INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DANA VIR (DANAVIR)

Composición:

principio activo: darunavir (darunavir);

1 tableta contiene 400 mg de darunavir;

sustancias auxiliares: celulosa microcristalina silicatada, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, Opadry II Orange 85F530007 (composición: alcohol polivinílico, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio (E 171), amarillo vencedor FCF (E 110)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales: tabletas recubiertas con película, de color naranja, forma ovalada, con borde biselado, biconvexas, con la inscripción «H» en un lado y «189» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Inhibidores de la proteasa. Código ATC J05A E10.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción. Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) (KD 4,5 × 10–12 M). Inhibe selectivamente la escisión de las poliproteínas Gag-Pol del VIH en células infectadas y previene la formación de virus completos.

Actividad antiviral in vitro

Darunavir muestra actividad frente a cepas de laboratorio y aislados clínicos de VIH-1, así como cepas de laboratorio de VIH-2, en líneas celulares de linfocitos T, células mononucleares de sangre periférica y monocitos/macrófagos humanos, con valores medios de CE50 comprendidos entre 1,2 y 8,5 nM (0,7–5,0 ng/ml). Darunavir muestra actividad antiviral in vitro frente a una amplia variedad de aislados primarios del grupo M (A, B, C, D, E, F, G) y grupo O del VIH-1, con valores de CE50 entre < 0,1 y 4,3 nM. Estos valores de CE50 son considerablemente inferiores al 50 % del rango de concentraciones tóxicas celulares (de 87 μM a >100 μM).

Resistencia

La selección in vitro de virus resistentes a darunavir a partir del VIH-1 tipo silvestre fue un proceso prolongado (> 3 años). Los virus seleccionados no fueron capaces de crecer en presencia de darunavir a concentraciones superiores a 400 nM. Los virus seleccionados en estas condiciones y que mostraron una sensibilidad reducida a darunavir (rango: cambio de 23 a 50 veces) presentaban de 2 a 4 sustituciones de aminoácidos en el gen de la proteasa. La disminución de sensibilidad a darunavir en nuevos virus durante experimentos de selección no puede explicarse únicamente por la aparición de estas mutaciones de la proteasa.

Los estudios clínicos en pacientes que recibieron terapia antirretroviral previa mostraron que la respuesta virológica al tratamiento con la combinación darunavir/ritonavir en dosis bajas disminuía si al inicio del tratamiento estaban presentes tres o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V y L89V), o si estas mutaciones se desarrollaban durante el tratamiento.

Un aumento en el cambio múltiple basal (CM) de la CE50 de darunavir se asoció con una respuesta virológica reducida. Se identificaron puntos de corte clínicos superiores e inferiores de 40 y 10. Los aislados con CM basal ≤ 10 son sensibles; los aislados con CM > 10–40 presentan sensibilidad reducida; los aislados con CM > 40 son resistentes.

Los virus aislados de pacientes que recibieron darunavir/ritonavir a dosis de 600/100 mg dos veces al día y que experimentaron fracaso virológico por rebote viral, que inicialmente eran sensibles a tipranavir, en su mayoría permanecieron sensibles a tipranavir tras el tratamiento.

La frecuencia más baja de desarrollo de resistencia del VIH se observó en pacientes que no habían recibido previamente terapia antirretroviral y que fueron tratados por primera vez con darunavir en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

Se observó una baja frecuencia de desarrollo de resistencia del VIH-1 en pacientes no tratados previamente que recibieron por primera vez la combinación darunavir/cobicistat una vez al día junto con otros medicamentos antirretrovirales, y en pacientes con experiencia previa en terapia antirretroviral y sin mutaciones de resistencia a darunavir, que recibieron tratamiento con darunavir/cobicistat.

Resistencia cruzada

El CM de darunavir fue inferior a 10 en el 90 % de 3309 aislados clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/o tipranavir, lo que indica que los virus resistentes a la mayoría de los inhibidores de la proteasa permanecen sensibles a darunavir.

Farmacocinética

Las propiedades farmacocinéticas de darunavir administrado en combinación con cobicistat o ritonavir se han estudiado en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por VIH-1. La concentración plasmática de darunavir fue más alta en pacientes infectados por VIH-1 que en voluntarios sanos. Esta diferencia puede explicarse por concentraciones más elevadas de α1-glicoproteína ácida (AAG) en pacientes infectados por VIH-1, lo que provoca un mayor enlazamiento de darunavir a la AAG plasmática, aumentando así la concentración plasmática de darunavir. Darunavir se metaboliza principalmente por las enzimas CYP3A. Cobicistat y ritonavir inhiben las enzimas CYP3A hepáticas, aumentando así significativamente la concentración plasmática de darunavir. La información sobre la farmacocinética de cobicistat se encuentra en su prospecto.

Absorción

Tras la administración oral, darunavir se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal. La concentración máxima plasmática de darunavir con dosis bajas de ritonavir se alcanza entre 2,5 y 4,0 horas. La biodisponibilidad absoluta de una dosis única de darunavir (600 mg) por vía oral es aproximadamente del 37 % y aumenta hasta el 82 % en presencia de ritonavir (100 mg dos veces al día). El efecto farmacocinético total de ritonavir se traduce en un aumento aproximado de 14 veces en la concentración plasmática de darunavir tras la administración oral única de 600 mg de darunavir en combinación con ritonavir (100 mg dos veces al día).

Cuando se administra en ayunas, la biodisponibilidad relativa de darunavir en presencia de cobicistat o dosis bajas de ritonavir es menor que cuando se administra con alimentos. Por lo tanto, los comprimidos de Danavir deben tomarse junto con cobicistat o ritonavir durante las comidas. El tipo de alimento no influye en la concentración plasmática de darunavir.

Distribución

Aproximadamente el 95 % de darunavir se une a proteínas plasmáticas, principalmente a la α1-glicoproteína ácida.

Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución de darunavir fue de 88,1 ± 59,01 (media ± desviación estándar [DE]) y aumentó a 131 ± 49,91 (media ± DE) con la administración de ritonavir 100 mg dos veces al día.

Metabolismo

En estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos, se demostró que darunavir sufre principalmente un metabolismo oxidativo. Darunavir se metaboliza intensamente en el hígado por el sistema del citocromo CYP, casi exclusivamente por la enzima CYP3A4. Un estudio en voluntarios sanos que recibieron darunavir marcado con 14C mostró que la mayor parte de la radiactividad en plasma tras una dosis única de 400 mg de darunavir y 100 mg de ritonavir correspondía a darunavir sin cambios. En humanos se han identificado al menos tres metabolitos oxidados de darunavir; la actividad de todos los metabolitos frente al VIH tipo silvestre fue al menos 10 veces menor que la del propio darunavir.

Eliminación. Tras la administración única de 400 mg de 14C-darunavir y 100 mg de ritonavir, aproximadamente el 79,5 % y el 13,9 % de la radiactividad se detectaron en heces y orina, respectivamente. La fracción de darunavir sin cambios representó aproximadamente el 41,2 % y el 7,7 % de la radiactividad en heces y orina, respectivamente. El periodo de semieliminación terminal de darunavir fue de aproximadamente 15 horas cuando se administró en combinación con ritonavir. El aclaramiento de darunavir tras la administración intravenosa de 150 mg fue de 32,8 l/h (sin ritonavir) y de 5,9 l/h con dosis bajas de ritonavir.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes pediátricos

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir dos veces al día en pacientes de 6 a 17 años de edad con un peso corporal de al menos 20 kg, que ya habían recibido tratamiento antirretroviral previo, mostró que la concentración plasmática de darunavir/ritonavir con dosis ajustadas al peso fue similar a la observada en adultos que recibieron la combinación darunavir/ritonavir a dosis de 600/100 mg dos veces al día (véase la sección «Posología y modo de administración»).

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir dos veces al día en pacientes de 3 a 6 años de edad con un peso corporal entre 15 y 20 kg, que ya habían recibido tratamiento antirretroviral previo, mostró que la concentración plasmática de darunavir/ritonavir con dosis ajustadas al peso fue similar a la observada en adultos que recibieron la combinación darunavir/ritonavir a dosis de 600/100 mg dos veces al día (véase la sección «Posología y modo de administración»).

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir una vez al día en pacientes de 12 a 18 años de edad con un peso corporal de al menos 40 kg, que no habían recibido tratamiento antirretroviral previo, mostró que la concentración plasmática de darunavir/ritonavir tras la administración de 800/100 mg una vez al día fue similar a la observada en adultos que recibieron la combinación darunavir/ritonavir a dosis de 800/100 mg una vez al día. Por lo tanto, un régimen de dosificación análogo de 800 mg una vez al día se recomienda también para niños de 12 a 18 años con peso corporal superior a 40 kg que no han recibido tratamiento antirretroviral previo, en ausencia de mutaciones del VIH-1 que confieran resistencia a darunavir (DRV-RAMs)1 y con carga de ARN del VIH-1 en plasma <100000 copias/ml y CD4+ ≥100 células×106/l (véase la sección «Posología y modo de administración»).

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir una vez al día en pacientes de 3 a 6 años de edad con un peso corporal entre 14 y 20 kg, que ya habían recibido tratamiento antirretroviral previo, mostró que la concentración plasmática de darunavir/ritonavir con dosis ajustadas al peso fue similar a la observada en adultos que recibieron la combinación darunavir/ritonavir a dosis de 800/100 mg una vez al día. La modelización farmacocinética de la distribución de darunavir en pacientes de 3 a 18 años confirmó una distribución similar a la observada en estudios clínicos y permitió establecer recomendaciones de dosificación para niños con peso corporal de al menos 15 kg, ya sea sin tratamiento antirretroviral previo o con tratamiento previo, en ausencia de mutaciones del VIH-1 que confieran resistencia a darunavir (DRV-RAMs)1 y con carga de ARN del VIH-1 en plasma <100000 copias/ml y CD4+ ≥100 células×106/l (véase la sección «Posología y modo de administración»).

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.

La farmacocinética de darunavir 800 mg junto con cobicistat 150 mg en niños se ha estudiado en adolescentes de 12 a 18 años con peso corporal de al menos 40 kg. La exposición media geométrica en adolescentes (AUCtau) fue similar para darunavir y aumentó un 19 % para cobicistat en comparación con la exposición alcanzada en adultos que recibieron darunavir 800 mg junto con cobicistat 150 mg. La diferencia observada para cobicistat no se consideró clínicamente significativa.

Pacientes de edad avanzada

Un análisis farmacocinético poblacional demostró ausencia de diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de darunavir en pacientes infectados por VIH de 18 a 75 años (incluyendo 12 pacientes infectados por VIH de 65 años o más). Sin embargo, solo hay datos limitados disponibles sobre pacientes de 65 años o más.

Sexo

Un análisis farmacocinético poblacional reveló una concentración ligeramente más alta (16,8 %) de darunavir en mujeres infectadas por VIH en comparación con hombres infectados por VIH. Esta diferencia no es clínicamente significativa.

Pacientes con alteración de la función renal

Los resultados de estudios con 14C-darunavir en combinación con ritonavir mostraron que aproximadamente el 7,7 % de la dosis administrada se excreta inalterada por orina. La farmacocinética de darunavir no se ha estudiado específicamente en pacientes con alteración de la función renal, pero un análisis farmacocinético poblacional demostró ausencia de diferencias significativas en la farmacocinética de darunavir en pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina sérica de 30–60 ml/min, n = 20) (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y modo de administración»).

Pacientes con alteración de la función hepática

Darunavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. En estudios con diferentes dosis de darunavir administrado conjuntamente con ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se determinó que la concentración plasmática total de darunavir en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según Child-Pugh, n = 8) y moderada (clase B según Child-Pugh, n = 8) fue similar a la de voluntarios sanos. Sin embargo, la concentración de la fracción libre de darunavir fue aproximadamente un 55 % (clase A) y un 100 % (clase B), respectivamente. La relevancia clínica de este aumento es desconocida, pero se debe usar Danavir con precaución. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de darunavir (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Posología y modo de administración»).

Embarazo y periodo posparto

La exposición total a darunavir y ritonavir tras la administración de 600 mg/100 mg dos veces al día y 800 mg/100 mg una vez al día como parte del tratamiento antirretroviral fue generalmente menor durante el embarazo que en el periodo posparto, aunque los parámetros farmacocinéticos de la fracción no unida de darunavir disminuyeron menos durante el embarazo que en el posparto debido al aumento de la fracción no unida de darunavir durante el embarazo en comparación con el posparto.

En mujeres que recibieron darunavir/ritonavir a dosis de 600 mg/100 mg dos veces al día durante el segundo trimestre del embarazo, los valores medios intrasujeto de Cmax, AUC12 h y Cmin de darunavir total fueron respectivamente un 28 %, 26 % y 26 % más bajos que en el periodo posparto; durante el tercer trimestre del embarazo, estos valores fueron respectivamente un 18 %, 16 % más bajos y un 2 % más altos que en el periodo posparto.

En mujeres que recibieron darunavir/ritonavir a dosis de 800 mg/100 mg dos veces al día durante el segundo trimestre del embarazo, los valores medios intrasujeto de Cmax, AUC24 h y Cmin de darunavir total fueron respectivamente un 33 %, 31 % y 30 % más bajos; durante el tercer trimestre del embarazo, estos valores fueron respectivamente un 29 %, 32 % y 50 % más bajos que en el periodo posparto.

El tratamiento con darunavir/cobicistat 800/150 mg una vez al día durante el embarazo conduce a una baja exposición a darunavir. En mujeres que recibieron darunavir/cobicistat durante el segundo trimestre del embarazo, los valores medios intrasujeto de Cmax, AUC24 h y Cmin de darunavir fueron un 49 %, 56 % y 92 % respectivamente más bajos en comparación con el periodo posparto; durante el tercer trimestre del embarazo, los valores totales de Cmax, AUC24 h y Cmin de darunavir fueron un 37 %, 50 % y 89 % respectivamente más bajos que en el periodo posparto. La fracción no unida también se redujo considerablemente, incluyendo una disminución aproximada del 90 % en los niveles de Cmin. La causa principal de estas bajas exposiciones es la notable reducción en la exposición a cobicistat debido a la inducción enzimática relacionada con el embarazo.

El efecto de cobicistat fue menor durante el embarazo, lo que potencialmente podría provocar un potenciamiento subóptimo de darunavir. Durante el segundo trimestre del embarazo, Cmax, AUC24 h y Cmin de cobicistat fueron un 50 %, 63 % y 83 % respectivamente más bajos que en el periodo posparto. Durante el tercer trimestre del embarazo, Cmax, AUC24 h y Cmin de cobicistat fueron un 27 %, 49 % y 83 % respectivamente más bajos que en el periodo posparto.

Características clínicas

Indicaciones

El medicamento Danavir en combinación con dosis bajas de ritonavir y otros medicamentos antirretrovirales está indicado para el tratamiento de pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).

El medicamento Danavir en combinación con cobicistat y otros medicamentos antirretrovirales está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).

Danavir 400 mg está indicado para el tratamiento de la infección por VIH-1 en pacientes adultos y niños a partir de 12 años de edad con un peso corporal igual o superior a 40 kg:

que no hayan recibido previamente tratamiento antirretroviral;
que hayan recibido previamente tratamiento antirretroviral y que no presenten mutaciones del VIH-1 que causen resistencia al darunavir (DRV-RAMs), con una carga viral plasmática de VIH-1 <100000 copias/ml y un recuento de CD4+ ≥100 células×10⁶/l. Se debe tener en cuenta el resultado de la prueba genotípica al decidir iniciar el tratamiento con Danavir en este grupo de pacientes.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al darunavir o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Insuficiencia hepática grave (Clase C según Child-Pugh).

Uso concomitante con cualquiera de los medicamentos siguientes debido al riesgo de disminución de la concentración de darunavir, ritonavir y cobicistat, y pérdida del efecto terapéutico*, #.

Para darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat:
- combinación de lopinavir/ritonavir#;
- inductores potentes del CYP3A4: rifampicina y productos a base de plantas que contienen extracto de hipérico (Hypericum perforatum); se espera que la administración concomitante reduzca las concentraciones de darunavir, ritonavir y cobicistat, lo que podría provocar pérdida del efecto terapéutico y desarrollo de resistencia*, #.
Para darunavir potenciado con cobicistat, además de ritonavir:
- el darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción de las enzimas CYP3A que el darunavir potenciado con ritonavir; está contraindicado el uso concomitante con inductores potentes del CYP3A, ya que podría reducir la exposición al cobicistat y al darunavir y provocar pérdida del efecto terapéutico; entre los inductores potentes del CYP3A se incluyen, por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína*, #.

El darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat inhibe la eliminación de sustancias activas cuyo aclaramiento depende en gran medida de la actividad de las isoenzimas CYP3A, lo que conduce a un aumento de la exposición al medicamento concomitante. Por tanto, está contraindicado el uso concomitante con medicamentos cuyo aumento de concentración plasmática pueda provocar reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (para darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat). Entre estos medicamentos se incluyen:

alfuzosina;
amiodarona, bepridilo, dronedarona, ivabradina, quinidina, ranolazina;
astemizol, terfenadina;
colchicina cuando se administra a pacientes con insuficiencia renal y/o hepática#;
medicamentos que contienen alcaloides del cornezuelo (dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina y metilergonovina);
elbasvir/grazoprevir;
cisaprida;
dapoxetina;
domperidona;
naloxegol;
lurasidona, pimozida, quetiapina, sertindol#;
triazolam, midazolam oral (advertencia sobre la administración parenteral de midazolam, véase en la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»);
sildenafil utilizado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, avanafil;
simvastatina, lovastatina y lomitapida#;
ticagrelor#.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción

El perfil de interacción del darunavir puede variar según se utilice ritonavir o cobicistat. Por tanto, las recomendaciones sobre la administración concomitante de darunavir con otros medicamentos difieren según el potenciador farmacocinético utilizado: ritonavir o cobicistat (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Asimismo, se debe tener precaución durante el período posterior al cambio del potenciador farmacocinético de ritonavir a cobicistat (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos que afectan los niveles plasmáticos de darunavir (ritonavir como potenciador farmacocinético)

El darunavir y el ritonavir son metabolizados por las enzimas CYP3A. Se espera que los medicamentos que inducen la actividad del CYP3A aumenten el aclaramiento del darunavir y del ritonavir, lo que conduce a una disminución de sus concentraciones plasmáticas, pérdida del efecto terapéutico y desarrollo de resistencia (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Entre los inductores del CYP3A contraindicados se incluyen la rifampicina, productos a base de plantas que contienen extracto de hipérico y el lopinavir.

La administración concomitante de darunavir y ritonavir con otros medicamentos que inhiben el CYP3A puede reducir el aclaramiento del darunavir y del ritonavir y provocar un aumento de sus concentraciones plasmáticas. No se recomienda la administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, indinavir, antifúngicos azólicos como el clotrimazol) (estas interacciones se describen en la tabla siguiente).

Medicamentos que afectan los niveles plasmáticos de darunavir (cobicistat como potenciador farmacocinético)

El darunavir y el cobicistat son metabolizados por las isoenzimas CYP3A; por tanto, la administración concomitante con inductores del CYP3A puede provocar concentraciones subterapéuticas de darunavir en plasma. El darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción de las enzimas CYP3A que el darunavir potenciado con ritonavir: está contraindicada la administración concomitante de darunavir/cobicistat con inductores potentes del CYP3A (por ejemplo, productos a base de plantas que contienen extracto de hipérico (Hypericum perforatum), rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de darunavir/cobicistat con inductores débiles o moderados del CYP3A (por ejemplo, efavirenz, etravirina, nevirapina, fluticasona y bosentán) (véase la tabla siguiente).

Las mismas recomendaciones se aplican respecto a la administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4, independientemente de si el darunavir está potenciado con ritonavir o cobicistat (véase la sección anterior).

Medicamentos afectados por el darunavir potenciado con ritonavir

El darunavir y el ritonavir son inhibidores del CYP3A4, CYP2D6 y de la glucoproteína-P (P-gp). La administración concomitante de la combinación darunavir/ritonavir con medicamentos que son metabolizados principalmente por el CYP3A4 y/o CYP2D6 o transportados por la P-gp puede provocar un aumento de la concentración plasmática de estos medicamentos, lo que a su vez puede causar un efecto terapéutico potenciado o prolongado, así como efectos adversos.

No se debe administrar la combinación de darunavir con dosis bajas de ritonavir concomitantemente con medicamentos cuyo aclaramiento depende en gran medida del CYP3A4 y cuyo aumento de concentración plasmática puede provocar reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (rango terapéutico estrecho) (véase la sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante de darunavir potenciado con medicamentos que son metabolizados activamente por el CYP3A puede provocar una disminución de la concentración de sus metabolitos activos en plasma, lo que potencialmente puede provocar pérdida de su efecto terapéutico (véase la tabla siguiente).

El efecto farmacocinético general del ritonavir se manifiesta en un aumento aproximado de 14 veces en la concentración plasmática de darunavir tras una dosis única de 600 mg de darunavir en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día. Por tanto, el medicamento Danavir debe administrarse únicamente en combinación con un potenciador farmacocinético (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Los estudios clínicos con medicamentos metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 mostraron un aumento de la actividad del CYP2C9 y CYP2C19 y una inhibición de la actividad del CYP2D6 con la combinación darunavir/ritonavir, lo cual puede ser característico cuando las dosis de ritonavir son bajas. La administración concomitante de darunavir y ritonavir con medicamentos que son metabolizados principalmente por el CYP2D6 (como flecainida, propafenona, metoprolol) puede provocar un aumento de la concentración plasmática de estos medicamentos, lo que puede intensificar o prolongar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. La administración concomitante de darunavir y ritonavir con medicamentos que son metabolizados principalmente por el CYP2C9 (por ejemplo, warfarina) y CYP2C19 (por ejemplo, metadona) puede provocar una disminución del efecto sistémico de estos medicamentos, lo que puede reducir o acortar su efecto terapéutico.

Aunque el efecto sobre el CYP2C8 solo se ha estudiado in vitro, la administración concomitante de darunavir y ritonavir con medicamentos que son metabolizados principalmente por el CYP2C8 (como paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida) puede provocar una disminución del efecto sistémico de estos medicamentos, lo que puede reducir o acortar su efecto terapéutico.

El ritonavir inhibe las proteínas transportadoras P-gp, OATP1B1 y OATP1B3; por tanto, la administración concomitante con sustratos de estos transportadores puede provocar un aumento de la concentración plasmática de estas sustancias (por ejemplo, dabigatrán etexilato, digoxina, estatinas y bosentán; véase la tabla siguiente).

Medicamentos afectados por el darunavir potenciado con cobicistat

Las recomendaciones sobre el efecto del darunavir sobre otros medicamentos cuando se administra con ritonavir también pueden aplicarse al darunavir en combinación con cobicistat respecto a los sustratos del CYP3A4, CYP2D6, P-gp, OATP1B1 y OATP1B3 (véanse las contraindicaciones y recomendaciones anteriores). La cobicistat en dosis de 150 mg, administrada concomitantemente con 800 mg de darunavir una vez al día, potencia los parámetros farmacocinéticos del darunavir de forma similar al ritonavir (véase la sección «Farmacocinética»).

A diferencia del ritonavir, la cobicistat no induce el CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni la UGT1A1. Para otras propiedades de la cobicistat, véase el prospecto de este medicamento.

Tabla de interacciones

Los estudios de interacción se realizaron únicamente en adultos.

Algunos estudios de interacción (indicados en la tabla con #) se realizaron con una dosis de darunavir inferior a la recomendada o con un régimen de dosificación diferente (véase la sección «Posología y forma de administración»). Por tanto, los efectos de la administración concomitante de medicamentos podrían estar subestimados, y se recomienda un monitoreo clínico de seguridad.

El perfil de interacción del darunavir depende del potenciador farmacocinético (cobicistat o ritonavir) utilizado simultáneamente; por tanto, el darunavir puede tener diferentes contraindicaciones y recomendaciones respecto al uso concomitante con otros medicamentos. Los estudios de interacción indicados en la tabla no se realizaron con darunavir potenciado con cobicistat. A menos que se indique lo contrario, pueden aplicarse las mismas recomendaciones de dosificación. Para obtener información detallada, se debe consultar el prospecto de cobicistat.

Las interacciones entre darunavir/ritonavir y otros medicamentos antirretrovirales y no antirretrovirales se indican en la tabla siguiente (no evaluado – NE). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza (IC) del 90 % del valor medio geométrico: dentro (↔), por debajo (↓) o por encima (↑) del rango 80-125 %. Cuando las recomendaciones difieren entre ritonavir y cobicistat, se especifica el potenciador. Cuando las recomendaciones para la administración concomitante son iguales, se utiliza el término «Danavir potenciado».

La lista siguiente de ejemplos de interacciones entre medicamentos no es exhaustiva; por tanto, se debe consultar el prospecto de cada medicamento que se administre junto con darunavir para obtener información sobre su metabolismo, vía de interacción, riesgos potenciales y acciones necesarias en caso de administración concomitante.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y RECOMENDACIONES SOBRE LA DOSIFICACIÓN

Medicamentos

Interacción

Cambio en el valor geométrico medio (%)

Recomendaciones para la administración concomitante

ANTIRRETROVIRALES

Inhibidores de la integrasa

Dolutegravir

AUC de dolutegravir ↓ 22 %

C24 h de dolutegravir ↓ 38 %

Cmáx de dolutegravir ↓ 11 %

darunavir ↔*

* Según datos comparativos de estudios cruzados y datos farmacocinéticos históricos.

Darunavir potenciado y dolutegravir pueden administrarse sin ajuste de dosis.

Raltegravir

Algunos estudios clínicos mostraron que raltegravir puede provocar una disminución leve en la concentración plasmática de darunavir.

El efecto de raltegravir sobre la concentración plasmática de darunavir no es clínicamente significativo. No se requiere ajuste de dosis al administrar conjuntamente Darunavir potenciado y raltegravir.

Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INNTI)

Didanosina

400 mg 1 vez al día

AUC de didanosina ↓ 9 %

Cmín de didanosina NV

Cmáx de didanosina ↓ 16 %

AUC de darunavir ↔

Cmín de darunavir ↔

Cmáx de darunavir ↔

Darunavir potenciado y didanosina pueden administrarse sin ajuste de dosis.

La didanosina debe administrarse en ayunas, por lo tanto debe tomarse 1 hora antes o 2 horas después de la ingestión de Darunavir potenciado con alimentos.

Tenofovir disoproxil fumarato

300 mg 1 vez al día

AUC de tenofovir ↑ 22 %

Cmín de tenofovir ↑ 37 %

Cmáx de tenofovir ↑ 24 %

# AUC de darunavir ↑ 21 %

# Cmín de darunavir ↑ 24 %

# Cmáx de darunavir ↑ 16 %

(↑ tenofovir por efecto del transporte MDR-1 en túbulos renales)

Se recomienda controlar la función renal cuando se administre conjuntamente Darunavir potenciado con tenofovir, especialmente en pacientes con enfermedad sistémica o renal y en aquellos que toman agentes nefrotóxicos.

Al administrar conjuntamente con cobicistat, Darunavir disminuye el aclaramiento de creatinina. Véase la sección «Particularidades de uso» si es necesario utilizar el valor de aclaramiento de creatinina para ajustar la dosis de tenofovir.

Emtricitabina/

tenofovir alafenamida

tenofovir alafenamida ↔

tenofovir ↑

La dosis recomendada de emtricitabina/tenofovir alafenamida es de 200/10 mg 1 vez al día cuando se administra con Darunavir potenciado.

Abacavir

Emtricitabina

Lamivudina

Estavudina

Zidovudina

No estudiado. Dado que las vías de eliminación son diferentes para zidovudina, emtricitabina, estavudina y lamivudina, que se eliminan principalmente por riñón, y abacavir, que no es metabolizado por CYP450, no se espera interacción entre estos medicamentos y Darunavir potenciado.

Darunavir potenciado puede administrarse con estos INNTI sin ajuste de dosis.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI)

Efavirenz

600 mg 1 vez al día

AUC de efavirenz ↑ 21 %

Cmín de efavirenz ↑ 17 %

Cmáx de efavirenz ↑ 15 %

# AUC de darunavir ↓ 13 %

# Cmín de darunavir ↓ 31 %

# Cmáx de darunavir ↓ 15 %

(↑ efavirenz por inhibición de CYP3A)

(↓ darunavir por inducción de CYP3A)

Al administrar Darunavir con baja dosis de ritonavir en combinación con efavirenz, debe vigilarse la toxicidad sobre el sistema nervioso central relacionada con el aumento de la concentración de efavirenz.

La combinación de efavirenz con Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1 vez al día puede provocar concentraciones insuficientes de darunavir. Si es necesario combinar estos medicamentos, debe utilizarse el régimen de dosificación de Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2 veces al día.

No se recomienda la administración concomitante con Darunavir/cobicistat.

Etravirina

100 mg 2 veces al día

AUC de etravirina ↓ 37 %

Cmín de etravirina ↓ 49 %

Cmáx de etravirina ↓ 32 %

AUC de darunavir ↑ 15 %

Cmín de darunavir ↔

Cmáx de darunavir ↔

Darunavir con baja dosis de ritonavir puede administrarse concomitantemente con etravirina a una dosis de 200 mg 2 veces al día sin ajuste de dosis.

No se recomienda la administración concomitante con Darunavir/cobicistat.

Nevirapina

200 mg 2 veces al día

AUC de nevirapina ↑ 27 %

Cmín de nevirapina ↑ 47 %

Cmáx de nevirapina ↑ 18 %

# darunavir: concentraciones coincidentes con datos previos

(↑ nevirapina por inhibición de CYP3A)

Darunavir con baja dosis de ritonavir puede administrarse con nevirapina sin ajuste de dosis.

No se recomienda la administración concomitante con Darunavir/cobicistat.

Rilpivirina

150 mg 1 vez al día

AUC de rilpivirina ↑ 130 %

Cmín de rilpivirina ↑ 178 %

Cmáx de rilpivirina ↑ 79 %

AUC de darunavir ↔

Cmín de darunavir ↓ 11 %

Cmáx de darunavir ↔

Darunavir potenciado puede administrarse concomitantemente con rilpivirina sin ajuste de dosis.

Inhibidores de la proteasa (IP) – sin uso concomitante adicional de baja dosis de ritonavir†

Atazanavir

300 mg 1 vez al día

AUC de atazanavir ↔

Cmín de atazanavir ↑ 52 %

Cmáx de atazanavir ↓ 11 %

#AUC de darunavir ↔

# Cmín de darunavir ↔

# Cmáx de darunavir ↔

Atazanavir: comparación de atazanavir/ritonavir 300/100 mg 1 vez al día y atazanavir 300 mg 1 vez al día en combinación con darunavir/ritonavir 400/100 mg 2 veces al día.

Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg 2 veces al día y darunavir/ritonavir 400/100 mg 2 veces al día en combinación con atazanavir 300 mg 1 vez al día.

Darunavir con baja dosis de ritonavir puede administrarse con atazanavir sin ajuste de dosis.

La combinación Darunavir/cobicistat no puede administrarse concomitantemente con otros antirretrovirales que requieran potenciación farmacocinética mediante administración concomitante con un inhibidor de CYP3A4.

Indinavir

800 mg 2 veces al día

AUC de indinavir ↑ 23 %

Cmín de indinavir ↑ 125 %

Cmáx de indinavir ↔

# AUC de darunavir ↑ 24 %

# Cmín de darunavir ↑ 44 %

# Cmáx de darunavir ↑ 11 %

Indinavir: comparación de indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 veces al día con indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg 2 veces al día.

Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg 2 veces al día con darunavir/ritonavir 400/100 mg en combinación con indinavir 800 mg 2 veces al día.

Al administrar la combinación Darunavir/ritonavir concomitantemente con indinavir, debe reducirse la dosis de indinavir de 800 mg 2 veces al día a 600 mg 2 veces al día en caso de intolerancia.

Saquinavir

1000 mg 2 veces al día

# AUC de darunavir ↓ 26 %

# Cmín de darunavir ↓ 42 %

# Cmáx de darunavir ↓ 17 %

AUC de saquinavir ↓ 6 %

Cmín de saquinavir ↓ 18 %

Cmáx de saquinavir ↓ 6 %

Saquinavir: comparación de saquinavir/ritonavir 1000/100 mg 2 veces al día y saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg 2 veces al día.

Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg 2 veces al día y darunavir/ritonavir 400/100 mg en combinación con saquinavir 1000 mg 2 veces al día.

No se recomienda administrar Darunavir con baja dosis de ritonavir concomitantemente con saquinavir.

Inhibidores de la proteasa (IP) – con administración concomitante de baja dosis de ritonavir†

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg

2 veces al día

Lopinavir/ritonavir

533/133,3 mg

2 veces al día

AUC de lopinavir ↑ 9 %

Cmín de lopinavir ↑ 23 %

Cmáx de lopinavir ↓ 2 %

AUC de darunavir ↓ 38 % ‡

Cmín de darunavir ↓ 51 % ‡

Cmáx de darunavir ↓ 21 % ‡

AUC de lopinavir ↔

Cmín de lopinavir ↑ 13 %

Cmáx de lopinavir ↑ 11 %

AUC de darunavir ↓ 41 %

Cmín de darunavir ↓ 55 %

Cmáx de darunavir ↓ 21 %

‡ Los datos se basan en una dosis no estandarizada.

Debido a la reducción del 40 % en la AUC de darunavir, no se han establecido dosis adecuadas de la combinación. Por lo tanto, la administración concomitante de Darunavir potenciado y la combinación lopinavir/ritonavir está contraindicada.

ANTAGONISTAS DE CCR5

Maraviroc

150 mg 2 veces al día

AUC de maraviroc ↑ 305 %

Cmín de maraviroc NV

Cmáx de maraviroc ↑ 129 %

Las concentraciones de darunavir y ritonavir coincidieron con datos previos.

La dosis de maraviroc debe ser de 150 mg 2 veces al día al administrarse concomitantemente con Darunavir potenciado.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES α-1 ADRENÉRGICOS

Alfuzosina

Teóricamente se espera que Darunavir aumente la concentración plasmática de alfuzosina (inhibición de CYP3A).

La administración concomitante de Darunavir potenciado y alfuzosina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

ANESTÉSICOS

Alfentanilo

No estudiado. El metabolismo del alfentanilo ocurre mediante enzimas CYP3A, por lo que puede ser inhibido al administrarse concomitantemente con Darunavir potenciado.

La administración concomitante con Darunavir potenciado puede requerir reducción de la dosis de alfentanilo y control de los riesgos de depresión respiratoria prolongada o retardada.

ANTIANGINOSOS/ANTIARRÍTMICOS

Disopiramida

Flecaína

Lidocaína (sistémica)

Mexiletina

Propafenona

Amiodarona

Bepredil

Dronedarona

Ivabradina

Quinidina

Ranolazina

No estudiado. Darunavir potenciado puede aumentar la concentración plasmática de estos antiarrítmicos

(inhibición de CYP3A y/o CYP2D6).

Se recomienda administrar Darunavir potenciado con precaución junto con antiarrítmicos y, si es posible, controlar las concentraciones terapéuticas de estos medicamentos.

La administración concomitante de Darunavir potenciado con amiodarona, bepredil, dronedarona, ivabradina, quinidina o ranolazina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Digoxina

0,4 mg en dosis única

AUC de digoxina ↑ 61 %

Cmín de digoxina NV

Cmáx de digoxina ↑ 29 %

(↑ digoxina por posible inhibición de P-gp)

La digoxina tiene un estrecho margen terapéutico, por lo que se recomienda prescribir la dosis más baja posible de digoxina al inicio del tratamiento cuando se administre concomitantemente con Darunavir potenciado. La dosis de digoxina debe titrarse para obtener el efecto terapéutico deseado, evaluando el estado clínico general.

ANTIBIÓTICOS

Claritromicina

500 mg 2 veces al día

AUC de claritromicina ↑ 57 %

Cmín de claritromicina ↑ 174 %

Cmáx de claritromicina ↑ 26 %

# AUC de darunavir ↓ 13 %

# Cmín de darunavir ↑ 1 %

# Cmáx de darunavir ↓ 17 %

No se detectó la concentración del metabolito 14-OH-claritromicina al combinar con Darunavir/ritonavir

(↑ claritromicina por inhibición de CYP3A y posible inhibición de P-gp).

Se recomienda administrar claritromicina con precaución al administrarla concomitantemente con Darunavir potenciado.

Para pacientes con alteración de la función renal que toman claritromicina, véase el prospecto de este medicamento.

ANTICOAGULANTES/ANTIAGREGANTES

Apixabán

Rivaroxabán

No estudiado. La administración concomitante de Darunavir potenciado con estos anticoagulantes puede aumentar sus concentraciones (inhibición de CYP3A y/o P-gp).

No se recomienda administrar Darunavir potenciado con anticoagulantes orales directos (DOAC) que sean metabolizados por CYP3A4 y transportados por P-gp, ya que esto puede aumentar el riesgo de hemorragia.

Dabigatrán etexilato

Edoxabán

Dabigatrán etexilato (150 mg):

Darunavir/ritonavir 800/100 mg dosis única:

AUC de dabigatrán ↑ 72 %

Cmáx de dabigatrán ↑ 64 %

Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1 vez al día:

AUC de dabigatrán ↑ 18 %

Cmáx de dabigatrán ↑ 22 %

Darunavir/cobicistat 800/150 mg dosis única:

AUC de dabigatrán ↑ 88 %

Cmáx de dabigatrán ↑ 99 %

Darunavir/ritonavir:

debe considerarse monitoreo clínico y/o reducción de la dosis de DOAC al administrar concomitantemente con darunavir/ritonavir, si el DOAC es transportado por P-gp pero no metabolizado por CYP3A4, incluyendo dabigatrán etexilato y edoxabán.

Darunavir/cobicistat:

se requiere monitoreo clínico y reducción de dosis al administrar concomitantemente con darunavir/cobicistat, si el DOAC es transportado por P-gp pero no metabolizado por CYP3A4, incluyendo dabigatrán etexilato y edoxabán.

Ticagrelor

Teóricamente, la administración concomitante de Darunavir potenciado con ticagrelor puede aumentar la concentración de ticagrelor (inhibición de CYP3A y/o P-gp).

La administración concomitante de Darunavir potenciado con ticagrelor está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Clopidogrel

No estudiado. Se espera que la administración concomitante de clopidogrel con Darunavir potenciado disminuya la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma, lo que puede reducir su efecto antiagregante.

No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con Darunavir potenciado. Deben usarse otros antiagregantes que no se vean afectados por la inhibición o inducción de CYP (por ejemplo, prasugrel).

Warfarina

No estudiado. La concentración de warfarina puede variar al administrar concomitantemente darunavir y ritonavir.

Se recomienda controlar la razón internacional normalizada (INR) al administrar warfarina en combinación con Darunavir potenciado.

ANTICONVULSIVANTES

Fenobarbital

Fenitoína

No estudiado. Se espera que fenobarbital y fenitoína disminuyan la concentración plasmática de darunavir

(inducción de enzimas CYP450).

Darunavir con baja dosis de ritonavir no debe administrarse concomitantemente con estos medicamentos.

La administración concomitante de estos medicamentos con Darunavir/cobicistat está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Carbamazepina

200 mg 2 veces al día

AUC de carbamazepina ↑ 45 %

Cmín de carbamazepina ↑ 54 %

Cmáx de carbamazepina ↑ 43 %

AUC de darunavir ↔

Cmín de darunavir ↓ 15 %

Cmáx de darunavir ↔

No se recomienda modificar la dosis de Darunavir/ritonavir. Si es necesario combinar Darunavir/ritonavir con carbamazepina, debe controlarse el estado del paciente por posibles reacciones adversas relacionadas con carbamazepina. Debe monitorearse la concentración de carbamazepina y ajustarse la dosis para obtener un efecto adecuado. Según estudios, la dosis de carbamazepina puede reducirse en un 25-50 % en presencia de Darunavir/ritonavir.

La administración concomitante de carbamazepina y Darunavir/cobicistat está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Clonazepam

No estudiado. La administración concomitante de Darunavir potenciado con clonazepam puede aumentar la concentración de clonazepam (inhibición de CYP3A).

Se recomienda monitoreo clínico al administrar concomitantemente Darunavir potenciado con clonazepam.

ANTIDEPRESIVOS

Paroxetina

20 mg 1 vez al día

Sertralina

50 mg 1 vez al día

Amirtriptilina

Desipramina

Imipramina

Nortriptilina

Trazodona

AUC de paroxetina ↓ 39 % Cmín de paroxetina ↓ 37 % Cmáx de paroxetina ↓ 36 %

# AUC de darunavir ↔

# Cmín de darunavir ↔

# Cmáx de darunavir ↔

AUC de sertralina ↓ 49 %

Cmín de sertralina ↓ 49 %

Cmáx de sertralina ↓ 44 %

# AUC de darunavir ↔

# Cmín de darunavir ↓ 6 %

# Cmáx de darunavir ↔

A diferencia de estos datos con la combinación Darunavir/ritonavir, la administración de Darunavir con cobicistat puede aumentar la concentración de estos antidepresivos en plasma

(inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A).

La administración concomitante con Darunavir potenciado puede aumentar la concentración de estos antidepresivos en plasma

(inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A).

Al administrar concomitantemente Darunavir potenciado con antidepresivos, se recomienda ajustar la dosis de antidepresivos según la respuesta clínica. Debe monitorearse la respuesta clínica en pacientes que reciben dosis estables de antidepresivos al iniciar tratamiento con Darunavir potenciado.

Al administrar concomitantemente Darunavir potenciado con estos antidepresivos, se recomienda observación clínica, pudiendo ser necesaria la corrección de la dosis de antidepresivos.

ANTIDIABÉTICOS

Metformina

No estudiado. Según datos teóricos, se espera que Darunavir en combinación con cobicistat aumente la concentración plasmática de metformina (inhibición de MATE1).

Se recomienda control riguroso del estado del paciente y ajuste de la dosis de metformina al administrar concomitantemente Darunavir/cobicistat

(no aplica si Darunavir se administra con ritonavir).

ANTIEMÉTICOS

Domperidona

No estudiado.

La administración concomitante de domperidona con Darunavir potenciado está contraindicada.

ANTIFÚNGICOS

Voriconazol

No estudiado. Ritonavir puede disminuir la concentración plasmática de voriconazol

(inducción por ritonavir de enzimas CYP450).

La concentración de voriconazol puede aumentar al administrar concomitantemente con la combinación Darunavir/cobicistat

(inhibición de enzimas CYP450).

No debe administrarse voriconazol con Darunavir potenciado, excepto cuando la evaluación del balance beneficio/riesgo justifique su uso.

Fluconazol

Isavuconazol

Itraconazol

Posaconazol

Clotrimazol

No estudiado. Darunavir potenciado puede aumentar la concentración plasmática de antifúngicos, y posaconazol, isavuconazol, itraconazol o fluconazol pueden aumentar la concentración de darunavir (inhibición de CYP3A y/o P-gp).

No estudiado. La administración concomitante sistémica de clotrimazol y Darunavir potenciado puede aumentar la concentración de darunavir y/o clotrimazol en plasma.

AUC24 h de darunavir ↑ 33 % (según modelo farmacocinético poblacional).

Se recomienda precaución y observación clínica.

Si es necesario administrar concomitantemente, la dosis diaria de itraconazol no debe exceder los 200 mg.

ANTIGOTOSOS

Colchicina

No estudiado. La administración concomitante de colchicina y Darunavir potenciado puede aumentar el efecto de colchicina (inhibición de CYP3A y/o P-gp).

En pacientes con función hepática y renal normal, se recomienda reducir la dosis de colchicina o suspender su tratamiento si es necesario administrar Darunavir potenciado. La administración concomitante de Darunavir potenciado con colchicina en pacientes con disfunción hepática o renal está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

ANTIMALÁRICOS

Artemeter/

lumefantrina

80/480 mg, 6 dosis a las 0, 8, 24, 36, 48 y 60 horas

AUC de artemeter ↓ 16 %

Cmín de artemeter ↔

Cmáx de artemeter ↓ 18 %

AUC de dihidroartemisinina ↓ 18 %

Cmín de dihidroartemisinina ↔

Cmáx de dihidroartemisinina ↓ 18 %

AUC de lumefantrina ↑ 175 %

Cmín de lumefantrina ↑ 126 %

Cmáx de lumefantrina ↑ 65 %

AUC de darunavir ↔

Cmín de darunavir ↓ 13 %

Cmáx de darunavir ↔

La administración de Darunavir potenciado y artemeter/lumefantrina es posible sin ajuste de dosis, aunque por el aumento del efecto de lumefantrina, la combinación debe usarse con precaución.

ANTIMICOBACTERIANOS

Rifampicina

Rifapentina

No estudiado. Rifapentina y rifampicina son potentes inductores de CYP3A y pueden provocar una reducción significativa en la concentración de otros inhibidores de la proteasa y, como consecuencia, fracaso virológico y desarrollo de resistencia (inducción de enzimas CYP450). Durante intentos de superar las concentraciones reducidas mediante aumento de la dosis de otros inhibidores de la proteasa con bajas dosis de ritonavir, se observaron con frecuencia reacciones hepáticas.

No se recomienda la administración concomitante de Darunavir potenciado con rifapentina.

La administración concomitante de Darunavir potenciado con rifampicina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Rifabutina

150 mg cada dos días

AUC de rifabutina** ↑ 55 %

Cmín de rifabutina** ↑ NV

Cmáx de rifabutina** ↔

AUC de darunavir ↑ 53 %

Cmín de darunavir ↑ 68 %

Cmáx de darunavir ↑ 39 %

** Suma de la fracción activa de rifabutina (fármaco inicial + metabolito 25-O-desacetil).

El estudio de interacción mostró concentraciones sistémicas comparables de rifabutina al administrar 300 mg de rifabutina 1 vez al día por separado y 150 mg de rifabutina 1 vez cada dos días en combinación con Darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 veces al día) con un aumento de 10 veces en la concentración diaria del metabolito activo 25-O-desacetilrifabutina. Además, la AUC de la suma de componentes activos de rifabutina (sustancia activa inalterada + metabolito 25-O-desacetil) aumentó 1,6 veces, mientras que la Cmáx permaneció comparable.

No hay datos comparativos con la dosis estándar de 150 mg 1 vez al día

(rifabutina es inductor y sustrato de enzimas citocromo CYP3A). En estudios de interacción se observó aumento en la concentración sistémica de darunavir al administrar concomitantemente la combinación Darunavir/ritonavir con rifabutina (150 mg 1 vez cada dos días).

La reducción de la dosis de rifabutina en un 75 % respecto a la dosis habitual de 300 mg al día (hasta 150 mg de rifabutina 1 vez cada dos días) y un control más estricto de reacciones adversas relacionadas con rifabutina son necesarios para pacientes que toman la combinación. Si la seguridad es insuficiente, debe considerarse un mayor aumento del intervalo de dosificación de rifabutina y/o monitoreo del nivel de rifabutina.

Debe tenerse precaución al tratar la tuberculosis en pacientes infectados por VIH. Según datos de seguridad de Darunavir/ritonavir, el aumento en la distribución sistémica de darunavir en presencia de rifabutina no requiere ajuste de dosis de Darunavir/ritonavir. Según datos de modelado farmacocinético, la reducción de dosis en un 75 % también debe aplicarse a pacientes que reciben rifabutina en dosis distintas de 300 mg al día.

No se recomienda la administración concomitante de Darunavir/cobicistat con rifabutina.

ANTINEOPLÁSICOS

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastina

Vincristina

Everolimus

Irinotecán

No estudiado. Darunavir potenciado puede aumentar la concentración plasmática de estos medicamentos

(inhibición de CYP3A).

La concentración de estos medicamentos antineoplásicos puede aumentar al administrar concomitantemente con Darunavir potenciado, lo que puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con estos fármacos. Debe administrarse con precaución estos medicamentos antineoplásicos concomitantemente con Darunavir potenciado.

No se recomienda la administración concomitante de everolimus o irinotecán con Darunavir potenciado.

ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS

Quetiapina

No estudiado. Se espera que Darunavir potenciado aumente la concentración plasmática de quetiapina (inhibición de CYP3A).

La administración concomitante de Darunavir potenciado con quetiapina está contraindicada, ya que puede provocar un aumento de la toxicidad dependiente de quetiapina. El aumento de la concentración de quetiapina puede provocar coma (véase la sección «Contraindicaciones»).

Perfenazina

Risperidona

Tioridazina

Lurasidona

Pimozida

Sertindol

No estudiado. Darunavir potenciado puede aumentar la concentración plasmática de estos antipsicóticos (inhibición de CYP3A, CYP2D6 y/o P-gp).

Puede ser necesaria la reducción de la dosis de estos medicamentos al administrar concomitantemente con Darunavir potenciado.

La administración concomitante de Darunavir potenciado con lurasidona, pimozida o sertindol está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

BLOQUEADORES BETA

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

No estudiado. Darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos betabloqueadores

(inhibición de CYP2D6).

Se recomienda observación clínica de efectos terapéuticos y adversos al administrar concomitantemente estos medicamentos con Darunavir potenciado. Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis del betabloqueador.

BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO

Amlodipino

Diltiazem

Felodipino

Nicardipino

Nifedipino

Verapamilo

No estudiado. Se espera que Darunavir potenciado aumente la concentración de antagonistas de canales de calcio

(inhibición de CYP3A y/o CYP2D6).

Se recomienda observación clínica de efectos terapéuticos y adversos al administrar concomitantemente estos medicamentos con Darunavir potenciado.

CORTICOSTEROIDES

Corticosteroides predominantemente metabolizados por CYP3A (incluyendo betametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, prednisona, triamcinolona)

Fluticasona: en estudios clínicos, al administrar concomitantemente 100 mg de ritonavir en cápsulas 2 veces al día y 50 mcg de fluticasona propionato intranasal (4 veces al día) durante 7 días a voluntarios sanos, la concentración plasmática de fluticasona propionato aumentó significativamente, mientras que el nivel interno de cortisol disminuyó hasta un 86 % (IC 90 % 82-89 %). Se espera un efecto mayor al administrar fluticasona por vía inhalatoria. Se han observado efectos sistémicos de corticosteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal, en pacientes que recibieron ritonavir e inhalación o aplicación intranasal de fluticasona propionato. No se conoce el efecto de la alta concentración sistémica de fluticasona sobre el nivel de ritonavir en plasma.

Otros corticosteroides: interacción no estudiada. Al administrar concomitantemente estos medicamentos con Darunavir potenciado, su concentración plasmática puede aumentar, lo que puede provocar disminución del nivel de cortisol sérico.

La administración concomitante de Darunavir potenciado con corticosteroides metabolizados por CYP3A (por ejemplo, fluticasona propionato u otros corticosteroides inhalados o intranasales) puede aumentar el riesgo de efectos sistémicos de corticosteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal.

No se recomienda la administración concomitante de Darunavir potenciado con corticosteroides metabolizados por CYP3A, a menos que el beneficio esperado supere el riesgo potencial; en tal caso, se recomienda controlar el estado del paciente por efectos sistémicos de corticosteroides. Debe considerarse el uso de otros corticosteroides cuyo metabolismo dependa menos de enzimas CYP3A, especialmente para uso prolongado, por ejemplo, beclometasona para uso intranasal o inhalado.

Dexametasona

(para uso sistémico)

No estudiado. Dexametasona puede disminuir la concentración plasmática de darunavir

(inducción de CYP3A).

Debe administrarse Darunavir potenciado con precaución junto con dexametasona para uso sistémico.

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE ENDOTELINA

Bosentán

No estudiado. La administración concomitante de bosentán con Darunavir potenciado puede aumentar el nivel de bosentán en plasma. Se espera que bosentán disminuya la concentración de darunavir y/o su potenciador farmacocinético en plasma (inducción de CYP3A).

Al administrar concomitantemente con Darunavir/ritonavir, debe observarse la tolerancia de bosentán.

No se recomienda la administración concomitante de Darunavir/cobicistat con bosentán.

ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA (VIRUS DE HEPATITIS C (VHC))

Inhibidores de NS3-4A

Elbasvir/
grazoprevir

Darunavir potenciado puede aumentar la concentración de grazoprevir (inhibición de CYP3A y OATP1B).

La administración concomitante de Darunavir potenciado con elbasvir/grazoprevir está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Glecaprevir/ pibrentasvir

Teóricamente, Darunavir potenciado puede aumentar el efecto de glecaprevir y pibrentasvir (inhibición de P-gp, BCRP y/o OATP1B1/3).

No se recomienda administrar Darunavir potenciado concomitantemente con glecaprevir/pibrentasvir.

PRODUCTOS A BASE DE HIERBAS

Extracto de hipérico (Hypericum perforatum)

No estudiado. Se espera que el extracto de hipérico disminuya la concentración plasmática de darunavir y su potenciador farmacocinético

(inducción de enzimas citocromo CYP450).

No debe administrarse Darunavir potenciado concomitantemente con medicamentos que contengan extracto de hipérico (Hypericum perforatum) (véase la sección «Contraindicaciones»). Si el paciente ya toma extracto de hipérico, debe suspenderse su uso y, si es posible, controlar el nivel viral. La concentración de darunavir (y también la distribución de ritonavir) en plasma puede aumentar al suspender el extracto de hipérico. El efecto inductor puede durar al menos 2 semanas tras suspender el tratamiento con extracto de hipérico.

INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA

Lozartatina

Simvastatina

No estudiado. Lozartatina y simvastatina pueden tener una concentración plasmática notablemente mayor al administrar concomitantemente con Darunavir potenciado

(inhibición de CYP3A).

El aumento en la concentración de lozartatina y simvastatina puede provocar miopatía, incluyendo rabdomiólisis. Por lo tanto, la administración concomitante de Darunavir potenciado con lozartatina y simvastatina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Atorvastatina

10 mg 1 vez al día

AUC de atorvastatina ↑ 3–4 veces

Cmín de atorvastatina ↑ ≈ 5,5–10 veces

Cmáx de atorvastatina ↑ ≈ 2 veces

# darunavir/ritonavir

AUC de atorvastatina ↑ 290 % Ω

Cmáx de atorvastatina ↑ 319 % Ω

Cmín de atorvastatina ND Ω

Ω con darunavir/cobicistat 800/150 mg

Si es necesario administrar atorvastatina con Darunavir potenciado, se recomienda una dosis inicial de atorvastatina de 10 mg 1 vez al día. El aumento gradual de la dosis de atorvastatina debe realizarse según la respuesta clínica.

Pravastatina

40 mg dosis única

AUC de pravastatina ↑ 81 % ¶
Cmín de pravastatina NV
Cmáx de pravastatina ↑ 63 %

¶ Se observó un aumento cinco veces en un subgrupo limitado de pacientes.

Si es necesario administrar pravastatina y Darunavir potenciado concomitantemente, se recomienda la dosis inicial más baja posible de pravastatina y su aumento gradual hasta alcanzar el efecto clínico deseado, con control simultáneo de la seguridad.

Rosuvastatina

10 mg 1 vez al día

AUC de rosuvastatina ↑ 48 % ║

Cmáx de rosuvastatina ↑ 144 % ║

║ Según datos publicados para darunavir/ritonavir

AUC de rosuvastatina ↑ 93 %§

Cmáx de rosuvastatina ↑ 277 %§

Cmín de rosuvastatina ND§

§ con darunavir/cobicistat 800/150 mg

Si es necesario administrar rosuvastatina y Darunavir potenciado concomitantemente, se recomienda la dosis inicial más baja posible de rosuvastatina y su aumento gradual hasta alcanzar el efecto clínico deseado, con control simultáneo de la seguridad.

OTROS HIPOLIPEMIANTES

Lomitapida

No estudiado. Teóricamente, Darunavir potenciado puede aumentar el efecto de lomitapida al administrar concomitantemente (inhibición de CYP3A).

La administración concomitante está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2

Ranitidina

150 mg 2 veces al día

# AUC de darunavir ↔

# Cmín de darunavir ↔

# Cmáx de darunavir ↔

Darunavir potenciado puede administrarse concomitantemente con antagonistas de receptores H2 sin ajuste de dosis.

INMUNOSUPRESORES

Ciclosporina

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

No estudiado. La concentración de ciclosporina, tacrolimus o sirolimus aumentará al administrar concomitantemente con Darunavir potenciado

(inhibición de CYP3A).

Se recomienda observar los efectos terapéuticos de inmunosupresores al administrar concomitantemente.

No se recomienda la administración concomitante de everolimus con Darunavir potenciado.

AGONISTAS BETA INHALADOS

Salmeterol

No estudiado. La administración concomitante de salmeterol con Darunavir potenciado puede aumentar la concentración plasmática de salmeterol.

No se recomienda la administración concomitante de Darunavir potenciado con salmeterol, ya que puede provocar reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.

ANALGÉSICOS OPIÁCEOS/TRATAMIENTO DE DEPENDENCIA DE OPIÁCEOS

Metadona

dosificación individual varía de 55 a 150 mg 1 vez al día

AUC de metadona R(–) ↓ 16 %

Cmín de metadona R(–) ↓ 15 %

Cmáx de metadona R(–) ↓ 24 %

Darunavir/cobicistat, por el contrario, puede aumentar la concentración de metadona en plasma (véase prospecto de cobicistat).

No es necesario reducir la dosis de metadona al iniciar tratamiento con administración concomitante de Darunavir potenciado. Sin embargo, puede ser necesaria un aumento de la dosis de metadona con administración concomitante prolongada. Por lo tanto, se recomienda observación clínica, ya que el tratamiento de mantenimiento puede requerir ajuste de dosis en algunos pacientes.

Buprenorfina/

naloxona

8/2 mg – 16/4 mg 1 vez al día

AUC de buprenorfina ↓ 11 %

Cmín de buprenorfina ↔

Cmáx de buprenorfina ↓ 8 %

AUC de norbuprenorfina ↑ 46 %

Cmín de norbuprenorfina ↑ 71 %

Cmáx de norbuprenorfina ↑ 36 %

AUC de naloxona ↔

Cmín de naloxona NV

Cmáx de naloxona ↔

No se ha establecido el significado clínico del aumento de parámetros farmacocinéticos de norbuprenorfina. Al administrar concomitantemente con Darunavir potenciado, no se requiere ajuste de dosis, aunque se recomienda observación clínica por posible intoxicación por opioides.

Fentanilo

Oxicodona

Tramadol

Teóricamente, Darunavir potenciado puede aumentar la concentración plasmática de estos analgésicos (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A).

Se recomienda monitoreo clínico al administrar concomitantemente Darunavir potenciado con estos analgésicos.

CONTRACEPTIVOS CON ESTROGENOS

Drospirenona

Ethinilestradiol

(3 mg/0,02 mg 1 vez al día)

Ethinilestradiol

Noretindron

35 mcg/1 mg 1 vez al día

AUC de drospirenona ↑ 58 % €

Cmín de drospirenona ND €

Cmáx de drospirenona ↑ 15 % €

AUC de ethinilestradiol ↓ 30 % €

Cmín de ethinilestradiol ND€

Cmáx de ethinilestradiol ↓ 14 % €

€ con darunavir/cobicistat

AUC de ethinilestradiol ↓ 44 % β

Cmín de ethinilestradiol ↓ 62 % β

Cmáx de ethinilestradiol ↓ 32 % β

AUC de noretindron ↓ 14 % β

Cmín de noretindron ↓ 30 % β

Cmáx de noretindron ↔ β

β con darunavir/ritonavir

Al administrar concomitantemente darunavir con un medicamento que contiene drospirenona, se recomienda monitoreo clínico por riesgo de hiperkalemia.

Se recomiendan métodos anticonceptivos alternativos o adicionales al usar anticoncepción estrogénica y administrar concomitantemente con Darunavir potenciado. Los pacientes que reciben estrógenos como terapia de reemplazo hormonal deben estar bajo observación clínica por signos de insuficiencia estrogénica.

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES OPIÁCEOS

Naloxegol

No estudiado.

La administración concomitante de naloxegol con Darunavir potenciado está contraindicada.

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA TIPO 5

Para tratamiento de disfunción eréctil

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

En estudios de interacción # se observaron concentraciones comparables de sildenafil tanto al administrar 100 mg de sildenafil por separado como 25 mg de sildenafil concomitantemente con la combinación darunavir/ritonavir.

La administración concomitante de Darunavir potenciado con avanafil está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante de inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 con Darunavir potenciado debe realizarse con precaución. Si se indica la administración concomitante de Darunavir potenciado con sildenafil, vardenafil o tadalafil, se recomienda una dosis única de sildenafil no superior a 25 mg cada 48 horas, vardenafil − 2,5 mg cada 72 horas, tadalafil − 10 mg cada 72 horas.

Para tratamiento de hipertensión arterial pulmonar

Sildenafil

Tadalafil

No estudiado. La administración concomitante de sildenafil o tadalafil para tratamiento de hipertensión arterial pulmonar con Darunavir potenciado puede aumentar el nivel de sildenafil o tadalafil en plasma

(inhibición de CYP3A).

No se ha establecido una dosis segura y eficaz de sildenafil para tratamiento de hipertensión arterial pulmonar al administrar concomitantemente con Darunavir potenciado. Existe un riesgo aumentado de reacciones adversas dependientes de sildenafil (incluyendo trastornos visuales, hipotensión arterial, erección prolongada y síncope). Por lo tanto, la administración concomitante de sildenafil para tratamiento de hipertensión arterial pulmonar con Darunavir potenciado está contraindicada.

No se recomienda la administración concomitante de tadalafil para tratamiento de hipertensión arterial pulmonar con Darunavir potenciado.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Omeprazol

20 mg

Se realizaron estudios con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con otro régimen de dosificación (ver sección «Posología y forma de administración»).

† No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del uso de darunavir y 100 mg de ritonavir con otros inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, con (fos)amprenavir y tipranavir) en pacientes infectados por el VIH. De acuerdo con las recomendaciones actuales de tratamiento, en general no se recomienda la terapia doble con inhibidores de la proteasa.

Características de aplicación

Se recomienda realizar una evaluación virológica regular. En caso de disminución o pérdida de respuesta virológica, se debe realizar un análisis de resistencia.

El medicamento Danavir debe administrarse siempre en combinación con cobicistat o con una dosis baja de ritonavir como agentes que mejoran sus características farmacocinéticas, así como en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (véase la sección «Farmacocinética»). Antes de iniciar el tratamiento con Danavir, es necesario consultar las instrucciones de uso médico de cobicistat y ritonavir.

Aumentar la dosis de ritonavir por encima de la recomendada en la sección «Vía de administración y dosis» aumenta ligeramente la concentración de darunavir. No se recomienda modificar la dosis de cobicistat ni de ritonavir.

Darunavir se une principalmente a la glicoproteína ácida α1. Esta unión a proteínas es un indicador de saturación dependiente de la concentración. Por lo tanto, no puede descartarse el desplazamiento por medicamentos con mayor afinidad de unión a la glicoproteína ácida α1 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Pacientes previamente tratados con terapia antirretroviral – régimen de dosificación una vez al día

El medicamento Danavir en combinación con cobicistat o con una dosis baja de ritonavir una vez al día no debe administrarse a pacientes con una o más mutaciones que confieren resistencia al darunavir (DRV-RAMs), con una carga viral de VIH-1 ≥100.000 copias/ml o con un recuento de CD4+ < 100 células×10⁶/l (véase la sección «Vía de administración y dosis»). No se han estudiado combinaciones con un régimen de fondo optimizado (RFO) distinto de ≥ 2 NRTI en esta categoría de pacientes. Los datos disponibles son limitados respecto a pacientes con otros grupos genéticos del VIH-1 distintos del grupo B (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos

Danavir no se recomienda para su uso en niños menores de 3 años o con peso corporal inferior a 15 kg. Las tabletas de Danavir 400 mg no deben administrarse a niños menores de 12 años o con peso corporal inferior a 40 kg.

Embarazo

El medicamento Danavir puede usarse durante el embarazo solo si el beneficio esperado supera el riesgo potencial. Se debe tener precaución al administrar este medicamento a mujeres embarazadas junto con otros fármacos que puedan reducir la concentración de darunavir (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Vía de administración y dosis»).

Se ha demostrado que el tratamiento con darunavir/cobicistat a una dosis de 800/150 mg una vez al día durante el segundo y tercer trimestre del embarazo conduce a una baja exposición al darunavir, con una reducción del nivel Cmin de aproximadamente el 90 % (véase la sección «Farmacocinética»). El nivel de cobicistat disminuye y puede no proporcionar suficiente estimulación. La reducción significativa de la exposición al darunavir puede provocar fracaso virológico y un mayor riesgo de transmisión del VIH de madre a hijo. Por lo tanto, no se debe iniciar la terapia con darunavir/cobicistat durante el embarazo, y las mujeres que queden embarazadas durante el tratamiento con darunavir/cobicistat deben cambiarse a un régimen alternativo (véanse las secciones «Características de aplicación» y «Reacciones adversas»).

Darunavir administrado con una dosis baja de ritonavir puede considerarse como una alternativa.

Pacientes de edad avanzada

La información sobre el uso del medicamento Danavir en pacientes de 65 años o más es bastante limitada; por lo tanto, debe usarse con precaución en estos pacientes, ya que con mayor frecuencia presentan disfunción hepática y enfermedades concomitantes o reciben terapias concomitantes (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Vía de administración y dosis»).

Reacciones cutáneas graves

Durante estudios clínicos con darunavir/ritonavir, se observaron reacciones cutáneas graves en el 0,4 % de los pacientes, acompañadas de fiebre y/o aumento de las transaminasas hepáticas. El síndrome DRESS y el síndrome de Stevens-Johnson se han observado raramente (< 0,1 %); durante el período poscomercialización se han notificado casos de necrólisis epidérmica tóxica y erupción exantemática aguda generalizada (pustulosis exantemática aguda) (< 0,01 %). Si se desarrollan reacciones cutáneas graves, se debe interrumpir inmediatamente el uso del medicamento Danavir. Estas pueden incluir, pero no se limitan a: erupciones graves o erupciones acompañadas de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular y articular, ampollas, lesiones en la mucosa oral, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia.

En pacientes previamente tratados con terapia antirretroviral, las erupciones cutáneas fueron más frecuentes con los regímenes darunavir/ritonavir + raltegravir en comparación con darunavir/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin darunavir (véase la sección «Reacciones adversas»).

Darunavir contiene un grupo sulfonamida. El medicamento Danavir debe usarse con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfonamidas.

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de hepatitis medicamentosa (hepatitis aguda, hepatitis citolítica) durante el uso de darunavir. Durante los programas de estudios clínicos, se detectó hepatitis en el 0,5 % de los pacientes que recibieron terapia antirretroviral combinada con darunavir/ritonavir. Los pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes, incluyendo hepatitis crónicas B y C, tienen un riesgo aumentado de reacciones hepáticas, incluyendo reacciones graves y adversas con posible resultado letal. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B y C, se debe consultar la información correspondiente en las instrucciones de uso de esos medicamentos.

Antes de iniciar el tratamiento con Danavir junto con cobicistat o una dosis baja de ritonavir, se deben realizar los análisis adecuados y se debe monitorear el estado del paciente durante la terapia con Danavir. Se debe controlar el nivel de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa en pacientes con hepatitis crónica, cirrosis, o en aquellos con niveles de transaminasas elevados antes del inicio del tratamiento, especialmente durante los primeros meses de terapia con Danavir junto con cobicistat o una dosis baja de ritonavir.

Si aparecen nuevas alteraciones o empeoran las alteraciones preexistentes de la función hepática (incluyendo aumento clínicamente significativo de enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, dolor hepático, hepatomegalia) en pacientes que reciben el medicamento Danavir con cobicistat o una dosis baja de ritonavir, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.

Pacientes con enfermedades concomitantes

Pacientes con enfermedades hepáticas

La seguridad y eficacia de darunavir no han sido establecidas en pacientes con alteraciones hepáticas graves; por lo tanto, el medicamento Danavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debido al aumento en la concentración de la fracción libre de darunavir en plasma, Danavir debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (véanse las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Vía de administración y dosis»).

Pacientes con enfermedades renales

No existen advertencias especiales ni necesidad de ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Darunavir y ritonavir presentan un alto grado de unión a proteínas plasmáticas, por lo que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal no juegan un papel significativo en la eliminación de estos medicamentos del organismo. No existen advertencias especiales ni necesidad de ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Vía de administración y dosis»). No se ha estudiado el uso de cobicistat en pacientes en diálisis, por lo tanto no hay recomendaciones sobre la dosificación de darunavir/cobicistat para esta categoría de pacientes (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Cobicistat reduce el aclaramiento de creatinina mediante la inhibición de la secreción tubular de creatinina. Esto debe tenerse en cuenta al prescribir darunavir en combinación con cobicistat a pacientes cuyo valor de aclaramiento de creatinina se utiliza para ajustar la dosis de otros medicamentos (véanse la sección «Vía de administración y dosis» y las instrucciones de uso médico de cobicistat).

Actualmente, hay datos insuficientes para determinar si la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y cobicistat se asocia con un mayor riesgo de reacciones adversas renales en comparación con regímenes de tratamiento que incluyen solo tenofovir disoproxil fumarato sin cobicistat.

Pacientes con hemofilia

Hay datos sobre un aumento del sangrado, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B durante el tratamiento con inhibidores de proteasa. Algunos de estos pacientes recibieron factor VIII. En más de la mitad de los casos descritos, el tratamiento con inhibidores de proteasa continuó sin interrupción o se reanudó tras una pausa temporal. Se ha sugerido una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de proteasa y el aumento del sangrado en pacientes con hemofilia, aunque el mecanismo de esta relación no ha sido establecido. A los pacientes con hemofilia se les debe informar sobre la posibilidad de aumento del sangrado.

Peso corporal y parámetros metabólicos

Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento del peso corporal y de los niveles de lípidos en sangre, así como de glucosa. Parcialmente, estos cambios pueden estar relacionados con el control de la enfermedad y el estilo de vida. En algunos casos se ha establecido una relación entre el aumento de los niveles de lípidos y el tratamiento, aunque no se han reunido suficientes pruebas para vincular el aumento de peso corporal con el tratamiento. Se deben seguir las directrices sobre el tratamiento de la infección por VIH en cuanto al monitoreo de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Los trastornos del metabolismo lipídico deben tratarse de acuerdo con la práctica clínica.

Necrosis ósea

La etiología está relacionada con múltiples factores (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, aumento del índice de masa corporal); se han notificado casos de necrosis ósea, especialmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH y/o con terapia antiviral combinada de larga duración. A los pacientes se les debe informar sobre la necesidad de consulta médica si experimentan dolor articular, rigidez o dificultad para moverse.

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria

En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave, al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARV), puede manifestarse una respuesta inflamatoria del organismo a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, lo que provoca complicaciones clínicas graves o empeoramiento de los síntomas. Estas reacciones se observan generalmente en las primeras semanas o meses de tratamiento TARV. Como ejemplos se pueden citar retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystisjiroveci (anteriormente conocida como Pneumocystiscarinii). Debe evaluarse la gravedad de cualquier proceso inflamatorio y aplicar la terapia adecuada. Además, en estudios clínicos, durante la administración concomitante de darunavir/dosis baja de ritonavir, se observó reactivación del herpes simple y del herpes zóster.

El desarrollo de trastornos autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) también se ha observado en relación con la reactivación inmunitaria, aunque el período de aparición de estos trastornos es más variable y puede ocurrir incluso varios meses después del inicio de la terapia antirretroviral.

Interacción con medicamentos

Se han realizado varios estudios de interacción con darunavir en dosis inferiores a las recomendadas. Dado que el efecto sobre medicamentos administrados simultáneamente puede estar subestimado, puede ser necesario un monitoreo clínico de seguridad. Para información completa sobre interacciones con medicamentos, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones».

Potenciador farmacocinético y medicamentos administrados concomitantemente

Darunavir tiene diferentes perfiles de interacción con medicamentos dependiendo de si se usa cobicistat o ritonavir como potenciador farmacocinético.

Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción de enzimas CYP3A: la administración concomitante de darunavir/cobicistat e inductores de CYP3A está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»), y la administración concomitante con inductores débiles o moderados de CYP3A no se recomienda (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). La administración concomitante de darunavir/ritonavir y darunavir/cobicistat con lopinavir/ritonavir, rifampicina y productos herbales que contienen extracto de hipérico está contraindicada (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
A diferencia del ritonavir, el cobicistat no tiene propiedades de inductor de enzimas ni de proteínas transportadoras (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Al cambiar el potenciador farmacocinético de ritonavir a cobicistat, se debe tener precaución durante las primeras dos semanas de tratamiento con darunavir/cobicistat, especialmente si durante el uso de ritonavir se ajustaron las dosis de cualquier medicamento concomitante. En tal caso, puede ser necesaria una reducción de la dosis de ese medicamento.

Efavirenz en combinación con darunavir/ritonavir a una dosis de 800/100 mg una vez al día puede provocar una Cmin insuficiente de darunavir. Si es necesario administrar efavirenz en combinación con darunavir/ritonavir, se debe prescribir una dosis de darunavir/ritonavir de 600/100 mg dos veces al día (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Se han notificado interacciones con consecuencias potencialmente mortales en pacientes tratados con colchicina y potentes inhibidores de CYP3A y P-gp (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Las tabletas de Danavir 400 mg contienen el colorante amarillo FCF (E 110), que puede provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Al tomar decisiones sobre el uso de agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH en mujeres embarazadas y para reducir el riesgo de transmisión del VIH al recién nacido, se deben considerar los datos obtenidos en estudios en animales, así como la experiencia clínica en embarazadas.

No se han realizado estudios completos sobre el curso del embarazo en mujeres embarazadas tratadas con darunavir. Los estudios en animales no mostraron efectos negativos directos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/intrauterino, el parto ni el desarrollo postnatal.

La combinación de Danavir con una dosis baja de ritonavir solo debe prescribirse a mujeres embarazadas si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

El tratamiento con darunavir/cobicistat 800/150 mg durante el embarazo conduce a una baja exposición al darunavir (véase la sección «Farmacocinética»), lo que puede asociarse con un mayor riesgo de ineficacia del tratamiento y un mayor riesgo de transmisión del VIH al niño. No se debe iniciar la terapia con darunavir/cobicistat durante el embarazo, y las mujeres que queden embarazadas durante el tratamiento con darunavir/cobicistat deben cambiarse a un régimen alternativo (véanse las secciones «Características de aplicación» y «Vía de administración y dosis»).

Los datos prospectivos sobre embarazo obtenidos del Registro de embarazos con terapia antirretroviral no son suficientes para evaluar adecuadamente el riesgo de malformaciones congénitas o aborto espontáneo. Los datos limitados disponibles no muestran diferencias estadísticamente significativas en el riesgo general de malformaciones congénitas graves con el uso de darunavir en comparación con la tasa basal de malformaciones congénitas principales.

Lactancia

No se sabe si darunavir pasa a la leche materna humana. Estudios en ratas mostraron que el medicamento pasa a la leche y, en dosis altas (1000 mg/kg/día), causa toxicidad en la descendencia.

Debido a la posibilidad de reacciones adversas en lactantes amamantados, se debe advertir a las mujeres que no amamanten si están recibiendo el medicamento Danavir. Para evitar la transmisión del VIH al lactante, no se recomienda la lactancia a mujeres con VIH.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto de darunavir sobre la fertilidad en humanos. En estudios en ratas no se observó efecto sobre el apareamiento ni la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

El tratamiento con la combinación de Danavir con cobicistat o una dosis baja de ritonavir no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, durante el uso de regímenes de tratamiento que incluyen darunavir con dosis baja de ritonavir, se han notificado casos de mareo en algunos pacientes, por lo que esto debe tenerse en cuenta al evaluar la capacidad del paciente para conducir o manejar equipos complejos (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis

El tratamiento debe ser supervisado por un médico con experiencia en el manejo del VIH. Tras iniciar el tratamiento con Danavir, los pacientes deben ser advertidos de que no deben modificar la dosis ni interrumpir el tratamiento sin consultar previamente con su médico.

El perfil de interacciones del darunavir depende del potenciador farmacocinético (cobicistato o ritonavir) que se administre simultáneamente. Por tanto, el darunavir puede tener contraindicaciones y recomendaciones específicas respecto al uso con otros medicamentos (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

El medicamento Danavir debe administrarse siempre junto con cobicistato o con una dosis baja de ritonavir, como agentes que mejoran sus características farmacocinéticas, y además en combinación con otros antirretrovirales. Antes de iniciar el tratamiento con Danavir, debe consultarse el prospecto del cobicistato o del ritonavir. El cobicistato no se recomienda para regímenes dosificados dos veces al día ni para el tratamiento de niños menores de 12 años o con peso inferior a 40 kg.

Pacientes adultos que no han recibido previamente tratamiento antirretroviral

La dosis recomendada de Danavir es de 800 mg una vez al día, en combinación con 150 mg de cobicistato o 100 mg de ritonavir, administrados con alimentos. Las tabletas de Danavir de 400 mg pueden utilizarse para lograr el esquema posológico adecuado.

Pacientes adultos que han recibido tratamiento antirretroviral previo

A los pacientes que no presentan mutaciones del VIH-1 que confieren resistencia al darunavir (DRV-RAMs)¹, con carga viral de VIH-1 en plasma inferior a 100.000 copias/ml y recuento de CD4+ ≥ 100 células×10⁶/l (véase la sección «Indicaciones»), puede administrarse el régimen de 800 mg una vez al día en combinación con 150 mg de cobicistato o 100 mg de ritonavir, una vez al día con alimentos.
A todos los demás pacientes, o cuando no sea posible realizar la prueba genotípica, se recomienda un régimen de 600 mg dos veces al día en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día, con alimentos.

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.

Pacientes pediátricos que no han recibido tratamiento antirretroviral previo (de 12 a 17 años de edad y con peso corporal ≥ 40 kg)

La dosis recomendada de Danavir es de 800 mg una vez al día en combinación con 100 mg de ritonavir, administrados con alimentos; o bien 800 mg una vez al día con 150 mg de cobicistato una vez al día con alimentos (en adolescentes a partir de 12 años). Las tabletas de Danavir de 400 mg pueden utilizarse para lograr el esquema posológico adecuado. No se ha establecido la dosis de cobicistato para su uso con Danavir en niños menores de 12 años.

Pacientes pediátricos que han recibido tratamiento antirretroviral previo (de 12 a 17 años de edad y con peso corporal ≥ 40 kg)

La dosis de cobicistato para su uso con Danavir en niños menores de 12 años no ha sido establecida.

A los pacientes que no presentan mutaciones del VIH-1 que confieren resistencia al darunavir (DRV-RAMs)¹, con carga viral de VIH-1 en plasma inferior a 100.000 copias/ml y recuento de CD4+ ≥ 100 células×10⁶/l (véase la sección «Indicaciones»), puede administrarse el régimen de 800 mg una vez al día en combinación con 100 mg de ritonavir una vez al día con alimentos; o bien 800 mg una vez al día con 150 mg de cobicistato una vez al día con alimentos (en adolescentes a partir de 12 años). Las tabletas de Danavir de 400 mg pueden utilizarse para lograr el esquema posológico adecuado. La dosis de cobicistato para su uso con Danavir en niños menores de 12 años no ha sido establecida.
A todos los demás pacientes, o cuando no sea posible realizar la prueba genotípica, el régimen posológico recomendado se describe en el prospecto de las tabletas de Danavir de 600 mg.

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.

Recomendaciones ante una dosis olvidada

Si se olvida tomar la dosis única diaria de Danavir y/o cobicistato o ritonavir dentro de las 12 horas siguientes al horario habitual, debe tomarse la dosis prescrita de Danavir y cobicistato o ritonavir con alimentos tan pronto como sea posible. Si han pasado más de 12 horas desde el momento habitual de administración, no debe tomarse la dosis olvidada y se debe continuar con el horario habitual.

Estas indicaciones se basan en la duración de la semivida del darunavir en presencia de cobicistato o ritonavir y en el intervalo recomendado de aproximadamente 24 horas entre dosis.

Si el paciente vomita dentro de las 4 horas posteriores a la toma del medicamento, debe tomarse una nueva dosis de Danavir con ritonavir con alimentos tan pronto como sea posible. Si el vómito ocurre más de 4 horas después de la toma, no es necesario tomar una nueva dosis hasta el siguiente horario programado.

Pacientes de edad avanzada

La información disponible en esta población es limitada; por tanto, el medicamento Danavir debe usarse con precaución en pacientes de esta edad (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteración de la función hepática

El darunavir se metaboliza en el hígado. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh) o moderada (Clase B de Child-Pugh), aunque el medicamento Danavir debe usarse con precaución en estos pacientes. No existen datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave. La insuficiencia hepática grave puede aumentar la exposición al darunavir y empeorar su perfil de seguridad. Por tanto, Danavir no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh) (véanse las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteración de la función renal

No es necesario ajustar la dosis de darunavir/ritonavir en pacientes con alteración de la función renal. No se ha estudiado la administración de cobicistato en pacientes en diálisis, por lo que no existen recomendaciones de dosificación de darunavir/cobicistato para esta población.

El cobicistato inhibe la secreción tubular de creatinina y puede provocar un ligero aumento en los niveles séricos de creatinina y pequeñas alteraciones en el aclaramiento de creatinina. Por tanto, la determinación del aclaramiento de creatinina como indicador de la función renal puede no ser fiable. No debe usarse cobicistato como potenciador farmacocinético del darunavir en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min, si el medicamento concomitante (por ejemplo, emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato o adefovir dipivoxilo) requiere ajuste de dosis según el aclaramiento de creatinina.

Para más información sobre el cobicistato, véase el prospecto de este medicamento.

Embarazo y período posparto

No se requiere ajuste de la dosis de darunavir/ritonavir durante el embarazo ni en el período posparto. El medicamento Danavir puede usarse durante el embarazo solo si el beneficio esperado supera al riesgo potencial (véanse las secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

El tratamiento con darunavir/cobicistato 800/150 mg durante el embarazo conduce a una exposición baja al darunavir (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»). Por tanto, no debe iniciarse el tratamiento con darunavir/cobicistato durante el embarazo, y las mujeres que quedan embarazadas mientras están en tratamiento con darunavir/cobicistato deben cambiarse a un régimen alternativo (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). El darunavir/ritonavir puede considerarse como alternativa.

Vía de administración

Danavir con cobicistato o con una dosis baja de ritonavir debe tomarse dentro de los 30 minutos posteriores a una comida. El tipo de alimento no afecta la exposición al darunavir.

Niños

Se aplica a niños de 12 años o más con peso corporal igual o superior a 40 kg.

Sobredosis

La información disponible sobre sobredosis aguda con darunavir en combinación con cobicistato o con dosis bajas de ritonavir es limitada. Voluntarios sanos han recibido hasta 3200 mg de darunavir en forma de solución y hasta 1600 mg en forma de tabletas de darunavir en combinación con ritonavir, sin que se observaran efectos adversos significativos.

No existe antídoto específico para la sobredosis con Danavir. En caso de sobredosis, debe aplicarse un tratamiento de soporte general, con monitorización de los parámetros fisiológicos esenciales y observación del estado clínico del paciente. Debido a que el darunavir se une extensamente a las proteínas plasmáticas, la diálisis probablemente no será útil para eliminar significativamente el principio activo.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes comunicadas en ensayos clínicos y en notificaciones espontáneas fueron diarrea, náuseas, erupción cutánea, cefalea y vómitos. Las reacciones graves más frecuentes incluyeron insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, síndrome de reconstitución inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea, hepatitis y fiebre.

En un estudio, se determinó que el perfil de seguridad de la combinación darunavir/ritonavir a la dosis de 800 mg/100 mg una vez al día en voluntarios no tratados era similar al perfil de seguridad de la combinación a la dosis de 600 mg/100 mg dos veces al día en voluntarios previamente tratados con terapia antirretroviral, excepto por la frecuencia de náuseas de intensidad moderada, que se observó con mayor frecuencia en voluntarios no tratados. No se identificaron datos adicionales sobre el perfil de seguridad de la combinación darunavir/ritonavir a la dosis de 800 mg/100 mg una vez al día en voluntarios no tratados durante el estudio.

Durante un estudio con darunavir/cobicistat, las reacciones adversas más frecuentes notificadas fueron diarrea, náuseas y erupción cutánea. Las reacciones adversas graves incluyeron diabetes mellitus, hipersensibilidad (al medicamento), síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, erupción cutánea y vómitos.

Las reacciones adversas que se indican a continuación se agrupan por órganos y sistemas y por frecuencia. Dentro de cada clase de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10000, < 1/1000) y desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas observadas durante el uso de darunavir/ritonavir en ensayos clínicos y en el período poscomercialización

Sistema de órganos/ frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e invasiones
no frecuente	herpes
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
no frecuente	trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia
raro	aumento del número de eosinófilos
Trastornos del sistema inmune
no frecuente	síndrome de reconstitución inmune, hipersensibilidad (al medicamento)
Trastornos del sistema endocrino
no frecuente	hipotiroidismo, aumento del nivel de hormona estimulante de la tiroides en sangre
Trastornos del metabolismo
frecuente	diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia
no frecuente	gota, anorexia, disminución del apetito, pérdida de peso, aumento de peso, hiperglucemia, resistencia a la insulina, disminución de los niveles de lipoproteínas de alta densidad, aumento del apetito, polidipsia, aumento del nivel de lactato deshidrogenasa en sangre
Trastornos psiquiátricos
frecuente	insomnio
no frecuente	depresión, desorientación, ansiedad, trastornos del sueño, sueños anormales, pesadillas, disminución de la libido
raro	confusión mental, inestabilidad emocional, inquietud
Trastornos del sistema nervioso
frecuente	dolor de cabeza, neuropatía periférica, vértigo
no frecuente	letargo, parestesia, hipestesia, disgeusia, alteración de la atención, deterioro de la memoria, somnolencia
raro	síncope, convulsiones, ageusia, alteración del ritmo de las fases del sueño
Trastornos oculares
no frecuente	hiperemia conjuntival, sequedad ocular
raro	trastornos visuales
Trastornos del oído y del laberinto
no frecuente	vértigo
Trastornos cardíacos
no frecuente	infarto de miocardio, angina de pecho, prolongación del intervalo QT, taquicardia
raro	infarto agudo de miocardio, bradicardia sinusal, palpitaciones
Trastornos vasculares
no frecuente	hipertensión arterial, sofocos
Trastornos respiratorios
no frecuente	disnea, tos, epistaxis, irritación de la garganta
raro	rinorrea
Trastornos gastrointestinales
muy frecuente	diarrea
frecuente	vómitos, náuseas, dolor abdominal, aumento del nivel de amilasa en sangre, dispepsia, distensión abdominal, meteorismo
no frecuente	pancreatitis, gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, estomatitis aftosa, náuseas, sequedad bucal, molestias abdominales, estreñimiento, aumento de los niveles de lipasas, eructos, disestesia oral
raro	estomatitis, vómitos con sangre, queilitis, sequedad de labios, lengua saburral
Trastornos hepatobiliares
frecuente	aumento del nivel de alanina aminotransferasa
no frecuente	hepatitis, hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatomegalia, aumento de los niveles de transaminasas, aumento del nivel de aspartato aminotransferasa, aumento del nivel de bilirrubina en sangre, aumento del nivel de fosfatasa alcalina, aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos
frecuente	erupción cutánea (incluyendo erupciones maculares, maculopapulares, papulares, eritematosas y pruriginosas), prurito
no frecuente	angioedema, erupciones generalizadas, dermatitis alérgica, urticaria, eccema, eritema, hiperhidrosis, sudoración nocturna, alopecia, acné, sequedad de la piel, pigmentación de las uñas
raro	erupción con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis, dermatitis seborreica, lesiones cutáneas, xerodermia
desconocido	necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática aguda generalizada
Trastornos del músculo esquelético y del tejido conjuntivo
no frecuente	mialgia, osteonecrosis, calambres musculares, debilidad muscular, artralgia, dolor en las extremidades, osteoporosis, aumento del nivel de creatina fosfocinasa en sangre
raro	rigidez músculo-esquelética, artritis, rigidez articular
Trastornos renales y urinarios
no frecuente	insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, litiasis renal, aumento del nivel de creatinina en sangre, proteinuria, bilirrubinuria, disuria, nicturia, polaquiuria
raro	disminución del aclaramiento renal de creatinina, nefropatía por cristales§
Trastornos del sistema reproductivo
no frecuente	disfunción eréctil, ginecomastia
Trastornos generales
frecuente	astenia, fatiga
no frecuente	pirrexia, dolor torácico, edema periférico, malestar, sensación de calor, irritabilidad, dolor
raro	escalofríos, sensaciones anormales, xerosis

§ Reacción adversa detectada en el período poscomercialización.

Reacciones adversas observadas en pacientes que recibieron darunavir/cobicistat

Sistema de órganos/ frecuencia	Reacciones adversas
Del sistema inmunitario
frecuente	hipersensibilidad (al medicamento)
infrecuente	síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria
Del metabolismo
frecuente	anorexia, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia
Trastornos psiquiátricos
frecuente	sueños anormales
Del sistema nervioso
muy frecuente	dolor de cabeza
Del tubo digestivo
muy frecuente	diarrea, náuseas
frecuente	vómitos, dolor abdominal, distensión abdominal, dispepsia, flatulencia, aumento de enzimas pancreáticas
infrecuente	pancreatitis aguda
Alteraciones hepatobiliares
frecuente	aumento de los niveles de enzimas hepáticas
infrecuente	hepatitis, hepatitis citolítica
De la piel y tejidos subcutáneos
muy frecuente	erupción cutánea (incluyendo erupciones maculares, maculopapulosas, papulosas, eritematosas, pruriginosas, erupciones generalizadas y dermatitis alérgica)
frecuente	angioedema, prurito, urticaria
raro	síndrome DRESS, síndrome de Stevens-Johnson
desconocido	necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática aguda generalizada
Del sistema muscular y tejido conjuntivo
frecuente	mialgia
infrecuente	osteonecrosis*
Del sistema urinario
raro	nefropatía por cristales*§
Del sistema reproductor
infrecuente	ginecomastia*
Trastornos generales
frecuente	cansancio
infrecuente	astenia
Indicadores de laboratorio
frecuente	aumento del nivel de creatinina en sangre

* Estas reacciones adversas no se observaron durante los estudios clínicos de darunavir/cobicistat, pero se notificaron en estudios con darunavir/ritonavir; estas reacciones adversas podrían presentarse también con el uso de darunavir/cobicistat.

§ Reacción adversa identificada durante el período poscomercialización.

Descripción de algunas reacciones adversas

Erupción cutánea

Durante los estudios clínicos, las erupciones cutáneas observadas fueron de leve a moderada, la mayoría aparecieron durante las primeras cuatro semanas de tratamiento y desaparecieron al interrumpir el tratamiento. Para reacciones graves de la piel, véase la sección «Precauciones de uso». En un estudio con darunavir 800 mg en combinación con cobicistat 150 mg una vez al día y otros medicamentos antirretrovirales, el 2,2 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a erupción cutánea.

Durante el programa clínico de desarrollo del raltegravir en pacientes con experiencia previa de tratamiento, se observaron más erupciones cutáneas, independientemente de la causa, con los regímenes que combinaban darunavir/ritonavir + raltegravir, en comparación con darunavir/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin darunavir/ritonavir. La frecuencia de erupciones relacionadas con el medicamento fue similar. La tasa ajustada por exposición (todas las causas) de erupciones fue de 10,9, 4,2 y 3,8 por 100 pacientes-año (PP), respectivamente; para erupciones relacionadas con el medicamento, fue de 2,4, 1,1 y 2,3 por 100 PP, respectivamente. Las erupciones observadas en los ensayos clínicos fueron de leve a moderada intensidad y no condujeron a la interrupción del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Parámetros metabólicos

Durante la terapia antirretroviral puede aumentar el nivel de lípidos y glucosa en sangre (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones del músculo y del tejido conjuntivo

Se han notificado casos de aumento de la creatinfosfocinasa, mialgias, miositis y rara vez rabdomiólisis con el uso de inhibidores de la proteasa, especialmente en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Se han observado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, enfermedad por VIH avanzada o con terapia antirretroviral combinada prolongada. La frecuencia de estos casos es desconocida (véase la sección «Precauciones de uso»).

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmunológica

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave, al iniciar la terapia antirretroviral combinada, pueden presentarse reacciones inflamatorias a infecciones asintomáticas u oportunistas. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune), aunque el tiempo de aparición de estos trastornos es más variable y puede ocurrir mucho tiempo después del inicio del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sangrado en pacientes con hemofilia

Se han notificado casos de aumento de hemorragias espontáneas en pacientes con hemofilia que recibieron inhibidores antirretrovirales de la proteasa (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños

En general, el perfil de seguridad en niños fue similar al de los adultos.

La evaluación de la seguridad de darunavir con cobicistat en pacientes pediátricos se realizó en adolescentes de 12 a menos de 18 años de edad con un peso corporal de al menos 40 kg. El análisis de seguridad de este estudio en adolescentes no reveló nuevos problemas de seguridad en comparación con el perfil de seguridad conocido de darunavir y cobicistat en adultos.

Otras categorías de pacientes

Pacientes con hepatitis crónica B y C

Entre los pacientes que recibieron tratamiento con darunavir/ritonavir a dosis de 600/100 mg dos veces al día, algunos tenían infección concomitante por hepatitis B y C. En pacientes con hepatitis crónica, se observó con mayor frecuencia elevación de las transaminasas hepáticas que en pacientes sin hepatitis viral crónica (véase la sección «Precauciones de uso»).

Experiencia poscomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso poscomercialización de darunavir. Dado que los informes son voluntarios y el número de pacientes no está determinado, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con el medicamento.

Se han notificado casos de redistribución de la grasa corporal.

Rara vez se han notificado casos de rabdomiólisis (asociada con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y darunavir/ritonavir).

Además, se han notificado raramente casos de necrólisis epidérmica tóxica, erupción pustulosa aguda generalizada (DRESS) y eosinofilia inducida por fármacos con síntomas sistémicos (DRESS).

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios, farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 60 comprimidos en un recipiente; 1 recipiente por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

Hetero Labs Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Unit III, Formulation Plot No 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.