INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DOCELARNEGO DANAВІR (DANAVIR)

Skład:

substancja czynna: darunawir (darunavir);

1 tabletka zawiera 400 mg darunawiru;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa silikonizowana, crospovidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, Opadry II Orange 85F530007 (skład: poliwinylowy alkohol, polietylenoglikol, talk, dwutlenek tytanu (E 171), barwnik żółty FCF (E 110)).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane powłoką, barwy pomarańczowej, kształtu owalnego, z zaokrąglonym brzegiem, dwuwypukłe, z oznaczeniem „H” po jednej stronie i „189” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Inhibitory proteazy. Kod ATC J05A E10.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania. Darunawir jest inhibitorem dimeracji i aktywności katalitycznej proteazy wirusa niedoboru odporności człowieka typu 1 (HIV-1) (KD 4,5 × 10–12 M). Wybiórczo hamuje cięcie polibiałek Gag-Pol HIV w zakażonych komórkach i zapobiega powstawaniu pełnowartościowych wirusów.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

Darunawir wykazuje aktywność wobec szczepów laboratoryjnych i klinicznych izolatów HIV-1 oraz szczepów laboratoryjnych HIV-2 w szybko zakażonych liniach komórek T, monocytach jądra krwi obwodowej i monocytach/makrofagach człowieka, ze średnią wartością EC50 w zakresie 1,2–8,5 nM (0,7–5,0 ng/mg). Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro wobec szerokiego spektrum pierwotnych izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O, z wartościami EC50 w zakresie < 0,1 do 4,3 nM. Wartości EC50 są znacznie niższe niż 50% zakresu toksycznych stężeń komórkowych (od 87 µM do >100 µM).

Odporność

In vitro selekcja wirusów opornych na darunawir z wirusa typu dzikiego HIV-1 była długotrwała (> 3 lata). Wyselekcjonowane wirusy nie były w stanie rosnąć w obecności darunawiru w stężeniu powyżej 400 nM. Wirusy wyselekcjonowane w tym stanie i wykazujące zmniejszoną wrażliwość na darunawir (zakres: zmiana od 23 do 50 razy) posiadały od 2 do 4 substytucji aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości na darunawir nowych wirusów w eksperymencie selekcyjnym nie można wyjaśnić pojawieniem się tych mutacji proteazy.

Badania kliniczne z udziałem pacjentów poddawanych terapii przeciwwirusowej wykazały, że odpowiedź wirusologiczna na leczenie kombinacją darunawir/niska dawka rytonawiru była niższa, jeśli na początku leczenia występowały 3 lub więcej mutacji powodujących oporność na darunawir (DRV-RAMs) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V), lub jeśli te mutacje rozwijały się w trakcie leczenia.

Zwiększone wstępne wielokrotne zmiany (WZ) EC50 darunawiru były związane ze zmniejszoną odpowiedzią wirusologiczną. Zidentyfikowano górne i dolne kliniczne punkty odcięcia 40 i 10. Izolaty z bazową WZ ≤ 10 są wrażliwe, izolaty z WZ > 10–40 wykazują zmniejszoną wrażliwość, izolaty z WZ > 40 są oporne.

Wirusy wyizolowane u pacjentów przyjmujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg 2 razy na dobę, u których wystąpiła wirusologiczna niepowodzenie leczenia z powodu nawrotu wiremii, które na początku leczenia były wrażliwe na tipranawir, w większości przypadków nadal były wrażliwe na tipranawir po leczeniu.

Najniższe częstości rozwoju oporności wirusów HIV obserwowano u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii przeciwwirusowej i po raz pierwszy leczono darunawirem w kombinacji z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Niska częstość rozwoju oporności wirusów HIV-1 obserwowana była u nieleczonych pacjentów, którzy po raz pierwszy otrzymywali kombinację darunawir/kobicystat 1 raz na dobę w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi, oraz u pacjentów z doświadczeniem terapii przeciwwirusowej i brakiem mutacji oporności na darunawir, którzy otrzymywali leczenie darunawirem/kobicystatem.

Oporność krzyżowa

WZ darunawiru była mniejsza niż 10 u 90% z 3309 klinicznych izolatów opornych na amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sekwinawir i/lub tipranawir, co wskazuje, że wirusy oporne na większość inhibitorów proteazy pozostają wrażliwe na darunawir.

Farmakokinetyka

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru stosowanego w kombinacji z kobicystatem lub rytonawirem badano u zdrowych dorosłych ochotników i u chorych zakażonych HIV-1. Stężenie darunawiru w osoczu było wyższe u pacjentów zakażonych HIV-1 niż u zdrowych ochotników. Różnica ta może być wyjaśniona wyższymi stężeniami α1-kwasowego glikoproteinu (AAG) u pacjentów zakażonych HIV-1, w wyniku czego większa ilość darunawiru wiąże się z AAG osocza, zwiększając stężenie darunawiru w osoczu. Darunawir jest głównie metabolizowany przez enzymy CYP3A. Kobicystat i rytonawir hamują enzymy CYP3A wątroby i w ten sposób znacząco zwiększają stężenie darunawiru w osoczu. Informacje dotyczące farmakokinetyki kobicystatu zawarte są w instrukcji do niego.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany w przewodzie pokarmowym. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu krwi przy niskiej dawce rytonawiru osiągane jest po 2,5–4,0 godziny. Bezpośrednia biodostępność pojedynczej dawki darunawiru (600 mg) po podaniu doustnym wynosi około 37% i wzrasta do 82% w obecności rytonawiru (100 mg 2 razy na dobę). Ogólny efekt farmakokinetyczny rytonawiru objawia się około 14-krotnym wzrostem stężenia darunawiru w osoczu po jednorazowym doustnym przyjęciu 600 mg darunawiru w kombinacji z rytonawirem (100 mg 2 razy na dobę).

Przy stosowaniu na czczo względna biodostępność darunawiru w obecności kobicystatu lub niskiej dawki rytonawiru była niższa niż przy podawaniu podczas posiłku. W związku z tym tabletki Danavir należy przyjmować razem z kobicystatem lub rytonawirem podczas posiłku. Rodzaj posiłku nie wpływa na stężenie darunawiru w osoczu krwi.

Rozkład

Około 95% darunawiru wiąże się z białkami osocza, głównie z α1-kwasowym glikoproteiną.

Po wstrzyknięciu dożylnym objętość rozkładu darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,01 (średnia ± odchylenie standardowe (SD)) i wzrastała do 131 ± 49,91 (średnia ± SD) przy podawaniu 100 mg rytonawiru 2 razy na dobę.

Metabolizm

W eksperymentach in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazano, że darunawir podlega głównie metabolizmowi oksydacyjnemu. Darunawir jest intensywnie metabolizowany w wątrobie przez układ cytochromu CYP, niemal wyłącznie przez enzym CYP3A4. Badanie, w którym zdrowi ochotnicy przyjmowali 14C-darunawir, wykazało, że większa część radioaktywności w osoczu po jednorazowym podaniu 400 mg darunawiru i 100 mg rytonawiru przypadała na niezmieniony darunawir. U człowieka zidentyfikowano co najmniej trzy oksydacyjne metabolity darunawiru; aktywność wszystkich metabolitów wobec wirusa typu dzikiego HIV była co najmniej 10 razy mniejsza niż aktywność samego darunawiru.

Wydalanie. Po jednorazowym podaniu 400 mg 14C-darunawiru i 100 mg rytonawiru około 79,5% i 13,9% radioaktywności wykryto odpowiednio w kale i moczu. Na niezmieniony darunawir przypadało około 41,2% i 7,7% radioaktywności w kale i moczu odpowiednio. Ostateczny okres półtrwania darunawiru wynosił około 15 godzin przy jego stosowaniu w kombinacji z rytonawirem. Klirens darunawiru po wstrzyknięciu dożylnym 150 mg wynosił 32,8 l/h (bez rytonawiru) i 5,9 l/h przy stosowaniu niskiej dawki rytonawiru.

Grupy specjalne pacjentów

Dzieci

Farmakokinetyka darunawiru w kombinacji z rytonawirem 2 razy na dobę u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat i o masie ciała nie mniejszej niż 20 kg, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwwirusowe, wykazała, że stężenie darunawiru/rytonawiru w osoczu przy dawkowaniu zależnym od masy ciała było podobne do stężenia u dorosłych przyjmujących kombinację darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg 2 razy na dobę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka darunawiru w kombinacji z rytonawirem 2 razy na dobę u pacjentów w wieku od 3 do 6 lat i o masie ciała od 15 do 20 kg, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwwirusowe, wykazała, że stężenie darunawiru/rytonawiru w osoczu przy dawkowaniu zależnym od masy ciała było podobne do stężenia u dorosłych przyjmujących kombinację darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg 2 razy na dobę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka darunawiru w kombinacji z rytonawirem 1 raz na dobę u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat i o masie ciała nie mniejszej niż 40 kg, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia przeciwwirusowego, wykazała, że stężenie darunawiru/rytonawiru w osoczu przy przyjmowaniu 800/100 mg 1 raz na dobę było podobne do stężenia u dorosłych przyjmujących kombinację darunawir/rytonawir w dawce 800/100 mg 1 raz na dobę. Dlatego analogiczny schemat dawkowania 800 mg 1 raz na dobę jest zalecany również dla dzieci w wieku od 12 do 18 lat o masie ciała powyżej 40 kg, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwwirusowe, w przypadku braku mutacji HIV-1 powodujących oporność na darunawir (DRV-RAMs)1 i liczby RNA HIV-1 w osoczu <100000 kopii/ml oraz CD4+ ≥100 komórek×106/l (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Farmakokinetyka darunawiru w kombinacji z rytonawirem 1 raz na dobę u pacjentów w wieku od 3 do 6 lat i o masie ciała od 14 do 20 kg, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwwirusowe, wykazała, że stężenie darunawiru/rytonawiru w osoczu przy dawkowaniu zależnym od masy ciała było podobne do stężenia u dorosłych przyjmujących kombinację darunawir/rytonawir w dawce 800/100 mg 1 raz na dobę. Modelowanie farmakokinetyczne rozkładu darunawiru u pacjentów w wieku od 3 do 18 lat potwierdziło podobieństwo rozkładu darunawiru do obserwowanego w badaniach klinicznych i pozwoliło ustalić zalecenia dotyczące dawkowania dla dzieci o masie ciała nie mniejszej niż 15 kg, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii przeciwwirusowej lub którym wcześniej stosowano leczenie przeciwwirusowe, w przypadku braku mutacji HIV-1 powodujących oporność na darunawir (DRV-RAMs)1 i liczby RNA HIV-1 w osoczu <100000 kopii/ml oraz CD4+ ≥100 komórek×106/l (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Farmakokinetykę darunawiru 800 mg w połączeniu z kobicystatem 150 mg u dzieci badano u nastolatków w wieku od 12 do 18 lat o masie ciała co najmniej 40 kg. Średnie geometryczne narażenie u nastolatków (AUCtau) było podobne dla darunawiru i wzrosło o 19% dla kobicystatu w porównaniu z narażeniem osiągniętym u dorosłych przyjmujących darunawir w dawce 800 mg w połączeniu z kobicystatem w dawce 150 mg. Różnica zaobserwowana dla kobicystatu nie była uważana za klinicznie istotną.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała brak istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych darunawiru u pacjentów zakażonych HIV w wieku 18–75 lat (w tym 12 pacjentów zakażonych HIV w wieku od 65 lat). Jednak dostępna była tylko ograniczona liczba danych dotyczących pacjentów w wieku od 65 lat.

Płeć

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała nieco wyższe (16,8%) stężenie darunawiru u zakażonych HIV kobiet niż u zakażonych HIV mężczyzn. Różnica ta nie jest klinicznie istotna.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Wyniki badań z zastosowaniem 14C-darunawiru w kombinacji z rytonawirem wykazały, że około 7,7% przyjętej dawki wydalane było z moczem w niezmienionej formie. Farmakokinetykę darunawiru u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie badano, ale analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała brak istotnych różnic farmakokinetyki darunawiru u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny osoczowej 30–60 ml/min, n = 20) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Darunawir jest metabolizowany i wydalany głównie przez wątrobę. W badaniach różnych dawek przy jednoczesnym stosowaniu darunawiru z rytonawirem (600/100 mg) 2 razy na dobę stwierdzono, że ogólne stężenie darunawiru w osoczu u pacjentów z łagodną (klasa A wg skali Childa-Pugha, n = 8) i umiarkowaną (klasa B wg skali Childa-Pugha, n = 8) niewydolnością wątroby było podobne do stężenia u zdrowych ochotników. Jednak stężenie frakcji wolnej darunawiru było odpowiednio około 55% (klasa A) i 100% (klasa B). Kliniczne znaczenie tego wzrostu jest nieznane, jednak lek Danavir należy stosować z ostrożnością. Wpływ ciężkiej niewydolności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był badany (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”).

Ciąża i okres poporodowy

Ogólne narażenie na darunawir i rytonawir po przyjęciu w dawce 600 mg/100 mg 2 razy na dobę i 800 mg/100 mg 1 raz na dobę jako część terapii przeciwwirusowej było ogólnie niższe w okresie ciąży w porównaniu z okresem poporodowym, choć parametry farmakokinetyczne niezwiązanego darunawiru były mniej obniżone w okresie ciąży w porównaniu z okresem poporodowym z powodu zwiększonej frakcji niezwiązanej darunawiru w okresie ciąży w porównaniu z okresem poporodowym.

U kobiet przyjmujących darunawir/rytonawir w dawce 600 mg/100 mg 2 razy na dobę w II trymestrze ciąży średnie wartości wewnątrzpodmiotowe Cmax, AUC12 godz i Cmin ogólnego darunawiru były odpowiednio o 28%, 26% i 26% niższe niż w okresie poporodowym, w III trymestrze ciąży wartości te były odpowiednio o 18%, 16% niższe i o 2% wyższe niż w okresie poporodowym.

U kobiet przyjmujących darunawir/rytonawir w dawce 800 mg/100 mg 2 razy na dobę w II trymestrze ciąży średnie wartości wewnątrzpodmiotowe Cmax, AUC24 godz i Cmin ogólnego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% niższe, w III trymestrze – o 29%, 32% i 50% niższe niż w okresie poporodowym.

Leczenie darunawirem/kobicystatem 800/150 mg 1 raz na dobę w czasie ciąży prowadzi do niskiego wpływu darunawiru. U kobiet przyjmujących darunawir/kobicystat w II trymestrze ciąży średnie wartości wewnątrzindiwidualne Cmax, AUC24h i Cmin darunawiru były odpowiednio o 49%, 56% i 92% niższe w porównaniu z okresem poporodowym, w III trymestrze ciąży ogólne wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla darunawiru były odpowiednio o 37%, 50% i 89% niższe w porównaniu z okresem poporodowym. Frakcja niezwiązana była również znacząco zmniejszona, w tym około 90% zmniejszenie poziomu Cmin. Główną przyczyną tych niskich ekspozycji jest znaczne zmniejszenie ekspozycji kobicystatu z powodu indukcji enzymów związanych z ciążą.

Wpływ kobicystatu był niższy w czasie ciąży, co potencjalnie prowadziło do suboptymalnego wzmacniania darunawiru. W II trymestrze ciąży Cmax, AUC24h i Cmin kobicystatu były odpowiednio o 50%, 63% i 83% niższe w porównaniu z okresem poporodowym. W III trymestrze ciąży Cmax, AUC24h i Cmin kobicystatu były odpowiednio o 27%, 49% i 83% niższe w porównaniu z okresem poporodowym.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Preparat Danavir w kombinacji z niską dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwwirusowymi jest wskazany w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem niedoboru odporności człowieka (HIV-1).

Preparat Danavir w kombinacji z kobicystatem oraz innymi lekami przeciwwirusowymi jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów zakażonych wirusem niedoboru odporności człowieka (HIV-1).

Preparat Danavir 400 mg jest wskazany w leczeniu zakażenia HIV-1 u dorosłych pacjentów oraz dzieci w wieku od 12 lat z masą ciała nie mniejszą niż 40 kg:

którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia przeciwwirusowego;
którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwwirusowe i u których nie występują mutacje HIV-1 powodujące oporność na darunawir (DRV-RAMs), przy liczbie RNA HIV-1 we krwi osocza <100000 kopii/ml oraz liczbie CD4+ ≥100 komórek×106/l. Decyzja o rozpoczęciu stosowania preparatu Danavir u tej grupy pacjentów powinna opierać się na wynikach testowania genotypowego.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na darunawir lub któryś z substancji pomocniczych zawartych w preparacie.

Ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Jednoczesne stosowanie z dowolnym z leków wymienionych poniżej ze względu na możliwość obniżenia stężenia darunawiru, rytonawiru oraz kobicystatu i utratę efektu terapeutycznego*, #.

Dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem:
- kombinacja lopinawir/rytonawir#;
- silne induktory CYP3A4 – ryfampicyna oraz leki roślinne zawierające ekstrakt z zielonego jasnotu (Hypericum perforatum); oczekuje się, że jednoczesne stosowanie obniży stężenie darunawiru, rytonawiru oraz kobicystatu, co może prowadzić do utraty efektu terapeutycznego i rozwoju oporności*, #.
Dla darunawiru wzmocnionego kobicystatem, poza rytonawirem:
- darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję enzymów CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem; przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A, ponieważ może to obniżyć ekspozycję na kobicystat i darunawir i prowadzić do utraty efektu terapeutycznego; do silnych induktorów CYP3A należą m.in. karbamazepina, fenytoina i fenylobutyrazyna*, #.

Darunawir wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem hamuje wydalenie z organizmu substancji czynnych, których klirens w znacznym stopniu zależy od aktywności izoenzymów CYP3A, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na współpodawany lek. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z lekami, których zwiększenie stężenia we krwi osocza wiąże się z rozwojem poważnych i/lub zagrażających życiu działań niepożądanych (dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem). Do takich leków należą:

alfuzosyna;
amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna;
astemizol, terfenadyna;
kolchicyna stosowana u pacjentów z niewydolnością nerek i/lub wątroby#;
leki zawierające alkaloidy sporzyn (dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina i metylergonowina);
elbaswir/grazoprewir;
cyklosporyna;
cisapryd;
dapoksetyna;
domperydona;
naloksegol;
lurasidon, pimozyd, kweciapina, sertindol#;
triazolam, doustny midazolam (ostrzeżenie dotyczące dożylnego stosowania midazolamu patrz w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
syldenafil stosowany w leczeniu tętniczej nadciśnienia płucnej, awanafil;
symwastatyna, lowastatyna i lomitapid#;
tikagrelol#.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Profil interakcji darunawiru może się różnić w zależności od zastosowania rytonawiru lub kobicystatu. Dlatego zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania darunawiru z innymi lekami różnią się w zależności od tego, czy darunawir jest wzmocniony rytonawirem czy kobicystatem (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy również zachować ostrożność w okresie po zmianie wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki wpływające na stężenie darunawiru we krwi osocza (rytonawir jako wzmacniacz farmakokinetyczny)

Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez enzymy CYP3A. Oczekuje się, że leki indukujące aktywność CYP3A mogą zwiększać klirens darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do obniżenia ich stężenia we krwi osocza, utraty efektu terapeutycznego i rozwoju oporności (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Do przeciwwskazanych induktorów CYP3A należą ryfampicyna, leki roślinne zawierające ekstrakt z zielonego jasnotu oraz lopinawir.

Jednoczesne stosowanie darunawiru i rytonawiru z innymi lekami hamującymi CYP3A może obniżać klirens darunawiru i rytonawiru i prowadzić do podwyższenia stężenia darunawiru i rytonawiru we krwi osocza. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z indynawirem, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak klotrymazol) nie jest zalecane (te interakcje opisano w poniższej tabeli).

Leki wpływające na stężenie darunawiru we krwi osocza (kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny)

Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez izoenzymy CYP3A, dlatego jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A może prowadzić do stężeń subterapeutycznych darunawiru we krwi osocza. Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję enzymów CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem: przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu z silnymi induktorami CYP3A (np. z lekami roślinnymi zawierającymi ekstrakt z zielonego jasnotu (Hypericum perforatum), ryfampicyną, karbamazepiną, fenylobutyrazyną, fenytoiną) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania darunawiru/kobicystatu ze słabymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. z efawirenzem, etrwinem, nevirapinem, flutykazonem i bocentanem) (patrz tabela poniżej).

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 są takie same, niezależnie od tego, czy darunawir jest wzmocniony rytonawirem czy kobicystatem (patrz sekcja powyżej).

Leki, na które wpływa darunawir wzmocniony rytonawirem

Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A4, CYP2D6 oraz białka transportującego P-glikoproteinę (P-gp). Jednoczesne stosowanie kombinacji darunawir/rytonawir z lekami, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i/lub CYP2D6 lub transportowane przez P-gp, może prowadzić do podwyższenia stężenia tych leków we krwi osocza, co z kolei może być przyczyną nasilenia lub przedłużenia efektu terapeutycznego oraz działań niepożądanych.

Nie należy stosować jednoczesnego leczenia darunawirem w połączeniu z niską dawką rytonawiru z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymów CYP3A4 i których zwiększenie stężenia we krwi osocza może powodować poważne i/lub zagrażające życiu działania niepożądane (wąski zakres terapeutyczny) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru z lekami, które są aktywnie metabolizowane przez CYP3A, może prowadzić do obniżenia stężenia tych aktywnych metabolitów we krwi osocza, co potencjalnie może prowadzić do utraty ich efektu terapeutycznego (patrz tabela poniżej).

Ogólny efekt farmakokinetyczny rytonawiru przejawia się około 14-krotnym zwiększeniem stężenia darunawiru we krwi osocza po jednorazowym podaniu 600 mg darunawiru w połączeniu z 100 mg rytonawiru dwa razy dziennie. Dlatego preparat Danavir należy stosować wyłącznie w połączeniu z wzmacniaczem farmakokinetycznym (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Badania kliniczne z zastosowaniem leków metabolizowanych przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazały zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 oraz hamowanie aktywności CYP2D6 w przypadku kombinacji darunawir/rytonawir, co może być charakterystyczne przy niskich dawkach rytonawiru. Jednoczesne stosowanie darunawiru i rytonawiru z lekami, które są głównie metabolizowane przez CYP2D6 (takimi jak flekainid, propafenon, metoprolol), może prowadzić do podwyższenia stężenia tych leków we krwi osocza, co może nasilić lub przedłużyć ich efekt terapeutyczny i działania niepożądane. Jednoczesne stosowanie darunawiru i rytonawiru z lekami, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (np. z warfaryną) i CYP2C19 (np. z metadonem), może prowadzić do obniżenia wpływu systemowego tych leków, co może zmniejszyć lub skrócić efekt terapeutyczny.

Chociaż wpływ na CYP2C8 badano tylko in vitro, jednoczesne stosowanie darunawiru i rytonawiru z lekami, które są głównie metabolizowane przez CYP2C8 (takimi jak paklitaksel, roziglitazon, repaglinid), może prowadzić do obniżenia wpływu systemowego tych leków, co może zmniejszyć lub skrócić ich efekt terapeutyczny.

Rytonawir hamuje białka transportujące P-gp, OATP1B1 i OATP1B3, dlatego jednoczesne stosowanie z substratami tych transporterów może prowadzić do podwyższenia stężenia tych substancji we krwi osocza (np. dabigatranu eteksylatu, cyklosporyny, statyn i bocentanu; patrz tabela poniżej).

Leki, na które wpływa darunawir wzmocniony kobicystatem

Zalecenia dotyczące wpływu darunawiru na inne leki przy stosowaniu z rytonawirem mogą również dotyczyć darunawiru w połączeniu z kobicystatem w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, P-gp, OATP1B1 i OATP1B3 (patrz przeciwwskazania i zalecenia powyżej). Kobicystat w dawce 150 mg przy jednoczesnym stosowaniu z 800 mg darunawiru raz dziennie wzmocniał parametry farmakokinetyczne darunawiru podobnie jak rytonawir (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani UGT1A1. Informacje dotyczące innych właściwości kobicystatu zawarte są w instrukcji do stosowania medycznego tego leku.

Tabela interakcji

Badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych.

Niektóre badania interakcji (oznaczone w tabeli #) prowadzono z niższą dawką darunawiru niż zalecaną lub z zastosowaniem innego schematu dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Dlatego efekty jednoczesnego stosowania leków mogą być niedoszacowane, a zalecany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa.

Profil interakcji darunawiru zależy od wzmacniacza farmakokinetycznego (kobicystat lub rytonawir), który stosowany jest jednocześnie, dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia dotyczące stosowania z innymi lekami. Badania interakcji wymienione w tabeli nie prowadzono z darunawirem wzmocnionym kobicystatem. Jeśli nie zaznaczono inaczej, mogą być stosowane te same zalecenia dotyczące dawkowania. Aby uzyskać szczegółowe informacje, należy zapoznać się z instrukcją do stosowania medycznego kobicystatu.

Interakcje darunawiru/rytonawiru z innymi lekami przeciwwirusowymi i nieprzeciwwirusowymi przedstawiono w poniższej tabeli (nie określono – NO). Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności (PU) średniej wartości geometrycznej: w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80–125%. Jeśli zalecenia różnią się dla rytonawiru i kobicystatu, wzmacniacz jest wskazany. Jeśli zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania są takie same, stosuje się termin „wzmocniony Danavir”.

Poniższa lista przykładów interakcji między lekami nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z instrukcją do stosowania każdego leku stosowanego razem z darunawirem, aby uzyskać informacje dotyczące metabolizmu, ścieżki interakcji, potencjalnych ryzyk i koniecznych działań przy jednoczesnym stosowaniu.

WZAJEMODZIAŁYWANIA Z INNYMI LEKAMI I ZALECENIA DOTYCZĄCE DAWKOWANIA

Leki

Wzajemodziałanie

Zmiana średniej geometrycznej wartości (%)

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania

LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE

Inhibitory transferazy integracji

Dolutegraviр

dolutegraviр AUC ↓ 22 %

dolutegraviр С24 godz 38 %

dolutegraviр Cmax ↓ 11 %

darunaviр ↔*

* Według danych porównawczych badań krzyżowych i historycznych danych farmakokinetycznych.

Wzmocniony Danavir i dolutegraviр można stosować bez korekty dawki.

Raltegravir

Niektóre badania kliniczne wykazały, że raltegravir może prowadzić do nieznacznego obniżenia stężenia darunaviру w osoczu krwi.

Wpływ raltegraviru na stężenie darunaviру w osoczu krwi nie jest klinicznie istotny. Przy jednoczesnym stosowaniu wzmocnionego Danaviru i raltegraviru korekta dawki nie jest wymagana.

Inhibitory odwrotnej transkryptazy nukle(o)zydowej (NRTI)

Didanosyna

400 mg 1 raz na dobę

didanosyna AUC ↓ 9 %

didanosyna Cmin HB

didanosyna Cmax ↓ 16 %

darunaviр AUC ↔

darunaviр Cmin ↔

darunaviр Cmax ↔

Wzmocniony Danavir i didanosyna mogą być stosowane bez korekty dawki.

Didanosynę należy przyjmować na czczo, dlatego należy ją przyjmować

1 godzinę przed lub 2 godziny po przyjęciu wzmocnionego Danaviru z posiłkiem.

Tenofoviru disoproxil fumaran

300 mg 1 raz na dobę

tenofovir AUC ↑ 22 %

tenofovir Cmin ↑ 37 %

tenofovir Cmax ↑ 24 %

# darunaviр AUC ↑ 21 %

# darunaviр Cmin ↑ 24 %

# darunaviр Cmax ↑ 16 %

(↑ tenofoviru z efektu transportu MDR-1 w kanalikach nerkowych)

Przy jednoczesnym stosowaniu wzmocnionego Danaviru z tenofoviрем zaleca się kontrolę funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z chorobą ogólnoustrojową lub nerkową oraz u pacjentów przyjmujących leki nefrotoksyczne.

Przy jednoczesnym stosowaniu z kobicystatem Danavir zmniejsza klirens kreatyniny. Zobacz sekcję „Szczególne wskazania stosowania” w razie potrzeby wykorzystania wskaźnika klirensu kreatyniny do korekty dawki tenofoviru.

Emtrycytabina/

tenofoviru alafenamid

tenofoviru alafenamid ↔

tenofovir ↑

Zalecana dawka emtrycytabiny/tenofoviru alafenamidu wynosi 200/10 mg 1 raz na dobę przy stosowaniu z wzmocnionym Danavirem.

Abakawiр

Emtrycytabina

Lamiwudyna

Stawudyna

Zydowudyna

Nie badano. Ponieważ drogi eliminacji są różne dla zydowudyny, emtrycytabiny, stawudyny, lamiwudyny, które są głównie wydalane przez nerki, oraz dla abakawiру, który nie jest metabolizowany przez CYP450, nie przewiduje się wzajemodziałania tych leków z wzmocnionym Danavirem.

Wzmocniony Danavir można stosować z tymi NRTI bez korekty dawki.

Nienukle(o)zydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)

Efawiрenc

600 mg 1 raz na dobę

efawiрenc AUC ↑ 21 %

efawiрenc Cmin ↑ 17 %

efawiрenc Cmax ↑ 15 %

# darunaviр AUC ↓ 13 %

# darunaviр Cmin ↓ 31 %

# darunaviр Cmax ↓ 15 %

(↑ efawiрencu z hamowania CYP3A)

(↓ darunaviру z indukcji CYP3A)

Przy stosowaniu Danaviru z niską dawką rytownawiru w kombinacji z efawiрencem należy kontrolować toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy związane ze zwiększeniem stężenia efawiрencu.

W efawiрencu w kombinacji z Danavir/rytownawir 800/100 mg 1 raz na dobę może wystąpić niewystarczające Cmin darunaviру. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest konieczne, należy stosować schemat dawkowania Danavir/rytownawir 600/100 mg 2 razy na dobę.

Jednoczesne stosowanie z Danavir/kobicystatem nie jest zalecane.

Etrawiрin

100 mg 2 razy na dobę

etrawiрin AUC ↓ 37 %

etrawiрin Cmin ↓ 49 %

etrawiрin Cmax ↓ 32 %

darunaviр AUC ↑ 15 %

darunaviр Cmin ↔

darunaviр Cmax ↔

Danavir z niską dawką rytownawiru można stosować jednoczesnie z etrawiрinem w dawce 200 mg 2 razy na dobę bez korekty dawki.

Jednoczesne stosowanie z Danavir/kobicystatem nie jest zalecane.

Neowiрapin

200 mg 2 razy na dobę

neowiрapin AUC ↑ 27 %

neowiрapin Cmin ↑ 47 %

neowiрapin Cmax ↑ 18 %

# darunaviр: stężenia zgadzały się z danymi poprzednimi

(↑ neowiрapinu z hamowania CYP3A)

Danavir z niską dawką rytownawiru można stosować z neowiрapinem bez korekty dawki.

Jednoczesne stosowanie z Danavir/kobicystatem nie jest zalecane.

Rylpiwiрin

150 mg 1 raz na dobę

rylpiwiрin AUC ↑ 130 %

rylpiwiрin Cmin ↑ 178 %

rylpiwiрin Cmax ↑ 79 %

darunaviр AUC ↔

darunaviр Cmin ↓ 11 %

darunaviр Cmax ↔

Wzmocniony Danavir można stosować jednoczesnie z rylpiwiрinem bez korekty dawki.

Inhibitory proteazy (IP) – bez dodatkowego stosowania niskiej dawki rytownawiru†

Atazanawiр

300 mg 1 raz na dobę

atazanawiр AUC ↔

atazanawiр Cmin ↑ 52 %

atazanawiр Cmax ↓ 11 %

#darunaviр AUC ↔

# darunaviр Cmin ↔

# darunaviр Cmax ↔

Atazanawiр: porównanie atazanawiр/rytownawir 300/100 mg 1 raz na dobę i atazanawiр 300 mg 1 raz na dobę w kombinacji z darunaviр/rytownawir 400/100 mg 2 razy na dobę.

Darunaviр: porównanie darunaviр/rytownawir 400/100 mg 2 razy na dobę i darunaviр/rytownawir 400/100 mg 2 razy na dobę w kombinacji z atazanawiрem 300 mg 1 raz na dobę.

Danavir z niską dawką rytownawiru można stosować z atazanawiрем bez korekty dawki.

Kombinacji Danavir/kobicystat nie można stosować jednoczesnie z innymi lekami przeciwwirusowymi wymagającymi wzmocnienia farmakokinetycznego poprzez jednoczesne stosowanie z inhibitorem CYP3A4.

Indynawiр

800 mg 2 razy na dobę

indynawiр AUC ↑ 23 %

indynawiр Cmin ↑ 125 %

indynawiр Cmax ↔

# darunaviр AUC ↑ 24 %

# darunaviр Cmin ↑ 44 %

# darunaviр Cmax ↑ 11 %

Indynawiр: porównanie indynawiр/rytownawir 800/100 mg 2 razy na dobę i indynawiр/darunaviр/rytownawir 800/400/100 mg 2 razy na dobę.

Darunaviр: porównanie darunaviр/rytownawir 400/100 mg 2 razy na dobę i darunaviр/rytownawir 400/100 mg w kombinacji z indynawiрем 800 mg 2 razy na dobę.

Przy stosowaniu kombinacji Danavir/rytownawir jednoczesnie z indynawiрем należy zapewnić zmniejszenie dawki indynawiру z 800 mg

2 razy na dobę do 600 mg 2 razy na dobę w przypadku nietolerancji.

Kombinacji Danavir/kobicystat nie można stosować jednoczesnie z innymi lekami przeciwwirusowymi wymagającymi wzmocnienia farmakokinetycznego poprzez jednoczesne stosowanie z inhibitorem CYP3A4.

Sakwinawiр

1000 mg 2 razy na dobę

# darunaviр AUC ↓ 26 %

# darunaviр Cmin ↓ 42 %

# darunaviр Cmax ↓ 17 %

sakwinawiр AUC ↓ 6 %

sakwinawiр Cmin ↓ 18 %

sakwinawiр Cmax ↓ 6 %

Sakwinawiр: porównanie sakwinawiр/rytownawir 1000/100 mg 2 razy na dobę i sakwinawiр/darunaviр/rytownawir 1000/400/100 mg 2 razy na dobę.

Darunaviр: porównanie darunaviр/rytownawir 400/100 mg 2 razy na dobę i darunaviр/rytownawir 400/100 mg w kombinacji z sakwinawiрем 1000 mg 2 razy na dobę.

Nie zaleca się stosowania Danaviru z niską dawką rytownawiru jednoczesnie z sakwinawiрем.

Kombinacji Danavir/kobicystat nie można stosować jednoczesnie z innymi lekami przeciwwirusowymi wymagającymi wzmocnienia farmakokinetycznego poprzez jednoczesne stosowanie z inhibitorem CYP3A4.

Inhibitory proteazy (IP) – z jednoczesnym stosowaniem niskiej dawki rytownawiru†

Lopinawiр/rytownawir

400/100 mg

2 razy na dobę

Lopinawiр/rytownawir

533/133,3 mg

2 razy na dobę

lopinawiр AUC ↑ 9 %

lopinawiр Cmin ↑ 23 %

lopinawiр Cmax ↓ 2 %

darunaviр AUC ↓ 38 % ‡

darunaviр Cmin ↓ 51 % ‡

darunaviр Cmax ↓ 21 % ‡

lopinawiр AUC ↔

lopinawiр Cmin ↑ 13 %

lopinawiр Cmax ↑ 11 %

darunaviр AUC ↓ 41 %

darunaviр Cmin ↓ 55 %

darunaviр Cmax ↓ 21 %

‡ Dane oparte na niestandardowej dawce.

Ze względu na zmniejszenie AUC darunaviру o 40 % odpowiednie dawki kombinacji nie są ustalone. Dlatego jednoczesne stosowanie wzmocnionego Danaviru i kombinacji lopinawiр/rytownawir jest przeciwwskazane.

ANTAGONIŚCI CCR5

Marawirok

150 mg 2 razy na dobę

marawirok AUC ↑ 305 %

marawirok Cmin HB

marawirok Cmax ↑ 129 %

Stężenia darunaviру i rytownawiru zgadzały się z danymi poprzednimi.

Dawka marawiroku powinna wynosić 150 mg 2 razy na dobę przy jednoczesnym stosowaniu z wzmocnionym Danavirem.

ANTAGONIŚCI ɑ-1 ADRENORECEPTORÓW

Alfuzosyna

Na podstawie teoretycznych rozważań oczekuje się, że Danavir będzie zwiększał stężenie alfuzosyny w osoczu krwi (hamowanie CYP3A).

Jednoczesne stosowanie wzmocnionego Danaviru i alfuzosyny jest przeciwwskazane (zobacz sekcję „Przeciwwskazania”).

ANESTETYKI

Alfentanil

Nie badano. Metabolizm alfentanilu odbywa się za pomocą enzymów CYP3A, dlatego może być hamowany w wyniku jednoczesnego stosowania z wzmocnionym Danavirem.

Jednoczesne stosowanie z wzmocnionym Danavirem może wymagać zmniejszenia dawki alfentanilu i kontroli ryzyka rozwoju przedłużonego lub opóźnionego hamowania oddychania.

LEKI ANTYANGINALNE/ANTYARYTMIJNE

Disopyramid

Flekainid

Lidokaina (systemowa)

Meksyletyna

Propafenon

Amiodaron

Beprydyl

Dronedaron

Iwabradyna

Chinidyna

Ranolazyna

Nie badano. Wzmocniony Danavir może zwiększać stężenie tych leków przeciwarytmicznych w osoczu krwi

(hamowanie CYP3A i/lub CYP2D6).

Zaleca się ostrożne stosowanie wzmocnionego Danaviru z lekami przeciwarytmicznymi i, jeśli to możliwe, kontrolowanie stężenia terapeutycznego tych leków.

Jednoczesne stosowanie wzmocnionego Danaviru z amiodaronem, beprydyłem, dronedaronem, iwabradyną, chinidyną lub ranolazyną jest przeciwwskazane (zobacz sekcję „Przeciwwskazania”).

Digoksyna

0,4 mg jednorazowo

digoksyna AUC ↑ 61 %

digoksyna Cmin HB

digoksyna Cmax ↑ 29 %

(↑ digoksyny z możliwego hamowania P-gp)

Digoksyna ma wąski zakres terapeutyczny, dlatego zaleca się przepisywanie najmniejszej możliwej dawki digoksyny na początku terapii w przypadku jednoczesnego stosowania z wzmocnionym Danavirem. Dawka digoksyny musi być dopasowywana, aby osiągnąć pożądany efekt terapeutyczny przy ocenie ogólnego stanu klinicznego.

ANTYBIOTYKI

Klarotromycyna

500 mg 2 razy na dobę

klarotromycyna AUC ↑ 57 %

klarotromycyna Cmin ↑ 174 %

klarotromycyna Cmax ↑ 26 %

# darunaviр AUC ↓ 13 %

# darunaviр Cmin ↑ 1 %

# darunaviр Cmax ↓ 17 %

Stężenie metabolitu 14-OH-klarotromycyny nie zostało wykryte przy połączeniu z Danavir/rytownawir

(↑ klarotromycyny z hamowania CYP3A i możliwego hamowania P-gp).

Zaleca się ostrożne stosowanie klarotromycyny jednoczesnie z wzmocnionym Danavirem.

Przy stosowaniu klarotromycyny pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek zobacz instrukcję dla lekarzy dotyczącego tego leku.

ANTYKOAGULANTY/ANTYTROMBOCYTARNE

Apiksaban

Rywaroksaban

Nie badano. Jednoczesne stosowanie wzmocnionego Danaviru z tymi antykoagulantami może zwiększać ich stężenie (hamowanie CYP3A i/lub P-gp).

Stosowanie wzmocnionego darunaviру z bezpośrednim doustnym antykoagulantem (DOAC), który jest metabolizowany przez CYP3A4 i transportowany przez P-gp, nie jest zalecane, ponieważ może to prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.

Dabigatranu eteksylat

Edoksaban

Dabigatranu eteksylat (150 mg):

darunaviр/rytownawir 800/100 mg dawka jednorazowa:

dabigatran AUC ↑ 72 %

dabigatran Cmax ↑ 64 %

darunaviр/rytownawir 800/100 mg 1 raz na dobę:

dabigatran AUC ↑ 18 %

dabigatran Cmax ↑ 22 %

darunaviр/kobicystat 800/150 mg dawka jednorazowa:

dabigatran AUC ↑ 88 %

dabigatran Cmax ↑ 99 %

darunaviр/rytownawir:

należy rozważyć możliwość monitorowania klinicznego i/lub zmniejszenia dawki DOAC przy jednoczesnym stosowaniu z darunaviр/rytownawir, jeśli DOAC jest transportowany przez P-gp, ale nie jest metabolizowany przez CYP3A4, w tym dabigatranu eteksylat i edoksaban.

darunaviр/kobicystat:

wymagane są monitorowanie kliniczne i zmniejszenie dawki przy jednoczesnym stosowaniu z darunaviр/kobicystatem, jeśli DOAC jest transportowany przez P-gp, ale nie jest metabolizowany przez CYP3A4, w tym dabigatranu eteksylat i edoksaban.

Tykagrelor

W oparciu o teoretyczne rozważania, jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunaviру z tykagrelorem może zwiększać stężenie tykagreloru (hamowanie CYP3A i/lub P-gp).

Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunaviру z tykagrelorem jest przeciwwskazane (zobacz sekcję „Przeciwwskazania”).

Klopidogrel

Nie badano. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie klopidogrelu z wzmocnionym darunaviрем zmniejszy stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu krwi, co może zmniejszyć działanie przeciwagregacyjne klopidogrelu.

Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z wzmocnionym darunaviрем nie jest zalecane. Należy stosować inne leki przeciwagregacyjne, na które nie wpływa hamowanie lub wzmocnienie CYP (np. prasugrel).

Warczynaryna

Nie badano. Stężenie warczynaryny może się zmieniać w wyniku jednoczesnego stosowania darunaviру i rytownawiru.

Zaleca się kontrolowanie międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) przy stosowaniu warczynaryny w kombinacji z wzmocnionym Danavirem.

LEKI PRZECIWUJŚCIOWE

Fenobarbital

Fenytoina

Nie badano. Oczekuje się, że fenobarbital i fenytoina zmniejszą stężenie darunaviру w osoczu krwi

(indukcja enzymów CYP450).

Danavir z niską dawką rytownawiru nie powinien być stosowany jednoczesnie z tymi lekami.

Jednoczesne stosowanie tych leków z Danavir/kobicystatem jest przeciwwskazane (zobacz sekcję „Przeciwwskazania”).

Karbamazepina

200 mg 2 razy na dobę

karbamazepina AUC ↑ 45 %

karbamazepina Cmin ↑ 54 %

karbamazepina Cmax ↑ 43 %

darunaviр AUC ↔

darunaviр Cmin ↓ 15 %

darunaviр Cmax ↔

Nie zaleca się zmieniać dawki Danavir/rytownawir. Jeśli konieczne jest połączenie stosowania Danavir/rytownawir z karbamazepiną, należy kontrolować stan pacjentów pod kątem możliwych działań niepożądanych zależnych od karbamazepiny. Należy kontrolować stężenie karbamazepiny i dostosować dawkę dla odpowiedniego efektu. Na podstawie badań dawka karbamazepiny może być zmniejszona o 25–50 % w obecności Danavir/rytownawir.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i Danavir/kobicystatu jest przeciwwskazane (zobacz sekcję „Przeciwwskazania”).

Klonazepam

Nie badano. Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunaviру z klonazepamem może zwiększyć stężenie klonazepamu (hamowanie CYP3A).

Zaleca się monitorowanie kliniczne przy jednoczesnym stosowaniu wzmocnionego darunaviру z klonazepamem.

ANTYDEPRESANTY

Paroksetyna

20 mg 1 raz na dobę

Sertalina

50 mg 1 raz na dobę

Amityptylina

Desypramina

Imipramina

Nortryptylina

Trazodon

paroksetyna AUC ↓ 39 % paroksetyna Cmin ↓ 37 % paroksetyna Cmax ↓ 36 %

# darunaviр AUC ↔

# darunaviр Cmin ↔

# darunaviр Cmax ↔

sertalina AUC ↓ 49 %

sertalina Cmin ↓ 49 %

sertalina Cmax ↓ 44 %

# darunaviр AUC ↔

# darunaviр Cmin ↓ 6 %

# darunaviр Cmax ↔

W przeciwieństwie do tych danych przy stosowaniu kombinacji Danavir/rytownawir, stosowanie Danavir z kobicystatem może zwiększać stężenie tych antydepresantów w osoczu krwi

(hamowanie CYP2D6 i/lub CYP3A).

Jednoczesne stosowanie z wzmocnionym Danavirem może zwiększać stężenie tych antydepresantów w osoczu krwi

(hamowanie CYP2D6 i/lub CYP3A).

Przy jednoczesnym stosowaniu wzmocnionego Danaviru z antydepresantami zaleca się dostosowanie dawki antydepresantów zgodnie z odpowiedzią kliniczną. Należy kontrolować odpowiedź kliniczną na leczenie u pacjentów, którzy otrzymują stabilne dawki antydepresantów i rozpoczynają leczenie wzmocnionym Danavirem.

Przy jednoczesnym stosowaniu wzmocnionego Danaviru i tych antydepresantów zaleca się kliniczne obserwowanie pacjentów, może być konieczna korekta dawki antydepresantów.

LEKI PRZECIWDIABETYCZNE

Metformina

Nie badano. Zgodnie z danymi teoretycznymi oczekuje się, że Danavir w kombinacji z kobicystatem będzie zwiększał stężenie metforminy w osoczu krwi (hamowanie MATE1).

Zaleca się dokładny monitoring stanu pacjenta i dostosowanie dawki metforminy przy jednoczesnym stosowaniu Danavir/kobicystatu

(nie dotyczy, jeśli Danavir stosuje się z rytownawirem).

LEKI PRZECIWZEWRAZOWE (ANTYEMETYKI)

Domperidon

Nie badano.

Jednoczesne stosowanie domperidonu z wzmocnionym Danavirem jest przeciwwskazane.

LEKI PRZECIWGRZYBICZE

Worykonazol

Nie badano. Rytownawir może zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu krwi

(indukcja enzymów CYP450 przez rytownawir).

Stężenie worykonazolu może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu z kombinacją Danavir/kobicystat

(hamowanie enzymów CYP450).

Worykonazol nie powinien być stosowany z wzmocnionym Danavirem, z wyjątkiem przypadków, gdy ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu.

Flukonazol

Izawukonazol

Itakonazol

Posakonazol

Klotrymazol

Nie badano. Wzmocniony Danavir może zwiększyć stężenie leków przeciwgrzybiczych w osoczu krwi, a posakonazol, izawukonazol, itakonazol lub flukonazol mogą zwiększyć stężenie darunaviру (hamowanie CYP3A i/lub P-gp).

Nie badano. Jednoczesne stosowanie systemowe klotrymazolu i wzmocnionego Danaviru może prowadzić do zwiększenia stężenia darunaviру i/lub klotrymazolu w osoczu krwi.

darunaviр AUC24 godz ↑ 33 % (na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego).

Zaleca się ostrożność i obserwację kliniczną.

W razie potrzeby jednoczesnego stosowania dobowe dawki itakonazolu nie powinny przekraczać 200 mg.

LEKI PRZECIWPODAGRZNE

Kolchicyna

Nie badano. Jednoczesne stosowanie kolchicyny i wzmocnionego Danaviru może zwiększyć działanie kolchicyny (hamowanie CYP3A i/lub P-gp).

Pacjentom z normalną funkcją wątroby i nerek zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwę w leczeniu kolchicyną, jeśli konieczne jest stosowanie wzmocnionego Danaviru. Jednoczesne stosowanie wzmocnionego Danaviru z kolchicyną u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek jest przeciwwskazane (zobacz sekcję „Przeciwwskazania”).

LEKI PRZECIWMAŁARII

Artemeter/

lumefantryna

80/480 mg, 6 dawek po 0, 8, 24, 36, 48 i 60 godzin

artemeter AUC ↓ 16 %

artemeter Cmin ↔

artemeter Cmax ↓ 18 %

dihydroartemizyna AUC ↓ 18 %

dihydroartemizyna Cmin ↔

dihydroartemizyna Cmax ↓ 18 %

lumefantryna AUC ↑ 175 %

lumefantryna Cmin ↑ 126 %

lumefantryna Cmax ↑ 65 %

darunaviр AUC ↔

darunaviр Cmin ↓ 13 %

darunaviр Cmax ↔

Stosowanie wzmocnionego Danaviru i artemeteru/lumefantryny jest możliwe bez korekty dawki, jednak ze względu na zwiększenie działania lumefantryny kombinację należy stosować z ostrożnością.

LEKI ANTYMIKOBakterYJNE

Ryfampicyna

Ryfapentyna

Nie badano. Ryfapentyna i ryfampicyna są silnymi induktorami CYP3A i mogą prowadzić do istotnego zmniejszenia stężenia innych inhibitorów proteazy i, jako konsekwencja, do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności (indukcja enzymów CYP450). Podczas prób przezwyciężenia zmniejszonych stężeń przez zwiększenie dawki innych inhibitorów proteazy z niskimi dawkami rytownawiru bardzo często obserwowano reakcje ze strony wątroby.

Jednoczesne stosowanie wzmocnionego Danaviru i ryfapentyny nie jest zalecane.

Jednoczesne stosowanie wzmocnionego Danaviru z ryfampicyną jest przeciwwskazane (zobacz sekcję „Przeciwwskazania”).

Ryfabutyna

150 mg co drugi dzień

ryfabutyna AUC** ↑ 55 %

ryfabutyna Cmin** ↑ HB

ryfabutyna Cmax** ↔

darunaviр AUC ↑ 53 %

darunaviр Cmin ↑ 68 %

darunaviр Cmax ↑ 39 %

** Suma aktywnej frakcji ryfabutyny (pierwotna substancja leku + metabolit 25-O-dezasetyl).

Badania interakcji wykazały porównywalne stężenia systemowe ryfabutyny przy stosowaniu 300 mg ryfabutyny 1 raz na dobę oddzielnie i 150 mg ryfabutyny 1 raz na 2 doby w kombinacji z Danavir/rytownawir (600/100 mg 2 razy na dobę) z

10-krotnym zwiększeniem dobowego stężenia aktywnego metabolitu

25-O-dezacytylo-ryfabutyny. Ponadto AUC sumy aktywnych składników ryfabutyny (niezmieniona substancja aktywna + metabolit 25-O-dezacytylo) wzrosła 1,6-krotnie, podczas gdy Cmax pozostało porównywalne.

Brak danych porównawczych z dawką standardową 150 mg 1 raz na dobę

(ryfabutyna jest induktorem i substratem enzymów cytochromu CYP3A). W badaniach interakcji obserwowano zwiększenie stężenia systemowego darunaviру przy jednoczesnym stosowaniu kombinacji Danavir/rytownawir z ryfabutyną (150 mg 1 raz na 2 doby).

Zmniejszenie dawki ryfabutyny o 75 % od standardowej dawki 300 mg na dobę (do 150 mg ryfabutyny 1 raz na 2 doby) i zwiększone monitorowanie działań niepożądanych zależnych od ryfabutyny jest konieczne dla pacjentów stosujących kombinację. W przypadku niewystarczającej bezpieczeństwa należy dalej zwiększyć odstęp dawkowania ryfabutyny i/lub monitorować poziom ryfabutyny.

Należy ostrożnie podejść do odpowiedniego leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV. Na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa Danavir/rytownawir, zwiększenie rozprzestrzenienia systemowego darunaviру w obecności ryfabutyny nie wymaga korekty dawki Danavir/rytownawir. Na podstawie danych modelowania farmakokinetycznego zmniejszenie dawki o 75 % należy również stosować u pacjentów otrzymujących ryfabutynę w dawkach innych niż 300 mg na dobę.

Jednoczesne stosowanie Danavir/kobicystatu z ryfabutyną nie jest zalecane.

LEKI PRZECIWNOŚCIOROWE

Dazatynib

Nyłotynib

Winblastyna

Winkrystyna

Everolimus

Irynotekan

Nie badano. Wzmocniony Danavir może zwiększać stężenie tych leków w osoczu krwi

(hamowanie CYP3A).

Stężenie tych leków przeciwnowotworowych może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu z wzmocnionym Danavirem, co może prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem tych leków. Należy ostrożnie przepisywać te leki przeciwnowotworowe jednoczesnie z wzmocnionym Danavirem.

Jednoczesne stosowanie everolimusu lub irynotekanu z wzmocnionym Danavirem nie jest zalecane.

LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI

Kwetiapina

Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony Danavir będzie zwiększał stężenie kwetiapiny w osoczu krwi (hamowanie CYP3A).

Jednoczesne stosowanie wzmocnionego Danaviru z kwetiapiną jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do zwiększenia toksyczności zależnej od kwetiapiny. Zwiększone stężenie kwetiapiny może prowadzić do śpiączki (zobacz sekcję „Przeciwwskazania”).

Perfenażyna

Rysperydon

Tiorydazyna

Lurasidon

Pimozyd

Sertyndol

Nie badano. Wzmocniony Danavir może zwiększać stężenie tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu krwi (hamowanie CYP3A, CYP2D6 i/lub P-gp).

Może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków przy jednoczesnym stosowaniu z wzmocnionym Danavirem.

Jednoczesne stosowanie wzmocnionego Danaviru z lurasidonem, pimozydem lub sertyndolem jest przeciwwskazane (zobacz sekcję „Przeciwwskazania”).

BLOKERY BETA

Karwedilol

Metoprolol

Timolol

Nie badano. Wzmocniony Danavir może zwiększać stężenia osoczowe tych beta-blokerów

(hamowanie CYP2D6).

Zalecane jest kliniczne obserwowanie efektów terapeutycznych i działań niepożądanych przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z wzmocnionym Danavirem. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki beta-blokera.

BLOKERY KANAŁÓW WAPNIOWYCH

Amlodypina

Dyltiazem

Felodypina

Nikardyypina

Nifedypina

Werapamil

Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony Danavir może zwiększać stężenie antagonistów kanałów wapniowych

(hamowanie CYP3A i/lub CYP2D6).

Zalecane jest kliniczne obserwowanie efektów terapeutycznych i działań niepożądanych przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z wzmocnionym Danavirem.

KORTYKOSTEROIDY

Kortykosteroidy, które głównie metabolizują się za pomocą CYP3A (w tym betametazon, budesonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcinolon)

Flutikazon: w badaniach klinicznych przy jednoczesnym stosowaniu 100 mg rytownawiru w kapsułkach 2 razy na dobę i 50 μg flutikazonu propionianu do nosa (4 razy na dobę) przez 7 dni u zdrowych ochotników stężenie flutikazonu propionianu w osoczu krwi znacznie wzrastało, podczas gdy poziom kortyzolu wewnętrzny zmniejszał się do 86 % (90 % CI 82–89 %). Większy efekt można oczekiwać przy drodze wdychania flutikazonu. Efekty systemowe kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i supresja nadnerczy, obserwowano u pacjentów otrzymujących rytownawir i wdychany lub do nosa flutikazon propionian. Wpływ wysokiego stężenia systemowego flutikazonu na poziom rytownawiru w osoczu krwi jest nieznany.

Inne kortykosteroidy: interakcja nie była badana. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z wzmocnionym Danavirem ich stężenie w osoczu krwi może wzrastać, co może prowadzić do obniżenia poziomu kortyzolu surowicy.

Jednoczesne stosowanie wzmocnionego Danaviru i kortykosteroidów, które metabolizują się za pomocą CYP3A (np. flutikazon propionian lub inne kortykosteroidy do wdychania lub do nosa), może zwiększać ryzyko wystąpienia efektów systemowych kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i supresji nadnerczy.

Jednoczesne stosowanie wzmocnionego Danaviru i kortykosteroidów, które metabolizują się za pomocą CYP3A, nie jest zalecane, chyba że oczekiwana korzyść z zastosowania przeważa potencjalne ryzyko; w takim przypadku zalecane jest monitorowanie stanu pacjentów pod kątem efektów systemowych kortykosteroidów. Należy rozważyć możliwość zastosowania innych kortykosteroidów, których metabolizm mniej zależy od enzymów CYP3A, szczególnie do długotrwałego stosowania, np. beklometazonu do nosa lub do wdychania.

Deksmetazon

(do stosowania systemowego)

Nie badano. Deksmetazon może zmniejszać stężenie darunaviру w osoczu krwi

(indukcja CYP3A).

Należy ostrożnie stosować wzmocniony Danavir z deksametazonem do stosowania systemowego.

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINY

Bozentan

Nie badano. Jednoczesne stosowanie bozentanu z wzmocnionym darunaviрем może zwiększać poziom bozentanu w osoczu krwi. Oczekuje się, że bozentan będzie zmniejszał stężenie darunaviру i/lub jego wzmacniacza farmakokinetycznego w osoczu krwi (indukcja CYP3A).

Przy jednoczesnym stosowaniu z Danavir/rytownawir należy obserwować tolerancję bozentanu.

Jednoczesne stosowanie Danavir/kobicystatu i bozentanu nie jest zalecane.

LEKI PRZECIWZAPALNE BEZPOŚREDNIEGO DZIAŁANIA (WIRUSOWY ZAPALENIE WĄTROBY C (WZW C))

Inhibitory NS3-4A

Elbaswir/
grazoprewir

Wzmocniony Danavir może zwiększać stężenie grazoprewiru (hamowanie CYP3A i OATP1B).

Jednoczesne stosowanie wzmocnionego Danaviru i elbaswiru/grazoprewiru jest przeciwwskazane (zobacz sekcję „Przeciwwskazania”).

Glekapraviр/ pibrantawir

Z teoretycznych rozważań wzmocniony darunaviр może zwiększyć działanie glekapraviру i pibrantawiru (hamowanie P-gp, BCRP i/lub OATP1B1/3).

Nie zaleca się stosowania wzmocnionego darunaviру jednoczesnie z glekapraviрem/pibrantawirem.

LEKI ZIOŁOWE

Ekstrakt z ziewu cierńczego (Hypericum perforatum )

Nie badano. Oczekuje się, że ekstrakt z ziewu cierńczego będzie zmniejszał stężenie darunaviру i jego wzmacniacza farmakokinetycznego w osoczu krwi

(indukcja enzymów cytochromu CYP450).

Wzmocniony Danavir nie powinien być stosowany jednoczesnie z lekami zawierającymi ekstrakt z ziewu cierńczego (Hypericum perforatum ) (zobacz sekcję „Przeciwwskazania”). Jeśli pacjent już przyjmuje ekstrakt z ziewu cierńczego, należy przerwać jego stosowanie i, jeśli to możliwe, sprawdzić poziom wirusów. Stężenie darunaviру (a także rozkład rytownawiru) w osoczu krwi może wzrosnąć po przerwaniu stosowania ekstraktu z ziewu cierńczego. Efekt indukcyjny może trwać co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia ekstraktem z ziewu cierńczego.

INHIBITORY HMG-CoA-REDUKTAZY

Lowastatyna

Simwastatyna

Nie badano. Lowastatyna i simwastatyna mogą mieć znacznie większe stężenie w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu z wzmocnionym Danavirem

(hamowanie CYP3A).

Zwiększone stężenie lowastatyny i simwastatyny może prowadzić do miopatii, w tym rabdomiolizy. Dlatego jednoczesne stosowanie wzmocnionego Danaviru z lowastatyną i simwastatyną jest przeciwwskazane (zobacz sekcję „Przeciwwskazania”).

Atorwastatyna

10 mg 1 raz na dobę

atorwastatyna AUC ↑ 3–4 razy

atorwastatyna Cmin ↑ ok. 5,5–10 razy

atorwastatyna Cmax ↑ ok. 2 razy

# darunaviр/rytownawir

atorwastatyna AUC ↑ 290 % Ω

atorwastatyna Cmax ↑ 319 % Ω

atorwastatyna Cmin ND Ω

Ω z darunaviр/kobicystatem 800/150 mg

Jeśli konieczne jest zastosowanie atorwastatyny z wzmocnionym Danavirem, zaleca się początkową dawkę atorwastatyny 10 mg 1 raz na dobę. Stopniowe zwiększanie dawki atorwastatyny powinno odbywać się zgodnie z odpowiedzią kliniczną.

Pravastatyna

40 mg dawka jednorazowa

pravastatyna AUC ↑ 81 % ¶
pravastatyna Cmin HB
pravastatyna Cmax ↑ 63 %

¶ Pięciokrotne zwiększenie obserwowano w ograniczonej podgrupie pacjentów.

W razie potrzeby jednoczesnego stosowania pravastatyny i wzmocnionego Danaviru zalecana jest najmniejsza możliwa początkowa dawka pravastatyny i jej stopniowe zwiększanie do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego z jednoczesnym nadzorem bezpieczeństwa stosowania.

Rozuwastatyna

10 mg 1 raz na dobę

rozuwastatyna AUC ↑ 48 % ║

rozuwastatyna Cmax ↑ 144 % ║

║ Zgodnie z opublikowanymi danymi dla darunaviр/rytownawir

rozuwastatyna AUC ↑ 93 %§

rozuwastatyna Cmax ↑ 277 %§

rozuwastatyna Cmin ND§

§ z darunaviр/kobicystatem 800/150 mg

W razie potrzeby jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i wzmocnionego Danaviru zalecana jest najmniejsza możliwa początkowa dawka rozuwastatyny i jej stopniowe zwiększanie do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego z jednoczesnym nadzorem bezpieczeństwa stosowania.

INNE ŚRODKI HIPOLIPIDEMICZNE

Lomitapid

Nie badano. Teoretycznie wzmocniony darunaviр może zwiększyć działanie lomitapidu przy jednoczesnym stosowaniu (hamowanie CYP3A).

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (zobacz sekcję „Przeciwwskazania”).

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW H2

Ranitydyna

150 mg 2 razy na dobę

# darunaviр AUC ↔

# darunaviр Cmin ↔

# darunaviр Cmax ↔

Wzmocniony Danavir można stosować jednoczesnie z antagonistami receptorów H2 bez korekty dawki.

IMUNOSUPRESANTY

Cyklosporyna

Syrolimus

Takrolimus

Everolimus

Nie badano. Stężenie cyklosporyny, takrolimusu lub syrolimusu będzie wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu z wzmocnionym Danavirem

(hamowanie CYP3A).

Zalecane jest obserwowanie efektów terapeutycznych immunosupresantów przy jednoczesnym stosowaniu leków.

Jednoczesne stosowanie everolimusu i wzmocnionego Danaviru nie jest zalecane.

INHALACYJNE AGONISTY BETA

Salmetrol

Nie badano. Jednoczesne stosowanie salmetrolu z wzmocnionym darunaviрем może zwiększać stężenie salmetrolu w osoczu krwi.

Jednoczesne stosowanie wzmocnionego Danaviru z salmetrolem nie jest zalecane, ponieważ może prowadzić do niepożądanych reakcji ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym wydłużenia interwału QT, uczucia kołatania serca, tachykardii zatokowej.

ANALGETYKI NARCIOTYCZNE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW

Metadon

dawka indywidualna waha się od 55 do 150 mg 1 raz na dobę

R(–) metadon AUC ↓ 16 %

R(–) metadon Cmin ↓ 15 %

R(–) metadon Cmax ↓ 24 %

Darunaviр/kobicystat, przeciwnie, może zwiększyć stężenie metadonu w osoczu krwi (zobacz instrukcję dla lekarzy kobicystatu).

Nie ma potrzeby zmniejszania dawki metadonu na początku terapii z jednoczesnym stosowaniem wzmocnionego Danaviru. Jednak zwiększenie dawki metadonu może być konieczne przy długotrwałym jednoczesnym stosowaniu. Dlatego zalecane jest obserwowanie kliniczne, ponieważ terapia utrzymawcza może wymagać korekty dawki dla niektórych pacjentów.

Buprenorfin/

nalokson

8/2 mg – 16/4 mg 1 raz na dobę

buprenorfin AUC ↓ 11 %

buprenorfin Cmin ↔

buprenorfin Cmax ↓ 8 %

norbuprenorfin AUC ↑ 46 %

norbuprenorfin Cmin ↑ 71 %

norbuprenorfin Cmax ↑ 36 %

nalokson AUC ↔

nalokson Cmin HB

nalokson Cmax ↔

Kliniczne znaczenie zwiększenia parametrów farmakokinetycznych norbuprenorfinu nie zostało ustalone. Przy jednoczesnym stosowaniu z wzmocnionym Danavirem korekta dawki może nie być konieczna, jednak zalecane jest kliniczne obserwowanie pod kątem wystąpienia zatrucia opioidami.

Fentanil

Oksykodon

Tramadol

Teoretycznie wzmocniony darunaviр może zwiększać stężenie w osoczu krwi tych analgetyków (hamowanie CYP2D6 i/lub CYP3A).

Zaleca się monitorowanie kliniczne przy jednoczesnym stosowaniu wzmocnionego darunaviру z tymi analgetyk

Badania przeprowadzono z dawkami dawinawiru niższymi od zalecanych lub z innym schematem dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

† Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawinawiru i 100 mg rytonawiru w połączeniu z innymi inhibitorami proteazy HIV (np. z (fos)amprenawirem lub tipranawirem) u pacjentów zakażonych HIV nie zostały ustalone. Zgodnie z obecnymi zaleceniami terapeutycznymi, podwójna terapia inhibitorami proteazy ogólnie nie jest zalecana.

Szczególne wskazania

Zaleca się regularną ocenę odpowiedzi wirusologicznej. W przypadku zmniejszenia się lub utraty odpowiedzi wirusologicznej należy przeprowadzić analizę oporności.

Preparat Danavir należy zawsze stosować wyłącznie w połączeniu z kobicistatem lub niską dawką rytonawiru jako środkami poprawiającymi jego właściwości farmakokinetyczne, a także w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Przed rozpoczęciem terapii Danavirem należy zapoznać się z instrukcją stosowania kobicistatu i rytonawiru.

Zwiększanie dawki rytonawiru powyżej zalecanej w sekcji „Sposób stosowania i dawki” nieznacznie zwiększa stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki kobicistatu ani rytonawiru.

Darunawir wiąże się głównie z α1-kwasowym glikoproteiną. To wiązanie z białkiem jest wskaźnikiem nasycenia wiązania zależnego od stężenia. Dlatego nie można wykluczyć wypierania przez leki o wyższym powinowactwie do wiązania z α1-kwasową glikoproteiną (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwwirusowe – dawkowanie 1 raz na dobę

Lek Danavir w połączeniu z kobicistatem lub niską dawką rytonawiru 1 raz na dobę nie może być stosowany u pacjentów z jedną lub więcej mutacjami powodującymi oporność na darunawir (DRV-RAMs), przy liczbie RNA HIV-1 ≥100000 kopii/ml lub liczbie CD4+ < 100 komórek×10⁶/l (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Kombinacje z optymalizowanym schematem tła (OST), innym niż ≥ 2 NRTI, nie były badane u tej grupy pacjentów. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z innymi genotypami HIV-1 niż genotyp B (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Dzieci

Danavir nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 3. roku życia lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg. Tabletek Danavir 400 mg nie należy stosować dzieciom poniżej 12. roku życia lub o masie ciała mniejszej niż 40 kg.

Ciąża

Lek Danavir można stosować w okresie ciąży tylko w przypadkach, gdy oczekiwana korzyść z jego stosowania przewyższa potencjalne ryzyko. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u ciężarnych kobiet jednocześnie z innymi lekami, które mogą zmniejszyć stężenie darunawiru (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Wykazano, że leczenie darunawirem/kobicistatem w dawce 800/150 mg 1 raz na dobę w II i III trymestrze ciąży prowadzi do niskiej ekspozycji na darunawir z obniżeniem stężenia Cmin o około 90% (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Stężenie kobicistatu obniża się i może nie zapewnić wystarczającego stymulowania. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia infekcji HIV od matki do dziecka. Dlatego terapii darunawirem/kobicistatem nie należy rozpoczynać w czasie ciąży, a kobiety, które zajadniły się podczas terapii darunawirem/kobicistatem, należy przełożyć na alternatywny schemat (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Poboczne reakcje”).

Darunawir podawany z niską dawką rytonawiru może być rozważany jako alternatywa.

Pacjenci w podeszłym wieku

Informacje o stosowaniu leku Danavir u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone, dlatego należy stosować go ostrożnie u tych pacjentów, ponieważ częściej występuje u nich dysfunkcja wątroby oraz częściej występują choroby współistniejące lub stosowana jest terapia towarzysząca (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Ciężkie reakcje skórne

Podczas badań klinicznych darunawiru/rytonawiru u 0,4% pacjentów zaobserwowano ciężkie reakcje skórne towarzyszące gorączce i/lub podwyższeniu stężenia transaminaz wątrobowych. Zespół DRESS i zespół Stevensa-Johnsona obserwowano rzadko (< 0,1%), w okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki toksycznego epidermalnego nekrolyzu i ostrzego ogólnoustrojowego pustularnego egzantemu (< 0,01%). W przypadku rozwoju ciężkich reakcji skórnych należy natychmiast przerwać stosowanie leku Danavir. Mogą one obejmować, ale nie są do nich ograniczone: ciężkie wysypki lub wysypki towarzyszące gorączce, osłabieniu, zmęczeniu, bólowi mięśni i stawów, pęcherzom, uszkodzeniom błony śluzowej jamy ustnej, zapaleniu spojówek, zapaleniu wątroby i/lub eozynofilii.

U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwwirusowe, wysypki częściej występowały przy schematach stosowania darunawir/rytonawir + raltegravir w porównaniu ze stosowaniem darunawiru/rytonawiru bez raltegraviru lub raltegraviru bez darunawiru (patrz sekcja „Poboczne reakcje”).

Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Lek Danavir należy stosować ostrożnie u pacjentów z znaną alergią na sulfonamidy.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano przypadki zapalenia wątroby lekowego (ostrze zapalenie wątroby, zapalenie wątroby cytolityczne) podczas stosowania darunawiru. W ramach programu badań klinicznych zapalenie wątroby stwierdzono u 0,5% pacjentów otrzymujących kombinowaną terapię przeciwwirusową darunawir/rytonawir. Pacjenci z istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z przewlekłymi zapaleniami wątroby typu B i C, mają zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji ze strony wątroby, w tym ciężkich i powikłań ze strony wątroby z potencjalnie śmiertelnym skutkiem. W przypadku współistniejącej terapii przeciwwirusowej zapaleń wątroby typu B i C należy skonsultować się z odpowiednimi instrukcjami stosowania tych leków.

Przed rozpoczęciem leczenia Danavirem z kobicistatem lub niską dawką rytonawiru należy przeprowadzić odpowiednie badania i prowadzić monitorowanie pacjentów podczas terapii Danavirem. Należy kontrolować poziom aspataminotransferazy i alaninotransferazy u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby, z wątrobą, u pacjentów z podwyższonym poziomem transaminaz przed rozpoczęciem leczenia, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii Danavirem z kobicistatem lub niską dawką rytonawiru.

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących zaburzeń funkcji wątroby (w tym klinicznie istotnego podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych i/lub objawów takich jak zmęczenie, brak apetytu, nudności, żółtaczka, ciemnienie moczu, ból w okolicy wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących lek Danavir z kobicistatem lub niską dawką rytonawiru należy rozważyć przerwanie lub zakończenie terapii.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Pacjenci z chorobami wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność darunawiru nie zostały ustalone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby, dlatego lek Danavir jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu Danavir należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z chorobami nerek

Nie ma specjalnych ostrzeżeń ani potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Darunawir i rytonawir charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza krwi, dlatego hemodializa lub dializa otrzewnowa nie odgrywają istotnej roli w wydalaniu tych leków z organizmu. Nie ma specjalnych ostrzeżeń ani potrzeby korekty dawki u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie kobicistatu pacjentom poddawanym dializie nie było badane, dlatego nie ma zaleceń dotyczących dawkowania darunawiru/kobicistatu dla tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Kobicistat zmniejsza klirens kreatyniny poprzez hamowanie sekrecji kanalikowej kreatyniny. Należy to wziąć pod uwagę przy przepisywaniu darunawiru w połączeniu z kobicistatem pacjentom, u których wartość klirensu kreatyniny jest wykorzystywana do korekty dawek innych leków (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz instrukcja stosowania kobicistatu).

Obecnie brakuje wystarczających danych, aby określić, czy jednoczesne stosowanie tenofoviru disoproxilu fumarianu i kobicistatu wiąże się z zwiększone ryzykiem reakcji niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami leczenia zawierającymi wyłącznie tenofovir disoproxil fumarian bez kobicistatu.

Pacjenci z hemofilią

Dostępne są dane o nasileniu krwawień, w tym samoistnych siniakach i hemartrozie, u pacjentów z hemofilią typu A i B podczas leczenia inhibitorami proteazy. Niektórzy z tych pacjentów otrzymywali czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy trwało bez przerwy lub zostało wznowione po chwilowym przerwaniu. Zakładano związek przyczynowy między leczeniem inhibitorami proteazy a nasileniem krwawień u pacjentów z hemofilią, jednak mechanizm tego związku nie został ustalony. Pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwym nasileniu krwawień.

Waga ciała i parametry metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej może dojść do przyrostu masy ciała oraz wzrostu poziomu lipidów we krwi, a także glukozy. Częściowo te zmiany mogą być związane z kontrolą choroby i stylem życia. W niektórych przypadkach stwierdzono związek podwyższenia poziomu lipidów z leczeniem, natomiast nie zgromadzono wystarczających dowodów na związek przyrostu masy ciała z leczeniem. Należy kierować się wytycznymi dotyczącymi leczenia infekcji HIV w kwestii monitorowania poziomu lipidów i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną.

Osteonekroza

Etiologia jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, zwiększenie wskaźnika masy ciała); przypadki osteonekrozy obserwowano szczególnie u pacjentów z postępującą chorobą HIV i/lub długotrwałym działaniem kombinowanej terapii przeciwwirusowej. Pacjentów należy poinformować o konieczności konsultacji medycznej, jeśli odczuwają ból w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zapalny zespół odbudowy odporności

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku leczenia kombinowaną terapią przeciwwirusową (KTP) może wystąpić zapalna odpowiedź organizmu na bezobjawowe lub resztkowe infekcje oportunistyczne, co może prowadzić do poważnych powikłań klinicznych lub nasilenia objawów. Takie reakcje występują zazwyczaj w pierwszych tygodniach lub miesiącach stosowania KTP. Przykładami mogą być retinopatia cytomegalowirusowa, ogólnoustrojowe i/lub lokalne infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane Pneumocystisjiroveci (wcześniej znane jako Pneumocystiscarinii). Należy ocenić ciężkość przebiegu wszelkich stanów zapalnych i prowadzić odpowiednią terapię. W badaniach klinicznych przy jednoczesnym stosowaniu darunawiru/niskiej dawki rytonawiru obserwowano również reaktywację opryszczki pospolitej i pasku zakaźnego.

Rozwój zaburzeń autoimmunologicznych (np. choroby Gravesa, autoimmunologicznego zapalenia wątroby) również obserwowano w związku z reakcją immunologiczną, jednak okres pojawienia się takich zaburzeń jest bardziej zmienny i może wystąpić nawet po wielu miesiącach od rozpoczęcia terapii przeciwwirusowej.

Współdziałanie z lekami

Przeprowadzono kilka badań interakcji z darunawirem w dawkach niższych niż zalecane. Ponieważ wpływ na leki stosowane jednocześnie może być niedoszacowany, może być wskazane kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa. Pełne informacje dotyczące interakcji z lekami znajdują się w sekcji „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Wspomagacz farmakokinetyczny i leki stosowane jednocześnie

Darunawir ma różne profile interakcji z lekami w zależności od tego, czy jako wspomagacz farmakokinetyczny stosuje się kobicistat czy rytonawir.

Darunawir wzmocniony kobicistatem jest bardziej wrażliwy na indukcję enzymów CYP3A: jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicistatu i induktorów CYP3A jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), a jednoczesne stosowanie ze słabymi/umiarkowanymi induktorami CYP3A nie jest zalecane (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicistatu i darunawiru/rytonawiru z lopinawirem/rytonawirem, ryfampicyną oraz ziołowymi preparatami zawierającymi ekstrakt z zielonego świetlika jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicistat nie ma właściwości induktora enzymów ani białek transportowych (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W przypadku zmiany wspomagacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicistat należy zachować ostrożność w pierwszych dwóch tygodniach leczenia darunawirem/kobicistatem, szczególnie jeśli podczas stosowania rytonawiru korygowano dawki jakiegokolwiek leku stosowanego jednocześnie. W takim przypadku może być konieczne zmniejszenie dawki tego leku.

Efawiorencz w połączeniu z darunawirem/rytonawirem w dawce 800/100 mg 1 raz na dobę może powodować niewystarczające Cmin darunawiru. Jeśli konieczne jest zastosowanie efawiorenczu w połączeniu z darunawirem/rytonawirem, należy przepisać dawkowanie darunawiru/rytonawiru 600/100 mg 2 razy na dobę (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zgłaszano zagrożone dla życia skutki interakcji u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A i P-gp (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Tabletki Danavir 400 mg zawierają barwnik żółty zachodni FCF (E 110), który może powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu środków przeciwwirusowych w leczeniu infekcji HIV u ciężarnych kobiet i zmniejszeniu ryzyka przeniesienia HIV na noworodka należy wziąć pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz doświadczenie kliniczne leczenia ciężarnych.

Nie przeprowadzono pełnych badań dotyczących zakończenia ciąży w przypadku stosowania darunawiru u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego negatywnego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny/rozwojowy wewnątrzmaciczny, poród i rozwój poporodowy.

Połączenie Danaviru z niską dawką rytonawiru można przepisać ciężarnym kobietom tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść z jego stosowania dla przyszłej matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Leczenie darunawirem/kobicistatem 800/150 mg w czasie ciąży prowadzi do niskiego nasycenia darunawirem (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), co może być związane z zwiększone ryzykiem nieskuteczności leczenia i zwiększone ryzyko przeniesienia HIV na dziecko. Terapii darunawirem/kobicistatem nie należy rozpoczynać w czasie ciąży, a kobiety, które zajadniły się podczas terapii darunawirem/kobicistatem, należy przełożyć na alternatywny schemat (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Dane prospektywne dotyczące ciąży uzyskane z Rejestru ciężarnych otrzymujących terapię przeciwwirusową nie są wystarczające do adekwatnej oceny ryzyka wad wrodzonych lub poronienia. Dostępne ograniczone dane nie wskazują na istotną statystycznie różnicę w ogólnym ryzyku poważnych wad wrodzonych przy stosowaniu darunawiru w porównaniu z tłem głównych wad rozwojowych.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy darunawir przenika do mleka kobiet. Badania na szczurach wykazały, że lek przenikał do mleka i w wysokich dawkach (1000 mg/kg/dobę) powodował toksyczność u potomstwa.

Uwzględniając możliwość wystąpienia reakcji niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy ostrzec kobiety, aby nie karmiły piersią, jeśli przyjmują lek Danavir. Aby uniknąć przeniesienia HIV na niemowlę, kobietom żyjącym z HIV nie zaleca się karmienia piersią.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. W badaniach na szczurach nie obserwowano wpływu na rozmnażanie ani płodność.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi sprzętu

Terapia kombinacją Danaviru z kobicistatem lub niską dawką rytonawiru nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność kierowania pojazdami lub pracowania z maszynami. Jednak podczas stosowania schematów leczenia zawierających darunawir z niską dawką rytonawiru u niektórych pacjentów zgłaszano zawroty głowy, dlatego należy to uwzględnić przy ocenie zdolności pacjenta do kierowania pojazdami i pracy z złożonym sprzętem (patrz sekcja „Poboczne reakcje”).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie prowadzi lekarz wykwalifikowany w terapii zakażenia HIV. Po rozpoczęciu terapii lekiem Danavir pacjentów należy poinformować, że nie wolno zmieniać dawki ani przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem.

Profil interakcji darunawiru zależy od stosowanego jednocześnie środka zwiększającego farmakokinetykę (kobicystat lub rytonawir), dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania oraz zalecenia dotyczące stosowania z innymi lekami (zob. sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Lek Danavir należy zawsze stosować z kobicystatem lub niską dawką rytonawiru jako środkami poprawiającymi jego właściwości farmakokinetyczne, a także w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. Przed rozpoczęciem terapii lekiem Danavir należy zapoznać się z instrukcją do stosowania medycznego kobicystatu lub rytonawiru. Kobicystat nie jest zalecany w trybach leczenia stosowanym 2 razy na dobę ani w leczeniu dzieci w wieku do 12 lat i o masie ciała poniżej 40 kg.

Pacjenci dorośli, u których wcześniej nie stosowano leczenia przeciwwirusowego

Zalecana dawka Danaviru to 800 mg 1 raz na dobę w połączeniu z 150 mg kobicystatu lub 100 mg rytonawiru; kombinację przyjmować podczas jedzenia. Tabletki Danavir 400 mg można stosować w celu zapewnienia odpowiedniego trybu dawkowania.

Pacjenci dorośli, u których wcześniej stosowano leczenie przeciwwirusowe

U pacjentów, u których nie stwierdza się mutacji HIV-1 powodujących oporność na darunawir (DRV-RAMs)1, przy liczbie kopii RNA HIV-1 w osoczu krwi <100000 kopii/ml i liczbie CD4+ ≥ 100 komórek×106/l (zob. sekcję „Wskazania”), można stosować tryb dawkowania 800 mg 1 raz na dobę w połączeniu z 150 mg kobicystatu lub 100 mg rytonawiru 1 raz na dobę podczas jedzenia.
Wszystkim innym pacjentom lub w przypadku braku możliwości wykonania testu genotypowego zalecany tryb dawkowania to 600 mg 2 razy na dobę w połączeniu z 100 mg rytonawiru 2 razy na dobę podczas jedzenia.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V oraz L89V.

Dzieci, u których wcześniej nie stosowano leczenia przeciwwirusowego (w wieku od 12 do 17 lat i o masie ciała nie mniejszej niż 40 kg)

Zalecana dawka Danaviru to 800 mg 1 raz na dobę w połączeniu z 100 mg rytonawiru; kombinację przyjmować podczas jedzenia; lub 800 mg 1 raz na dobę z kobicystatem 150 mg 1 raz na dobę z jedzeniem (u pacjentów-adolescentów w wieku od 12 lat). Tabletki Danavir 400 mg można stosować w celu zapewnienia odpowiedniego trybu dawkowania. Dawka kobicystatu do stosowania z Danavirem u dzieci (do 12 roku życia) nie została ustalona.

Dzieci, u których wcześniej stosowano leczenie przeciwwirusowe (w wieku od 12 do 17 lat i o masie ciała nie mniejszej niż 40 kg)

Dawka kobicystatu do stosowania z Danavirem u dzieci (do 12 roku życia) nie została ustalona.

U pacjentów, u których nie stwierdza się mutacji HIV-1 powodujących oporność na darunawir (DRV-RAMs)1, przy liczbie kopii RNA HIV-1 w osoczu krwi <100000 kopii/ml i liczbie CD4+ ≥ 100 komórek×106/l (zob. sekcję „Wskazania”), można stosować tryb dawkowania 800 mg 1 raz na dobę w połączeniu z 100 mg rytonawiru 1 raz na dobę podczas jedzenia; lub 800 mg 1 raz na dobę z kobicystatem 150 mg 1 raz na dobę z jedzeniem (u pacjentów-adolescentów w wieku od 12 lat). Tabletki Danavir 400 mg można stosować w celu zapewnienia odpowiedniego trybu dawkowania. Dawka kobicystatu do stosowania z Danavirem u dzieci (do 12 roku życia) nie została ustalona.
Wszystkim innym pacjentom lub w przypadku braku możliwości wykonania testu genotypowego zalecany tryb dawkowania należy znaleźć w instrukcjach do stosowania medycznego tabletek Danavir 600 mg.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V oraz L89V.

Zalecenia dotyczące pominiętej dawki

Jeśli pominięto przyjęcie jednorazowej dobowej dawki Danaviru i/lub kobicystatu lub rytonawiru w ciągu 12 godzin od regularnego czasu przyjmowania, należy jak najszybciej przyjąć przepisaną dawkę Danaviru oraz kobicystatu lub rytonawiru z jedzeniem. Jeśli od regularnego czasu przyjmowania minęło więcej niż 12 godzin, pominiętej dawki nie należy przyjmować, należy kontynuować regularny harmonogram przyjmowania.

Te wskazówki oparte są na długości okresu półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru oraz zalecanym interwale stosowania wynoszącym około 24 godziny.

Jeśli u pacjenta wystąpi wymioty w ciągu 4 godzin po przyjęciu leku, należy jak najszybciej przyjąć następną dawkę leku Danavir z rytonawirem podczas jedzenia. Jeśli pacjent wymiotuje więcej niż 4 godziny po przyjęciu leku, nie musi przyjmować następnej dawki leku Danavir z rytonawirem do następnego zaplanowanego czasu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostępna jest ograniczona informacja dotycząca tej grupy pacjentów, dlatego lek Danavir należy stosować z ostrożnością u pacjentów z tej grupy wiekowej (zob. sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Darunawir jest metabolizowany w wątrobie. Nie ma potrzeby zmniejszania dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby łagodną (klasa A wg Childa-Pugh) lub umiarkowaną (klasa B wg Childa-Pugh), jednak lek Danavir należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Ciężka niewydolność wątroby może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na darunawir i pogorszenia jego profilu bezpieczeństwa. Dlatego Danavir nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugh) (zob. sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie ma potrzeby modyfikowania dawkowania darunawiru/rytonawiru. Stosowanie kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie nie było badane, dlatego nie ma zaleceń dotyczących dawkowania darunawiru/kobicystatu dla tej grupy pacjentów.

Kobicystat hamuje sekrecję kreatyniny przez kanaliki nerkowe i może powodować nieznaczne podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy oraz niewielkie odchylenia klirensu kreatyniny. W związku z tym oznaczenie klirensu kreatyniny jako wskaźnika funkcji nerek może być nieinformatywne. Nie należy stosować kobicystatu jako środka zwiększającego farmakokinetykę darunawiru u pacjentów z klirensen kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli lek stosowany równolegle (np. emtrycytabina, lamiwudyna, tenofoviru disoproxil fumarat lub adefoviru dipiwoksył) wymaga korekty dawki w zależności od klirensu kreatyniny.

Informacje dotyczące kobicystatu znajdują się w instrukcji do stosowania medycznego tego leku.

Ciąża i okres poporodowy

Korekty dawek darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży i w okresie poporodowym nie są wymagane. Lek Danavir można stosować w czasie ciąży tylko w przypadkach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (zob. sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Leczenie darunawirem/kobicystatem 800/150 mg w czasie ciąży prowadzi do niskiej ekspozycji na darunawir (zob. sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Dlatego terapii darunawirem/kobicystatem nie należy rozpoczynać w czasie ciąży, a kobiety, które zajadniły w trakcie terapii darunawirem/kobicystatem, należy przełożyć na alternatywny tryb leczenia (zob. sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Działania niepożądane”). Darunawir/rytonawir można rozważyć jako alternatywę.

Sposób stosowania

Danavir z kobicystatem lub niską dawką rytonawiru należy przyjmować w ciągu 30 minut po spożyciu posiłku. Rodzaj posiłku nie wpływa na ekspozycję na darunawir.

Dzieci

Stosuje się u dzieci w wieku od 12 lat o masie ciała nie mniejszej niż 40 kg.

Przedawkowanie

Informacje dotyczące ostrego przedawkowania przy stosowaniu darunawiru w połączeniu z kobicystatem lub niską dawką rytonawiru są ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo do 3200 mg darunawiru w postaci roztworu oraz do 1600 mg w postaci tabletek darunawiru w połączeniu z rytonawirem, przy czym nie obserwowano niekorzystnych objawów.

Nieznany jest specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania Danaviru. W przypadku przedawkowania należy prowadzić ogólną terapię wspomagającą z monitorowaniem podstawowych wskaźników fizjologicznych i obserwacją stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, dializa raczej nie przyniesie korzyści w znacznym usunięciu substancji czynnej.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i doniesieniach spontanicznych to biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstsze ciężkie działania to ostre niedostateczność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół odbudowy immunologicznej, trombocytopenia, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.

W badaniu stwierdzono, że profil bezpieczeństwa kombinacji darunawir/rytonawir w dawce 800 mg/100 mg raz dziennie u pacjentów nieleczonych był podobny do profilu bezpieczeństwa tej kombinacji w dawce 600 mg/100 mg dwa razy dziennie u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwwirusową, z wyjątkiem częstotliwości występowania nudności o umiarkowanym nasileniu, które obserwowano częściej u pacjentów nieleczonych. W badaniu nie stwierdzono dodatkowych danych dotyczących profilu bezpieczeństwa kombinacji darunawir/rytonawir w dawce 800 mg/100 mg raz dziennie u pacjentów nieleczonych.

Podczas badania z zastosowaniem darunawiru/kobicystatu najczęściej zgłaszane działania niepożądane to biegunka, nudności, wysypka. Ciężkie działania niepożądane obejmowały cukrzycę, nadwrażliwość (na lek), zapalny zespół reaktywacji immunologicznej, wysypkę i wymioty.

Poniżej wymienione działania niepożądane zostały pogrupowane według układów narządów i częstości występowania. W ramach każdej klasy częstości działania niepożądane są wymienione według malejącej ciężkości. Częstotliwość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000) oraz nieznana (częstotliwość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania darunawiru/rytonawiru w badaniach klinicznych i w okresie posprzedażowym

Układ narządów/ częstotliwość	Reakcje niepożądane
Infekcje i inwazje
rzadko	herpes
Układ krwionośny i chłonny
rzadko	zjawisko trombocytopenii, neutropenia, anemia, leukopenia
wysokie rzadkości	wzrost liczby eozynofili
Układ odpornościowy
rzadko	zespoł odzyskiwania odporności, nadwrażliwość (na lek)
Układ endokrynny
rzadko	hipotyreozę, podwyższenie poziomu tyreotropiny we krwi
Układ metaboliczny
często	cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia
rzadko	podagra, anoreksja, zmniejszenie apetytu, spadek masy ciała, przyrost masy ciała, hiperglikemia, oporność na insulinę, obniżenie poziomu lipoprotein o wysokiej gęstości, zwiększenie apetytu, polidypsja, podwyższenie poziomu lakto dehydrogenazy we krwi
Zaburzenia psychiczne
często	bezsenność
rzadko	depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, nietypowe sny, noce pełne koszmarów, obniżenie libidum
wysokie rzadkości	dezorientacja, niestabilność emocjonalna, stan niepokoju
Układ nerwowy
często	ból głowy, neuropatia obwodowa, zawroty głowy
rzadko	letargia, parestezje, hipestezja, dysgezja, zaburzenia koncentracji, pogorszenie pamięci, senność
wysokie rzadkości	zawroty głowy, drgawki, agewzja, zaburzenia rytmu faz snu
Układ wzroku
rzadko	przeróżnica spojówek, suchość oczu
wysokie rzadkości	zaburzenia widzenia
Układ słuchu
rzadko	obroty
Układ sercowo-naczyniowy
rzadko	zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odcinka QT, tachykardia
wysokie rzadkości	ostry zawał mięśnia sercowego, zatokowe spowolnienie rytmu serca, uczucie przyspieszonego bicia serca
Układ naczyniowy
rzadko	hipertensoja tętnicza, napływy
Układ oddechowy
rzadko	oddech duszny, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła
wysokie rzadkości	rzekotka
Układ pokarmowy
bardzo często	biegunka
często	wymioty, nudności, ból brzucha, podwyższenie poziomu amylazy we krwi, dyspepsja, wzdęcia, meteorizm
rzadko	zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, choroba refluksowa przełyku, aftowy zapalenie jamy ustnej, odruch wymiotny, suchość w jamie ustnej, dyskomfort brzuszny, zaparcia, podwyższenie poziomu lipaz, odbijanie, oralna dysestezja
wysokie rzadkości	zapalenie jamy ustnej, wymioty krwią, zapalenie warg, suchość warg, obłożenie języka
Zaburzenia wątrobowo-pęcherzowe
często	podwyższenie poziomu alaninotransaminazy
rzadko	zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, podwyższenie poziomu transaminaz, podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy, podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej, podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy
Układ skórny i tkanki podskórnej
często	wysypka (w tym makularna, makulopapularna, papularna, rumieniowa i swędząca), swędzenie
rzadko	angioobrzęk, ogólnoustrojowe wysypki, zapalenie skóry alergicznego typu, pokrzywka, egzema, rumień, nadpotliwość, nocne pocenie się, łysienie, trądzik, suchość skóry, pigmentacja paznokci
wysokie rzadkości	wysypka z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespoł DRESS), zespół Stevensa-Johnsona, wielopostaciowa rumieniówka, zapalenie skóry, zapalenie seboreiczne, uszkodzenia skóry, kseroderma
nieznane	toksyczny nekrolizy epidermy, ostra ogólnoustrojowa pustulowatość egzantematyczna
Układ mięśniowy i tkanki łącznej
rzadko	mięśniowe bóle, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból stawów, ból kończyn, osteoporoza, podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej we krwi
wysokie rzadkości	sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów
Układ moczowy
rzadko	ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi, białkomocz, bilirubinomocz, dyzuria, nikturia, polakiuria
wysokie rzadkości	obniżenie klirensu kreatyniny nerkowej, kryształkowa nefropatia§
Układ rozrodczy
rzadko	dysfunkcja erekcji, ginekomastia
Zaburzenia ogólne
często	osłabienie, zmęczenie
rzadko	gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedomaganie, uczucie ciepła, drażliwość, ból
wysokie rzadkości	drżenie, nietypowe odczucia, kseroza

§ Reakcja niepożądana wykryta w okresie pogwarancyjnym.

Reakcje niepożądane obserwowane u pacjentów otrzymujących dawranawir/kobicystat

Układ narządów/ częstotliwość	Reakcje niepożądane
Z działań układu immunologicznego
często	podatność na lek (uczulenie na lek)
rzadziej	zespół zapalny przywracania odporności
Z działań metabolicznych
często	anoreksja, cukrzyca, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hiperlipidemia
Zaburzenia psychiczne
często	niepokojące sny
Z działań układu nerwowego
bardzo często	ból głowy
Z działań przewodu pokarmowego
bardzo często	biegunka, nudności
często	wymioty, ból brzucha, wzdęcia, dyspepsja, wiatruch, podwyższenie poziomu enzymów trzustkowych
rzadziej	ostry zapalenie trzustki
Zaburzenia hepatobilinarne
często	wzrost poziomu enzymów wątrobowych
rzadziej	zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych
bardzo często	wysypka (w tym makularna, makulopapularna, papularna, rumieniowa, swędząca, wysypka ogólna oraz zapalenie skóry alergiczne)
często	obrzęk naczynioruchowy, swędzenie, pokrzywka
rzadko	zespoł DRESS, zespół Stevensa-Johnsona
nieznane	toxyczny epidermalny nekroliz, ostre ogólnikowe pustulose egzantematyczne
Zaburzenia mięśni i tkanki łącznej
często	mialgia
rzadziej	niekróza kości*
Zaburzenia układu moczowego
rzadko	kryształowa nefropatia*§
Zaburzenia układu rozrodczego
rzadziej	ginekomastia*
Zaburzenia ogólne
często	zmęczenie
rzadziej	astenia
Wskaźniki laboratoryjne
często	wzrost poziomu kreatyniny we krwi

* Te działania niepożądane nie były obserwowane podczas badań klinicznych darunawiru/kobicystatu, jednak zgłaszano je w badaniach darunawiru/rytonawiru; te działania niepożądane mogą również występować podczas stosowania darunawiru/kobicystatu.

§ Działanie niepożądane wykryte w okresie pogwarancyjnym.

Opis niektórych działań niepożądanych

Wysypka

Podczas badań klinicznych obserwowane wysypki miały charakter od łagodnego do umiarkowanego, najczęściej pojawiały się w pierwszych czterech tygodniach leczenia i ustępowały po jego przerwaniu. W przypadku ciężkich reakcji skórnych patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”. W badaniu stosowania darunawiru w dawce 800 mg w połączeniu z kobicystatem 150 mg raz dziennie oraz innymi lekami przeciwwirusowymi u 2,2% pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu wysypki.

W ramach programu klinicznego rozwoju raltegraviru u pacjentów z doświadczeniem leczenia, wysypki niezależnie od przyczyny występowały częściej przy stosowaniu schematów darunawir/rytonawir + raltegravir w porównaniu ze stosowaniem darunawiru/rytonawiru bez raltegraviru lub raltegraviru bez darunawiru/rytonawiru. Występowanie wysypki związanej z lekiem było takie samo. Skorygowana względem stężenia częstość występowania wysypki (wszystkie przyczyny) wynosiła odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjentów-roku (PR); dla wysypki związanej z lekiem wynosiła odpowiednio 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 PR. Wysypki obserwowane w badaniach klinicznych były od łagodnych do umiarkowanych i nie prowadziły do przerwania terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Wskaźniki metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej może dochodzić do podwyższenia poziomu lipidów i glukozy we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia tkanki mięśniowej i łącznej

Zgłaszano przypadki podwyższenia poziomu kreatynofosfokinazy, mialgii, miopatii oraz rzadko rabdomiolizy przy stosowaniu inhibitorów proteazy, szczególnie w połączeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.

Obserwowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z uznawanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą HIV lub przy długotrwałej skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Częstość tych przypadków jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zapalny zespół odzyskania odporności

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w okresie rozpoczęcia skojarzonej terapii przeciwwirusowej mogą występować zapalne reakcje na infekcje bezobjawowe lub oportunistyczne. Zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas ich wystąpienia jest bardziej zmienny i może występować po długim czasie od rozpoczęcia leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Krwawienia u pacjentów z hemofilią

Zarejestrowano przypadki nasilenia się samoistnych krwawień u pacjentów z hemofilią otrzymujących przeciwwirusowe inhibitory proteazy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Dzieci

Ogólnie profil bezpieczeństwa u dzieci był taki sam jak u dorosłych.

Ocena bezpieczeństwa darunawiru z kobicystatem u pacjentów pediatrycznych została przeprowadzona u nastolatków w wieku od 12 do mniej niż 18 lat z masą ciała co najmniej 40 kg. Analiza bezpieczeństwa w tej grupie nastolatków nie wykazała nowych problemów bezpieczeństwa w porównaniu z znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru i kobicystatu u dorosłych.

Inne kategorie pacjentów

Pacjenci z przewlekłymi zapaleniami wątroby typu B i C

Wśród pacjentów otrzymujących leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy dziennie część pacjentów była współzakażona wirusem zapalenia wątroby typu B i C. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby częściej obserwowano podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Doświadczenie pogwarancyjne

Następujące działania niepożądane zostały wykryte podczas pogwarancyjnego stosowania darunawiru. Ponieważ o tych reakcjach zgłasza się dobrowolnie, a liczba pacjentów nie jest znana, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z wpływem leków.

Zgłaszano o przemieszczeniu tłuszczu w organizmie.

Rzadko zgłaszano rabdomiolizę (związaną z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów HMG-CoA-reduktazy i darunawiru/rytonawiru).

Ponadto rzadko zgłaszano przypadki toksycznego nekrolytycznego epidermalnego zespole (TEN), ostrzego ogólnoustrojowego pustularnego wyprysku (AGEP) oraz wywołanej lekami eozynofilii z objawami ogólnoustrojowymi.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 60 tabletek w pojemniku; po 1 pojemniku w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent

Hetero Labs Limited.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności

Jednostka III, Plac Formułowania Nr 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, Indie / Unit III, Formulation Plot No 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.