Ингибиторы протеазы (ИП) – с одновременным применением низкой дозы ритонавира†

Лопинавир/ритонавир

400/100 мг

2 раза в сутки

Лопинавир/ритонавир

533/133,3 мг

2 раза в сутки

лопинавир AUC ↑ 9 %

лопинавир Cmin ↑ 23 %

лопинавир Cmax ↓ 2 %

дарунавир AUC ↓ 38 % ‡

дарунавир Cmin ↓ 51 % ‡

дарунавир Cmax ↓ 21 % ‡

лопинавир AUC ↔

лопинавир Cmin ↑ 13 %

лопинавир Cmax ↑ 11 %

дарунавир AUC ↓ 41 %

дарунавир Cmin ↓ 55 %

дарунавир Cmax ↓ 21 %

‡ Данные основаны на нестандартизированной дозе.

В связи с уменьшением AUC дарунавира на 40 % соответствующие дозы комбинации не установлены. Поэтому одновременное применение дарунавира, усиленного ритонавиром, и комбинации лопинавир/ритонавир противопоказано.

АНТАГОНИСТЫ CCR5

Маравирок

150 мг 2 раза в сутки

маравирок AUC ↑ 305 %

маравирок Cmin НВ

маравирок Cmax ↑ 129 %

Концентрации дарунавира и ритонавира соответствовали предыдущим данным.

Доза маравирока должна составлять 150 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с дарунавиром, усиленным ритонавиром.

АНТАГОНИСТЫ ɑ-1 АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Альфузозин

На основании теоретических соображений ожидается, что дарунавир будет повышать концентрацию альфузозина в плазме крови (ингибирование CYP3A).

Одновременное применение дарунавира, усиленного ритонавиром, и альфузозина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

АНЕСТЕТИКИ

Альфентанил

Не изучалось. Метаболизм альфентанила происходит с помощью ферментов CYP3A, поэтому может подавляться при одновременном применении с дарунавиром, усиленным ритонавиром.

Одновременное применение с дарунавиром, усиленным ритонавиром, может требовать снижения дозы альфентанила и контроля рисков развития удлиненного или отсроченного угнетения дыхания.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ/АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Дизопирамид

Флекаинид

Лидокаин (системный)

Мексилетин

Пропафенон

Амиодарон

Бепридил

Дронедарон

Ивабрадин

Хинидин

Ранолазин

Не изучалось. Дарунавир, усиленный ритонавиром, может повышать концентрацию этих антиаритмических препаратов в плазме крови

(ингибирование CYP3A и/или CYP2D6).

Рекомендуется с осторожностью применять дарунавир, усиленный ритонавиром, с антиаритмическими препаратами и, по возможности, контролировать терапевтические концентрации этих препаратов.

Одновременное применение дарунавира, усиленного ритонавиром, с амиодароном, бепридилем, дронедароном, ивабрадином, хинидином или ранолазином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Дигоксин

0,4 мг однократно

дигоксин AUC ↑ 61 %

дигоксин Cmin НВ

дигоксин Cmax ↑ 29 %

(↑ дигоксина за счет возможного ингибирования P-gp)

Дигоксин имеет узкий терапевтический диапазон, поэтому рекомендуется назначать минимальную возможную дозу дигоксина в начале терапии при одновременном применении с дарунавиром, усиленным ритонавиром. Дозу дигоксина необходимо титровать для достижения желаемого терапевтического эффекта при оценке общего клинического состояния.

АНТИБИОТИКИ

Кларитромицин

500 мг 2 раза в сутки

кларитромицин AUC ↑ 57 %

кларитромицин Cmin ↑ 174 %

кларитромицин Cmax ↑ 26 %

# дарунавир AUC ↓ 13 %

# дарунавир Cmin ↑ 1 %

# дарунавир Cmax ↓ 17 %

Концентрация метаболита 14-ОН-кларитромицина не обнаружена при комбинировании с дарунавиром/ритонавиром

(↑ кларитромицина за счет ингибирования CYP3A и возможного ингибирования P-gp).

Рекомендуется с осторожностью применять кларитромицин одновременно с дарунавиром, усиленным ритонавиром.

При применении кларитромицина пациентам с нарушениями функции почек см. инструкцию по медицинскому применению этого лекарственного средства.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ/АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ

Апиксабан

Ривароксабан

Не изучалось. Одновременное применение дарунавира, усиленного ритонавиром, с этими антикоагулянтами может повышать их концентрацию (ингибирование CYP3A и/или P-gp).

Применение дарунавира, усиленного ритонавиром, с прямым пероральным антикоагулянтом (DOAC), метаболизирующимся CYP3A4 и переносимым P-gp, не рекомендуется, поскольку это может привести к повышенной вероятности кровотечения.

Дабигатран этексилат

Эдоксабан

Дабигатран этексилат (150 мг):

дарунавир/ритонавир 800/100 мг однократная доза:

дабигатран AUC ↑ 72 %

дабигатран Cmax ↑ 64 %

Дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки:

дабигатран AUC ↑ 18 %

дабигатран Cmax ↑ 22 %

Дарунавир/кобицитстат 800/150 мг однократная доза:

дабигатран AUC ↑ 88 %

дабигатран Cmax ↑ 99 %

Дарунавир/ритонавир:

следует рассмотреть возможность клинического мониторинга и/или снижения дозы DOAC при одновременном применении с дарунавиром/ритонавиром, если DOAC переносится P-gp, но не метаболизируется CYP3A4, включая дабигатран этексилат и эдоксабан.

Дарунавир/кобицитстат:

необходимы клинический мониторинг и снижение дозы при одновременном применении с дарунавиром/кобицитстатом, если DOAC переносится P-gp, но не метаболизируется CYP3A4, включая дабигатран этексилат и эдоксабан.

Тикагрелор

С теоретических позиций одновременное применение дарунавира, усиленного ритонавиром, с тикагрелором может повышать концентрацию тикагрелора (ингибирование CYP3A и/или P-gp).

Одновременное применение дарунавира, усиленного ритонавиром, с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Клопидогрель

Не изучалось. Ожидается, что одновременное применение клопидогреля с дарунавиром, усиленным ритонавиром, уменьшит концентрацию активного метаболита клопидогреля в плазме крови, что может снизить антиагрегантное действие клопидогреля.

Одновременное применение клопидогреля с дарунавиром, усиленным ритонавиром, не рекомендуется. Следует применять другие антиагреганты, на которые не влияет ингибирование или усиление CYP (например, прасугрель).

Варфарин

Не изучалось. Концентрация варфарина может изменяться при одновременном применении дарунавира и ритонавира.

Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение при применении варфарина в комбинации с дарунавиром, усиленным ритонавиром.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ

Фенобарбитал

Фенитоин

Не изучалось. Ожидается, что фенобарбитал и фенитоин будут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови

(индукция ферментов CYP450).

Дарунавир с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с этими препаратами.

Одновременное применение этих лекарственных средств с дарунавиром/кобицитстатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Карбамазепин

200 мг 2 раза в сутки

карбамазепин AUC ↑ 45 %

карбамазепин Cmin ↑ 54 %

карбамазепин Cmax ↑ 43 %

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↓ 15 %

дарунавир Cmax ↔

Не рекомендуется изменять дозу дарунавира/ритонавира. Если необходимо сочетать применение дарунавира/ритонавира с карбамазепином, следует контролировать состояние пациентов на предмет возможных побочных реакций, связанных с карбамазепином. Необходимо контролировать концентрацию карбамазепина и титровать дозу для адекватного эффекта. По результатам исследований доза карбамазепина может быть снижена на 25–50 % при наличии дарунавира/ритонавира.

Одновременное применение карбамазепина и дарунавира/кобицитстатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Клоназепам

Не изучалось. Одновременное применение дарунавира, усиленного ритонавиром, с клоназепамом может увеличить концентрацию клоназепама (ингибирование CYP3A).

Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном применении дарунавира, усиленного ритонавиром, с клоназепамом.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Пароксетин

20 мг 1 раз в сутки

Сертралин

50 мг 1 раз в сутки

Амитриптилин

Дезипрамин

Имипрамин

Нортриптилин

Тразодон

пароксетин AUC ↓ 39 % пароксетин Cmin ↓ 37 % пароксетин Cmax ↓ 36 %

# дарунавир AUC ↔

# дарунавир Cmin ↔

# дарунавир Cmax ↔

сертралин AUC ↓ 49 %

сертралин Cmin ↓ 49 %

сертралин Cmax ↓ 44 %

# дарунавир AUC ↔

# дарунавир Cmin ↓ 6 %

# дарунавир Cmax ↔

В отличие от этих данных при применении комбинации дарунавир/ритонавир, применение дарунавира с кобицитстатом может повышать концентрацию этих антидепрессантов в плазме крови

(ингибирование CYP2D6 и/или CYP3A).

Одновременное применение с дарунавиром, усиленным ритонавиром, может повышать концентрацию этих антидепрессантов в плазме крови

(ингибирование CYP2D6 и/или CYP3A).

При одновременном применении дарунавира, усиленного ритонавиром, с антидепрессантами рекомендуется титрование дозы антидепрессантов в соответствии с клиническим ответом. Следует контролировать клинический ответ на лечение у пациентов, получающих стабильные дозы антидепрессантов и начинающих лечение дарунавиром, усиленным ритонавиром.

При одновременном применении дарунавира, усиленного ритонавиром, и этих антидепрессантов рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациентов, может потребоваться коррекция дозы антидепрессантов.

ПРОТИДИАБЕТИЧЕСКИЕ

Метформин

Не изучалось. Согласно теоретическим данным, ожидается, что дарунавир в комбинации с кобицитстатом будет повышать концентрацию метформина в плазме крови (ингибирование MATE1).

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента и коррекция дозы метформина при одновременном применении дарунавира/кобицитстатом

(не относится, если дарунавир применяется с ритонавиром).

ПРОТИВОРЕВНЫЕ СРЕДСТВА (АНТИЭМЕТИКИ)

Домперидон

Не изучалось.

Одновременное применение домперидона с дарунавиром, усиленным ритонавиром, противопоказано.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ

Вориконазол

Не изучалось. Ритонавир может уменьшать концентрацию вориконазола в плазме крови

(индукция ритонавиром ферментов CYP450).

Концентрация вориконазола может увеличиваться при одновременном применении с комбинацией дарунавир/кобицитстат

(ингибирование ферментов CYP450).

Вориконазол не следует применять с дарунавиром, усиленным ритонавиром, за исключением случаев, когда оценка соотношения пользы/риска оправдывает применение вориконазола.

Флуконазол

Изавуконазол

Итраконазол

Позаконазол

Клотримазол

Не изучалось. Дарунавир, усиленный ритонавиром, может увеличить концентрацию противогрибковых средств в плазме крови, а позаконазол, изавуконазол, итраконазол или флуконазол могут повысить концентрацию дарунавира (ингибирование CYP3A и/или P-gp).

Не изучалось. Одновременное системное применение клотримазола и дарунавира, усиленного ритонавиром, может привести к повышению концентрации дарунавира и/или клотримазола в плазме крови.

Дарунавир AUC24 ч ↑ 33 % (на основании популяционной фармакокинетической модели).

Рекомендуется осторожность и клиническое наблюдение.

При необходимости одновременного применения суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг.

СРЕДСТВА ПРОТИВ ПОДАГРЫ

Колхицин

Не изучалось. Одновременное применение колхицина и дарунавира, усиленного ритонавиром, может увеличить действие колхицина (ингибирование CYP3A и/или P-gp).

Пациентам с нормальной функцией печени и почек рекомендуется снижение дозы колхицина или перерыв в лечении колхицином, если необходимо применение дарунавира, усиленного ритонавиром. Одновременное применение дарунавира, усиленного ритонавиром, с колхицином пациентам с нарушениями функции почек и печени противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

ПРОТИМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА

Артеметер/

люмефантрин

80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов

артеметер AUC ↓ 16 %

артеметер Cmin ↔

артеметер Cmax ↓ 18 %

дигидроартемизин AUC ↓ 18 %

дигидроартемизин Cmin ↔

дигидроартемизин Cmax ↓ 18 %

люмефантрин AUC ↑ 175 %

люмефантрин Cmin ↑ 126 %

люмефантрин Cmax ↑ 65 %

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↓ 13 %

дарунавир Cmax ↔

Применение дарунавира, усиленного ритонавиром, и артеметера/люмефантрина возможно без коррекции дозы, однако в связи с увеличением действия люмефантрина комбинацию следует применять с осторожностью.

АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Рифампицин

Рифапентин

Не изучалось. Рифапентин и рифампицин являются мощными индукторами CYP3А и могут привести к значительному снижению концентрации других ингибиторов протеазы и, как следствие, – к вирусологической неудаче и развитию резистентности (индукция ферментов СYP450). При попытках преодолеть снижение концентрации повышением дозы других ингибиторов протеазы с низкими дозами ритонавира часто наблюдались реакции со стороны печени.

Одновременное применение дарунавира, усиленного ритонавиром, и рифапентина не рекомендуется.

Одновременное применение дарунавира, усиленного ритонавиром, с рифампицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Рифабутин

150 мг через день

рифабутин AUC** ↑ 55 %

рифабутин Cmin** ↑ НВ

рифабутин Cmax** ↔

дарунавир AUC ↑ 53 %

дарунавир Cmin ↑ 68 %

дарунавир Cmax ↑ 39 %

** Сумма активной фракции рифабутина (исходное лекарственное вещество + метаболит 25-О-дезацетил).

Исследование взаимодействия показало сопоставимые системные концентрации рифабутина при применении 300 мг рифабутина 1 раз в сутки отдельно и 150 мг рифабутина 1 раз через два дня в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (600/100 мг 2 раза в сутки) с 10-кратным увеличением суточной концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина. Кроме того, AUC суммы активных компонентов рифабутина (незмененная активная субстанция + метаболит 25-О-дезацетил) увеличилась в 1,6 раза, тогда как Сmax оставалась сопоставимой.

Данные сравнения со стандартной дозой 150 мг 1 раз в сутки отсутствуют

(рифабутин является индуктором и субстратом ферментов цитохрома CYP3А). В исследованиях взаимодействия наблюдалось увеличение системной концентрации дарунавира при одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с рифабутином (150 мг 1 раз через два дня).

Снижение дозы рифабутина на 75 % от обычной дозы 300 мг в сутки (до 150 мг рифабутина 1 раз через два дня) и повышенный контроль побочных реакций, связанных с рифабутином, необходимы для пациентов, применяющих комбинацию. В случае недостаточной безопасности следует проводить дальнейшее увеличение интервала дозирования рифабутина и/или мониторинг уровня рифабутина.

Следует с осторожностью подходить к соответствующему лечению туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов. На основании данных о безопасности дарунавира/ритонавира, увеличение системного распределения дарунавира при наличии рифабутина не требует коррекции дозы дарунавира/ритонавира. На основании данных фармакокинетического моделирования снижение дозы на 75 % также следует применять пациентам, получающим рифабутин в дозах, отличных от 300 мг в сутки.

Одновременное применение дарунавира/кобицитстатом с рифабутином не рекомендуется.

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Дазатиниб

Нилотиниб

Винбластин

Винкристин

Эверолимус

Иринотекан

Не изучалось. Дарунавир, усиленный ритонавиром, может повышать концентрацию этих лекарственных средств в плазме крови

(ингибирование CYP3A).

Концентрация этих противораковых лекарственных средств может повышаться при одновременном применении с дарунавиром, усиленным ритонавиром, в результате чего возможно увеличение частоты побочных реакций, связанных с приемом этих препаратов. Следует с осторожностью назначать эти противораковые средства одновременно с дарунавиром, усиленным ритонавиром.

Одновременное применение эверолимуса или иринотекана с дарунавиром, усиленным ритонавиром, не рекомендуется.

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА/НЕЙРОЛЕПТИКИ

Кветиапин

Не изучалось. Ожидается, что дарунавир, усиленный ритонавиром, будет повышать концентрацию кветиапина в плазме крови (ингибирование CYP3А).

Одновременное применение дарунавира, усиленного ритонавиром, с кветиапином противопоказано, поскольку может привести к увеличению токсичности, связанной с кветиапином. Повышенная концентрация кветиапина может привести к коме (см. раздел «Противопоказания»).

Перфеназин

Рисперидон

Тиоридазин

Луразидон

Пимозид

Сертиндол

Не изучалось. Дарунавир, усиленный ритонавиром, может повышать плазменную концентрацию этих антипсихотических средств (ингибирование CYP3A, CYP2D6 и/или P-gp).

Может возникнуть необходимость снижения дозы этих препаратов при одновременном применении с дарунавиром, усиленным ритонавиром.

Одновременное применение дарунавира, усиленного ритонавиром, с луразидоном, пимозидом или сертиндолом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

БЕТА-БЛОКАТОРЫ

Карведилол

Метопролол

Тимолол

Не изучалось. Дарунавир, усиленный ритонавиром, может повышать плазменные концентрации этих бета-блокаторов

(ингибирование CYP2D6).

Рекомендуется клиническое наблюдение за терапевтическими и побочными реакциями при одновременном применении этих лекарственных средств вместе с дарунавиром, усиленным ритонавиром. Следует рассмотреть возможность снижения дозы бета-блокатора.

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Амлодипин

Дилтиазем

Фелодипин

Никардипин

Нифедипин

Верапамил

Не изучалось. Ожидается, что дарунавир, усиленный ритонавиром, может увеличивать концентрацию антагонистов кальциевых каналов

(ингибирование CYP3A и/или CYP2D6).

КОРТИКОСТЕРОИДЫ

Кортикостероиды, преимущественно метаболизирующиеся с помощью CYP3A (включая бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон)

Флутиказон: в клинических исследованиях при одновременном применении 100 мг ритонавира в капсулах 2 раза в сутки и 50 мкг интраназального флутиказона пропионата (4 раза в сутки) в течение 7 дней здоровым добровольцам концентрация флутиказона пропионата в плазме крови значительно увеличивалась, тогда как внутренний уровень кортизола снижался до 86 % (90 % ДИ 82–89 %). Больший эффект может ожидаться при ингаляционном пути введения флукатизона. Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников, отмечались у пациентов, получавших ритонавир и ингаляционный или интраназальный флутиказон пропионат. Влияние высокой системной концентрации флутиказона на уровень ритонавира в плазме крови неизвестно.

Другие кортикостероиды: взаимодействие не изучалось. При одновременном применении этих лекарственных средств с дарунавиром, усиленным ритонавиром, их концентрация в плазме крови может повышаться, что может привести к снижению уровня сывороточного кортизола.

Одновременное применение дарунавира, усиленного ритонавиром, и кортикостероидов, метаболизирующихся с помощью CYP3A (например, флутиказона пропионата или других ингаляционных кортикостероидов или для интраназального применения), может повышать риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников.

Одновременное применение дарунавира, усиленного ритонавиром, и кортикостероидов, метаболизирующихся CYP3A, не рекомендуется, если только ожидаемая польза от применения не превышает потенциальный риск; в таком случае рекомендуется контроль состояния пациентов на предмет системных кортикостероидных эффектов. Следует рассмотреть возможность применения других кортикостероидов, метаболизм которых зависит от ферментов CYP3A в меньшей степени, особенно для длительного применения, например беклометазона для интраназального применения или ингаляций.

Дексаметазон

(для системного применения)

Не изучалось. Дексаметазон может уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови

(индукция CYP3A).

Следует с осторожностью применять дарунавир, усиленный ритонавиром, с дексаметазоном для системного применения.

АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Бозентан

Не изучалось. Одновременное применение бозентана с дарунавиром, усиленным ритонавиром, может повышать уровень бозентана в плазме крови. Ожидается, что бозентан будет уменьшать концентрацию дарунавира и/или его фармакокинетического усилителя в плазме крови (индукция CYP3A).

При одновременном применении с дарунавиром/ритонавиром следует наблюдать за переносимостью бозентана.

Одновременное применение дарунавира/кобицитстатом и бозентана не рекомендуется.

ПРЯМЫЕ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (ВИРУС ГЕПАТИТА С (ВГС))

Ингибиторы NS3-4A

Элбасвир/
гразопревир

Дарунавир, усиленный ритонавиром, может повышать концентрацию гразопревира (ингибирование CYP3A и OATP1B).

Одновременное применение дарунавира, усиленного ритонавиром, и элбасвира/гразопревира противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Глекапревир/ пибрентасвир

С теоретических позиций дарунавир, усиленный ритонавиром, может увеличить действие глекапревира и пибрентасвира (ингибирование P-gp, BCRP и/или OATP1B1/3).

Не рекомендуется применять дарунавир, усиленный ритонавиром, одновременно с глекапревиром/пибрентасвиром.

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Экстракт зверобоя (Hypericum perforatum)

Не изучалось. Ожидается, что экстракт зверобоя будет уменьшать концентрацию дарунавира и его фармакокинетического усилителя в плазме крови

(индукция ферментов цитохрома CYP450).

Дарунавир, усиленный ритонавиром, не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими экстракт зверобоя (Hypericum perforatum) (см. раздел «Противопоказания»). Если пациент уже принимает экстракт зверобоя, его применение следует прекратить и при возможности проверить уровень вирусов. Концентрация дарунавира (а также распределение ритонавира) в плазме крови может повыситься с прекращением применения экстракта зверобоя. Эффект индукции может сохраняться не менее 2 недель после прекращения лечения экстрактом зверобоя.

ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КОА-РЕДУКТАЗЫ

Ловастатин

Симвастатин

Не изучалось. Ловастатин и симвастатин могут иметь значительно большую концентрацию в плазме крови при одновременном применении с дарунавиром, усиленным ритонавиром

(ингибирование CYP3A).

Повышенный уровень концентрации ловастатина и симвастатина может привести к миопатии, включая рабдомиолиз. Поэтому одновременное применение дарунавира, усиленного ритонавиром, с ловастатином и симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Аторвастатин

10 мг 1 раз в сутки

аторвастатин AUC ↑ в 3–4 раза

аторвастатин Cmin ↑ ≈ в 5,5–10 раз

аторвастатин Cmax ↑ ≈ в 2 раза

# дарунавир/ритонавир

аторвастатин AUC ↑ 290 % Ω

аторвастатин Cmax ↑ 319 % Ω

аторвастатин Cmin НД Ω

Ω с дарунавиром/кобицитстатом 800/150 мг

Если необходимо применение аторвастатина с дарунавиром, усиленным ритонавиром, рекомендуется начальная доза аторвастатина 10 мг 1 раз в сутки. Постепенное увеличение дозы аторвастатина должно осуществляться в соответствии с клиническим ответом.

Правастатин

40 мг однократная доза

правастатин AUC ↑ 81 % ¶
правастатин Cmin НВ
правастатин Cmax ↑ 63 %

¶ Пятикратное увеличение наблюдалось в ограниченной подгруппе пациентов.

При необходимости одновременного применения правастатина и дарунавира, усиленного ритонавиром, рекомендуется минимальная возможная начальная доза правастатина и ее постепенное повышение до достижения желаемого клинического эффекта с одновременным наблюдением за безопасностью применения.

Розувастатин

10 мг 1 раз в сутки

розувастатин AUC ↑ 48 % ║

розувастатин Cmax ↑ 144 % ║

║ Согласно опубликованным данным для дарунавира/ритонавира

розувастатин AUC ↑ 93 %§

розувастатин Cmax ↑ 277 %§

розувастатин Cmin НД§

§ с дарунавиром/кобицитстатом 800/150 мг

При необходимости одновременного применения розувастатина и дарунавира, усиленного ритонавиром, рекомендуется минимальная возможная начальная доза розувастатина и ее постепенное повышение до достижения желаемого клинического эффекта с одновременным наблюдением за безопасностью применения.

ДРУГИЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Ломитапид

Исследования проводились с дозами дарунавира, ниже рекомендованных или с иным режимом дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

† Эффективность и безопасность применения дарунавира и 100 мг ритонавира с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (например, с (фос)ампренавиром и типранавиром) у ВИЧ-инфицированных пациентов не установлены. Согласно современным рекомендациям по лечению, двойная терапия ингибиторами протеазы в целом не рекомендуется.

Особенности применения

Рекомендуется проводить регулярную оценку вирусологического ответа. При снижении или утрате вирусологического ответа следует провести анализ на резистентность.

Препарат Данавир необходимо всегда применять только в комбинации с кобицистатом или низкой дозой ритонавира как средствами, улучшающими его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (см. раздел «Фармакокинетика»). Перед началом терапии Данавиром необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению кобицистатом и ритонавира.

Увеличение дозы ритонавира выше рекомендованной в разделе «Способ применения и дозы» незначительно повышает концентрацию дарунавира. Не рекомендуется изменять дозу кобицистатом или ритонавира.

Дарунавир преимущественно связывается с α1-кислым гликопротеином. Это связывание с белком является показателем насыщения, зависящим от концентрации. Поэтому замещение лекарственными средствами, имеющими более высокое сродство к связыванию с α1-кислым гликопротеином, не может быть исключено (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, которым ранее проводилось антиретровирусное лечение — режим дозирования 1 раз в сутки

Лекарственное средство Данавир в комбинации с кобицистатом или низкой дозой ритонавира 1 раз в сутки не следует применять пациентам с одной или более мутациями, вызывающими резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs), или при количестве РНК ВИЧ-1 ≥100000 копий/мл, или при количестве CD4+ < 100 клеток×10⁶/л (см. раздел «Способ применения и дозы»). Комбинации с оптимизированным фоновым режимом (ОФР), отличным от ≥ 2 ННИЗТ, у данной категории пациентов не изучались. Доступны ограниченные данные по пациентам с другими генетическими группами ВИЧ-1, кроме группы В (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Дети

Данавир не рекомендуется для применения детям в возрасте до 3 лет или с массой тела менее 15 кг. Таблетки Данавир 400 мг не следует применять детям в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 40 кг.

Беременность

Лекарственное средство Данавир можно применять в период беременности только в случаях, когда ожидаемая польза от применения превышает потенциальный риск. Следует соблюдать осторожность при применении беременным женщинам одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут снижать концентрацию дарунавира (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Показано, что лечение дарунавиром/кобицистатом в дозе 800/150 мг 1 раз в сутки во II и III триместрах беременности приводит к низкой экспозиции дарунавира с уменьшением уровня Cmin примерно на 90 % (см. раздел «Фармакокинетика»). Уровень кобицистатом снижается и может не обеспечить достаточной стимуляции. Значительное снижение экспозиции дарунавира может привести к вирусологической неудаче и повышенного риска передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку. Поэтому терапию дарунавиром/кобицистатом не следует начинать во время беременности, а женщин, забеременевших во время терапии дарунавиром/кобицистатом, следует перевести на альтернативный режим (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дарунавир, применяемый с низкой дозой ритонавира, может рассматриваться как альтернатива.

Пациенты пожилого возраста

Информация о применении лекарственного средства Данавир пациентам в возрасте от 65 лет является достаточно ограниченной, поэтому следует с осторожностью применять его таким пациентам, поскольку у них чаще возникает дисфункция печени и они чаще имеют сопутствующие заболевания или получают сопутствующую терапию (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Тяжелые реакции со стороны кожи

В ходе клинических исследований дарунавира/ритонавира у 0,4 % пациентов были зафиксированы тяжелые реакции со стороны кожи, сопровождавшиеся лихорадкой и/или повышением уровня печеночных трансаминаз. Синдром DRESS и синдром Стивенса — Джонсона наблюдались редко (< 0,1 %), в постмаркетинговый период сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзантематозного пустулеза (< 0,01 %). При развитии тяжелых реакций со стороны кожи следует немедленно прекратить применение лекарственного средства Данавир. Они могут включать, но не ограничиваться: тяжелые высыпания или высыпания, сопровождающиеся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах и суставах, пузырями, поражением слизистой оболочки полости рта, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией.

У пациентов, которым ранее проводилось антиретровирусное лечение, высыпания чаще наблюдались при режимах применения дарунавир/ритонавир + ралтегравир по сравнению с применением дарунавира/ритонавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира (см. раздел «Побочные реакции»).

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Лекарственное средство Данавир следует с осторожностью применять пациентам с известной аллергией на сульфонамиды.

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях медикаментозного гепатита (острого гепатита, цитолитического гепатита) при применении дарунавира. В ходе клинических исследований гепатит был зафиксирован у 0,5 % пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию дарунавир/ритонавир. Пациенты с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронические гепатиты В и С, имеют повышенный риск развития реакций со стороны печени, включая тяжелые и побочные реакции со стороны печени с потенциально летальным исходом. При сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С следует обратиться за соответствующей информацией к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Перед началом лечения Данавиром с кобицистатом или низкой дозой ритонавира необходимо провести соответствующие анализы и осуществлять мониторинг состояния пациентов в течение терапии Данавиром. Следует контролировать уровень аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом, у пациентов с уровнем трансаминаз, который был повышен до начала лечения, особенно в первые месяцы терапии Данавиром с кобицистатом или низкой дозой ритонавира.

При появлении новых или усугублении уже существующих нарушений функции печени (включая клинически значимое повышение уровня печеночных ферментов и/или симптомы, такие как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, болезненность печени, гепатомегалия) у пациентов, принимающих лекарственное средство Данавир с кобицистатом или низкой дозой ритонавира, следует решить вопрос о прерывании или прекращении терапии.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты с заболеваниями печени

Безопасность и эффективность дарунавира не установлены для пациентов с тяжелыми нарушениями печени, поэтому лекарственное средство Данавир противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентрации свободной фракции дарунавира в плазме крови Данавир следует с осторожностью применять пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты с заболеваниями почек

Нет специальных предостережений или необходимости корректировать дозу для пациентов с почечной недостаточностью. Дарунавиру и ритонавиру свойственна высокая степень связывания с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют значительной роли в выведении этих препаратов из организма. Нет специальных предостережений или необходимости коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Применение кобицистатом пациентам на диализе не изучалось, поэтому нет рекомендаций по дозировке дарунавира/кобицистатом для этой категории пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кобицистат снижает клиренс креатинина за счет подавления канальцевой секреции креатинина. Это следует учитывать при назначении дарунавира в комбинации с кобицистатом пациентам, значения клиренса креатинина которых используются для коррекции доз других лекарственных средств (см. раздел «Способ применения и дозы» и инструкцию по медицинскому применению кобицистатом).

На данный момент недостаточно данных для определения, связано ли одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и кобицистатом с повышенным риском побочных реакций со стороны почек по сравнению с режимами лечения, включающими только тенофовир дизопроксил фумарат без кобицистатом.

Пациенты, больные гемофилией

Имеются данные о повышенной кровоточивости, включая спонтанные подкожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и повышенной кровоточивостью у пациентов с гемофилией, однако механизм этой связи не установлен. Пациентов с гемофилией следует информировать о возможной повышенной кровоточивости.

Масса тела и метаболические показатели

В ходе антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов в крови, а также глюкозы. Частично такие изменения могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях была установлена связь повышения уровня липидов с лечением, в то же время не собрано достаточных доказательств связи увеличения массы тела с лечением. Следует руководствоваться рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции в вопросах мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови. Нарушения обмена липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Остеонекроз

Этиология обусловлена множеством факторов (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, увеличение индекса массы тела); случаи остеонекроза отмечались особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и/или длительным действием комбинированной противовирусной терапии. Пациентов следует информировать о необходимости медицинской консультации, если они почувствуют боль в суставах, скованность суставов или затруднения движений.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может проявляться воспалительная реакция организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что приводит к серьезным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения КАРТ. В качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystisjiroveci (ранее известная как Pneumocystiscarinii). Необходимо определить тяжесть течения любых воспалений и проводить соответствующую терапию. Также в клинических исследованиях при одновременном применении дарунавира/низкой дозы ритонавира наблюдалась реактивация простого герпеса и опоясывающего лишая.

Развитие аутоиммунных нарушений (например, болезни Грейвса и аутоиммунного гепатита) также наблюдалось в связи с иммунной реактивацией, однако период появления таких нарушений является более вариабельным и возможен даже через много месяцев после начала антиретровирусной терапии.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Было проведено несколько исследований взаимодействия с дарунавиром в дозах, ниже рекомендованных. Поскольку влияние на лекарственные средства, применяемые одновременно, может быть недооценено, может быть показан клинический мониторинг по безопасности. Полная информация о взаимодействии с лекарственными средствами — см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Фармакокинетический усилитель и лекарственные средства, применяемые одновременно

Дарунавир имеет различные профили взаимодействия с лекарственными средствами в зависимости от того, применяют кобицистат или ритонавир как фармакокинетический усилитель.

Дарунавир, усиленный кобицистатом, более чувствителен к индукции ферментов CYP3A: одновременное применение дарунавира/кобицистатом и индукторов CYP3A противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), а одновременное применение со слабыми/умеренными индукторами CYP3A не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение дарунавира/кобицистатом и дарунавира/кобицистатом с лопинавиром/ритонавиром, рифампицином и растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя обыкновенного, противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
В отличие от ритонавира, кобицистат не обладает свойствами индуктора ферментов и белков-транспортеров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При смене фармакокинетического усилителя с ритонавира на кобицистат следует соблюдать осторожность в течение первых двух недель лечения дарунавиром/кобицистатом, особенно если при применении ритонавира корректировались дозы любого лекарственного средства, применяемого одновременно. В таком случае может быть необходима коррекция дозы этого лекарственного средства.

Эфавиренц в комбинации с дарунавиром/ритонавиром в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может вызвать недостаточную Cmin дарунавира. Если необходимо применять эфавиренц в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, следует назначать дозировку дарунавира/ритонавира 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщалось о случаях взаимодействия, угрожающих жизни, у пациентов, получавших колхицин и мощные ингибиторы CYP3A и Р-gp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблетки Данавир 400 мг содержат краситель желтый «Западный FCF» (Е 110), который может вызвать аллергическую реакцию.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Принимая решение о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и снижения риска передачи ВИЧ новорожденному, следует учитывать данные, полученные в ходе исследований на животных, а также клинический опыт лечения беременных.

Полноценных исследований завершения беременности при применении дарунавира беременным женщинам не проводили. Исследования на животных не выявили прямого негативного влияния на беременность, эмбриональное/внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие.

Комбинацию Данавира с низкой дозой ритонавира можно назначать беременным женщинам только тогда, когда ожидаемая польза от ее применения для будущей матери превышает потенциальный риск для плода.

Лечение дарунавиром/кобицистатом 800/150 мг во время беременности приводит к низкому воздействию дарунавира (см. раздел «Фармакокинетика»), что может быть связано с повышенным риском неэффективности лечения и повышенным риском передачи ВИЧ ребенку. Терапию дарунавиром/кобицистатом не следует начинать во время беременности, а женщин, забеременевших во время терапии дарунавиром/кобицистатом, следует перевести на альтернативный режим (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Перспективные данные о беременности, полученные из Регистра беременных, получающих антиретровирусную терапию, не являются достаточными для адекватной оценки риска врожденных пороков или выкидыша. Имеющиеся ограниченные данные не показывают статистически значимой разницы в общем риске серьезных врожденных пороков при применении дарунавира по сравнению с фоновым показателем основных врожденных пороков развития.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли дарунавир в грудное молоко женщины. Исследования на крысах показали, что препарат проникал в молоко и в высоких дозах (1000 мг/кг/сутки) приводил к токсичности у потомства.

Учитывая возможность возникновения побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщин следует предупредить о том, чтобы они не кормили грудью, если они получают лекарственное средство Данавир. Чтобы избежать передачи ВИЧ младенцам, женщинам, живущим с ВИЧ, не рекомендуется кормить ребенка грудью.

Фертильность

Нет данных о влиянии дарунавира на способность к деторождению у людей. В исследованиях на крысах влияния на спаривание или способность к деторождению не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Терапия комбинацией Данавира с кобицистатом или низкой дозой ритонавира не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с техникой. Однако при применении схем лечения, содержащих дарунавир с низкой дозой ритонавира, сообщалось о головокружении у некоторых пациентов, поэтому это следует учитывать при оценке способности пациента управлять автомобилем и работать со сложной техникой (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лечение проводит врач, квалифицированный в терапии ВИЧ-инфекции. После начала терапии препаратом Данавир пациентов следует предупредить, что нельзя изменять дозу или прекращать лечение без консультации врача.

Профиль взаимодействий дарунавира зависит от фармакокинетического усилителя (кобицитстат или ритонавир), применяемого одновременно, поэтому дарунавир может иметь различные противопоказания и рекомендации по применению с другими лекарственными средствами (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Препарат Данавир следует всегда применять с кобицитстатом или низкой дозой ритонавира как средствами, улучшающими его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Перед началом терапии с применением Данавира необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению кобицитстата или ритонавира. Кобицитстат не рекомендуется для режимов лечения с применением 2 раза в сутки и для лечения детей в возрасте до 12 лет и с массой тела менее 40 кг.

Взрослые пациенты, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение

Рекомендуемая доза Данавира — 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с 150 мг кобицитстата или 100 мг ритонавира; комбинацию принимать во время еды. Таблетки Данавир 400 мг можно применять для обеспечения соответствующего режима дозирования.

Взрослые пациенты, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение

Пациентам, у которых отсутствуют мутации ВИЧ-1, вызывающие резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs)\textsuperscript{1}, при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100000 копий/мл и с количеством CD4+ ≥ 100 клеток×10\textsuperscript{6}/л (см. раздел «Показания»), можно применять режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с 150 мг кобицитстата или 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время еды.
Всем другим пациентам или в случае отсутствия возможности проведения генотипического тестирования рекомендуемый режим дозирования составляет 600 мг 2 раза в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира 2 раза в сутки во время еды.

\textsuperscript{1} (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Дети, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет и с массой тела не менее 40 кг)

Рекомендуемая доза Данавира — 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира; комбинацию принимать во время еды; или 800 мг 1 раз в сутки с кобицитстатом 150 мг 1 раз в сутки с едой (у пациентов-подростков в возрасте от 12 лет). Таблетки Данавир 400 мг можно применять для обеспечения соответствующего режима дозирования. Доза кобицитстата для применения с Данавиром детям (в возрасте до 12 лет) не установлена.

Дети, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет и с массой тела не менее 40 кг)

Доза кобицитстата для применения с Данавиром детям (в возрасте до 12 лет) не установлена.

Пациентам, у которых отсутствуют мутации ВИЧ-1, вызывающие резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs)\textsuperscript{1}, при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100000 копий/мл и с количеством CD4+ ≥ 100 клеток×10\textsuperscript{6}/л (см. раздел «Показания»), можно применять режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время еды; или 800 мг 1 раз в сутки с кобицитстатом 150 мг 1 раз в сутки с едой (у пациентов-подростков в возрасте от 12 лет). Таблетки Данавир 400 мг можно применять для обеспечения соответствующего режима дозирования. Доза кобицитстата для применения с Данавиром детям (в возрасте до 12 лет) не установлена.
Всем другим пациентам или в случае отсутствия возможности проведения генотипического тестирования рекомендуемый режим дозирования смотрите в инструкциях по медицинскому применению таблеток Данавир 600 мг.

\textsuperscript{1} (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Рекомендации по пропущенной дозе

Если пропущен прием одноразовой суточной дозы Данавира и/или кобицитстата или ритонавира в течение 12 часов от обычного времени применения, необходимо как можно скорее принять прописанную дозу Данавира и кобицитстата или ритонавира с едой. Если прошло более 12 часов от обычного времени приема, пропущенную дозу не следует принимать, необходимо продолжать обычную программу приема.

Эти указания основаны на продолжительности периода полувыведения дарунавира при наличии кобицитстата или ритонавира и рекомендованном интервале применения около 24 часов.

Если у пациента возникает рвота в течение 4 часов после приема препарата, следует как можно скорее принять следующую дозу лекарственного средства Данавир с ритонавиром во время еды. Если пациент рвет более чем через 4 часа после приема лекарственного средства, ему не нужно принимать следующую дозу лекарственного средства Данавир с ритонавиром до следующего запланированного времени.

Пациенты пожилого возраста

По этой группе пациентов доступна ограниченная информация, поэтому лекарственное средство Данавир следует с осторожностью применять пациентам данной возрастной группы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется в печени. Нет необходимости уменьшать дозу пациентам с легкой (класс А по Чайлду — Пью) или умеренной (класс В по Чайлду — Пью) печеночной недостаточностью, однако лекарственное средство Данавир следует применять с осторожностью у таких пациентов. Отсутствуют фармакокинетические данные по пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к увеличению экспозиции дарунавира и ухудшению его профиля безопасности. Поэтому Данавир не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду — Пью) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек изменять дозирование дарунавира/ритонавира не нужно. Применение кобицитстата у пациентов на диализе не изучалось, поэтому нет рекомендаций по дозированию дарунавира/кобицитстата для этой категории пациентов.

Кобицитстат подавляет канальцевую секрецию креатинина и может вызывать незначительное повышение уровня сывороточного креатинина и незначительные отклонения клиренса креатинина. Поэтому определение уровня клиренса креатинина как показателя функции почек может быть неинформативным. Не следует применять кобицитстат как фармакокинетический усилитель дарунавира у пациентов с клиренсом креатинина менее 70 мл/мин, если лекарственное средство, применяемое одновременно (например, эмтрицитабин, ламивудин, тенофовир дизопроксил фумарат или адефовир дипивоксил), требует коррекции дозы в зависимости от клиренса креатинина.

Информацию по кобицитстату смотрите в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Беременность и послеродовой период

Корректировка доз дарунавира/ритонавира при применении во время беременности и в послеродовом периоде не требуется. Лекарственное средство Данавир можно применять во время беременности только в случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лечение дарунавиром/кобицитстатом 800/150 мг во время беременности приводит к низкой экспозиции дарунавира (см. разделы «Фармакокинет游戏副本 и «Особенности применения»). Поэтому терапию дарунавиром/кобицитстатом не следует начинать во время беременности, а женщин, которые забеременели во время терапии дарунавиром/кобицитстатом, следует перевести на альтернативный режим (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Дарунавир/ритонавир можно рассматривать как альтернативу.

Способ применения

Данавир с кобицитстатом или низкой дозой ритонавира необходимо принимать в течение 30 минут после еды. Вид пищи не влияет на экспозицию дарунавира.

Дети

Применяется детям в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг.

Передозировка

Сведения о острых передозировках при применении дарунавира в комбинации с кобицитстатом или низкой дозой ритонавира ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток дарунавира в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятные симптоматические эффекты не наблюдались.

Специфический антидот при передозировке Данавиром неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторингом основных физиологических показателей и наблюдением за клиническим состоянием пациента. Поскольку дарунавир в значительной степени связывается с белками, диализ вряд ли принесет пользу для значительного удаления действующего вещества.

Побочные реакции

Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями в клинических исследованиях и спонтанных сообщениях были диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми тяжелыми реакциями являлись острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром иммунного восстановления, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и пириксия.

В исследовании было установлено, что профиль безопасности комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки у ранее не леченных добровольцев был схожим с профилем безопасности комбинации в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки у добровольцев, ранее получавших антиретровирусную терапию, за исключением частоты развития умеренной тошноты, которая наблюдалась чаще у ранее не леченных добровольцев. Дополнительных данных о профиле безопасности комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки у ранее не леченных добровольцев в исследовании выявлено не было.

В ходе исследования с применением дарунавира/кобицистатa наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями были диарея, тошнота, сыпь. Тяжелые побочные реакции включали сахарный диабет, повышенную чувствительность (к лекарственному средству), воспалительный синдром иммунной реактивации, сыпь и рвоту.

Ниже перечисленные побочные реакции сгруппированы по системам органов и по частоте. В пределах каждого класса по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000) и неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении дарунавира/ритонавира в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период

Система органов/ частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии
нечасто	герпес
Со стороны крови и лимфатической системы
нечасто	тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения
редко	повышение количества эозинофилов
Со стороны иммунной системы
нечасто	синдром иммунного восстановления, гиперчувствительность (к лекарственному средству)
Со стороны эндокринной системы
нечасто	гипотиреоз, повышение уровня тиреотропина в крови
Со стороны метаболизма
часто	сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия
нечасто	подагра, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела, увеличение массы тела, гипергликемия, резистентность к инсулину, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, увеличение аппетита, полидипсия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови
Психические расстройства
часто	бессонница
нечасто	депрессия, дезориентация, тревожность, нарушения сна, аномальные сны, ночные кошмары, снижение либидо
редко	спутанность сознания, эмоциональная нестабильность, беспокойное состояние
Со стороны нервной системы
часто	головная боль, периферическая нейропатия, головокружение
нечасто	летаргия, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушение внимания, ухудшение памяти, сонливость
редко	синкопе, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна
Со стороны органов зрения
нечасто	гиперемия конъюнктивы, сухость глаз
редко	нарушения зрения
Со стороны органов слуха
нечасто	вертиго
Со стороны сердца
нечасто	инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT, тахикардия
редко	острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения
Со стороны сосудов
нечасто	артериальная гипертензия, приливы
Со стороны дыхательной системы
нечасто	одышка, кашель, носовое кровотечение, раздражение глотки
редко	ринорея
Со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто	диарея
часто	рвота, тошнота, боль в животе, повышение уровня амилазы крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм
нечасто	панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость во рту, абдоминальный дискомфорт, запор, повышение уровня липаз, отрыжка, оральная дизэстезия
редко	стоматит, рвота кровью, хейлит, сухость губ, обложенный язык
Гепатобилиарные расстройства
часто	повышение уровня аланинаминотрансферазы
нечасто	гепатит, цитолитический гепатит, печеночный стеатоз, гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня билирубина крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы
Со стороны кожи и подкожных тканей
часто	сыпь (включая макулярную, макулопапулезную, папулезную, эритематозную и зудящую сыпь), зуд
нечасто	ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей
редко	сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), синдром Стивенса – Джонсона, многоформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, поражение кожи, ксеродерма
неизвестно	токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез
Со стороны мышечной и соединительной ткани
нечасто	миалгия, остеонекроз, спазмы мышц, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение уровня креатинфосфокиназы крови
редко	мышечно-скелетная скованность, артрит, скованность суставов
Со стороны мочевыделительной системы
нечасто	острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, повышение уровня креатинина крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, никтурия, поллакиурия
редко	снижение почечного клиренса креатинина, кристаллическая нефропатия§
Со стороны репродуктивной системы
нечасто	эректильная дисфункция, гинекомастия
Общие расстройства
часто	астения, утомляемость
нечасто	пирексия, боль в груди, периферические отеки, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль
редко	озноб, аномальные ощущения, ксероз

§ Побочная реакция, выявленная в постмаркетинговом периоде.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших дарунавир/кобицистат

Система органов/ частота	Побочные реакции
Со стороны иммунной системы
часто	гиперчувствительность (к лекарственному средству)
нечасто	воспалительный синдром иммунного восстановления
Со стороны метаболизма
часто	анорексия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия
Психические расстройства
часто	аномальные сновидения
Со стороны нервной системы
очень часто	головная боль
Со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто	диарея, тошнота
часто	рвота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, повышение панкреатических ферментов
нечасто	острый панкреатит
Гепатобилиарные нарушения
часто	повышение уровня печеночных ферментов
нечасто	гепатит, цитолитический гепатит
Со стороны кожи и подкожных тканей
очень часто	сыпь (включая макулярные, макулопапулезные, папулезные, эритематозные, зудящие высыпания, генерализованные высыпания и аллергический дерматит)
часто	ангионевротический отек, зуд, крапивница
редко	DRESS-синдром, синдром Стивенса − Джонсона
неизвестно	токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез
Со стороны мышц и соединительной ткани
часто	миалгия
нечасто	остеонекроз*
Со стороны мочевыделительной системы
редко	кристаллическая нефропатия*§
Со стороны репродуктивной системы
нечасто	гинекомастия*
Общие нарушения
часто	утомляемость
нечасто	астения
Лабораторные показатели
часто	повышение уровня креатинина в крови

* Эти побочные реакции не наблюдались во время клинических исследований дарунавира/кобицитастата, однако о них сообщали в исследованиях дарунавира/ритонавира; эти побочные реакции могут наблюдаться также при применении дарунавира/кобицитастата.

§ Побочная реакция, выявленная в постмаркетинговый период.

Описание некоторых побочных реакций

Высыпания

Во время клинических исследований наблюдавшиеся высыпания были легкой и умеренной степени тяжести, чаще всего возникали в первые четыре недели лечения и исчезали после прекращения терапии. О тяжелых кожных реакциях см. раздел «Особенности применения». В исследовании применения дарунавира в дозе 800 мг в комбинации с кобицитстатом 150 мг 1 раз в сутки и другими антиретровирусными средствами у 2,2 % пациентов лечение было прекращено из-за высыпаний.

В ходе программы клинической разработки ралтегравира у пациентов с опытом лечения высыпания независимо от причины чаще наблюдались при применении схем дарунавир/ритонавир + ралтегравир по сравнению с применением дарунавира/ритонавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира/ритонавира. Высыпания, связанные с препаратом, возникали с одинаковой частотой. Скорректированная по концентрации частота возникновения высыпаний (всех причин) составляла 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пациенто-лет (ПЛ) соответственно; для высыпаний, связанных с препаратом, — 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 ПЛ соответственно. Высыпания, наблюдавшиеся в клинических испытаниях, были от слабо выраженных до умеренных и не приводили к прекращению терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболические показатели

Во время антиретровирусной терапии может повышаться уровень липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани

Сообщали о случаях повышения уровня креатинфосфокиназы, миалгии, миозитах и редко — рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Наблюдались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этих случаев неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или оппортунистические инфекции. Также сообщали об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако время развития таких нарушений более вариабельно и может быть спустя длительное время после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечения у пациентов с гемофилией

Зафиксированы случаи увеличения спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получавших антиретровирусные ингибиторы протеазы (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

В целом профиль безопасности у детей был таким же, как и у взрослых.

Оценка безопасности дарунавира с кобицитстатом у педиатрических пациентов была проведена у подростков в возрасте от 12 до менее 18 лет с массой тела не менее 40 кг. Анализ безопасности этого исследования у подростков не выявил новых проблем безопасности по сравнению с известным профилем безопасности дарунавира и кобицитстатата у взрослых.

Другие категории пациентов

Пациенты с хроническими гепатитами В и С

Среди пациентов, получавших лечение дарунавиром с ритонавиром в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки, часть пациентов имели сопутствующую инфекцию гепатитами В и С. У пациентов с хроническим гепатитом чаще повышался уровень трансаминаз печени, чем у пациентов без хронического вирусного гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Послепрегистрационный опыт

Следующие побочные реакции были выявлены во время постмаркетингового применения дарунавира. Поскольку о этих реакциях сообщают добровольно и количество пациентов не определено, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением лекарственных средств.

Сообщалось о перераспределении жира в организме.

Редко сообщалось о рабдомиолизе (связанном с одновременным применением ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и дарунавира/ритонавира).

Кроме того, редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза, острого генерализованного экзантематозного пустулеза и индуцированной лекарственными средствами эозинофилии с системными симптомами.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 60 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 – 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія/ Unit III, Formulation Plot Nо 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.