INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI E RACCOMANDAZIONI PER IL DOSAGGIO

Medicinali

Interazione

Variazione media geometrica (%)

Raccomandazioni per l'uso concomitante

AGENTI ANTIRETROVIRALI

Inibitori dell'integrase

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 22 %

dolutegravir C24 ore ↓ 38 %

dolutegravir Cmax ↓ 11 %

darunavir ↔*

* In base ai dati comparativi di studi incrociati e dati storici di farmacocinetica.

Danavir potenziato e dolutegravir possono essere utilizzati senza aggiustamento del dosaggio.

Raltegravir

Alcuni studi clinici hanno mostrato che raltegravir può causare una riduzione non significativa della concentrazione plasmatica di darunavir.

L'effetto di raltegravir sulla concentrazione plasmatica di darunavir non è clinicamente rilevante. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio quando Danavir potenziato e raltegravir sono usati concomitantemente.

Inibitori nucleos(t)idici della trascrittasi inversa (NRTI)

Didanosina

400 mg una volta al giorno

didanosina AUC ↓ 9 %

didanosina Cmin ND

didanosina Cmax ↓ 16 %

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↔

darunavir Cmax ↔

Danavir potenziato e didanosina possono essere utilizzati senza aggiustamento del dosaggio.

La didanosina deve essere assunta a digiuno, pertanto deve essere assunta 1 ora prima o 2 ore dopo l'assunzione di Danavir potenziato con cibo.

Tenofovir disoproxil fumarato

300 mg una volta al giorno

tenofovir AUC ↑ 22 %

tenofovir Cmin ↑ 37 %

tenofovir Cmax ↑ 24 %

# darunavir AUC ↑ 21 %

# darunavir Cmin ↑ 24 %

# darunavir Cmax ↑ 16 %

(↑ tenofovir dall'effetto di trasporto MDR-1 nei tubuli renali)

Quando Danavir potenziato viene usato concomitantemente con tenofovir, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale, specialmente nei pazienti con malattia sistemica o renale e in quelli che assumono agenti nefrotossici.

Quando usato concomitantemente con cobicitastat, Danavir riduce la clearance della creatinina. Vedere la sezione «Avvertenze speciali» se necessario utilizzare il valore di clearance della creatinina per aggiustare la dose di tenofovir.

Emtricitabina/

tenofovir alafenamide

tenofovir alafenamide ↔

tenofovir ↑

La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide è di 200/10 mg una volta al giorno quando usata con Danavir potenziato.

Abacavir

Emtricitabina

Lamivudina

Stavudina

Zidovudina

Non studiato. Poiché i percorsi di eliminazione sono diversi per zidovudina, emtricitabina, stavudina e lamivudina, principalmente eliminate dai reni, e abacavir, che non è metabolizzato dal CYP450, non si prevedono interazioni tra questi medicinali e Danavir potenziato.

Danavir potenziato può essere utilizzato con questi NRTI senza aggiustamento del dosaggio.

Quando usato concomitantemente con cobicitastat, Danavir riduce la clearance della creatinina. Vedere la sezione «Avvertenze speciali» se necessario utilizzare il valore di clearance della creatinina per aggiustare la dose di emtricitabina o lamivudina.

Inibitori non nucleos(t)idici della trascrittasi inversa (NNRTI)

Efavirenz

600 mg una volta al giorno

efavirenz AUC ↑ 21 %

efavirenz Cmin ↑ 17 %

efavirenz Cmax ↑ 15 %

# darunavir AUC ↓ 13 %

# darunavir Cmin ↓ 31 %

# darunavir Cmax ↓ 15 %

(↑ efavirenz da inibizione del CYP3A)

(↓ darunavir da induzione del CYP3A)

Quando Danavir con bassa dose di ritonavir è usato in combinazione con efavirenz, si raccomanda il monitoraggio della tossicità sul sistema nervoso centrale legata all'aumento della concentrazione di efavirenz.

efavirenz in combinazione con Danavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può causare una Cmin insufficiente di darunavir. Se l'uso concomitante di questi agenti è necessario, si deve utilizzare lo schema di dosaggio di Danavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno.

L'uso concomitante con Danavir/cobicitastat non è raccomandato.

Etravirina

100 mg due volte al giorno

etravirina AUC ↓ 37 %

etravirina Cmin ↓ 49 %

etravirina Cmax ↓ 32 %

darunavir AUC ↑ 15 %

darunavir Cmin ↔

darunavir Cmax ↔

Danavir con bassa dose di ritonavir può essere usato concomitantemente con etravirina a una dose di 200 mg due volte al giorno senza aggiustamento del dosaggio.

L'uso concomitante con Danavir/cobicitastat non è raccomandato.

Nevaripina

200 mg due volte al giorno

nevaripina AUC ↑ 27 %

nevaripina Cmin ↑ 47 %

nevaripina Cmax ↑ 18 %

# darunavir: concentrazioni simili ai dati precedenti

(↑ nevaripina da inibizione del CYP3A)

Danavir con bassa dose di ritonavir può essere usato con nevaripina senza aggiustamento del dosaggio.

L'uso concomitante con Danavir/cobicitastat non è raccomandato.

Rilpivirina

150 mg una volta al giorno

rillpivirina AUC ↑ 130 %

rillpivirina Cmin ↑ 178 %

rillpivirina Cmax ↑ 79 %

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 11 %

darunavir Cmax ↔

Danavir potenziato può essere usato concomitantemente con rilpivirina senza aggiustamento del dosaggio.

Inibitori della proteasi (PI) – senza ulteriore uso concomitante di bassa dose di ritonavir†

Atazanavir

300 mg una volta al giorno

atazanavir AUC ↔

atazanavir Cmin ↑ 52 %

atazanavir Cmax ↓ 11 %

# darunavir AUC ↔

# darunavir Cmin ↔

# darunavir Cmax ↔

Atazanavir: confronto tra atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno e atazanavir 300 mg una volta al giorno in combinazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.

Darunavir: confronto tra darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno e darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in combinazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.

Danavir con bassa dose di ritonavir può essere usato con atazanavir senza aggiustamento del dosaggio.

La combinazione Danavir/cobicitastat non può essere usata concomitantemente con altri agenti antiretrovirali che richiedono potenziamento farmacocinetico mediante co-somministrazione con un inibitore del CYP3A4.

Indinavir

800 mg due volte al giorno

indinavir AUC ↑ 23 %

indinavir Cmin ↑ 125 %

indinavir Cmax ↔

# darunavir AUC ↑ 24 %

# darunavir Cmin ↑ 44 %

# darunavir Cmax ↑ 11 %

Indinavir: confronto tra indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno e indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno.

Darunavir: confronto tra darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno e darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.

Quando si utilizza la combinazione Danavir/ritonavir concomitantemente con indinavir, si raccomanda la riduzione della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno in caso di intolleranza.

La combinazione Danavir/cobicitastat non può essere usata concomitantemente con altri agenti antiretrovirali che richiedono potenziamento farmacocinetico mediante co-somministrazione con un inibitore del CYP3A4.

Saquinavir

1000 mg due volte al giorno

# darunavir AUC ↓ 26 %

# darunavir Cmin ↓ 42 %

# darunavir Cmax ↓ 17 %

saquinavir AUC ↓ 6 %

saquinavir Cmin ↓ 18 %

saquinavir Cmax ↓ 6 %

Saquinavir: confronto tra saquinavir/ritonavir 1000/100 mg due volte al giorno e saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg due volte al giorno.

Darunavir: confronto tra darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno e darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinazione con saquinavir 1000 mg due volte al giorno.

Non si raccomanda l'uso concomitante di Danavir con bassa dose di ritonavir con saquinavir.

La combinazione Danavir/cobicitastat non può essere usata concomitantemente con altri agenti antiretrovirali che richiedono potenziamento farmacocinetico mediante co-somministrazione con un inibitore del CYP3A4.

Inibitori della proteasi (PI) – con co-somministrazione di bassa dose di ritonavir†

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg

due volte al giorno

Lopinavir/ritonavir

533/133,3 mg

due volte al giorno

lopinavir AUC ↑ 9 %

lopinavir Cmin ↑ 23 %

lopinavir Cmax ↓ 2 %

darunavir AUC ↓ 38 % ‡

darunavir Cmin ↓ 51 % ‡

darunavir Cmax ↓ 21 % ‡

lopinavir AUC ↔

lopinavir Cmin ↑ 13 %

lopinavir Cmax ↑ 11 %

darunavir AUC ↓ 41 %

darunavir Cmin ↓ 55 %

darunavir Cmax ↓ 21 %

‡ I dati si basano su una dose non standardizzata.

A causa della riduzione del 40 % dell'AUC di darunavir, le dosi corrispondenti della combinazione non sono state stabilite. Pertanto, l'uso concomitante di Danavir potenziato e della combinazione lopinavir/ritonavir è controindicato.

ANTAGONISTI DEL CCR5

Maraviroc

150 mg due volte al giorno

maraviroc AUC ↑ 305 %

maraviroc Cmin ND

maraviroc Cmax ↑ 129 %

Le concentrazioni di darunavir e ritonavir erano simili ai dati precedenti.

La dose di maraviroc deve essere di 150 mg due volte al giorno quando usata concomitantemente con Danavir potenziato.

ANTAGONISTI DEL RECETTORE ɑ-1

Alfuzosina

In base a considerazioni teoriche, si prevede che Danavir aumenti la concentrazione plasmatica di alfuzosina (inibizione del CYP3A).

L'uso concomitante di Danavir potenziato e alfuzosina è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

ANESTETICI

Alfentanil

Non studiato. Il metabolismo dell'alfentanil avviene tramite enzimi CYP3A, quindi può essere inibito con l'uso concomitante di Danavir potenziato.

L'uso concomitante con Danavir potenziato può richiedere una riduzione della dose di alfentanil e il monitoraggio del rischio di depressione respiratoria prolungata o ritardata.

AGENTI ANTIANGINOSI/ANTIARITMICI

Disopiramide

Flecainide

Lidocaina (sistemica)

Messilato di mexiletina

Propafenone

Amiodarone

Bepridil

Dronedarone

Ivabradina

Chinidina

Ranolazina

Non studiato. Danavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di questi agenti antiaritmici

(inibizione del CYP3A e/o CYP2D6).

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di Danavir potenziato con agenti antiaritmici e, se possibile, il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche di questi agenti.

L'uso concomitante di Danavir potenziato con amiodarone, bepridil, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Digossina

0,4 mg singola dose

digossina AUC ↑ 61 %

digossina Cmin ND

digossina Cmax ↑ 29 %

(↑ digossina da possibile inibizione della P-gp)

La digossina ha un ristretto intervallo terapeutico, quindi si raccomanda di iniziare con la dose minima possibile di digossina in caso di uso concomitante con Danavir potenziato. La dose di digossina deve essere titolata per ottenere l'effetto terapeutico desiderato valutando lo stato clinico generale.

ANTIBIOTICI

Claritromicina

500 mg due volte al giorno

claritromicina AUC ↑ 57 %

claritromicina Cmin ↑ 174 %

claritromicina Cmax ↑ 26 %

# darunavir AUC ↓ 13 %

# darunavir Cmin ↑ 1 %

# darunavir Cmax ↓ 17 %

La concentrazione del metabolita 14-OH-claritromicina non è stata rilevata in combinazione con Danavir/ritonavir

(↑ claritromicina da inibizione del CYP3A e possibile inibizione della P-gp).

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di claritromicina con Danavir potenziato.

Per i pazienti con compromissione renale in trattamento con claritromicina, vedere il foglio illustrativo di questo medicinale.

ANTICOAGULANTI/ANTIAGGREGANTI

Apixaban

Rivaroxaban

Non studiato. L'uso concomitante di Danavir potenziato con questi anticoagulanti può aumentarne la concentrazione (inibizione del CYP3A e/o P-gp).

L'uso di darunavir potenziato con un anticoagulante orale diretto (DOAC) metabolizzato dal CYP3A4 e trasportato dalla P-gp non è raccomandato, poiché potrebbe aumentare il rischio di emorragia.

Dabigatrano etexilato

Edoxaban

Dabigatrano etexilato (150 mg):

darunavir/ritonavir 800/100 mg dose singola:

dabigatrano AUC ↑ 72 %

dabigatrano Cmax ↑ 64 %

darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno:

dabigatrano AUC ↑ 18 %

dabigatrano Cmax ↑ 22 %

darunavir/cobicitastat 800/150 mg dose singola:

dabigatrano AUC ↑ 88 %

dabigatrano Cmax ↑ 99 %

darunavir/ritonavir:

considerare il monitoraggio clinico e/o la riduzione della dose di DOAC quando usato concomitantemente con darunavir/ritonavir, se il DOAC è trasportato dalla P-gp ma non metabolizzato dal CYP3A4, inclusi dabigatrano etexilato ed edoxaban.

darunavir/cobicitastat:

monitoraggio clinico e riduzione della dose sono necessari quando usati concomitantemente con darunavir/cobicitastat, se il DOAC è trasportato dalla P-gp ma non metabolizzato dal CYP3A4, inclusi dabigatrano etexilato ed edoxaban.

Ticagrelor

In base a considerazioni teoriche, l'uso concomitante di darunavir potenziato con ticagrelor può aumentare la concentrazione di ticagrelor (inibizione del CYP3A e/o P-gp).

L'uso concomitante di darunavir potenziato con ticagrelor è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Clopidogrel

Non studiato. Si prevede che l'uso concomitante di clopidogrel con darunavir potenziato riduca la concentrazione plasmatica del metabolita attivo di clopidogrel, potenzialmente riducendo l'effetto antiaggregante.

L'uso concomitante di clopidogrel con darunavir potenziato non è raccomandato. Si devono considerare altri antiaggreganti non influenzati dall'inibizione o potenziamento del CYP (ad esempio prasugrel).

Warfarin

Non studiato. La concentrazione di warfarin può variare con l'uso concomitante di darunavir e ritonavir.

Si raccomanda il monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR) quando warfarin è usato in combinazione con Danavir potenziato.

ANTICONVULSIVANTI

Fenobarbital

Fenitoina

Non studiato. Si prevede che fenobarbital e fenitoina riducano la concentrazione plasmatica di darunavir

(induzione degli enzimi CYP450).

Danavir con bassa dose di ritonavir non deve essere usato concomitantemente con questi agenti.

L'uso concomitante di questi medicinali con Danavir/cobicitastat è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Carbamazepina

200 mg due volte al giorno

carbamazepina AUC ↑ 45 %

carbamazepina Cmin ↑ 54 %

carbamazepina Cmax ↑ 43 %

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 15 %

darunavir Cmax ↔

Non si raccomanda di modificare la dose di Danavir/ritonavir. Se necessario combinare Danavir/ritonavir con carbamazepina, si deve monitorare il paziente per possibili reazioni avverse legate alla carbamazepina. Si deve monitorare la concentrazione di carbamazepina e titolare la dose per un effetto adeguato. In base ai dati degli studi, la dose di carbamazepina può essere ridotta del 25-50% in presenza di Danavir/ritonavir.

L'uso concomitante di carbamazepina e Danavir/cobicitastat è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Clonazepam

Non studiato. L'uso concomitante di darunavir potenziato con clonazepam può aumentare la concentrazione di clonazepam (inibizione del CYP3A).

Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir potenziato è usato concomitantemente con clonazepam.

ANTIDEPRESSIVI

Paroxetina

20 mg una volta al giorno

Sertralina

50 mg una volta al giorno

Amittiriptilina

Desipramina

Imipramina

Nortriptilina

Trazodone

paroxetina AUC ↓ 39 % paroxetina Cmin ↓ 37 % paroxetina Cmax ↓ 36 %

# darunavir AUC ↔

# darunavir Cmin ↔

# darunavir Cmax ↔

sertralina AUC ↓ 49 %

sertralina Cmin ↓ 49 %

sertralina Cmax ↓ 44 %

# darunavir AUC ↔

# darunavir Cmin ↓ 6 %

# darunavir Cmax ↔

A differenza di questi dati con Danavir/ritonavir, l'uso di Danavir con cobicitastat può aumentare la concentrazione plasmatica di questi antidepressivi

(inibizione del CYP2D6 e/o CYP3A).

L'uso concomitante con Danavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di questi antidepressivi

(inibizione del CYP2D6 e/o CYP3A).

Quando Danavir potenziato è usato concomitantemente con antidepressivi, si raccomanda la titolazione della dose in base alla risposta clinica. Si deve monitorare la risposta clinica nei pazienti che ricevono dosi stabili di antidepressivi e iniziano il trattamento con Danavir potenziato.

Quando Danavir potenziato è usato concomitantemente con questi antidepressivi, si raccomanda il monitoraggio clinico e potrebbe essere necessaria la correzione della dose degli antidepressivi.

ANTIDIABETICI

Metformina

Non studiato. In base a dati teorici, si prevede che Danavir in combinazione con cobicitastat aumenti la concentrazione plasmatica di metformina (inibizione di MATE1).

Si raccomanda un attento monitoraggio del paziente e l'aggiustamento della dose di metformina quando Danavir/cobicitastat è usato concomitantemente

(non si applica se Danavir è usato con ritonavir).

ANTIEMETICI

Dominperidone

Non studiato.

L'uso concomitante di domperidone con Danavir potenziato è controindicato.

AGENTI ANTIFUNGALI

Voriconazolo

Non studiato. Il ritonavir può ridurre la concentrazione plasmatica di voriconazolo

(induzione da ritonavir degli enzimi CYP450).

La concentrazione di voriconazolo può aumentare con l'uso concomitante di Danavir/cobicitastat

(inibizione degli enzimi CYP450).

Il voriconazolo non deve essere usato con Danavir potenziato, eccetto nei casi in cui la valutazione del rapporto beneficio/rischio giustifica l'uso di voriconazolo.

Fluconazolo

Isavuconazolo

Itraconazolo

Posaconazolo

Clotrimazolo

Non studiato. Danavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica degli agenti antifungini, e posaconazolo, isavuconazolo, itraconazolo o fluconazolo possono aumentare la concentrazione di darunavir (inibizione del CYP3A e/o P-gp).

Non studiato. L'uso concomitante sistemico di clotrimazolo e Danavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo.

darunavir AUC24 ore ↑ 33 % (in base al modello farmacocinetico popolazionale).

Si raccomanda cautela e monitoraggio clinico.

Se necessario l'uso concomitante, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.

AGENTI ANTIGOTTOSI

Colchicina

Non studiato. L'uso concomitante di colchicina con Danavir potenziato può aumentare l'effetto della colchicina (inibizione del CYP3A e/o P-gp).

Nei pazienti con funzionalità epatica e renale normale, si raccomanda la riduzione della dose di colchicina o una pausa nel trattamento con colchicina se necessario l'uso di Danavir potenziato. L'uso concomitante di Danavir potenziato con colchicina in pazienti con compromissione epatica e renale è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

AGENTI ANTIMALARICI

Artemeter/

lumefantrina

80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48 e 60 ore

artemeter AUC ↓ 16 %

artemeter Cmin ↔

artemeter Cmax ↓ 18 %

dihidroartemisinina AUC ↓ 18 %

dihidroartemisinina Cmin ↔

dihidroartemisinina Cmax ↓ 18 %

lumefantrina AUC ↑ 175 %

lumefantrina Cmin ↑ 126 %

lumefantrina Cmax ↑ 65 %

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 13 %

darunavir Cmax ↔

L'uso concomitante di Danavir potenziato e artemeter/lumefantrina è possibile senza aggiustamento del dosaggio, ma a causa dell'aumento dell'effetto della lumefantrina, la combinazione deve essere usata con cautela.

AGENTI ANTIBATTERICI

Rifampicina

Rifapentina

Non studiato. Rifapentina e rifampicina sono potenti induttori del CYP3A e possono causare una significativa riduzione della concentrazione di altri inibitori della proteasi e, di conseguenza, fallimento virologico e sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi CYP450). Durante i tentativi di superare le concentrazioni ridotte aumentando la dose di altri inibitori della proteasi con basse dosi di ritonavir, si sono spesso osservate reazioni epatiche.

L'uso concomitante di Danavir potenziato e rifapentina non è raccomandato.

L'uso concomitante di Danavir potenziato con rifampicina è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Rifabutina

150 mg ogni due giorni

rifabutina AUC** ↑ 55 %

rifabutina Cmin** ↑ ND

rifabutina Cmax** ↔

darunavir AUC ↑ 53 %

darunavir Cmin ↑ 68 %

darunavir Cmax ↑ 39 %

** Somma della frazione attiva di rifabutina (principio attivo iniziale + metabolita 25-O-desacetil).

Gli studi di interazione hanno mostrato concentrazioni sistemiche comparabili di rifabutina con l'assunzione di 300 mg di rifabutina una volta al giorno da sola e 150 mg di rifabutina una volta ogni due giorni in combinazione con Danavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento di 10 volte della concentrazione giornaliera del metabolita attivo 25-O-desacetilrifabutina. Inoltre, l'AUC della somma dei componenti attivi di rifabutina (sostanza attiva invariata + metabolita 25-O-desacetil) è aumentata di 1,6 volte, mentre il Cmax è rimasto comparabile.

Dati di confronto con la dose standard di 150 mg una volta al giorno non sono disponibili

(rifabutina è un induttore e un substrato degli enzimi citocromo CYP3A). Negli studi di interazione si è osservato un aumento della concentrazione sistemica di darunavir con l'uso concomitante di Danavir/ritonavir con rifabutina (150 mg una volta ogni due giorni).

Una riduzione della dose di rifabutina del 75 % rispetto alla dose giornaliera standard di 300 mg (a 150 mg di rifabutina una volta ogni due giorni) e un monitoraggio aumentato delle reazioni avverse legate alla rifabutina sono necessari per i pazienti che usano la combinazione. In caso di insufficiente sicurezza, si deve considerare un'ulteriore estensione dell'intervallo di dosaggio della rifabutina e/o il monitoraggio del livello di rifabutina.

Si deve procedere con cautela nel trattamento appropriato della tubercolosi nei pazienti con HIV. In base ai dati di sicurezza di Danavir/ritonavir, l'aumento della distribuzione sistemica di darunavir in presenza di rifabutina non richiede aggiustamento della dose di Danavir/ritonavir. In base ai dati di modellazione farmacocinetica, la riduzione della dose del 75 % deve essere applicata anche ai pazienti che ricevono rifabutina a dosi diverse da 300 mg al giorno.

L'uso concomitante di Danavir/cobicitastat con rifabutina non è raccomandato.

AGENTI ANTINEOPLASTICI

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastina

Vincristina

Everolimus

Irinotecan

Non studiato. Danavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di questi agenti

(inibizione del CYP3A).

La concentrazione di questi agenti antineoplastici può aumentare con l'uso concomitante di Danavir potenziato, aumentando il rischio di reazioni avverse. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di questi agenti con Danavir potenziato.

L'uso concomitante di everolimus o irinotecan con Danavir potenziato non è raccomandato.

AGENTI ANTIPSIChOTICI/NEUROLETTICI

Quetiapina

Non studiato. Si prevede che Danavir potenziato aumenti la concentrazione plasmatica di quetiapina (inibizione del CYP3A).

L'uso concomitante di Danavir potenziato con quetiapina è controindicato poiché può causare un aumento della tossicità legata alla quetiapina. Un aumento della concentrazione di quetiapina può portare al coma (vedere sezione «Controindicazioni»).

Perfenazina

Risperidone

Tioridazina

Lurasidone

Pimozide

Sertindolo

Non studiato. Danavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di questi agenti antipsicotici (inibizione del CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp).

Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di questi agenti con l'uso concomitante di Danavir potenziato.

L'uso concomitante di Danavir potenziato con lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

BLOCCANTI BETA

Carvedilolo

Metoprololo

Timololo

Non studiato. Danavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi beta-bloccanti

(inibizione del CYP2D6).

Si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse con l'uso concomitante di questi agenti con Danavir potenziato. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose del beta-bloccante.

BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO

Amlodipina

Diltiazem

Felodipina

Nicardipina

Nifedipina

Verapamil

Non studiato. Si prevede che Danavir potenziato aumenti la concentrazione degli antagonisti del calcio

(inibizione del CYP3A e/o CYP2D6).

Si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse con l'uso concomitante di questi agenti con Danavir potenziato.

CORTICOSTEROIDI

Corticosteroidi principalmente metabolizzati dal CYP3A (inclusi betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone)

Fluticasone: negli studi clinici, con l'uso concomitante di 100 mg di ritonavir in capsule due volte al giorno e 50 mcg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato è aumentata significativamente, mentre il livello interno di cortisolo è diminuito fino all'86 % (IC 90 % 82-89 %). Un effetto maggiore può essere atteso con la via inalatoria di fluticasone. Effetti sistemici dei corticosteroidi, inclusi sindrome di Cushing e soppressione surrenale, sono stati osservati in pazienti che ricevevano ritonavir e fluticasone propionato inalatorio o intranasale. L'effetto di una concentrazione sistemica elevata di fluticasone sul livello plasmatico di ritonavir è sconosciuto.

Altri corticosteroidi: l'interazione non è stata studiata. Con l'uso concomitante di questi agenti con Danavir potenziato, la loro concentrazione plasmatica può aumentare, potenzialmente portando a una riduzione del livello sierico di cortisolo.

L'uso concomitante di Danavir potenziato e corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A (ad esempio fluticasone propionato o altri corticosteroidi inalatori o intranasali) può aumentare il rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi, inclusi sindrome di Cushing e soppressione surrenale.

L'uso concomitante di Danavir potenziato con corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A non è raccomandato, a meno che il beneficio atteso non superi il rischio potenziale; in tal caso, si raccomanda il monitoraggio del paziente per effetti sistemici dei corticosteroidi. Si deve considerare l'uso di altri corticosteroidi con minore dipendenza dagli enzimi CYP3A per il metabolismo, specialmente per un uso prolungato, ad esempio beclometasone per uso intranasale o inalatorio.

Dexametasone

(per uso sistemico)

Non studiato. Il dexametasone può ridurre la concentrazione plasmatica di darunavir

(induzione del CYP3A).

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di Danavir potenziato con dexametasone per uso sistemico.

ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL'ENDOTELINA

Bosentan

Non studiato. L'uso concomitante di bosentan con Danavir potenziato può aumentare il livello di bosentan nel plasma. Si prevede che bosentan riduca la concentrazione di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico nel plasma (induzione del CYP3A).

Con l'uso concomitante con Danavir/ritonavir, si deve monitorare la tollerabilità di bosentan.

L'uso concomitante di Danavir/cobicitastat con bosentan non è raccomandato.

AGENTI ANTIVIRALI A DIRETTO CONTATTO (VIRUS DELL'EPATITE C (HCV))

Inibitori NS3-4A

Elbasvir/

grazoprevir

Danavir potenziato può aumentare la concentrazione di grazoprevir (inibizione del CYP3A e OATP1B).

L'uso concomitante di Danavir potenziato con elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Glecaprevir/

pibrentasvir

Da considerazioni teoriche, Danavir potenziato può aumentare l'effetto di glecaprevir e pibrentasvir (inibizione della P-gp, BCRP e/o OATP1B1/3).

Non si raccomanda l'uso concomitante di Danavir potenziato con glecaprevir/pibrentasvir.

PREPARAZIONI VEGETALI

Estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

Non studiato. Si prevede che l'estratto di erba di San Giovanni ridurrà la concentrazione plasmatica di darunavir e del suo potenziatore farmacocinetico

(induzione degli enzimi citocromo CYP450).

Danavir potenziato non deve essere usato concomitantemente con medicinali contenenti estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere sezione «Controindicazioni»). Se un paziente sta già assumendo estratto di erba di San Giovanni, l'uso deve essere interrotto e, se possibile, il livello virale deve essere monitorato. La concentrazione plasmatica di darunavir (e la distribuzione di ritonavir) può aumentare con l'interruzione dell'uso di estratto di erba di San Giovanni. L'effetto induttivo può durare almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con estratto di erba di San Giovanni.

INIBITORI DELL'HMG-COA REDUTTASI

Lozavastatina

Simvastatina

Non studiato. Lozavastatina e simvastatina possono avere una concentrazione plasmatica notevolmente maggiore con l'uso concomitante di Danavir potenziato

(inibizione del CYP3A).

Un aumento della concentrazione di lozavastatina e simvastatina può causare miopatia, inclusa rabdomiolisi. Pertanto, l'uso concomitante di Danavir potenziato con lozavastatina e simvastatina è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Atorvastatina

10 mg una volta al giorno

atorvastatina AUC ↑ 3–4 volte

atorvastatina Cmin ↑ ≈ 5,5–10 volte

atorvastatina Cmax ↑ ≈ 2 volte

# darunavir/ritonavir

atorvastatina AUC ↑ 290 % Ω

atorvastatina Cmax ↑ 319 % Ω

atorvastatina Cmin ND Ω

Ω con darunavir/cobicitastat 800/150 mg

Se necessario l'uso di atorvastatina con Danavir potenziato, si raccomanda una dose iniziale di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. L'aumento graduale della dose di atorvastatina deve essere effettuato in base alla risposta clinica.

Pravastatina

40 mg dose singola

pravastatina AUC ↑ 81 % ¶
pravastatina Cmin ND
pravastatina Cmax ↑ 63 %

¶ Un aumento di cinque volte è stato osservato in un sottogruppo limitato di pazienti.

Se necessario l'uso concomitante di pravastatina e Danavir potenziato, si raccomanda la dose iniziale minima possibile di pravastatina e un aumento graduale fino al raggiungimento dell'effetto clinico desiderato con monitoraggio della sicurezza.

Rosuvastatina

10 mg una volta al giorno

rosuvastatina AUC ↑ 48 % ║

rosuvastatina Cmax ↑ 144 % ║

║ In base ai dati pubblicati per darunavir/ritonavir

rosuvastatina AUC ↑ 93 %§

rosuvastatina Cmax ↑ 277 %§

rosuvastatina Cmin ND§

§ con darunavir/cobicitastat 800/150 mg

Se necessario l'uso concomitante di rosuvastatina e Danavir potenziato, si raccomanda la dose iniziale minima possibile di rosuvastatina e un aumento graduale fino al raggiungimento dell'effetto clinico desiderato con monitoraggio della sicurezza.

ALTRI AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI

Lomitapide

Non studiato. Teoricamente, Danavir potenziato può aumentare l'effetto di lomitapide con l'uso concomitante (inibizione del CYP3A).

L'uso concomitante è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2

Ranitidina

150 mg due volte al giorno

# darunavir AUC ↔

# darunavir Cmin ↔

# darunavir Cmax ↔

Danavir potenziato può essere usato concomitantemente con antagonisti dei recettori H2 senza aggiustamento del dosaggio.

IMMUNOSOPPRESSORI

Ciclosporina

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

Non studiato. La concentrazione di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus aumenterà con l'uso concomitante di Danavir potenziato

(inibizione del CYP3A).

Si raccomanda il monitoraggio degli effetti terapeutici degli immunosoppressori con l'uso concomitante.

L'uso concomitante di everolimus e Danavir potenziato non è raccomandato.

AGONISTI BETA INALATORI

Salmeterolo

Non studiato. L'uso concomitante di salmeterolo con Danavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di salmeterolo.

L'uso concomitante di Danavir potenziato con salmeterolo non è raccomandato poiché può causare reazioni avverse cardiovascolari, inclusi allungamento dell'intervallo QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.

ANALGESICI OPIACEI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPIACEI

Metadone

dose individuale variabile da 55 a 150 mg una volta al giorno

metadone R(–) AUC ↓ 16 %

metadone R(–) Cmin ↓ 15 %

metadone R(–) Cmax ↓ 24 %

Darunavir/cobicitastat, al contrario, può aumentare la concentrazione plasmatica di metadone (vedere foglio illustrativo di cobicitastat).

Non è necessario ridurre la dose di metadone all'inizio del trattamento con l'uso concomitante di Danavir potenziato. Tuttavia, un aumento della dose di metadone potrebbe essere necessario con l'uso concomitante prolungato. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio clinico poiché la terapia di mantenimento potrebbe richiedere aggiustamenti della dose per alcuni pazienti.

Buprenorfina/

naloxone

8/2 mg – 16/4 mg una volta al giorno

buprenorfina AUC ↓ 11 %

buprenorfina Cmin ↔

buprenorfina Cmax ↓ 8 %

norbuprenorfina AUC ↑ 46 %

norbu

Il significato clinico dell'aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina non è stato stabilito. Con l'uso concomitante di Danavir potenziato, non è necessario aggiustare la dose, ma si raccomanda il monitoraggio clinico per segni di intossicazione da oppiacei.

Fentanil

Ossicodone

Tramadolo

Teoricamente, Danavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di questi analgesici (inibizione del CYP2D6 e/o CYP3A).

Si raccomanda il monitoraggio clinico con l'uso concomitante di Danavir potenziato con questi analgesici.

CONTRACCETTIVI ORMONALI

Drospirenone

Ethinilestradiolo

(3 mg/0,02 mg una volta al giorno)

Ethinilestradiolo

Noretindrone

35 mcg/1 mg una volta al giorno

drospirenone AUC ↑ 58 % €

drospirenone Cmin ND €

drospirenone Cmax ↑ 15 % €

ethinilestradiolo AUC ↓ 30 % €

ethinilestradiolo Cmin ND €

ethinilestradiolo Cmax ↓ 14 % €

€ con darunavir/cobicitastat

ethinilestradiolo AUC ↓ 44 % β

ethinilestradiolo Cmin ↓ 62 % β

ethinilestradiolo Cmax ↓ 32 % β

noretindrone AUC ↓ 14 % β

noretindrone Cmin ↓ 30 % β

noretindrone Cmax ↔ β

β con darunavir/ritonavir

Con l'uso concomitante di darunavir con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico per il rischio di iperkaliemia.

Si raccomandano metodi contraccettivi alternativi o aggiuntivi con contraccettivi ormonali estrogenici e uso concomitante di Danavir potenziato. I pazienti che ricevono estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere monitorati clinicamente per segni di carenza estrogenica.

ANTAGONISTI DEI RECETTORI OPIACEI

Naloxegol

Non studiato.

L'uso concomitante di naloxegol con Danavir potenziato è controindicato.

INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5

Per il trattamento della disfunzione erettile

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

Negli studi di interazione, concentrazioni comparabili di sildenafil sono state osservate sia con 100 mg di sildenafil da solo che con 25 mg di sildenafil in combinazione con darunavir/ritonavir.

L'uso concomitante di Danavir potenziato e avanafil è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante di inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 con Danavir potenziato deve essere effettuato con cautela. Se indicato l'uso concomitante di Danavir potenziato con sildenafil, vardenafil o tadalafil, si raccomanda una dose singola di sildenafil non superiore a 25 mg ogni 48 ore, vardenafil 2,5 mg ogni 72 ore, tadalafil 10 mg ogni 72 ore.

Per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare

Sildenafil

Tadalafil

Non studiato. L'uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare con Danavir potenziato può aumentare il livello plasmatico di sildenafil o tadalafil

(inibizione del CYP3A).

Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare con l'uso concomitante di Danavir potenziato. Esiste un rischio aumentato di reazioni avverse legate a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione arteriosa, erezione prolungata e sincope). Pertanto, l'uso concomitante di sildenafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare con Danavir potenziato è controindicato.

L'uso concomitante di tadalafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare con Danavir potenziato non è raccomandato.

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

Gli studi sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori a quelle raccomandate o con un diverso regime di dosaggio (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

† L'efficacia e la sicurezza dell'uso di darunavir e 100 mg di ritonavir con altri inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio con (fos)amprenavir e tipranavir) nei pazienti infetti da HIV non sono state stabilite. Secondo le attuali raccomandazioni terapeutiche, la terapia doppia con inibitori della proteasi in generale non è raccomandata.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Si raccomanda di effettuare regolarmente una valutazione della risposta virologica. In caso di riduzione o perdita della risposta virologica, è necessario effettuare un'analisi della resistenza.

Il medicinale Danavir deve essere sempre utilizzato solo in combinazione con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir come agenti che migliorano le sue caratteristiche farmacocinetiche, nonché in combinazione con altri agenti antiretrovirali (vedi sezione «Farmacocinetica»). Prima di iniziare la terapia con Danavir, è necessario leggere attentamente il foglio illustrativo di cobicistat e ritonavir.

L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia» aumenta in modo trascurabile la concentrazione di darunavir. Non è raccomandato modificare la dose di cobicistat o ritonavir.

Il darunavir si lega principalmente all’α1-glicoproteina acida. Questo legame con le proteine è indicativo di una saturazione dipendente dalla concentrazione. Pertanto, non può essere escluso il possibile spostamento da parte di farmaci con maggiore affinità di legame all’α1-glicoproteina acida (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale – regime posologico una volta al giorno

Il medicinale Danavir in combinazione con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno non deve essere utilizzato nei pazienti con una o più mutazioni che conferiscono resistenza al darunavir (DRV-RAMs), con carica virale di HIV-1 ≥100.000 copie/ml o con conteggio di CD4+ < 100 cellule×10⁶/l (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Le combinazioni con un regime di base ottimizzato (OBR) diverso da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa categoria di pazienti. I dati disponibili sono limitati nei pazienti con altri sottotipi genetici di HIV-1 diversi dal gruppo B (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Neonati e bambini

Danavir non è raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore a 3 anni o con peso corporeo inferiore a 15 kg. Le compresse di Danavir 400 mg non devono essere utilizzate nei bambini di età inferiore a 12 anni o con peso corporeo inferiore a 40 kg.

Gravidanza

Il medicinale Danavir può essere utilizzato durante la gravidanza solo nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nell’utilizzo di Danavir in donne in gravidanza che assumono contemporaneamente altri medicinali in grado di ridurre la concentrazione di darunavir (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

È stato dimostrato che il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg una volta al giorno durante il II e III trimestre di gravidanza determina una bassa esposizione al darunavir, con una riduzione del livello di Cmin di circa il 90% (vedi sezione «Farmacocinetica»). Il livello di cobicistat diminuisce e potrebbe non garantire un’adeguata stimolazione. Una significativa riduzione dell’esposizione al darunavir può portare a fallimento virologico e a un aumentato rischio di trasmissione dell’HIV da madre a figlio. Pertanto, la terapia con darunavir/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che rimangono incinte durante il trattamento con darunavir/cobicistat devono essere passate a un regime alternativo (vedi sezioni «Caratteristiche particolari di utilizzo» e «Effetti indesiderati»).

Il darunavir somministrato con una bassa dose di ritonavir può essere considerato un’alternativa.

Pazienti anziani

Le informazioni sull’uso del medicinale Danavir nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitate; pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti, poiché presentano più frequentemente disfunzioni epatiche e spesso hanno malattie concomitanti o ricevono terapie associate (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni cutanee gravi

Negli studi clinici con darunavir/ritonavir, reazioni cutanee gravi, associate a febbre e/o aumento delle transaminasi epatiche, sono state osservate nel 0,4% dei pazienti. Sono stati raramente osservati (< 0,1%) il sindrome DRESS e il sindrome di Stevens-Johnson; durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di necrolisi epidermica tossica e di pustolosi esantematica acuta generalizzata (< 0,01%). In caso di comparsa di reazioni cutanee gravi, il trattamento con Danavir deve essere immediatamente interrotto. Tali reazioni possono includere, ma non sono limitate a: eruzioni cutanee gravi o eruzioni associate a febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari e articolari, vesciche, lesioni delle mucose orali, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

Negli studi clinici, nei pazienti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale, le eruzioni cutanee si sono verificate più frequentemente con i regimi darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto all’uso di darunavir/ritonavir senza raltegravir o di raltegravir senza darunavir (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Il darunavir contiene un gruppo solfonamide. Il medicinale Danavir deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con nota allergia alle sulfonamidi.

Epatotossicità

Sono stati riportati casi di epatite da farmaci (epatite acuta, epatite citolitica) durante il trattamento con darunavir. Negli studi clinici, l’epatite è stata osservata nello 0,5% dei pazienti in terapia con terapia antiretrovirale combinata darunavir/ritonavir. I pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità epatica, compresi quelli con epatiti croniche B e C, hanno un rischio aumentato di reazioni epatiche, incluse quelle gravi e potenzialmente letali. In caso di terapia concomitante per le epatiti B e C, si deve consultare il foglio illustrativo di tali medicinali.

Prima di iniziare il trattamento con Danavir in combinazione con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir, è necessario effettuare gli opportuni esami e monitorare lo stato dei pazienti durante la terapia. È necessario controllare i livelli di aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi nei pazienti con epatite cronica, cirrosi, o con livelli di transaminasi già elevati prima dell’inizio del trattamento, specialmente nei primi mesi di terapia con Danavir in combinazione con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir.

In caso di comparsa di nuove alterazioni o peggioramento delle alterazioni epatiche preesistenti (inclusi aumenti clinicamente significativi degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolore epatico, epatomegalia) nei pazienti in trattamento con Danavir in combinazione con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir, si deve valutare l’interruzione o la sospensione della terapia.

Pazienti con malattie concomitanti

Pazienti con malattie epatiche

La sicurezza e l’efficacia del darunavir non sono state stabilite nei pazienti con gravi disturbi epatici; pertanto, il medicinale Danavir è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave. A causa dell’aumento della concentrazione della frazione libera di darunavir nel plasma, Danavir deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti con malattie renali

Non sono necessarie precauzioni specifiche né aggiustamenti posologici nei pazienti con insufficienza renale. Il darunavir e il ritonavir sono fortemente legati alle proteine plasmatiche; pertanto, l’emodialisi o la dialisi peritoneale non svolgono un ruolo significativo nell’eliminazione di questi farmaci. Non sono necessarie precauzioni specifiche né aggiustamenti posologici nei pazienti con insufficienza renale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»). L’uso di cobicistat nei pazienti in dialisi non è stato studiato; pertanto, non esistono raccomandazioni posologiche per darunavir/cobicistat in questa categoria di pazienti (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il cobicistat riduce la clearance della creatinina inibendo la secrezione tubulare della creatinina. Questo aspetto deve essere considerato quando si prescrive darunavir in combinazione con cobicistat a pazienti nei quali il valore della clearance della creatinina viene utilizzato per aggiustare la dose di altri medicinali (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e foglio illustrativo di cobicistat).

Attualmente non ci sono dati sufficienti per determinare se l’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e cobicistat sia associato a un rischio aumentato di effetti indesiderati renali rispetto ai regimi di trattamento che includono solo tenofovir disoproxil fumarato senza cobicistat.

Pazienti con emofilia

Sono stati riportati casi di aumento del sanguinamento, inclusi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi, nei pazienti con emofilia di tipo A e B in trattamento con inibitori della proteasi. Alcuni di questi pazienti ricevevano fattore VIII. In più della metà dei casi descritti, il trattamento con inibitori della proteasi era continuato senza interruzione o era stato ripreso dopo una sospensione temporanea. Si è ipotizzato un legame causale tra il trattamento con inibitori della proteasi e l’aumento del sanguinamento nei pazienti emofilici, ma il meccanismo di questo legame non è stato chiarito. I pazienti con emofilia devono essere informati della possibile comparsa di sanguinamenti aumentati.

Peso corporeo e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli ematici di lipidi e glucosio. Tali cambiamenti possono essere parzialmente attribuiti al controllo della malattia e allo stile di vita. In alcuni casi, l’aumento dei livelli lipidici è stato associato al trattamento, mentre non ci sono prove sufficienti per stabilire un legame diretto tra l’aumento del peso corporeo e il trattamento. Si devono seguire le linee guida per il trattamento dell’infezione da HIV riguardo al monitoraggio dei livelli ematici di lipidi e glucosio. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati secondo la pratica clinica.

Necrosi ossea

L’eziologia è multifattoriale (incluso l’uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunosoppressione, aumento dell’indice di massa corporea); casi di necrosi ossea sono stati osservati specialmente nei pazienti con malattia da HIV in avanzamento e/o con lunga durata di terapia antivirale combinata. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico in caso di dolore articolare, rigidità o difficoltà nei movimenti.

Sindrome da ripristino immunitario infiammatorio

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza, all’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può manifestarsi una risposta infiammatoria dell’organismo a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue, causando complicazioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni si verificano generalmente nelle prime settimane o mesi di TARCC. Esempi includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jirovecii (precedentemente nota come Pneumocystis carinii). È necessario valutare la gravità di qualsiasi infiammazione e avviare la terapia appropriata. Negli studi clinici, con l’uso concomitante di darunavir/bassa dose di ritonavir, sono state osservate anche reazioni di riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Sono stati osservati anche disturbi autoimmuni (ad esempio malattia di Graves e epatite autoimmune) in relazione alla reattività immunitaria, ma il periodo di insorgenza di tali disturbi è più variabile e può verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio della terapia antiretrovirale.

Interazioni con medicinali

Sono stati condotti diversi studi di interazione con darunavir a dosi inferiori a quelle raccomandate. Poiché l’effetto sui medicinali somministrati contemporaneamente potrebbe essere sottostimato, potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con medicinali, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Potenziatore farmacocinetico e medicinali somministrati contemporaneamente

Il darunavir ha diversi profili di interazione con i medicinali a seconda che venga utilizzato cobicistat o ritonavir come potenziatore farmacocinetico.

• Il darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione degli enzimi CYP3A: l’uso concomitante di darunavir/cobicistat e induttori di CYP3A è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»), e l’uso concomitante con induttori deboli/moderati di CYP3A non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’uso concomitante di darunavir/ritonavir e darunavir/cobicistat con lopinavir/ritonavir, rifampicina e prodotti vegetali contenenti estratto di iperico è controindicato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• A differenza del ritonavir, il cobicistat non ha proprietà di induzione di enzimi e proteine trasportatrici (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di cambio del potenziatore farmacocinetico da ritonavir a cobicistat, si deve prestare cautela durante le prime due settimane di trattamento con darunavir/cobicistat, specialmente se durante il trattamento con ritonavir era stata aggiustata la dose di un medicinale concomitante. In tal caso, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di tale medicinale.

L’efavirenz in combinazione con darunavir/ritonavir alla dose di 800/100 mg una volta al giorno può causare una Cmin insufficiente di darunavir. Se l’efavirenz deve essere utilizzato in combinazione con darunavir/ritonavir, si deve prescrivere una posologia di darunavir/ritonavir di 600/100 mg due volte al giorno (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sono stati riportati eventi avversi potenzialmente letali in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori di CYP3A e P-gp (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Le compresse di Danavir 400 mg contengono il colorante giallo tramonto FCF (E 110), che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

Nella decisione di utilizzare agenti antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e per ridurre il rischio di trasmissione dell’HIV al neonato, si devono considerare i dati ottenuti negli studi sugli animali e l’esperienza clinica nel trattamento delle donne in gravidanza.

Non sono stati condotti studi adeguati sulla conclusione della gravidanza in donne trattate con darunavir. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto e lo sviluppo postnatale.

La combinazione di Danavir con una bassa dose di ritonavir può essere prescritta alle donne in gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il rischio potenziale per il feto.

Il trattamento con darunavir/cobicistat 800/150 mg durante la gravidanza determina una bassa esposizione al darunavir (vedi sezione «Farmacocinetica»), il che può comportare un rischio aumentato di inefficacia del trattamento e di trasmissione dell’HIV al neonato. La terapia con darunavir/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che rimangono incinte durante il trattamento con darunavir/cobicistat devono essere passate a un regime alternativo (vedi sezioni «Caratteristiche particolari di utilizzo» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

I dati prospettici sulla gravidanza ottenuti dal Registro delle donne in gravidanza in terapia antiretrovirale non sono sufficienti per una valutazione adeguata del rischio di malformazioni congenite o aborto spontaneo. I dati limitati disponibili non mostrano una differenza statisticamente significativa nel rischio generale di gravi malformazioni congenite con l’uso di darunavir rispetto al tasso di base delle principali malformazioni congenite.

Allattamento

Non è noto se il darunavir passi nel latte materno. Studi su ratti hanno dimostrato che il farmaco passa nel latte e, a dosi elevate (1000 mg/kg/giorno), provoca tossicità nella prole.

Considerando la possibilità di effetti indesiderati nei neonati allattati al seno, le donne devono essere avvertite di non allattare durante il trattamento con Danavir. Per evitare la trasmissione dell’HIV al neonato, alle donne con infezione da HIV non è raccomandato l’allattamento al seno.

Fertilità

Non ci sono dati sull’effetto del darunavir sulla fertilità nell’uomo. Negli studi su ratti non sono stati osservati effetti sulla riproduzione o sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari

La terapia con la combinazione di Danavir con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia, durante l’uso di regimi terapeutici contenenti darunavir con una bassa dose di ritonavir, alcuni pazienti hanno riferito capogiri; pertanto, questo aspetto deve essere considerato nella valutazione della capacità del paziente di guidare veicoli o operare macchinari complessi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio

Il trattamento deve essere effettuato da un medico esperto nella terapia dell'infezione da HIV. Dopo l'inizio della terapia con Danavir, i pazienti devono essere informati che non devono modificare la dose né interrompere il trattamento senza consultare il medico.

Il profilo di interazione del darunavir dipende dal potenziatore farmacocinetico (cobicistat o ritonavir) utilizzato contemporaneamente; pertanto, il darunavir può presentare diverse controindicazioni e raccomandazioni riguardo all'uso con altri medicinali (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali»).

Il medicinale Danavir deve sempre essere utilizzato in associazione con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir come potenziatori delle sue caratteristiche farmacocinetiche, nonché in combinazione con altri agenti antiretrovirali. Prima di iniziare la terapia con Danavir, è necessario consultare il foglio illustrativo del cobicistat o del ritonavir. Il cobicistat non è raccomandato per regimi terapeutici due volte al giorno né per il trattamento di bambini di età inferiore ai 12 anni e con peso corporeo inferiore ai 40 kg.

Pazienti adulti che non hanno ricevuto in precedenza terapia antiretrovirale

La dose raccomandata di Danavir è di 800 mg una volta al giorno in combinazione con 150 mg di cobicistat o 100 mg di ritonavir; la combinazione deve essere assunta durante i pasti. Le compresse di Danavir 400 mg possono essere utilizzate per ottenere il regime posologico appropriato.

Pazienti adulti che hanno ricevuto in precedenza terapia antiretrovirale

• Ai pazienti che non presentano mutazioni del virus HIV-1 che causano resistenza al darunavir (DRV-RAMs)1, con carica virale plasmatica di HIV-1 inferiore a 100.000 copie/ml e con conteggio di CD4+ ≥ 100 cellule×106/l (vedere la sezione «Indicazioni»), può essere applicato un regime posologico di 800 mg una volta al giorno in combinazione con 150 mg di cobicistat o 100 mg di ritonavir una volta al giorno durante i pasti.
• A tutti gli altri pazienti o in caso di impossibilità di effettuare il test genotipico, il regime posologico raccomandato è di 600 mg due volte al giorno in combinazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno durante i pasti.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Bambini che non hanno ricevuto in precedenza terapia antiretrovirale (età compresa tra 12 e 17 anni e peso corporeo non inferiore a 40 kg)

La dose raccomandata di Danavir è di 800 mg una volta al giorno in combinazione con 100 mg di ritonavir; la combinazione deve essere assunta durante i pasti; oppure 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno con cibo (in pazienti adolescenti di età pari o superiore a 12 anni). Le compresse di Danavir 400 mg possono essere utilizzate per ottenere il regime posologico appropriato. La dose di cobicistat da utilizzare in associazione con Danavir nei bambini (di età inferiore ai 12 anni) non è stata stabilita.

Bambini che hanno ricevuto in precedenza terapia antiretrovirale (età compresa tra 12 e 17 anni e peso corporeo non inferiore a 40 kg)

La dose di cobicistat da utilizzare in associazione con Danavir nei bambini (di età inferiore ai 12 anni) non è stata stabilita.

• Ai pazienti che non presentano mutazioni del virus HIV-1 che causano resistenza al darunavir (DRV-RAMs)1, con carica virale plasmatica di HIV-1 inferiore a 100.000 copie/ml e con conteggio di CD4+ ≥ 100 cellule×106/l (vedere la sezione «Indicazioni»), può essere applicato un regime posologico di 800 mg una volta al giorno in combinazione con 100 mg di ritonavir una volta al giorno durante i pasti; oppure 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno con cibo (in pazienti adolescenti di età pari o superiore a 12 anni). Le compresse di Danavir 400 mg possono essere utilizzate per ottenere il regime posologico appropriato. La dose di cobicistat da utilizzare in associazione con Danavir nei bambini (di età inferiore ai 12 anni) non è stata stabilita.
• A tutti gli altri pazienti o in caso di impossibilità di effettuare il test genotipico, il regime posologico raccomandato è indicato nel foglio illustrativo delle compresse di Danavir 600 mg.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Raccomandazioni in caso di dose dimenticata

Se la dose giornaliera unica di Danavir e/o di cobicistat o ritonavir viene dimenticata entro 12 ore dall'assunzione abituale, si deve assumere la dose prescritta di Danavir e di cobicistat o ritonavir con il cibo il più presto possibile. Se sono trascorse più di 12 ore dall'orario abituale di assunzione, non si deve assumere la dose dimenticata, ma si deve proseguire con il normale schema terapeutico.

Queste indicazioni si basano sulla durata del periodo di emivita del darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir e sull'intervallo di assunzione raccomandato di circa 24 ore.

Se il paziente vomita entro 4 ore dall'assunzione del medicinale, deve assumere il prima possibile la dose successiva di Danavir con ritonavir durante il pasto. Se il vomito avviene più di 4 ore dopo l'assunzione del medicinale, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva di Danavir con ritonavir fino al successivo orario programmato.

Pazienti anziani

Per questa categoria di pazienti sono disponibili informazioni limitate; pertanto, il medicinale Danavir deve essere utilizzato con cautela in questa fascia d'età (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali»).

Pazienti con compromissione epatica

Il darunavir viene metabolizzato nel fegato. Non è necessario ridurre la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A di Child-Pugh) o moderata (classe B di Child-Pugh), tuttavia il medicinale Danavir deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati farmacocinetici per i pazienti con insufficienza epatica grave. L'insufficienza epatica grave può portare ad un aumento dell'esposizione al darunavir e ad un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Pertanto, Danavir non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh) (vedere le sezioni «Farmacocinetia», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non è necessario modificare il dosaggio di darunavir/ritonavir. L'uso di cobicistat nei pazienti in dialisi non è stato studiato, pertanto non sono disponibili raccomandazioni posologiche di darunavir/cobicistat per questa categoria di pazienti.

Il cobicistat inibisce la secrezione tubulare della creatinina e può causare un lieve aumento dei livelli sierici di creatinina e lievi alterazioni della clearance della creatinina. Pertanto, la determinazione della clearance della creatinina come indicatore della funzione renale potrebbe non essere informativa. Non si deve utilizzare il cobicistat come potenziatore farmacocinetico del darunavir nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min, qualora il medicinale concomitante (ad esempio emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato o adefovir dipivoxil) richieda un aggiustamento posologico in base alla clearance della creatinina.

Per informazioni sul cobicistat, vedere il foglio illustrativo di questo medicinale.

Gravidanza e periodo post-partum

Non è necessario aggiustare le dosi di darunavir/ritonavir durante la gravidanza e nel periodo post-partum. Il medicinale Danavir può essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Avvertenze speciali» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

La terapia con darunavir/cobicistat 800/150 mg durante la gravidanza determina una bassa esposizione al darunavir (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali»). Pertanto, la terapia con darunavir/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che rimangono incinte durante la terapia con darunavir/cobicistat devono essere passate a un regime alternativo (vedere le sezioni «Avvertenze speciali» e «Effetti indesiderati»). Il darunavir/ritonavir può essere considerato un'alternativa.

Modalità di somministrazione

Danavir con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir deve essere assunto entro 30 minuti dal pasto. Il tipo di cibo non influenza l'esposizione al darunavir.

Bambini

Il medicinale è indicato per bambini di età pari o superiore a 12 anni con peso corporeo non inferiore a 40 kg.

Sovradosaggio

Le informazioni riguardo al sovradosaggio acuto con darunavir in combinazione con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir sono limitate. Volontari sani hanno assunto singole dosi fino a 3200 mg di darunavir in forma di soluzione e fino a 1600 mg di darunavir in forma di compresse in combinazione con ritonavir, senza osservare effetti avversi sintomatici.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di Danavir. In caso di sovradosaggio, si deve attuare una terapia di supporto generale con monitoraggio dei parametri fisiologici fondamentali e osservazione dello stato clinico del paziente. Poiché il darunavir si lega in larga misura alle proteine, l'effetto della dialisi per rimuovere in modo significativo il principio attivo è improbabile.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni riportate negli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee sono state diarrea, nausea, eruzioni cutanee, cefalea e vomito. Le reazioni avverse gravi più comuni sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome da ricostituzione immunitaria, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Uno studio ha dimostrato che il profilo di sicurezza della combinazione darunavir/ritonavir alla dose di 800 mg/100 mg una volta al giorno in soggetti non precedentemente trattati era simile a quello della combinazione alla dose di 600 mg/100 mg due volte al giorno in soggetti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale, ad eccezione della nausea di intensità moderata, osservata più frequentemente nei soggetti non trattati in precedenza. Non sono stati osservati ulteriori dati sul profilo di sicurezza della combinazione darunavir/ritonavir alla dose di 800 mg/100 mg una volta al giorno in soggetti non trattati in precedenza.

Nello studio con darunavir/cobicistat, le reazioni avverse più comuni riportate sono state diarrea, nausea ed eruzioni cutanee. Le reazioni avverse gravi includevano diabete mellito, ipersensibilità (al medicinale), sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria, eruzioni cutanee e vomito.

Le reazioni avverse elencate di seguito sono raggruppate per apparato/organosistema e per frequenza. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000) e non nota (la frequenza non può essere determinata dai dati disponibili).

Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nel periodo post-marketing

§ Reazione avversa osservata nel periodo post-marketing.

Reazioni avverse osservate nei pazienti che hanno ricevuto darunavir/cobicistat

* Questi effetti indesiderati non sono stati osservati durante gli studi clinici con darunavir/cobicistat, ma sono stati segnalati negli studi con darunavir/ritonavir; questi effetti indesiderati potrebbero verificarsi anche durante l'uso di darunavir/cobicistat.

§ Effetto indesiderato rilevato nel periodo post-marketing.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

Eruzioni cutanee

Durante gli studi clinici, le eruzioni cutanee osservate erano di gravità da lieve a moderata, si manifestavano più frequentemente entro le prime quattro settimane di trattamento e scomparivano alla sospensione del trattamento. Per quanto riguarda le reazioni gravi a carico della pelle, vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso». Nello studio sull’uso di darunavir alla dose di 800 mg in combinazione con cobicistat 150 mg una volta al giorno e altri agenti antiretrovirali, l’1,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di eruzioni cutanee.

Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir in pazienti con esperienza di trattamento, le eruzioni cutanee, indipendentemente dalla causa, si sono verificate più frequentemente con regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. Le eruzioni cutanee correlate al farmaco si sono verificate con frequenza simile. L’incidenza di eruzioni cutanee aggiustata per concentrazione (tutte le cause) è stata rispettivamente di 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PA); per le eruzioni cutanee correlate al farmaco, è stata rispettivamente di 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 PA. Le eruzioni osservate negli studi clinici erano da lievi a moderate e non hanno portato all’interruzione della terapia (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale, possono aumentare i livelli ematici di lipidi e glucosio (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi del muscolo e del tessuto connettivo

Sono stati segnalati casi di aumento della creatinfosfochinasi, mialgie, miositi e raramente rabdomiolisi con l’uso di inibitori della proteasi, specialmente in combinazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.

Sono stati osservati casi di osteonecrosi, specialmente in pazienti con fattori di rischio riconosciuti, malattia HIV avanzata o sottoposti a terapia antiretrovirale combinata prolungata. L’incidenza di questi casi è sconosciuta (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sindrome da ricostituzione immunitaria infiammatoria

Nei pazienti HIV-infetti con grave immunodeficienza, all’inizio della terapia antiretrovirale combinata possono insorgere reazioni infiammatorie a seguito di infezioni asintomatiche o opportunistiche. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune), tuttavia il tempo di insorgenza di tali disturbi è più variabile e può verificarsi anche a lungo termine dopo l’inizio del trattamento (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sanguinamenti nei pazienti con emofilia

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamenti spontanei in pazienti con emofilia in trattamento con inibitori antiretrovirali della proteasi (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Popolazione pediatrica

In generale, il profilo di sicurezza nei bambini è stato simile a quello negli adulti.

La valutazione della sicurezza di darunavir con cobicistat nei pazienti pediatrici è stata effettuata in adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg. L’analisi della sicurezza di questo studio negli adolescenti non ha evidenziato nuovi problemi di sicurezza rispetto al noto profilo di sicurezza di darunavir e cobicistat negli adulti.

Altre categorie di pazienti

Pazienti con epatite cronica B e C

Tra i pazienti trattati con darunavir/ritonavir alla dose di 600/100 mg due volte al giorno, una parte era coinfetta da epatite B e C. Nei pazienti con epatite cronica si è verificato più frequentemente un aumento delle transaminasi epatiche rispetto ai pazienti senza epatite virale cronica (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Esperienza post-commercializzazione

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante l’uso post-commercializzazione di darunavir. Poiché queste segnalazioni sono state effettuate su base volontaria e la popolazione esposta non è nota, non è sempre possibile stimare con precisione la frequenza o stabilire un rapporto causale con il farmaco.

È stato segnalato un ridistribuzione del grasso corporeo.

Raramente è stata segnalata rabdomiolisi (associata all’uso concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi e darunavir/ritonavir).

Inoltre, sono stati segnalati raramente casi di necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) e eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo non accessibile ai bambini.

Confezionamento. 60 compresse in un contenitore; 1 contenitore in una scatola.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore

Hetero Labs Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Unità III, Formulazione Lotto n. 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India / Unit III, Formulation Plot No 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.