Далтракс

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДАЛТРАКС (DALTRAX)

Состав:

действующие вещества: абакавир, долутегравир и ламивудин;

1 таблетка содержит 600 мг абакавира (в форме сульфата абакавира), 50 мг долутегравира (в форме натрия долутегравира) и 300 мг ламивудина;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннит, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, стеарат магния, Opadry II Beige 85F570009 [поливиниловый спирт (Е 1203), макрогол (Е 1521), диоксид титана (Е 171), тальк (Е 553b), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172)].

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бежевого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, с надписью «H» с одной стороны и «А60» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТХ J05A R13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной ДНК, который является ключевым для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Абакавир и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до соответствующих
5’-трифосфатов (TP), которые являются действующими веществами с удлинённым внутриклеточным периодом полувыведения при применении 1 раз в сутки (см. «Фармакокинетика»). Ламивудин-TP (аналог цитидина) и карбовир-TP (активная трифосфатная форма абакавира, аналог гуанозина) являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ (ОТ). Однако их основная противовирусная активность реализуется за счёт включения монофосфатной формы в цепь ДНК вируса, что приводит к обрыву цепи. Трифосфаты абакавира и ламивудина демонстрируют значительно меньшую аффинность к ДНК-полимеразам клеток-хозяев.

Противовирусное действие in vitro.

Долутегравир, абакавир и ламивудин продемонстрировали подавление репликации лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ в ряде типов клеток, включая трансформированные линии Т-лимфоцитов, линии, полученные из моноцитов/макрофагов, первичные культуры активированных мононуклеарных клеток периферической крови и моноцитов/макрофагов. Концентрация лекарственного средства, необходимая для подавления вирусной репликации на 50 % (IC50 — полу-максимальная подавляющая концентрация), варьируется в зависимости от типа вируса и типа ткани-хозяина.

IC50 для долутегравира в отношении различных лабораторных штаммов с использованием мононуклеарных клеток периферической крови составляла 0,5 нМ, а с использованием клеток MT-4 — в диапазоне 0,7–2 нМ. Аналогичные значения IC50 были отмечены для клинических изолятов без существенных различий между субтипами; в наборе из 24 изолятов ВИЧ-1 групп A, B, C, D, E, F и G и группы O среднее значение IC50 составило 0,2 нМ (диапазон 0,02–2,14). Среднее значение IC50 для 3 изолятов ВИЧ-2 составило 0,18 нМ (диапазон 0,09–0,61).

Среднее значение IC50 для абакавира в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1IIIB и
ВИЧ-1HXB2 колебалось в диапазоне от 1,4 до 5,8 мкМ. Медиана средних значений IC50 для ламивудина в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 колебалась в диапазоне от 0,007 до 2,3 мкМ. Среднее значение IC50 в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-2 (LAV2 и EHO) колебалось в диапазоне от 1,57 до 7,5 мкМ для абакавира и от 0,16 до 0,51 мкМ — для ламивудина.

Значения IC50 абакавира в отношении субтипов группы M ВИЧ-1 (A–G) колебались в диапазоне от 0,002 до 1,179 мкМ, в отношении группы O — от 0,022 до 1,21 мкМ и в отношении изолятов ВИЧ-2 — от 0,024 до 0,49 мкМ. Для ламивудина значения IC50 в отношении субтипов ВИЧ-1 (A–G) колебались в диапазоне 0,001–0,170 мкМ, в отношении группы O — 0,030–0,160 мкМ и в отношении изолятов ВИЧ-2 — от 0,002 до 0,120 мкМ в мононуклеарных клетках периферической крови.

Изоляты ВИЧ-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 и субтип C или CRF_AC, n = 13) от 37 нелеченных пациентов в Африке и Азии продемонстрировали чувствительность к действию абакавира (кратность IC50 < 2,5) и ламивудина (кратность IC50 < 3,0), за исключением двух изолятов CRF02_AG с кратностью 2,9 и 3,4 для абакавира. Изоляты группы O от пациентов, не получавших противовирусную терапию, были исследованы на чувствительность к ламивудину и продемонстрировали высокую чувствительность.

Комбинация абакавира и ламивудина продемонстрировала противовирусную активность в клеточных культурах против неподтипов B и изолятов ВИЧ-2 с эквивалентной противовирусной активностью для изолятов подтипа B.

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Никакого антагонистического эффекта in vitro не было отмечено при применении долутегравира или других антиретровирусных препаратов (испытанные средства: ставудин, абакавир, эфавиренз, невирапин, лопинавир, ампренавир, энфувиртид, маравирок, адефовир и ралтегравир). Кроме того, рибавирин значимо не влиял на действие долутегравира.

Противовирусное действие абакавира в культуре клеток не было антагонизировано при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), такими как диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир, зальцитабин или зидовудин, и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), такими как невирапин, или с ингибитором протеазы (ИП) ампренавиром.

Никакого антагонистического эффекта in vitro не было отмечено при применении ламивудина или других антиретровирусных препаратов (испытанные средства: абакавир, диданозин, невирапин, зальцитабин и зидовудин).

Влияние сыворотки человека.

В 100 % человеческой сыворотки средний сдвиг кратности действия долутегравира составил 75 раз, что привело к корректировке IC90 с учётом белка до значения 0,064 мкг/мл. Исследования связывания с белками плазмы in vitro указывают, что абакавир связывается только в низко-среднем диапазоне (~ 49 %) с белками плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в пределах терапевтического диапазона и проявляет низкое связывание с белками плазмы (менее 36 %).

Резистентность.

Резистентность in vitro (долутегравир). Серийный пассаж используется для изучения эволюции резистентности in vitro. При применении лабораторного штамма HIVIII в ходе пассажа в течение 112 суток отобранные мутации появлялись медленно, с заменами в позициях S153Y и F. Эти мутации не отмечались у пациентов, получавших долутегравир в клинических исследованиях. С использованием штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (кратность изменения 3) и G193E (кратность изменения 3). Эти мутации отмечались у пациентов с предсуществующей резистентностью к ралтегравиру, получавших долутегравир (указаны в списке как вторичные мутации для долутегравира).

В последующих экспериментах с отбором с использованием клинических изолятов подтипа B мутации R263K были отмечены во всех пяти изолятах (через 20 недель и далее). У изолятов подтипа C (n = 2) и A/G (n = 2) замена интегразы R263K была отмечена в одном изоляте, а G118R — в двух изолятах. Наличие R263K было выявлено у двух отдельных пациентов с подтипом B и C, получавших антиретровирусные средства и не получавших ингибиторы интегразы, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. G118R снижает чувствительность к долутегравиру при сайт-специфических мутациях (кратность изменения 10), но не была выявлена у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III.

Первичные мутации для ралтегравира/элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не влияют на чувствительность к долутегравиру in vitro в виде отдельных мутаций. Если мутации, перечисленные как вторичные, связанные с ингибитором интегразы (для ралтегравира/элвитегравира), добавляются к первичным мутациям (за исключением Q148) в экспериментах с сайт-специфическими мутациями, чувствительность к долутегравиру остаётся на уровне дикого типа или приближается к нему. В случае вирусов с мутацией Q148 увеличение кратности измерения долутегравира рассматривается как количество увеличения вторичных мутаций. Влияние мутаций на основе Q148 (H/R/K) также согласовалось с экспериментами пассажа in vitro с сайт-специфическими мутантами. В серийном пассаже с сайт-специфическими мутантами на основе штамма NL432 при N155H или E92Q дальнейший отбор резистентности не наблюдался (кратность изменения без изменений на уровне 1). Напротив, начальный пассаж мутантов с мутацией Q148H (кратность изменения 1) и разница в количестве вторичных мутаций, ассоциированных с ралтегравиром, привели к накоплению с существенным увеличением кратности измерения до значения > 10.

Клинически значимое значение фенотипического среза (кратность изменения по сравнению с вирусом дикого типа) не установлено; генотипическая резистентность была признана лучшим прогностическим фактором для получения результатов.

705 изолятов, резистентных к ралтегравиру, от пациентов, получавших ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравир имел кратность изменения < 10 по сравнению с 94 % из 705 клинических изолятов.

Резистентность in vivo (долутегравир). У пациентов, ранее не получавших лечения и получавших долутегравир + 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) в фазе IIb и фазе III, не наблюдалось развития резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ (n = 876, период последующего наблюдения 48–96 недель).

У нереспондентов на предыдущее лечение, которые, тем не менее, не получали класс интегразы (исследование SAILING), заместители ингибитора интегразы наблюдались у 4/354 пациентов (период последующего наблюдения 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновой терапией, выбранной исследователем (ФТ). Из этих четырёх два пациента продемонстрировали уникальную замену интегразы R263K с максимальной кратностью изменения 1,93, один пациент продемонстрировал замену полиморфной интегразы V151V/I с максимальной кратностью изменения 0,92, и один пациент имел предсуществующие мутации интегразы; считается, что последний подвергся воздействию интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к интегразе, вследствие передачи этого вируса. Мутация R263K также была отобрана in vitro (см. выше).

Резистентность in vitro и in vivo (абакавир и ламивудин). Резистентные к абакавиру изоляты ВИЧ-1 in vitro и in vivo связаны с определёнными генотипическими изменениями в области кодона ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). При отборе абакавира in vitro мутация M184V появилась первой и привела к приблизительно двукратному увеличению IC50 ниже клинического среза абакавира при кратности изменения 4,5. Продолжение пассажа при увеличении концентрации препарата привело к отбору двойных мутантов ОТ 65R/184V и 74V/184V или тройного мутанта ОТ 74V/115Y/184V. Две мутации отвечали за 7–8-кратное увеличение чувствительности к абакавиру, и возникала необходимость в комбинации трёх мутаций, отвечавших за более чем 8-кратное изменение чувствительности.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину включает развитие изменений аминокислоты M184I или M184V, близких к активному участку ревертазы вируса. Этот вариант возникает как in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших антиретровирусную терапию, включавшую ламивудин. Мутанты M184V демонстрируют существенно сниженную чувствительность к ламивудину и сниженную репликативную способность вируса in vitro. M184V связана с двукратным увеличением резистентности к абакавиру, но не отвечает за клиническую резистентность к абакавиру.

Изоляты, резистентные к абакавиру, могут также демонстрировать сниженную чувствительность к ламивудину. Комбинация абакавир/ламивудин продемонстрировала сниженную чувствительность к вирусам с заменами K65R с или без замены M184V/I и к вирусам с L74V плюс замена M184V/I.

Перекрёстная резистентность между долутегравиром или абакавиром, или ламивудином и антиретровирусными средствами других классов, например ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, маловероятна.

Влияние на электрокардиограмму.

При применении дозы долутегравира, превышающей терапевтическую дозу примерно в 3 раза, никакого влияния на корригированный интервал QT не наблюдалось. Подобные исследования с абакавиром или ламивудином не проводились.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Долутегравир, абакавир и ламивудин быстро всасываются после перорального применения. Абсолютная биодоступность долутегравира не была установлена. Абсолютная биодоступность перорального абакавира и ламивудина у взрослых составляет около 83 % и 80–85 % соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке (tmax) составляет 2–3 часа (после приёма препарата в виде таблеток), 1,5 часа и 1 час для долутегравира, абакавира и ламивудина соответственно.

Влияние долутегравира было обычно схожим у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. У ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов после применения долутегравира в дозе 50 мг 1 раз в сутки равновесные фармакокинетические параметры (среднее геометрическое [% CV]) на основе популяционного фармакокинетического анализа составили: AUC(0–24) — 53,6 (27) мкг·ч/мл, Cmax — 3,67 (20) мкг/мл и Cmin — 1,11 (46) мкг/мл. После однократной дозы 600 мг абакавира среднее (CV) Cmax составило 4,26 мкг/мл (28 %), и среднее (CV) AUC∞ составило 11,95 мкг·ч/мл (21 %). После перорального применения ламивудина в дозе 300 мг 1 раз в сутки в течение 7 суток среднее (CV) равновесное Cmax составило 2,04 мкг/мл (26 %), и среднее (CV) AUC24 составило 8,87 мкг·ч/мл (21 %).

Значения Cmax и AUC долутегравира в плазме крови после применения таблеток с фиксированной комбинацией абакавир/долутегравир/ламивудин с пищей с высоким содержанием жиров были на 37 % и 48 % выше, чем после применения таких таблеток натощак. Для абакавира наблюдалось снижение Cmax на 23 %, а значения AUC оставались без изменений. Влияние ламивудина было схожим как при применении с пищей, так и при приёме натощак. Эти результаты указывают на то, что Далтракс можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение.

Видимый объём распределения долутегравира (после перорального применения в виде суспензии, Vd/F) составляет 12,5 л. Исследования с внутривенным введением абакавира и ламивудина продемонстрировали средний видимый объём распределения 0,8 и 1,3 л/кг соответственно.

Долутегравир имеет высокую степень связывания (> 99 %) с белками плазмы человеческой крови, согласно данным in vitro. Связывание долутегравира с белками плазмы не зависит от концентрации долутегравира. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная фракция долутегравира в плазме увеличивается при низких уровнях альбумина в сыворотке (< 35 г/л), что наблюдается у пациентов с умеренными нарушениями печени. Исследования связывания с белками плазмы in vitro указывают, что абакавир связывается только в низко-среднем диапазоне значений (~ 49 %) с белками плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику в пределах терапевтического диапазона и демонстрирует низкое связывание с белками плазмы in vitro (< 36 %).

Долутегравир, абакавир и ламивудин присутствуют в спинномозговой жидкости (СМЖ).

У 13 пациентов, ранее не получавших лечения и получавших стабильный режим долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (по сравнению с несвязанной концентрацией в плазме и выше IC50). Исследования с абакавиром демонстрируют, что соотношение AUC в спинномозговой жидкости и плазме составляет 30–44 %. Отмеченные значения пиковых концентраций были в 9 раз выше, чем IC50 абакавира 0,08 мкг/мл или 0,26 мкМ при применении абакавира в дозировке 600 мг дважды в сутки. Среднее соотношение между концентрациями ламивудина в спинномозговой жидкости и сыворотке через 2–4 часа после перорального применения составило приблизительно 12 %. Уровень проникновения ламивудина в центральную нервную систему и его связь с клинической эффективностью неизвестны.

Долутегравир присутствует в половой системе мужчин и женщин. Значения AUC во влагалищной жидкости, ткани шейки матки и влагалищной ткани составляли 6–10 % от соответствующего показателя в плазме в равновесном состоянии. Значения AUC составляли 7 % в сперме и 17 % на слизистой прямой кишки от соответствующего показателя в плазме в равновесном состоянии.

Биотрансформация.

Долутегравир преимущественно метаболизируется через UGT1A1, в меньшей степени через CYP3A (9,7 % всей применённой дозы в исследовании баланса массы у человека). Долутегравир является преобладающим циркулирующим компонентом в плазме; выведение почками неизменённого действующего вещества низкое (< 1 % дозы). 53 % общей пероральной дозы выводится в неизменённом виде с калом. Неизвестно, происходит ли это частично или полностью за счёт не всосавшегося действующего вещества или за счёт выведения с желчью конъюгата глюкуронидата, который может далее распадаться с образованием исходной смеси в просвете кишечника. 23 % общей пероральной дозы выводится с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), или N-дезалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы), или метаболита, образованного окислением на бензилкарбиноле (3,0 % общей дозы).

Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, около 2 % полученной дозы выводится почками в неизменённом виде. Первичные пути метаболизма у человека обеспечиваются алкогольдегидрогеназой и глюкуронидизацией, в результате чего образуются
5’-карбоксиловая кислота и 5’-глюкуронид, составляющие около 66 % полученной дозы. Эти метаболиты выводятся с мочой.

Большая часть ламивудина выводится в неизменённом виде, и лишь незначительная часть подвергается метаболизму. Ламивудин выводится преимущественно почками в неизменённом виде. Вероятность метаболических взаимодействий других веществ с ламивудином низка из-за низкой скорости метаболизма в печени (5–10 %).

Взаимодействие с лекарственными средствами.

In vitro долутегравир не показал прямого или слабого ингибирования (IC50 > 50 мкМ) ферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераз UGT1A1 или UGT2B7 или переносчиков P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Выведение.

Период полувыведения долутегравира составляет около 14 часов. Общий клиренс (CL/F) составляет приблизительно 1 л/ч у ВИЧ-инфицированных пациентов на основании популяционного фармакокинетического анализа.

Средний период полувыведения абакавира составляет 1,5 часа. Среднее геометрическое конечное время полувыведения внутриклеточного действующего вещества карбовиртрифосфата в равновесной концентрации составляет 20,6 часа. После многократного применения пероральных доз абакавира (300 мг дважды в сутки) статистически значимого накопления абакавира не наблюдалось. Элиминация абакавира происходит путём метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно с мочой. Метаболиты и неизменённый абакавир в моче составляют около 83 % полученной дозы абакавира. Остальное выводится с калом.

Ожидаемый период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Для пациентов, получающих ламивудин в дозе 300 мг 1 раз в сутки, конечный период полувыведения ламивудин-TP составлял от 16 до 19 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, преимущественно за счёт почечного клиренса (> 70 %) благодаря системе транспорта органических катионов. Исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью демонстрируют, что при почечных расстройствах снижается выведение ламивудина. Для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин требуется снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Связь фармакокинетики/фармакодинамики.

В рандомизированном исследовании с ранжированием доз у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших долутегравир в виде монотерапии (ING111521), продемонстрировано быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 2,5 log10 на 11-й день для дозы 50 мг. Противовирусный ответ сохранялся от 3 до 4 суток после последней дозы в группе применения 50 мг.

Внутриклеточная фармакокинетика.

Среднее геометрическое конечное время внутриклеточного полувыведения карбовир-TP в равновесном состоянии составляет 20,6 часа по сравнению со средним геометрическим периодом полувыведения абакавира в плазме 2,6 часа. Конечный период внутриклеточного полувыведения ламивудин-TP был продлён до 16–19 суток по сравнению с периодом полувыведения ламивудина в плазме 5–7 часов, что свидетельствует о обоснованности дозирования 1 раз в сутки для абакавира и ламивудина.

Особые группы пациентов.

Печеночная недостаточность

Данные фармакокинетики были получены по долутегравиру, абакавиру и ламивудину отдельно.

Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится через печень. Однократная доза 50 мг долутегравира была применена 8 пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Child-Pugh) и 8 подобранным здоровым контрольным добровольцам. В то время как общая концентрация в плазме была схожей, наблюдалось 1,5–2-кратное увеличение экспозиции долутегравира у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Корректировка дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью от лёгкой до умеренной степени. Влияние тяжёлой печеночной недостаточности на фармакокинетику долутегравира не изучалось.

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с лёгкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по шкале Child-Pugh), получавших однократную дозу 600 мг. Результат продемонстрировал среднее увеличение AUC абакавира в 1,89 раза [1,32; 2,70] и периода полувыведения абакавира в 1,58 [1,22; 2,04] раза. Рекомендовать снижение дозы пациентам с лёгкой печеночной недостаточностью невозможно из-за значительной вариабельности влияния различных концентраций абакавира.

Данные, полученные у пациентов с умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью, демонстрируют, что фармакокинетика ламивудина статистически значимо не влияет на нарушения функции печени.

На основании данных, полученных при применении абакавира, Далтракс не рекомендуется для пациентов с умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Данные фармакокинетики были получены по долутегравиру, абакавиру и ламивудину отдельно.

Лишь незначительная часть действующего вещества долутегравира метаболизируется почками. Исследование фармакокинетики долутегравира было проведено у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CLcr) < 30 мл/мин). Никакой клинически значимой разницы в фармакокинетике между пациентами с тяжёлой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) и соответствующими здоровыми добровольцами не было отмечено. Долутегравир не изучался у пациентов, находившихся на диализе, поскольку разница в воздействии не ожидалась.

Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, около 2 % абакавира выводится неизменённым с мочой. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек.

Исследования ламивудина демонстрируют, что концентрации в плазме крови (AUC) увеличиваются у пациентов с нарушением функции почек из-за снижения клиренса.

На основании данных по ламивудину, Далтракс не рекомендуется для применения пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста

По результатам популяционного анализа пациентов, инфицированных ВИЧ-1, не выявлено клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику долутегравира.

Фармакокинетические данные долутегравира, абакавира и ламивудина у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Дети

Продемонстрировано, что фармакокинетика 50 мг долутегравира у 10 ВИЧ-1-инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), ранее леченных антиретровирусными препаратами, была сопоставима по уровню экспозиции с таковой у взрослых, получавших долутегравир в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

Данные по подросткам, получавшим суточную дозу 600 мг абакавира и 300 мг ламивудина, до настоящего времени ограничены. Фармакокинетические показатели сопоставимы с параметрами, регистрировавшимися у взрослых пациентов.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственное средство

Нет доказательств клинически значимого влияния полиморфизма ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, на фармакокинетику долутегравира. В метаанализе с использованием фармагеномических моделей, отобранных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев с генотипами UGT1A1 (n = 7), наблюдалось 32 % снижение клиренса долутегравира и 46 % увеличение AUC по сравнению с показателями у пациентов с генотипами, связанными с нормальным метаболизмом через UGT1A1 (n = 41).

Пол

Популяционный анализ фармакокинетики с использованием объединённых фармакокинетических данных исследований фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов не выявил никакого клинически значимого влияния пола на применение долутегравира. Нет доказательств необходимости корректировки дозы долутегравира, абакавира или ламивудина на основании влияния пола на фармакокинетические параметры.

Расовая принадлежность

Популяционный анализ фармакокинетики с использованием объединённых фармакокинетических данных исследований фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов не выявил никакого клинически значимого влияния расовой принадлежности на экспозицию долутегравира. Фармакокинетика однократной дозы долутегравира у японцев сопоставима с фармакокинетикой у граждан США. Нет доказательств необходимости коррекции дозы долутегравира, абакавира или ламивудина на основании влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры.

Коинфекция вируса гепатита B или C

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что коинфекция вируса гепатита C не имеет клинически значимого влияния на экспозицию долутегравира. Фармакокинетические данные по пациентам с коинфекцией вируса гепатита B ограничены (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Далтракс применять для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет с массой тела от 40 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Перед началом терапии препаратами, содержащими абакавир, необходимо провести скрининг всех ВИЧ-инфицированных пациентов на наличие аллеля HLA-B*5701 независимо от расовой принадлежности (см. раздел «Особенности применения»). Абакавир не следует назначать пациентам, являющимся носителями аллеля HLA-B*5701.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к долутегравиру, абакавиру, ламивудину или к любому вспомогательному веществу препарата.

Одновременное применение с дофетилидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Далтракс содержит долутегравир, абакавир и ламивудин, поэтому любые отдельные взаимодействия для этих компонентов относятся также и к Далтраксу. Клинически значимых лекарственных взаимодействий между долутегравиром, абакавиром и ламивудином не ожидается.

Влияние других веществ на фармакокинетику долутегравира, абакавира и ламивудина.

Долутегравир выводится преимущественно путем метаболизма UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP. Одновременное применение Далтракса с другими средствами, ингибирующими UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 или Pgp, может увеличить концентрацию долутегравира в плазме крови. Лекарственные средства, активирующие эти ферменты или транспортные системы, могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать терапевтический эффект долутегравира (см. таблицу 1).

Всасывание долутегравира снижается под действием некоторых антацидных агентов (см. таблицу 1).

Абакавир метаболизируется ферментами УДФ-глюкуронилтрансферазы (UGT) и алкогольдегидрогеназы; одновременное применение индукторов или ингибиторов фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы или компонентов, выводящихся через алкогольдегидрогеназу, может изменить экспозицию абакавира.

Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит через транспортёр органических катионов (OCT2) и транспортёры, выделяющие лекарственные средства и токсины (MATE1 и MATE2-K). Одновременное применение ламивудина с ингибиторами OCT и MATE может увеличить экспозицию ламивудина. Долутегравир является ингибитором OCT2 и MATE1, однако в перекрёстном исследовании концентрации ламивудина были схожими при совместном применении долутегравира и без него, что указывает на то, что долутегравир не влияет на экспозицию ламивудина in vivo.

Абакавир и ламивудин не подвергаются значительному метаболизму ферментами CYP.

In vitro абакавир не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. Поэтому не ожидается, что лекарственные средства, модулирующие указанные выше транспортёры, могут влиять на уровень абакавира в плазме крови.

Несмотря на то, что абакавир и ламивудин также являются субстратами BCRP и Pgp в исследованиях in vitro, клинические исследования указывают на отсутствие существенных изменений фармакокинетики абакавира при его одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром (ингибиторы BCRP и Pgp), и маловероятно, что ингибиторы этих транспортёров способны изменять фармакокинетику ламивудина, учитывая его высокую биодоступность. В исследованиях in vitro ламивудин является субстратом MATE1, MATE2-K и OCT2. При применении триметоприма (ингибитора указанных выше транспортёров) отмечалось увеличение концентрации ламивудина в плазме крови, однако это взаимодействие не считается клинически значимым, поэтому коррекция дозы ламивудина не рекомендуется. Ламивудин является субстратом транспортёра печеночного поглощения OCT1. Благодаря незначительной роли печени в выведении ламивудина, лекарственное взаимодействие за счёт ингибирования OCT1 вряд ли является клинически значимым.

Влияние долутегравира, абакавира и ламивудина на фармакокинетику других веществ.

In vivo долутегравир не влияет на действие мидазолама, являющегося субстратом CYP3A4. На основании данных in vitro и/или in vivo не ожидается влияние долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами любого основного фермента или транспортёра, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (см. раздел «Фармакокинетика»).

In vitro долутегравир ингибировал почечные транспортёры OCT2 и MATE1. In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от транспортёров OCT2 и MATE1). In vivo долутегравир способен увеличивать концентрации в плазме лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE1 (например, дофетилида, метформина) (см. таблицу 1 и раздел «Противопоказания»).

In vitro долутегравир ингибировал накопление транспортных органических анионов в почках OAT1 и OAT3. Ввиду отсутствия влияния на фармакокинетику in vivo субстрата транспортных органических анионов — тенофовира — ингибирование OAT1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 in vivo не изучалось. Долутегравир способен увеличивать концентрацию лекарственных средств в плазме крови, секреция которых зависит от OAT3.

Абакавир и ламивудин не ингибируют и не индуцируют ферменты CYP (такие как CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6) и демонстрируют отсутствие ингибирования или слабое ингибирование OATP1B3, BCRP, Pgp и MATE2-K. Данные in vitro указывают на то, что ингибирование Pgp и BCRP абакавиром нельзя исключить на уровне кишечника. Ламивудин демонстрирует отсутствие ингибирования или слабое ингибирование транспортёров лекарственных средств MATE1 или OCT3, а абакавир демонстрирует минимальное ингибирование OCT1 и OCT2. Таким образом, не ожидается, что абакавир и ламивудин способны изменять концентрацию в плазме крови лекарственных средств, являющихся субстратами этих ферментов или транспортёров. In vitro ламивудин ингибирует OCT1 и OCT2.

Несмотря на то, что абакавир является ингибитором MATE1, а ламивудин — ингибитором OCT1 и OCT2 in vitro, они обладают низким потенциалом влияния на концентрацию субстратов этих транспортёров в плазме крови при терапевтических концентрациях (абакавир — до 600 мг, ламивудин — 300 мг).

Наличие и ожидаемые взаимодействия с отдельными антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными средствами приведены в таблице 1 (повышение обозначено как «↑», снижение — как «↓», отсутствие изменений — как «↔», площадь под кривой «концентрация — время» — как «AUC», пиковая концентрация — как «Cmax»). Таблица не может считаться исчерпывающей, но является репрезентативной по изучаемым классам.

Таблица 1

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства, классифицированные по терапевтическим направлениям	Средняя геометрическая изменение при взаимодействии (%)		Рекомендации по одновременному применению
Антиретровирусные лекарственные средства
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы / долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 71 % Cmax ↓ 52 % Cτ ↓ 88 % Этравирин ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме. Поскольку рекомендуемой дозой долутегравира для пациентов, принимающих этравирин без бустированных ингибиторов протеазы, является 50 мг дважды в сутки, Далтракс не рекомендуется для применения пациентам, которые принимают этравирин, без одновременного применения с атазанавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром или лопинавиром/ритонавиром (см. в таблице ниже).
Лопинавир + ритонавир + этравирин/долутегравир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 7 % Cτ ↑ 28 % Лопинавир ↔ Ритонавир ↔ Этравирин ↔	Коррекция дозы не требуется.
Дарунавир + ритонавир + этравирин/долутегравир	Долутегравир ↔ AUC ↓ 25 % Cmax ↓ 12 % Cτ ↓ 36 % Дарунавир ↔ Ритонавир ↔ Этравирин ↔	Коррекция дозы не требуется.
Эфавиренз/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 57 % Cmax ↓ 39 % Cτ ↓ 75 % Эфавиренз ↔ (исторический контроль) (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Поскольку дозировка долутегравира при одновременном применении с эфавирензом составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение с Далтраксом не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Невирапин/долутегравир	Долутегравир ↓ (Не изучали. Ожидается подобное снижение экспозиции, как это наблюдалось с эфавирензом, вызванное индукцией)	Одновременное применение с невирапином, которое может снизить концентрацию долутегравира в плазме благодаря индукции ферментов, не изучали. Влияние невирапина на экспозицию долутегравира, вероятно, аналогично влиянию эфавиренза или меньше его. Поскольку дозировка долутегравира при одновременном применении с невирапином составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение невирапина с Далтраксом не рекомендуется.
Рилпивирин	Долутегравир ↔ AUC ↑ 12 % Cmax ↑ 13 % Cτ ↑ 22 % Рилпивирин ↔	Корректировка дозы не требуется.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Тенофовир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 1 % Cmax ↓ 3 % Cτ ↓ 8 % Тенофовир ↔		Корректировка дозы не требуется при совместном применении Далтракса с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Эмтрицитабин, диданозин, ставудин, зидовудин	Взаимодействие не изучено.		Далтракс не рекомендуется для применения в сочетании с препаратами, содержащими эмтрицитабин, поскольку как ламивудин (в Далтракс), так и эмтрицитабин являются аналогами цитидина, т.е. существует риск внутриклеточных взаимодействий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/долутегравир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 91 % Cmax ↑ 50 % Cτ ↑ 180 % Атазанавир ↔ (исторический контроль) (подавление ферментов UGT1A1 и CYP3A)		Коррекция дозы не требуется.
Атазанавир + ритонавир/долутегравир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 62 % Cmax ↑ 34 % Cτ ↑ 121 % Атазанавир ↔ Ритонавир ↔		Коррекция дозы не требуется.
Типранавир + ритонавир/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 59 % Cmax ↓ 47 % Cτ ↓ 76 % Типранавир ↔ Ритонавир ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)		Поскольку рекомендуемая дозировка долутегравира при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение этих средств с Далтраксом не рекомендуется.
Фосампренавир + ритонавир/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 35 % Cmax ↓ 24 % Cτ ↓ 49 % Фосампренавир ↔ Ритонавир ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)		Фосампренавир/ритонавир снижает концентрацию долутегравира, но, согласно некоторым данным, это не приводило к снижению эффективности в исследованиях фазы III. Корректировка дозы не обязательна.
Нелфинавир/долутегравир	Долутегравир ↔ (взаимодействие не изучалось)		Коррекция дозы не требуется.
Лопинавир + ритонавир/долутегравир	Долутегравир ↔ AUC ↓ 4 % Cmax ↔ 0 % C24 ↓ 6 % Лопинавир ↔ Ритонавир ↔		Коррекция дозы не требуется.
Дарунавир + ритонавир/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 22 % Cmax ↓ 11 % Cτ ↓ 38 % Дарунавир ↔ Ритонавир ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)		Коррекция дозы не требуется.
Другие противовирусные препараты
Телапревир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 25 % Cmax ↑ 19 % Cτ ↑ 37 % Телапревир ↔ (исторический контроль) (подавление фермента CYP3A)		Коррекция дозы не требуется.
Боцепревир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 7 % Cmax ↑ 5 % Cτ ↑ 8 % Боцепревир ↔ (исторический контроль)		Коррекция дозы не требуется.
Даклатасвир/долутегравир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 33 % Cmax ↑ 29 % Cτ ↑ 45 % Даклатасвир ↔		Даклатасвир существенно не изменяет концентрацию долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрацию даклатасвира в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы.
Антиинфекционные средства
Триметоприм/сульфаметоксазол (котримоксазол)/абакавир	Взаимодействие не изучали		Корректировка дозы Далтракса не требуется, кроме как для пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Триметоприм/ сульфаметоксазол (котримоксазол)/ламивудин (160 мг / 800 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней / 300 мг, однократная доза)	Ламивудин AUC ↑43 % Cmax ↑7 % Триметоприм AUC ↔ Сульфаметоксазол AUC ↔ (подавление транспорта органических катионов)
Антимикобактериальные средства
Рифампицин/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 43 % Cτ ↓ 72 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)		Поскольку дозировка долутегравира при одновременном применении с рифампицином составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение рифампицина с Далтраксом не рекомендуется.
Рифабутин	Долутегравир ↔ AUC ↓ 5 % Cmax ↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)		Коррекция дозы не требуется.
Противоэпилептические средства
Карбамазепин/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 49 % Cmax ↓ 33 % Cτ ↓ 73 %		Поскольку рекомендуемой дозой долутегравира является 50 мг дважды в сутки при совместном применении с карбамазепином, не рекомендуется применение Далтракса пациентам, находящимся на лечении карбамазепином.
Фенобарбитал/долутегравир Фенилтоин/долутегравир Окскарбазепин/долутегравир	Долутегравир ↓ (взаимодействие не изучалось, снижение ожидается вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином)		Поскольку рекомендуемой дозой долутегравира является 50 мг дважды в сутки при совместном применении с этими метаболическими индукторами, не рекомендуется применение Далтракса пациентам, находящимся на лечении этими метаболическими индукторами.
Антигистаминные средства (блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов)
Ранитидин	Взаимодействие не изучалось. Клинически значимое взаимодействие маловероятно.		Коррекция дозы не требуется.
Циметидин	Взаимодействие не изучалось. Клинически значимое взаимодействие маловероятно.		Коррекция дозы не требуется.
Цитотоксические средства
Кладрибин/ламивудин	Взаимодействие не изучалось. In vitro ламивудин подавляет внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что вызывает риск потери эффективности кладрибина в случае комбинации в клинических условиях. Некоторые клинические результаты также свидетельствуют о возможном взаимодействии между ламивудином и кладрибином		Одновременное применение Далтракса с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Опиоидные средства
Метадон/абакавир (40–90 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней / 600 мг однократная доза, затем 600 мг дважды в сутки в течение 14 дней)	Абакавир AUC ↔ Cmax ↓ 35 % Метадон CL/F ↑ 22 %		Коррекция дозы метадона, вероятно, не требуется для большинства пациентов; в отдельных случаях может потребоваться повторное титрование метадона.
Ретиноидные средства
Ретиноидные смеси (например, изотретиноин)	Взаимодействие не изучалось. Возможное взаимодействие в связи с общим путем выведения через алкогольдегидрогеназу (компонент, содержащий абакавир).		Рекомендация по коррекции дозы невозможна из-за недостаточности доказательной базы.
Другое
Этанол
Этанол/долутегравир Этанол/ламивудин	Взаимодействие не изучалось (подавление алкогольдегидрогеназы).		Коррекция дозы не требуется.
Этанол/абакавир (0,7 г/кг, однократная доза / 600 мг, однократная доза)	Абакавир AUC ↑ 41 % Этанол AUC ↔
Раствор сорбита
Раствор сорбита (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г)	Разовая доза ламивудина 300 мг Ламивудин: AUC↓ 14 %; 32 %; 36 % Cmax ↓28 %; 52 %; 55 %		Следует избегать длительного применения ламивудина с лекарственными средствами, содержащими сорбит, или проводить более частый мониторинг вирусной нагрузки при гепатите В, когда одновременное длительное применение невозможно избежать.
Средства против аритмии
Дофетилид/долутегравир	Дофетилид ↑ (не изучали, потенциальное увеличение вследствие подавления транспорта OCT2)		Одновременное применение Далтракса и дофетилида противопоказано из-за потенциальной угрожающей жизни токсичности, вызванной высокими концентрациями дофетилида (см. раздел «Противопоказания»).
Антацидные средства и пищевые добавки
Магний/алюминийсодержащие антацидные средства / долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 74 % Cmax ↓ 72 % (связывание с поливалентными ионами)		Прием магний/алюминийсодержащих антацидных средств должен быть разделен во времени с применением Далтракса (минимум 2 часа после или 6 часов до приема).
Добавки кальция / долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 39 % Cmax ↓ 37 % C24 ↓ 39 % (связывание с поливалентными ионами)		Прием добавок кальция, железа или мультивитаминов должен быть разделен во времени с применением Далтракса (минимум 2 часа после или 6 часов до приема).
Добавки железа / долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 57 % C24 ↓ 56 % (связывание с поливалентными ионами)
Мультивитамины/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓33 % Cmax ↓ 35 % C24 ↓ 32 %
Кортикостероиды
Преднизон	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 6 % Cτ ↑ 17 %		Корректировка дозы не требуется.
Средства, снижающие уровень сахара в крови
Метформин/долутегравир	Метформин ↑ Долутегравир ↔ При совместном применении с 50 мг долутегравира в сутки: метформин AUC ↑ 79 % Cmax ↑ 66 % При совместном применении с 50 мг долутегравира 2 раза в сутки: метформин AUC ↑ 145 % Cmax ↑ 111 %		Следует рассмотреть коррекцию дозы метформина на начале и при завершении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при его совместном применении с долутегравиром, поскольку при повышенной концентрации метформина существует повышенный риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).
Лекарственные средства из растительного сырья
Зверобой/долутегравир	Долутегравир ↓ (не изучали. Снижение ожидается вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином)		Поскольку рекомендуемой дозой долутегравира является 50 мг дважды в сутки при совместном применении со зверобоем, лечение Далтраксом не рекомендуется.
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол (EE) и норэлгестромин (NGMN) / долутегравир	Влияние долутегравира: EE ↔ AUC ↑ 3 % Cmax ↓ 1 % Влияние долутегравира: NGMN ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↓ 11 %		Долутегравир не оказывал влияния на фармакодинамику лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и прогестерона. При одновременном применении с пероральными контрацептивами корректировка дозы Далтракса не требуется.

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Передача ВИЧ.

Несмотря на то, что эффективное применение антиретровирусной терапии значительно снизило риск передачи вирусов половым путем, полностью исключить риск невозможно. Меры по профилактике передачи вируса следует применять в соответствии с действующим законодательством.

Реакции гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение абакавира и долутегравира связано с риском развития реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»), которые характеризуются общими симптомами, такими как лихорадка и/или сыпь, а также другими симптомами, указывающими на поражение нескольких органов. Клинически невозможно определить, вызывают ли абакавир и долутегравир в составе Далтракса реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности чаще наблюдались при применении абакавира, некоторые из них были угрожающими для жизни пациента и иногда имели летальный исход, если пациентам не оказывалась надлежащая помощь. Риск развития реакций гиперчувствительности высок у пациентов с положительным результатом теста на наличие аллеля HLA-B*5701. У пациентов, не являющихся носителями этого аллеля, реакции гиперчувствительности на абакавир наблюдались, но с низкой частотой.

Таким образом, необходимо соблюдать следующие правила:

• Статус HLA-B*5701 необходимо всегда документировать до начала терапии.
• Назначать терапию Далтраксом не следует пациентам с положительным статусом HLA-B*5701 или с отрицательным статусом HLA-B*5701 при подозрении на реакции гиперчувствительности на абакавир в предыдущей терапевтической схеме с применением абакавира.
• Лечение Далтраксом необходимо немедленно прекратить, даже при отсутствии аллеля HLA-B*5701, при подозрении на реакцию гиперчувствительности. Задержка с немедленным прекращением терапии Далтраксом после начала реакции гиперчувствительности может привести к прогрессированию реакции и угрозе для жизни пациента. Рекомендуется мониторинг клинического статуса, включая аминотрансферазы печени и билирубин.
• После прекращения лечения Далтраксом по причине подозреваемой реакции гиперчувствительности возобновлять лечение Далтраксом или любым другим лекарственным средством, содержащим абакавир или долутегравир, категорически нельзя.
• Повторная терапия средствами, содержащими абакавир, после подозреваемой реакции гиперчувствительности может привести к повторному возникновению симптомов в течение нескольких часов. Такие рецидивы, как правило, более тяжелые, чем при предыдущем лечении, и могут включать приступы угрожающей для жизни артериальной гипотензии и летальные случаи.
• Чтобы избежать повторного лечения абакавиром и долутегравиром, пациенты, у которых подозревались реакции гиперчувствительности, должны получить инструкции по утилизации остатков таблеток Далтракса.
• Пациентов необходимо проинформировать о необходимости ознакомления с инструкцией и «Предупреждающей карточкой», которую следует извлечь из упаковки препарата и постоянно носить при себе.

Клиническая картина реакций гиперчувствительности.

Реакции гиперчувствительности наблюдались менее чем у 1 % пациентов, получавших лечение долутегравиром в клинических исследованиях, и характеризовались сыпью, системными нарушениями и иногда дисфункцией органов, включая тяжелые гепатобилиарные реакции.

Реакции гиперчувствительности при применении абакавира были достаточно хорошо изучены в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного наблюдения. Симптомы, как правило, появляются в первые шесть недель (медиана времени до появления — 11 дней) с начала лечения абакавиром, но могут возникать в любой момент в ходе лечения.

Почти все реакции гиперчувствительности, возникающие при применении абакавира, включают лихорадку и/или сыпь. Другие признаки и симптомы, наблюдавшиеся как часть реакции гиперчувствительности при применении абакавира, подробно описаны в разделе «Побочные реакции», включая респираторные и желудочно-кишечные симптомы. Важно понимать, что такие симптомы могут привести к ошибочной интерпретации реакций гиперчувствительности как проявлений респираторного заболевания (пневмония, бронхит, фарингит) или гастроэнтерита. Симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности, могут усугубляться при продолжении лечения и могут угрожать жизни пациента. Эти симптомы, как правило, исчезают после прекращения применения абакавира.

В редких случаях пациенты, которые прекратили прием абакавира по другим причинам, кроме симптомов гиперчувствительности, также испытывали угрожающие для жизни реакции в течение нескольких часов после возобновления лечения абакавиром (см. раздел «Побочные реакции»). Возобновление приема абакавира у таких пациентов должно проводиться только при условии возможности оказания неотложной медицинской помощи.

Лактоацидоз.

При применении аналогов нуклеозидов наблюдался лактоацидоз, который, как правило, ассоциировался с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), общую слабость, потерю аппетита, снижение массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость).

Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз, как правило, возникает спустя несколько месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро повышающихся уровнях аминотрансфераз.

Аналоги нуклеозидов следует назначать с осторожностью любому пациенту (в частности, женщинам с избыточной массой тела), имеющему гепатомегалию, гепатит или другие известные факторы риска заболеваний печени и стеатоза печени (включая некоторые лекарственные средства и алкоголь). Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита С, получавшие лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут иметь определенный риск.

Пациенты из группы повышенного риска требуют тщательного наблюдения.

Масса тела и параметры метаболизма.

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии. На эти показатели могут влиять также контроль заболевания и изменение образа жизни. В отношении повышения уровня липидов в некоторых случаях подтверждено влияние лечения, тогда как в отношении увеличения массы тела таких подтверждений нет. Мониторинг уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Лечение нарушений уровней липидов следует проводить по клиническим показаниям.

Заболевания печени.

Безопасность и эффективность таблеток с фиксированной комбинацией абакавира/долутегравира/ламивудина не оценивались у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Далтракс не рекомендуется применять пациентам с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушениями функции печени, наблюдавшимися до начала лечения, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту расстройств функции печени при применении комбинированной антиретровирусной терапии и подлежат мониторингу в соответствии со стандартной практикой. При прогрессировании заболеваний печени следует рассмотреть вопрос о частичном или полном прекращении лечения.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют риск тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. При назначении сопутствующей противовирусной терапии против гепатита В или С следует соблюдать соответствующие инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Далтракс содержит ламивудин, который является компонентом лечения гепатита В. Абакавир и долутегравир не оказывают такого действия. Монотерапия ламивудином, как правило, не считается достаточным средством лечения гепатита В, поскольку риск развития резистентности к гепатиту В высок. При применении Далтракса пациентам, коинфицированным гепатитом В, следует назначить дополнительную противовирусную терапию. Следует пользоваться соответствующими инструкциями по медицинскому применению.

При прекращении применения Далтракса пациентам, коинфицированным вирусом гепатита В, рекомендуется периодический контроль как печеночных проб, так и маркеров репликации вируса гепатита В, поскольку отказ от применения ламивудина может привести к обострению гепатита.

Синдром восстановления иммунного ответа.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители, которая может вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в первые несколько недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (известная как PCP). Любые симптомы воспаления необходимо оценить и провести лечение, когда это необходимо. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались в условиях восстановления иммунного ответа; однако ожидаемое время начала заболевания было более вариабельным, и поэтому эти явления могут возникать спустя много месяцев после начала лечения.

Повышение уровней печеночных проб согласуется с синдромом восстановления иммунного ответа, наблюдавшимся у некоторых пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В и/или С до начала лечения долутегравиром. У пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В и/или С, рекомендуется осуществлять контроль уровней печеночных проб (см. «Пациенты с хроническим гепатитом В или С» и раздел «Побочные реакции»).

Нарушения функций митохондрий

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушения функций митохондрий различной степени выраженности, особенно при совместном применении со ставудином, диданозином и зидовудином. Сообщалось о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробный и/или постнатальный период, в основном это касалось режимов лечения, включавших зидовудин. Основные побочные реакции, о которых сообщалось, — это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были транзиторными. Были редкие сообщения о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, на данный момент неизвестно. Возможность этих нарушений следует учитывать в каждом случае, когда ребенок подвергался воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов во внутриутробный период и имеет тяжелые клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические. Эти данные не влияют на современные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для профилактики вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Сердечно-сосудистые события

Хотя имеющиеся данные клинических и обсервационных исследований абакавира показывают противоречивые результаты, некоторые исследования свидетельствуют о повышенном риске сердечно-сосудистых событий (в частности, инфаркта миокарда) у пациентов, получавших абакавир. Поэтому при назначении Далтракса следует принять меры для минимизации всех модифицируемых факторов риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Кроме того, при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском следует рассмотреть варианты лечения, альтернативные схеме, содержащей абакавир.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов необходимо предупредить, что при появлении у них боли в суставах, ригидности суставов или затруднений при движении им следует обратиться за консультацией к врачу.

Инфекции, вызванные условно-патогенными организмами.

Пациенты должны понимать, что Далтракс или другие антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и у них могут развиваться инфекции, вызванные условно-патогенными организмами, и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения этих заболеваний, ассоциированных с ВИЧ.

Резистентность к препарату.

Поскольку рекомендуемая доза долутегравира для пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы составляет 50 мг дважды в сутки, применение лекарственного средства Далтракс не рекомендуется пациентам с резистентностью к ингибитору интегразы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Поскольку рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение Далтракса с этравирином (без бустированных ингибиторов протеазы), эфавирензом, невирапином, рифампицином, типранавиром/ритонавиром, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и зверобоем не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Далтракс не следует назначать одновременно с поливалентными катионсодержащими антацидными средствами. Далтракс рекомендуется применять за 2 часа до или через 6 часов после применения этих средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Далтракс рекомендуется применять за 2 часа до или через 6 часов после применения препаратов кальция или железосодержащих пищевых добавок (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Врачу следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при начале и завершении совместного с долутегравиром лечения для поддержания гликемического контроля (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих лекарственных средств повышает риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45–59 мл/мин) — рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть необходимость снижения дозы метформина.

Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Далтракс не рекомендуется применять с любыми лекарственными средствами, содержащими долутегравир, абакавир, ламивудин или эмтрицитабин.

Этот лекарственный препарат содержит натрий. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Как правило, при выборе антиретровирусных средств для лечения ВИЧ у беременных женщин и последующего снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному необходимо учитывать данные, полученные в исследованиях на животных, и клинический опыт применения беременным женщинам.

В настоящее время отсутствуют данные о применении таблеток с фиксированной комбинацией абакавира/долутегравира/ламивудина беременным.

Данные о применении долутегравира беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Влияние долутегравира на беременность неизвестно. Согласно информации о беременных женщинах, самостоятельно принимавших комбинацию абакавира и ламивудина, тератогенной токсичности не выявлено (более 400 случаев применения в первом триместре). Большое количество данных о применении ламивудина (более 3000 случаев применения в первом триместре) не указывает на тератогенную токсичность. Имеющиеся данные о применении абакавира (более 600 случаев применения в первом триместре) также не свидетельствуют о тератогенной токсичности абакавира.

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных долутегравир проникал через плаценту. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние на репродуктивную функцию. Абакавир и ламивудин способны подавлять клеточную репликацию ДНК, а абакавир проявил канцерогенность в исследованиях на животных. Клиническая значимость полученных результатов неизвестна.

Далтракс можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальные риски для плода.

У пациенток, коинфицированных гепатитом В, получавших лечение препаратом, содержащим ламивудин, таким как Далтракс, и последующей беременности, следует учитывать возможность рецидива гепатита при прекращении приема ламивудина.

Дисфункция митохондрий. Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов продемонстрировали in vitro и in vivo различные уровни поражения митохондрий. Сообщалось о дисфункции митохондрий у ВИЧ-негативных младенцев, получавших аналоги нуклеозидов in utero и/или после рождения (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью. Неизвестно, выводится ли долутегравир с грудным молоком человека. Имеющиеся данные токсикологических исследований на животных указывают на экскрецию долутегравира с молоком. При применении долутегравира животным в период лактации в дозе 50 мг/кг/сут в течение 10 дней после родов долутегравир определяли в молоке в концентрациях, превышавших концентрации долутегравира в крови.

Абакавир и его метаболиты экскретируются в молоко крыс. Абакавир также экскретируется в грудное молоко человека.

В ходе исследований более чем 200 пар матерей и младенцев, проходивших лечение по поводу ВИЧ, концентрации абакавира в сыворотке крови младенцев, которых кормили грудью, были очень низкими (< 4 % от уровней концентраций в сыворотке крови матерей) и прогрессивно снижались до уровней, не определяемых, когда младенцу исполнялось 24 недели. Нет данных о безопасности применения абакавира и ламивудина детям в возрасте до 3 месяцев.

ВИЧ-инфицированным беременным женщинам не рекомендуется кормить грудью младенцев ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция. Нет данных о влиянии долутегравира, абакавира или ламивудина на репродуктивную функцию мужчин или женщин. Исследования на животных не продемонстрировали влияния долутегравира, абакавира или ламивудина на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациенты должны быть проинформированы о случаях головокружения в ходе применения долутегравира. При оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами следует учитывать клинический статус пациента и профиль побочных реакций Далтракса.

Способ применения и дозы.

Терапию должен назначать специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка.

Взрослые и дети (с массой тела от 40 кг).

Рекомендуемая доза Далтракса для взрослых и детей составляет 1 таблетку один раз в сутки.

Далтракс не следует назначать взрослым и детям с массой тела менее 40 кг, поскольку таблетка содержит фиксированную терапевтическую дозу, которую нельзя уменьшить.

Далтракс — это лекарственное средство в виде таблетки с фиксированной дозой, которое не рекомендуется назначать пациентам, которым требуется коррекция дозы. В случае необходимости прекращения приема или коррекции дозы одного из действующих веществ специалист может применить отдельные препараты долутегравира, абакавира или ламивудина. В таком случае врач должен руководствоваться инструкциями по медицинскому применению каждого из этих лекарственных средств.

Пропущенные дозы.

Пропущенную дозу Далтракса можно принять, если до установленного времени приема следующей дозы осталось не менее 4 часов. Если до приема следующей дозы осталось менее 4 часов, пропущенную дозу принимать не следует — необходимо продолжить обычный режим применения.

Пациенты пожилого возраста.

Данные о применении долутегравира, абакавира и ламивудина пациентам в возрасте от 65 лет ограничены. Отсутствуют данные о том, что пациенты пожилого возраста нуждаются в дозировке, отличающейся от дозировки, назначаемой более молодым взрослым пациентам (см. раздел «Фармакологические свойства»). Эта возрастная группа нуждается в особом наблюдении из-за возрастных изменений, таких как снижение функции почек и изменение гематологических показателей.

Нарушение функции почек.

Далтракс не рекомендуется для применения пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени.

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Клинические данные у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют, поэтому применение Далтракса не рекомендуется, за исключением случаев особой необходимости. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью) требуется тщательное наблюдение, включая мониторинг уровней абакавира в плазме крови при необходимости (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Способ применения.

Пероральное применение.

Далтракс можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения Далтракса детям в возрасте до 12 лет на сегодняшний день не установлены.

Передозировка.

Не установлено никаких особых симптомов или признаков острой передозировки долутегравиром, абакавиром или ламивудином, кроме тех, которые указаны в перечне побочных реакций.

Дальнейшее лечение должно быть клинически обоснованным или рекомендованным токсикологическим центром, если это возможно. Специфического антидота для лечения передозировки Далтракса не существует. В случае передозировки пациентам следует назначить соответствующее лечение, если это необходимо, с надлежащим контролем. Поскольку ламивудин может выводиться при помощи диализа, для лечения передозировки можно использовать длительный гемодиализ, хотя это не изучалось. Неизвестно, выводится ли абакавир при перитонеальном диализе или гемодиализе. Поскольку долутегравир имеет высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что он будет существенно удаляться во время диализа.

Побочные реакции

Клинические данные по безопасности таблеток с фиксированной комбинацией абакавира/долутегравира/ламивудина на данный момент ограничены. Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями, которые, возможно, или вероятно связаны с долутегравиром и абакавиром/ламивудином (данные получены из клинических исследований фазы IIb–IIIb, включавших 679 пациентов, принимавших комбинацию долутегравира, абакавира и ламивудина и ранее не получавших антиретровирусную терапию), были тошнота (12 %), бессонница (7 %), головокружение (6 %) и головная боль (6 %).

Многие побочные реакции (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, вялость, сыпь), перечисленные в таблице 2, часто возникают у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациенты с любыми из этих симптомов должны быть тщательно обследованы на предмет гиперчувствительности к абакавиру (см. раздел «Особенности применения»). Известны очень редкие случаи многоформной эритемы, синдрома Стивенса — Джонсона или токсического эпидермального некролиза, когда гиперчувствительность к абакавиру не могла быть исключена. В таких случаях применение лекарственных средств, содержащих абакавир, должно быть окончательно прекращено.

Наиболее тяжелой побочной реакцией, вероятно связанной с применением долутегравира и абакавира/ламивудина и наблюдавшейся у отдельных пациентов, была реакция гиперчувствительности, включавшая сыпь и тяжелые поражения печени (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Описание отдельных побочных реакций» в этом разделе).

Побочные реакции, которые считаются по крайней мере связанными с лечением компонентами таблеток с фиксированной комбинацией абакавира/долутегравира/ламивудина, по данным клинических исследований и пострегистрационного применения, указаны в таблице 2 и классифицированы по органам и системам органов, а также по частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации долутегравир + абакавир/ламивудин, при анализе объединенных данных клинических исследований фазы IIb–IIIb в целом соответствовали профилям побочных реакций отдельных компонентов: долутегравира, абакавира и ламивудина.

Различий в тяжести побочных реакций при применении комбинации и отдельных компонентов не выявлено.

Таблица 2

Побочные реакции, связанные с комбинацией долутегравир + абакавир/ламивудин, наблюдавшиеся во время клинических испытаний фазы IIb–IIIb или пострегистрационного применения, а также побочные реакции на долутегравир, абакавир и ламивудин, наблюдавшиеся во время клинических исследований и пострегистрационного применения в сочетании с другими антиретровирусными средствами

Частота	Побочная реакция
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Нечасто	Нейтропения1, анемия1, тромбоцитопения1
Очень редко	Истинная эритроцитарная аплазия1
Со стороны иммунной системы
Часто	Повышенная чувствительность (см. раздел «Особенности применения»)
Нечасто	Синдром восстановления иммунного ответа (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны обмена веществ и питания
Часто	Анорексия1
Нечасто	Гипертриглицеридемия, гипергликемия
Очень редко	Лактоацидоз1
Со стороны психики
Очень часто	Бессонница
Часто	Необычные сновидения, депрессия, тревожность1, ночные кошмары, нарушения сна
Нечасто	Суицидальные мысли или попытки (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе), паническая атака
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль
Часто	Головокружение, сонливость, заторможенность1
Очень редко	Периферическая нейропатия1, парестезия1
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Часто	Кашель1, назальные симптомы1
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Тошнота, диарея
Часто	Рвота, метеоризм, боль в животе, боль в верхней части живота, вздутие живота, ощущение дискомфорта в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия
Редко	Панкреатит1
Со стороны гепатобилиарной системы
Нечасто	Гепатит
Редко	Острая печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	Высыпания, зуд, алопеция1
Очень редко	Многоформная эритема1, синдром Стивенса — Джонсона1, токсический эпидермальный некролиз1
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто	Артралгия1, поражение мышц1 (включая миалгию1)
Редко	Рабдомиолиз1
Общие расстройства
Очень часто	Общая слабость
Часто	Астения, озноб1, недомогание1
Лабораторные данные
Часто	Повышение уровней креатинфосфокиназы (КФК), аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)
Редко	Повышение уровней амилазы1
1Эта побочная реакция не была выявлена в клинических исследованиях фазы III для комбинации (долутегравир + абакавир/ламивудин) или долутегравира, но наблюдалась в клинических исследованиях или в пострегистрационный период для долутегравира, абакавира или ламивудина при применении с другими антиретровирусными средствами или в пострегистрационный период после применения фиксированной комбинации.

Описание отдельных побочных реакций

Реакции повышенной чувствительности.

Абакавир и долутегравир связаны с риском развития реакций повышенной чувствительности, которые чаще всего наблюдались при применении абакавира. Реакции повышенной чувствительности для каждого из этих препаратов (описаны ниже) имеют некоторые общие черты, такие как лихорадка и/или сыпь в сочетании с другими симптомами, свидетельствующими о вовлечении нескольких органов. Время до начала реакций, связанных с абакавиром и долутегравиром, обычно составляло 10–14 дней, хотя реакции при применении абакавира могут развиться в любой момент в ходе лечения. Лечение Далтраксом следует немедленно прекратить, если реакции повышенной чувствительности нельзя исключить на основании клинических данных. Повторное применение Далтракса или других препаратов, содержащих абакавир и долутегравир, в дальнейшем запрещено. Подробнее о ведении пациентов при подозрении на реакцию повышенной чувствительности к Далтраксу см. в разделе «Особенности применения».

Повышенная чувствительность к долутегравиру

Симптомы включали сыпь, системные нарушения и, иногда, дисфункцию органов, включая тяжелые реакции со стороны печени.

Повышенная чувствительность к абакавиру

Признаки и симптомы данной реакции повышенной чувствительности перечислены ниже. Они были выявлены в клинических исследованиях или в период после регистрации препарата. Если симптомы повышенной чувствительности наблюдались по крайней мере у 10 % пациентов, эти проявления выделены жирным шрифтом.

Почти у всех пациентов, у которых развивались реакции повышенной чувствительности, наблюдались лихорадка и/или сыпь (обычно макулопапулезная или напоминающая крапивницу) как часть этого синдрома, однако реакции возникали и без сыпи или лихорадки. Другие ключевые симптомы включают желудочно-кишечные, респираторные или системные симптомы, такие как вялость и недомогание (таблица 3).

Таблица 3

Со стороны кожи	Высыпания (обычно макулопапулезные или в виде крапивницы)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота, рвота, диарея, боль в животе, язвы слизистой оболочки полости рта
Со стороны дыхательной системы	Одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность
Другие	Озноб, вялость, недомогание, отек, лимфаденопатия, гипотензия, конъюнктивит, анафилактическая реакция
Со стороны психики / нервной системы	Головная боль, парестезия
Со стороны системы крови и лимфатической системы	Лимфопения
Со стороны гепатобилиарной системы	Повышение уровней печеночных проб, гепатит, печеночная недостаточность
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Миалгия, редко — миолиз, артралгия, повышенные уровни креатинфосфокиназы
Со стороны системы почек и мочевыводящих путей	Повышенный уровень креатинина, почечная недостаточность

Симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности, могут усугубляться при продолжении лечения, быть опасными для жизни пациента и в редких случаях — летальными.

Возобновление приема абакавира после реакций гиперчувствительности может привести к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Такие рецидивы реакций гиперчувствительности обычно более тяжелые, чем при начале лечения, и могут включать приступы угрожающей жизни артериальной гипотензии и летальные случаи. Подобные реакции также возникают редко после повторного применения абакавира у пациентов, имевших только один из ключевых симптомов гиперчувствительности (см. выше) до прекращения применения абакавира; и очень редко наблюдались у пациентов без предшествующих симптомов гиперчувствительности, которые вновь начали лечение (то есть пациенты ранее демонстрировали надлежащую переносимость абакавира).

Лактоацидоз

Сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда летальных, как правило, связанных с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, при применении аналогов нуклеозидов (см. раздел «Особенности применения»).

Параметры метаболизма.

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с известными факторами риска, ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром восстановления иммунного ответа

У ВИЧ-инфицированных пациентах с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались в условиях восстановления иммунного ответа; однако время начала заболевания было вариабельным, и эти явления могут возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Изменения в лабораторных показателях

Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови отмечали в течение первой недели применения долутегравира, и этот показатель оставался стабильным в течение 96 недель. В исследовании SINGLE среднее отклонение от исходного уровня на 12,6 мкмоль/л наблюдалось через 96 недель после начала лечения. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменений скорости клубочковой фильтрации.

Также сообщалось об асимптоматическом повышении уровней креатинфосфокиназы (КФК), преимущественно связанном с физическими нагрузками при применении долутегравира.

Коинфекция вирусом гепатита B или C

В исследованиях фазы III включали пациентов с гепатитом B и/или C, получавших долутегравир, при условии, что исходные значения печеночных проб превышали верхнюю границу нормы не более чем в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита B и/или C был схожим с тем, который наблюдался у пациентов без коинфекции вирусом гепатита В или С, несмотря на то, что уровни АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с коинфекцией вирусом гепатита B и/или C во всех группах лечения.

Дети

Данные клинических исследований по применению Далтракса детям отсутствуют. Отдельные компоненты препарата изучались у участников в возрасте от 12 до 17 лет.

Из-за ограниченного количества доступных данных по применению только долутегравира в комбинации с другими антиретровирусными средствами для лечения пациентов детского возраста от 12 до 17 лет не было выявлено дополнительных типов побочных реакций, кроме тех, что наблюдались у взрослых пациентов.

Монопрепараты абакавира и ламивудина изучались отдельно и в нуклеозидной комбинации в сочетании с антиретровирусной терапией для лечения двух групп ВИЧ-инфицированных детей, которые ранее не получали антиретровирусную терапию и которые получали это лечение (данные по применению абакавира и ламивудина младенцам в возрасте до 3 месяцев ограничены). Дополнительные типы побочных реакций, кроме тех, что наблюдались у взрослых пациентов, не сообщались.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру вместе с «Предупредительной карточкой» в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД / HETERO LABS LIMITED.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-V, Блок V и V-А, TSIIC - Формулейшн СЕЗ, S. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.