Daltrex

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku DALTRAX (DALTRAX)

SkÅ ad:

substancje czynne: abakawir, dolutegrawir i lamiwudyna;

1 tabletka zawiera 600 mg abakawiru (w postaci siarczanu abakawiru), 50 mg dolutegrawiru (w postaci sodu dolutegrawiru) i 300 mg lamiwudyny;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, manitol, skrobiaglikolan sodu (typ A), powidon, stearyna magnezu, Opadry II Beige 85F570009 [alkohol polowinylowy (E 1203), makrogol (E 1521), tlenek tytanu (E 171), talk (E 553b), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172)].

PostaÄ c leku. Tabletka powÅ‚okowa.

Główne cechy fizykochemiczne: tabletka powÅ‚okowa, beżowa, owalna, dwuwypukÅ‚a, z napisem ÂŤHÂť po jednej stronie i ÂŤA60Âť po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, kombinacje. Kod ATX J05A R13.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Dolutegravir hamuje HIV-integrazę, wiążąc się z aktywnym centrum enzymu integrazy i blokując etap integracji retrowirusowego DNA, który jest kluczowy dla cyklu replikacji wirusa HIV (wirusa HIV).

Abakawir i lamiwudyna są silnymi, selektywnymi inhibitorami HIV-1 i HIV-2. Zarówno abakawir, jak i lamiwudyna są kolejno metabolizowane przez kinazy wewnątrzkomórkowe do odpowiednich 5’-trifosforanów (TP), które są substancjami czynnymi o wydłużonym wewnątrzkomórkowym okresie półtrwania, przy założeniu stosowania raz na dobę (patrz „Farmakokinetyka”). Lamivudyna-TP (analog cytydyny) i karbowir-TP (aktywna forma trifosforanowa abakawiru, analog guanozyny) są substratami i inhibitorami konkurencyjnymi odwrotnej transkryptazy HIV (RT). Jednakże ich główna aktywność przeciwwirusowa polega na włączaniu formy monofosforanowej do łańcucha DNA wirusa, co prowadzi do przerwania łańcucha. Trifosforany abakawiru i lamiwudyny wykazują znacznie mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza.

Działanie przeciwwirusowe in vitro.

Dolutegravir, abakawir i lamiwudyna wykazały hamowanie replikacji szczepów laboratoryjnych i izolatów klinicznych HIV w pewnej liczbie typów komórek, w tym w transformowanych liniach limfocytów T, liniach pochodzących z monocytów/makrofagów, pierwotnych kulturach aktywowanych mononuklearnych komórek krwi obwodowej i monocytów/makrofagów. Stężenie leku konieczne do hamowania replikacji wirusa o 50 % (IC50 — stężenie półmaksymalne hamujące) zmienia się w zależności od typu wirusa i typu tkanek gospodarza.

IC50 dla dolutegraviru w różnych szczepach laboratoryjnych z wykorzystaniem mononuklearnych komórek krwi obwodowej wynosiło 0,5 nM, a w komórkach MT-4 zakres wynosił 0,7–2 nM. Podobne wartości IC50 zaobserwowano dla izolatów klinicznych bez większych różnic między podtypami; w zestawie 24 izolatów HIV-1 grup A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC50 wynosiła 0,2 nM (zakres 0,02–2,14). Średnia wartość IC50 dla 3 izolatów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09–0,61).

Średnia wartość IC50 dla abakawiru w porównaniu z szczepami laboratoryjnymi HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 wahała się w zakresie od 1,4 do 5,8 µM. Mediana średnich wartości IC50 dla lamiwudyny w porównaniu z szczepami laboratoryjnymi HIV-1 wahała się w zakresie od 0,007 do 2,3 µM. Średnia wartość IC50 w porównaniu z szczepami laboratoryjnymi HIV-2 (LAV2 i EHO) wahała się w zakresie od 1,57 do 7,5 µM dla abakawiru i od 0,16 do 0,51 µM — dla lamiwudyny.

Wartości IC50 abakawiru w porównaniu z podtypami grupy M HIV-1 (A–G) wahały się w zakresie od 0,002 do 1,179 µM w porównaniu z grupą O — od 0,022 do 1,21 µM oraz w porównaniu z izolatami HIV-2 — od 0,024 do 0,49 µM. Dla lamiwudyny wartości IC50 w porównaniu z podtypami HIV-1 (A–G) wahały się w zakresie 0,001–0,170 µM w porównaniu z grupą O — 0,030–0,160 µM oraz w porównaniu z izolatami HIV-2 — od 0,002 do 0,120 µM w mononuklearnych komórkach krwi obwodowej.

Izolaty HIV-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 i podtyp C lub CRF_AC, n = 13) od 37 nieleczonych pacjentów w Afryce i Azji wykazały wrażliwość na działanie abakawiru (krotność pomiaru IC50 < 2,5) i lamiwudyny (krotność pomiaru IC50 < 3,0), z wyjątkiem dwóch izolatów CRF02_AG z krotnością pomiaru 2,9 i 3,4 dla abakawiru. Izolaty grupy O od pacjentów nieleczonych lekami przeciwwirusowymi zostały przetestowane pod kątem działania lamiwudyny i wykazały wysoką wrażliwość.

Kombinacja abakawiru i lamiwudyny wykazała aktywność przeciwwirusową w kulturach komórkowych przeciwko izolatom niebędącym podtypem B oraz izolatom HIV-2 z równoważną aktywnością przeciwwirusową dla izolatów podtypu B.

Działanie przeciwwirusowe w kombinacji z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Nie zaobserwowano żadnego efektu antagonizmu in vitro przy stosowaniu dolutegraviru lub innych leków przeciwwirusowych (testowane środki: stawudydyna, abakawir, efawirenz, nevirapyna, lopinawir, amprenawir, enfuwertyd, maravirok, adefovir i raltegravir). Ponadto rybawiryna nie miała istotnego wpływu na działanie dolutegraviru.

Działanie przeciwwirusowe abakawiru w kulturze komórkowej nie było antagonizowane w połączeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI), takimi jak didanosyna, emtrycytabina, lamiwudyna, stawudydyna, tenofovir, zalcitabina lub zydowudyna, oraz z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NNRTI), takimi jak nevirapyna, czy z inhibitorem proteazy (PI) amprenawir.

Nie zaobserwowano żadnego efektu antagonizmu in vitro przy stosowaniu lamiwudyny lub innych leków przeciwwirusowych (testowane środki: abakawir, didanosyna, nevirapyna, zalcitabina i zydowudyna).

Wpływ surowicy ludzkiej.

W 100 % ludzkiej surowicy średnie przesunięcie krotności działania dolutegraviru wynosiło 75 razy, co doprowadziło do skorygowania IC90 białka do wartości 0,064 µg/ml. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wskazują, że abakawir wiąże się tylko w niskim do umiarkowanego zakresu (~ 49 %) z białkami osocza ludzkiego w stężeniach terapeutycznych. Lamivudyna wykazuje kinetykę liniową w zakresie terapeutycznym i wykazuje niskie wiązanie z białkami osocza (mniej niż 36 %).

Odporność.

Odporność in vitro (dolutegravir). Seriowe przeszczepy są stosowane do badania ewolucji oporności in vitro. W przypadku stosowania szczepu laboratoryjnego HIVIII w trakcie przeszczepu przez 112 dni wybrane mutacje pojawiają się powoli, z substytucjami w pozycjach S153Y i F. Te mutacje nie zostały zauważone u pacjentów przyjmujących dolutegravir w badaniach klinicznych. Przy użyciu szczepu NL432 zaobserwowano mutacje E92Q (krotność zmiany 3) i G193E (krotność zmiany 3). Te mutacje zostały zauważone u pacjentów z wcześniej istniejącą opornością na raltegravir, którzy otrzymali dolutegravir (wymienione jako wtórne mutacje dla dolutegraviru).

W dalszych eksperymentach z wyboru z wykorzystaniem izolatów klinicznych podtypu B mutacje R263K zostały zaobserwowane we wszystkich pięciu izolatach (po 20 tygodniach i później). W izolatach podtypu C (n = 2) i A/G (n = 2) substytucja integrasy R263K została zauważona w jednym izolacie, a G118R — w dwóch izolatach. Obecność R263K została wykryta u dwóch oddzielnych pacjentów z podtypem B i podtypem C, którzy otrzymywali leki przeciwwirusowe i nie otrzymywali inhibitorów integrasy, ale bez wpływu na wrażliwość dolutegraviru in vitro. G118R obniża wrażliwość na dolutegravir do mutacji specyficznych dla miejsca (krotność zmiany 10), ale nie została wykryta u pacjentów przyjmujących dolutegravir w programie fazy III.

Pierwotne mutacje dla raltegraviru/elwitegraviru (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) nie wpływają na wrażliwość dolutegraviru in vitro jako pojedyncze mutacje. Jeśli mutacje wymienione jako wtórne, związane z inhibitorem integrasy (dla raltegraviru/elwitegraviru), są dodawane do mutacji pierwotnych (z wyjątkiem Q148) w eksperymentach z mutacjami specyficznymi dla miejsca, wrażliwość dolutegraviru pozostaje na poziomie typu dzikiego lub zbliżona do niego. W przypadku wirusów z mutacją Q148 wzrost krotności pomiaru dolutegraviru rozpatrywany jest jako liczba wtórnych mutacji. Wpływ mutacji opartych na Q148 (H/R/K) był również zgodny z eksperymentami przeszczepów in vitro z mutantami specyficznymi dla miejsca. W seriowym przeszczepie z mutantami specyficznymi dla miejsca na podstawie szczepu NL432 przy N155H lub E92Q nie zaobserwowano dalszego wyboru oporności (krotność zmiany bez zmian na poziomie 1). W przeciwieństwie do tego, początkowy przeszczep mutantów z mutacją Q148H (krotność zmiany 1) i różnica w liczbie wtórnych mutacji, skojarzonych z raltegravirem, doprowadziły do akumulacji z istotnym wzrostem krotności pomiaru do wartości > 10.

Nie określono klinicznie istotnej wartości odcięcia fenotypu (krotność zmiany w porównaniu z wirusem typu dzikiego); oporność genotypowa została uznana za lepszy czynnik prognostyczny dla uzyskania wyników.

705 izolatów opornych na raltegravir od pacjentów, którzy otrzymali raltegravir, zostało przeanalizowanych pod kątem wrażliwości na dolutegravir. Dolutegravir ma krotność pomiaru < 10 w porównaniu z 94 % z 705 izolatów klinicznych.

Odporność in vivo (dolutegravir). U pacjentów wcześniej nieleczonych, którzy otrzymali dolutegravir + 2 nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) w fazie IIb i III, nie zaobserwowano żadnego rozwoju oporności na klasę integrasy ani na klasę NRTI (n = 876, okres obserwacji 48–96 tygodni).

U nieodpowiadających na poprzednie leczenie, którzy wcześniej nie otrzymywali klasy integrasy (badanie SAILING), substytuty inhibitora integrasy zaobserwowano u 4/354 pacjentów (okres obserwacji 48 tygodni), którzy otrzymali dolutegravir podany w kombinacji z wybranym przez badacza reżimem terapii tła (FR). Spośród tych czterech dwóch pacjentów wykazało unikalną substytucję integrasy R263K, z maksymalną krotnością zmiany 1,93, jeden pacjent wykazał substytucję polimorficznej integrasy V151V/I z maksymalną krotnością zmiany 0,92 i jeden pacjent miał wcześniej istniejące mutacje integrasy; ostatni według przypuszczeń był narażony na działanie integrasy lub został zainfekowany wirusem opornym na integrasę przez transmisję tego wirusa. Mutacja R263K została również wybrana in vitro (patrz powyżej).

Odporność in vitro oraz in vivo (abakawir i lamiwudyna). Izolaty HIV-1 oporne na abakawir in vitro i in vivo są związane z określonymi zmianami genotypowymi w regionie kodonów RT (kodony M184V, K65R, L74V i Y115F). W trakcie selekcji abakawiru in vitro mutacja M184V wystąpiła najpierw i doprowadziła do około 2-krotnego wzrostu IC50 poniżej klinicznego odcięcia abakawiru przy krotności zmiany 4,5. Kontynuacja przeszczepu przy wzrastającej stężeniu leku doprowadziła do wyboru podwójnych mutantów RT 65R/184V i 74V/184V lub potrójnego mutanty RT 74V/115Y/184V. Dwie mutacje odpowiadały za 7–8-krotny wzrost wrażliwości na abakawir, a konieczność pojawiała się przy kombinacji trzech mutacji odpowiadających za ponad 8-krotną zmianę wrażliwości.

Odporność HIV-1 na lamiwudynę obejmuje rozwój zmian aminokwasów M184I lub M184V, blisko aktywnej części wirusowej rewertyazy. Ten wariant pojawia się zarówno in vitro, jak i u pacjentów zakażonych HIV-1, którzy otrzymali leczenie terapią przeciwwirusową zawierającą lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują znacznie obniżoną wrażliwość na lamiwudynę i obniżoną zdolność replikacji wirusa in vitro. M184V jest skojarzone z 2-krotnym wzrostem oporności na abakawir, ale nie odpowiada za kliniczną oporność na abakawir.

Izolaty oporne na abakawir mogą również wykazywać obniżoną wrażliwość na lamiwudynę. Kombinacja abakawir/lamivudyna wykazała obniżoną wrażliwość na wirusy z substytucjami K65R z lub bez substytucji M184V/I oraz na wirusy z L74V plus substytucją M184V/I.

Przeciętne oporności między dolutegravirem lub abakawirem, lub lamiwudyną a lekami przeciwwirusowymi innych klas, takimi jak inhibitory proteazy lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, są mało prawdopodobne.

Wpływ na elektrokardiogram.

Przy dawce dolutegraviru przekraczającej dawkę terapeutyczną około 3 razy nie zaobserwowano żadnego wpływu na skorygowany odstęp QT. Podobne badania z abakawirem czy lamiwudyną nie były przeprowadzane.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Dolutegravir, abakawir i lamivudyna są szybko wchłaniane po doustnym podaniu. Absolutna biodostępność dolutegraviru nie została ustalona. Absolutna biodostępność doustnego abakawiru i lamivudyny u dorosłych wynosi około 83 % i 80–85 % odpowiednio. Średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (tmax) wynosi 2–3 godziny (po podaniu leku w postaci tabletek), 1,5 godziny i 1 godzinę dla dolutegraviru, abakawiru i lamivudyny odpowiednio.

Wpływ dolutegraviru był zazwyczaj podobny u zdrowych ochotników i u pacjentów zakażonych HIV-1. U dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 po podaniu dolutegraviru w dawce 50 mg raz na dobę parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym (średnie geometryczne [% CV]) na podstawie analizy farmakokinetycznej populacyjnej wynosiły: AUC(0–24) — 53,6 (27) µg·h/ml, Cmax — 3,67 (20) µg/ml i Cmin — 1,11 (46) µg/ml. Po pojedynczej dawce 600 mg abakawiru średnie (CV) Cmax wyniosło 4,26 µg/ml (28 %) i średnie (CV) AUC∞ wyniosło 11,95 µg·h/ml (21 %). Po doustnym podaniu lamivudyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 7 dni średnie (CV) stężenie równowagowe Cmax wyniosło 2,04 µg/ml (26 %) i średnie (CV) AUC24 wyniosło 8,87 µg·h/ml (21 %).

Wartości Cmax i AUC dolutegraviru w osoczu po podaniu tabletek z ustaloną kombinacją abakawir/dolutegravir/lamivudyna z pożywieniem o wysokiej zawartości tłuszczu były odpowiednio o 37 % i 48 % wyższe niż po podaniu tych tabletek na czczo. Dla abakawiru zaobserwowano obniżenie Cmax o 23 %, a wartości AUC pozostały bez zmian. Wpływ lamivudyny był podobny zarówno przy podaniu z pożywieniem, jak i na czczo. Te wyniki wskazują, że Daltrex można stosować niezależnie od przyjęcia posiłku.

Rozkład.

Widoczny objętość rozkładu dolutegraviru (po doustnym podaniu w postaci zawiesiny, Vd/F) wynosi 12,5 l. Badania z dożylnym podaniem abakawiru i lamivudyny wykazały średnią widoczną objętość rozkładu 0,8 i 1,3 l/kg odpowiednio.

Dolutegravir ma wysoki stopień wiązania (> 99 %) z białkami osocza ludzkiej krwi, na podstawie danych in vitro. Wiązanie dolutegraviru z białkami osocza nie zależy od stężenia dolutegraviru. Ogólne stosunki stężenia radioaktywności związanej z lekiem w krwi i osoczu wahają się w zakresie od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalne wiązanie radioaktywności z komórkowymi składnikami krwi. Niezwiązana frakcja dolutegraviru w osoczu wzrasta przy niskich poziomach albuminy w surowicy (< 35 g/l), co obserwuje się u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wskazują, że abakawir wiąże się tylko w niskim do umiarkowanego zakresie wartości (~ 49 %) z białkami osocza ludzkiego w stężeniach terapeutycznych. Lamivudyna ma kinetykę liniową w zakresie terapeutycznym i wykazuje niskie wiązanie z białkami osocza in vitro (< 36 %).

Dolutegravir, abakawir i lamivudyna występują w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR).

U 13 pacjentów wcześniej nieleczonych, którym stosowano stabilny reżim dolutegraviru w kombinacji z abakawirem/lamivudyną, stężenie dolutegraviru w PMR średnio wynosiło 18 ng/ml (w porównaniu z niezwiązanym stężeniem w osoczu i powyżej IC50). Badania z abakawirem wykazują, że stosunek AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym do osocza wynosi 30–44 %. Zauważone wartości stężeń szczytowych były 9 razy wyższe niż IC50 abakawiru 0,08 µg/ml lub 0,26 µM przy podawaniu abakawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę. Średni stosunek stężeń lamivudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do surowicy 2–4 godziny po doustnym podaniu wynosił około 12 %. Poziom przenikania lamivudyny do układu nerwowego centralnego i jego związek z efektywnością kliniczną są nieznane.

Dolutegravir występuje w układzie rozrodczym mężczyzn i kobiet. Wartości AUC w wydzielinie pochwy, tkance szyjki macicy i tkance pochwy wynosiły 6–10 % odpowiedniego wskaźnika w osoczu w stanie stacjonarnym. Wartości AUC wynosiły 7 % w nasieniu i 17 % w śluzówce odbytu w porównaniu do odpowiedniego wskaźnika w osoczu w stanie stacjonarnym.

Biotransformacja.

Dolutegravir jest głównie metabolizowany przez UGT1A1, w mniejszym stopniu przez CYP3A (9,7 % całkowitej podanej dawki w badaniu bilansu masy u człowieka). Dolutegravir jest głównym cyrkulującym składnikiem w osoczu; wydalanie niewyminionej substancji czynnej przez nerki jest niskie (< 1 % dawki). 53 % całkowitej doustnej dawki wydzielane jest w niezmienionej formie z kałem. Nie wiadomo, czy częściowo czy całkowicie dzieje się to poprzez nieabsorbowaną substancję czynną lub poprzez wydalanie żółciowe koniugatu glukuronidatu, który może dalej ulegać rozkładowi w światle jelita. 23 % całkowitej doustnej dawki wydzielane jest z moczem w postaci glukuronidu dolutegraviru (18,9 % całkowitej dawki), lub metabolitu N-dezalkilowanego (3,6 % całkowitej dawki), lub metabolitu powstałego przez utlenienie na benzylkarbinolu (3,0 % całkowitej dawki).

Abakawir jest głównie metabolizowany w wątrobie, około 2 % podanej dawki wydzielane jest przez nerki w niezmienionej formie. Główne drogi metabolizmu u człowieka zapewniają alkoholodehydrogenaza i glukuronidacja, w wyniku czego powstają 5’-kwas karboksylowy i 5’-glukuronid, które stanowią około 66 % podanej dawki. Te metabolity wydzielane są z moczem.

Większość lamivudyny wydzielana jest w niezmienionej formie, a tylko niewielka część ulega metabolizmowi. Lamivudyna jest głównie wydalana przez nerki w niezmienionej formie. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych innych substancji z lamivudyną jest niskie ze względu na niską szybkość metabolizmu w wątrobie (5–10 %).

Interakcja z lekami.

In vitro dolutegravir nie wykazał bezpośredniego lub słabego hamowania (IC50 > 50 µM) enzymów cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridyndyfosforanu-glukuronozylotransferaz UGT1A1 lub UGT2B7 ani przenośników P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ani MRP4. In vitro dolutegravir nie indukuje enzymów CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie przewiduje się wpływu dolutegraviru na farmakokinetykę leków będących substratami głównych enzymów lub przenośników (patrz sekcja „Interakcja z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

In vitro dolutegravir nie był substratem OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1 człowieka.

Wydalanie.

Okres półtrwania dolutegraviru wynosi około 14 godzin. Całkowity klirens (CL/F) wynosi około 1 l/h u pacjentów zakażonych HIV na podstawie analizy farmakokinetycznej populacyjnej.

Średni okres półtrwania abakawiru wynosi 1,5 godziny. Średni geometryczny końcowy okres półtrwania wewnątrzkomórkowej substancji czynnej karbowiru trifosforanu w stanie równowagi wynosi 20,6 godziny. Po wielokrotnym podawaniu doustnych dawek abakawiru (300 mg dwa razy na dobę) nie zaobserwowano istotnej statystycznie akumulacji abakawiru. Eliminacja abakawiru odbywa się poprzez metabolizm w wątrobie z późniejszym wydalaniem metabolitów głównie z moczem. Metabolity i niezmieniony abakawir w moczu stanowią około 83 % podanej dawki abakawiru. Reszta wydzielana jest z kałem.

Oczekiwany okres półtrwania lamivudyny wynosi od 5 do 7 godzin. Dla pacjentów przyjmujących lamivudynę w dawce 300 mg raz na dobę końcowy okres półtrwania lamivudyny-TP wynosił od 16 do 19 godzin. Średni systemowy klirens lamivudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, głównie poprzez klirens nerkowy (> 70 %) dzięki systemowi transportu kationów organicznych. Badania z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek wykazują, że przy zaburzeniach nerek zmniejsza się wydalanie lamivudyny. Dla pacjentów z kliresem kreatyniny < 50 ml/min konieczne jest zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Związek farmakokinetyki/farmakodynamiki.

W randomizowanym badaniu z rangowaniem dawek u pacjentów zakażonych HIV-1, którzy otrzymywali dolutegravir jako monoterapię (ING111521), wykazano szybkie i zależne od dawki działanie przeciwwirusowe ze średnią redukcją RNA HIV-1 o 2,5 log10 w 11. dniu dla dawki 50 mg. Odpowiedź przeciwwirusowa utrzymywała się od 3 do 4 dni po ostatniej dawce w grupie przyjmującej 50 mg.

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa.

Średnie geometryczne końcowego okresu półtrwania wewnątrzkomórkowego karbowiru-TP w stanie równowagi wynosi 20,6 godziny, w porównaniu ze średnią geometryczną okresu półtrwania abakawiru w osoczu 2,6 godziny. Końcowy okres półtrwania wewnątrzkomórkowego lamivudyny-TP został wydłużony do 16–19 dni, w porównaniu z okresem półtrwania lamivudyny w osoczu 5–7 godzin, co świadczy o uzasadnieniu dawkowania raz na dobę dla abakawiru i lamivudyny.

Osobliwe grupy pacjentów.

Zaburzenia wątroby

Dane farmakokinetyczne zostały uzyskane osobno dla dolutegraviru, abakawiru i lamivudyny.

Dolutegravir jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. Jedna dawka 50 mg dolutegraviru została podana 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby (klasa B według skali Childa-Pugh) i 8 dobranym zdrowym ochotnikom kontrolnym. W czasie gdy całkowite stężenie w osoczu było podobne, zaobserwowano 1,5–2-krotne zwiększenie ekspozycji na dolutegravir u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Żadna korekta dawki nie jest uważana za konieczną dla pacjentów z zaburzeniami wątroby od lekkich do umiarkowanych. Wpływ ciężkich zaburzeń wątroby na farmakokinetykę dolutegraviru nie został zbadany.

Abakawir jest głównie metabolizowany w wątrobie. Farmakokinetyka abakawiru była badana u pacjentów z lekkimi zaburzeniami wątroby (5–6 punktów według skali Childa-Pugh), którzy otrzymali pojedynczą dawkę 600 mg. Wynik wykazał średnie zwiększenie AUC abakawiru o 1,89 raza [1,32; 2,70] i okresu półtrwania abakawiru o 1,58 [1,22; 2,04] raza. Nie można zalecić zmniejszenia dawki pacjentom z lekkimi zaburzeniami wątroby ze względu na znaczną zmienność wpływu różnych stężeń abakawiru.

Dane uzyskane u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami wątroby wykazują, że farmakokinetyka lamivudyny nie ma istotnego statystycznego wpływu na zaburzenia funkcji wątroby.

Na podstawie danych uzyskanych przy stosowaniu abakawiru, Daltrex nie jest zalecany pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami wątroby.

Niewydolność nerek

Dane farmakokinetyczne zostały uzyskane osobno dla dolutegraviru, abakawiru i lamivudyny.

Tylko niewielka część substancji czynnej dolutegraviru jest metabolizowana przez nerki. Badanie farmakokinetyki dolutegraviru zostało przeprowadzone u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CLcr) < 30 ml/min). Nie zaobserwowano żadnej klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce między pacjentami z ciężką niewydolnością nerek (CLcr < 30 ml/min) a odpowiednimi zdrowymi ochotnikami. Dolutegravir nie był badany u pacjentów poddawanych dializie, ponieważ różnica w wpływie nie była oczekiwana.

Abakawir jest głównie metabolizowany w wątrobie, około 2 % abakawiru wydzielane jest niewyminione z moczem. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów z nerek w końcowym stadium niewydolności nerek jest podobna do takiej u pacjentów z normalną funkcją nerek.

Badania lamivudyny wykazują, że stężenia w osoczu krwi (AUC) wzrastają u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek z powodu zmniejszonego klirensu.

Na podstawie danych dotyczących lamivudyny, Daltrex nie jest zalecany do stosowania pacjentom z kliresem kreatyniny < 50 ml/min.

Pacjenci starsi

Na podstawie analizy populacyjnej pacjentów zakażonych HIV-1 nie wykazano klinicznie istotnego wpływu wieku na farmakokinetykę dolutegraviru.

Dane farmakokinetyczne dolutegraviru, abakawiru i lamivudyny dotyczące pacjentów w wieku > 65 lat są ograniczone.

Dzieci

Wykazano, że farmakokinetyka 50 mg dolutegraviru u 10 zakażonych HIV-1 nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), wcześniej leczonych lekami przeciwwirusowymi, była porównywalna pod względem ekspozycji z taką u dorosłych otrzymujących dolutegravir w dawce 50 mg raz na dobę.

Dane dotyczące nastolatków otrzymujących dawkę dzienną 600 mg abakawiru i 300 mg lamivudyny są dotychczas ograniczone. Wskaźniki farmakokinetyczne są porównywalne z parametrami rejestrowanymi u dorosłych pacjentów.

Polimorfizm enzymów metabolizujących lek

Nie ma dowodów klinicznie istotnego wpływu polimorfizmu enzymów metabolizujących leki na farmakokinetykę dolutegraviru. W metaanalizie z wykorzystaniem modeli farmakogenomicznych wybranych w badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników z genotypami UGT1A1 (n = 7) zaobserwowano 32 % zmniejszenie klirensu dolutegraviru i 46 % zwiększenie AUC w porównaniu z odpowiednimi wartościami u pacjentów z genotypami związanymi z normalnym metabolizmem przez UGT1A1 (n = 41).

Płeć

Analiza populacyjna farmakokinetyki z wykorzystaniem skondensowanych danych farmakokinetycznych badań fazy IIb i fazy III z udziałem dorosłych pacjentów nie wykazała żadnego klinicznie istotnego wpływu płci na stosowanie dolutegraviru. Nie ma dowodów konieczności korekty dawki dolutegraviru, abakawiru lub lamivudyny na podstawie wpływu płci na parametry farmakokinetyczne.

Przynależność rasowa

Analiza populacyjna farmakokinetyki z wykorzystaniem skondensowanych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem dorosłych pacjentów nie wykazała żadnego klinicznie istotnego wpływu przynależności rasowej na ekspozycję na dolutegravir. Farmakokinetyka pojedynczej dawki dolutegraviru u Japończyków jest porównywalna z farmakokinetyką u obywateli USA. Nie ma dowodów na konieczność korekty dawki dolutegraviru, abakawiru lub lamivudyny na podstawie wpływu przynależności rasowej na parametry farmakokinetyczne.

Koinfekcja wirusem zapalenia wątroby B lub C

Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że koinfekcja wirusem zapalenia wątroby C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na dolutegravir. Dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z koinfekcją wirusem zapalenia wątroby B są ograniczone (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Daltrex stosować w leczeniu dorosłych i dzieci od 12. roku życia o masie ciała od 40 kg zakażonych wirusem HIV (patrz punkty „Szczególne wskazania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Przed rozpoczęciem terapii lekami zawierającymi abakawir należy przebadać wszystkich pacjentów zakażonych HIV pod kątem obecności allelu HLA-B*5701 niezależnie od przynależności rasowej (patrz punkt „Szczególne wskazania”). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów będących nosicielami allelu HLA-B*5701.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na dolutegrawir, abakawir, lamiwudynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Jednoczesne stosowanie z dofetylidem (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Daltrex zawiera dolutegrawir, abakawir i lamiwudynę, dlatego wszystkie oddzielne interakcje tych składników dotyczą również Daltrexu. Nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji lek-lek pomiędzy dolutegrawirem, abakawirem i lamiwudyną.

Wpływ innych substancji na farmakokinetykę dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny.

Dolutegrawir wydalany jest głównie poprzez metabolizm UGT1A1. Dolutegrawir jest również substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp i BCRP. Jednoczesne stosowanie Daltrexu z innymi lekami, które hamują UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 lub Pgp, może zwiększyć stężenie dolutegrawiru w osoczu. Leki, które indukują te enzymy lub przenośniki, mogą obniżyć stężenie dolutegrawiru w osoczu i zmniejszyć efekt terapeutyczny dolutegrawiru (patrz tabela 1).

Wchłanianie dolutegrawiru jest obniżane przez niektóre środki przeciwwskazowe (patrz tabela 1).

Abakawir metabolizowany jest przez enzymy UDP-glukuronotransferazy (UGT) i alkoholodehydrogenazę; jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów enzymu UDP-glukuronotransferazy lub substancji wydalanych poprzez alkoholodehydrogenazę może zmienić ekspozycję na abakawir.

Lamiwudyna wydalana jest z moczem przez nerki. Aktywna sekrecja nerkowa lamiwudyny zachodzi poprzez przenośnik organicznych kationów (OCT2) oraz przenośniki leków i toksyn (MATE1 i MATE2-K). Jednoczesne stosowanie lamiwudyny z inhibitorami OCT i MATE może zwiększyć ekspozycję na lamiwudynę. Dolutegrawir jest inhibitorem OCT2 i MATE1, jednak w badaniu krzyżowym stężenia lamiwudyny były podobne przy współstosowaniu dolutegrawiru i bez niego, co wskazuje, że dolutegrawir nie wpływa na ekspozycję na lamiwudynę in vivo.

Abakawir i lamiwudyna nie są istotnie metabolizowane przez enzymy CYP.

In vitro abakawir nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 ani MRP4. Dlatego nie oczekuje się, że leki modulujące te przenośniki będą wpływać na poziom abakawiru w osoczu.

Mimo że abakawir i lamiwudyna są również substratami BCRP i Pgp w badaniach in vitro, badania kliniczne wskazują na brak istotnych zmian farmakokinetyki abakawiru przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem (inhibitory BCRP i Pgp) i mało prawdopodobne, że inhibitory tych przenośników mogą zmieniać farmakokinetykę lamiwudyny, biorąc pod uwagę jej wysoką biodostępność. W badaniach in vitro lamiwudyna jest substratem Mate1, MATE2-K i OCT2. Podczas stosowania trimetoprimu (inhibitora powyższych przenośników) zaobserwowano zwiększenie stężenia lamiwudyny w osoczu, jednak interakcja ta nie jest uważana za klinicznie istotną, dlatego nie zaleca się korekty dawki lamiwudyny. Lamivudyna jest substratem przenośnika wchłaniania wątrobowego OCT1. Ze względu na niewielką rolę wątroby w wydalaniu lamiwudyny, interakcja lek-lek poprzez inhibicję OCT1 mało prawdopodobnie jest klinicznie istotna.

Wpływ dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny na farmakokinetykę innych substancji.

In vivo dolutegrawir nie wpływa na działanie midazolamu, będącego markerem CYP3A4. Na podstawie danych in vitro oraz/ lub in vivo nie oczekuje się wpływu dolutegrawiru na farmakokinetykę leków będących substratami głównych enzymów lub przenośników, takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub P-gp (patrz „Farmakokinetyka”).

In vitro dolutegrawir hamował przenośniki nerkowe OCT2 i MATE1. In vivo u pacjentów zaobserwowano 10–14% zmniejszenie klirensu kreatyniny (frakcja sekrecyjna zależy od przenośników OCT2 i MATE1). In vivo dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu leków, których wydalanie zależy od OCT2 lub MATE1 (np. dofetylidu, metformyny) (patrz tabela 1 i punkt „Przeciwwskazania”).

In vitro dolutegrawir hamował gromadzenie się organicznych anionów transportowych w nerkach OAT1 i OAT3. Ze względu na brak wpływu na farmakokinetykę in vivo substratu transportowych organicznych anionów tenofoviru, inhibicja OAT1 in vivo jest mało prawdopodobna. Inhibicja OAT3 in vivo nie była badana. Dolutegrawir może zwiększać stężenia leków w osoczu, których sekrecja zależy od OAT3.

Abakawir i lamiwudyna nie hamują ani nie indukują enzymów CYP (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6) i wykazują brak hamowania lub słabe hamowanie OATP1B3, BCRP, Pgp i MATE2-K. Dane in vitro wskazują, że hamowanie Pgp i BCRP przez abakawir nie może być wykluczone na poziomie jelitowym. Lamivudyna wykazuje brak hamowania lub słabe hamowanie przenośników leków MATE1 lub OCT3, a abakawir wykazuje minimalne hamowanie OCT1 i OCT2. Dlatego nie oczekuje się, że abakawir i lamiwudyna będą wpływać na stężenia w osoczu leków będących substratami tych enzymów lub przenośników. In vitro lamivudyna hamuje OCT1 i OCT2.

Mimo że abakawir jest inhibitorem MATE1, a lamivudyna inhibitorem OCT1 i OCT2 in vitro, mają one niski potencjał wpływu na stężenia substratów tych przenośników w osoczu przy stężeniach terapeutycznych (abakawir — do 600 mg, lamivudyna — 300 mg).

Istniejące i przewidywane interakcje z wybranymi lekami przeciwwirusowymi i nieprzeciwwirusowymi zawarte są w tabeli 1 (zwiększenie oznaczone jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”, pole pod krzywą „stężenie–czas” jako „AUC”, maksymalne stężenie jako „Cmax”). Tabela nie może być uważana za wyczerpującą, ale jest reprezentatywna dla badanych klas.

Tabela 1

Interakcje z innymi lekami

Dzieci.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Przekazywanie HIV.

Mimo że skuteczna terapia przeciwwirusowa znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia wirusa drogą seksualną, nie można całkowicie wykluczyć tego ryzyka. Środki zapobiegające przeniesieniu wirusa należy stosować zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Reakcje nadwrażliwości (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie abakawiru i dolutegraviru wiąże się z ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości (patrz sekcja „Działania niepożądane”), które charakteryzują się ogólnymi objawami, takimi jak gorączka i/lub wysypka, oraz innymi objawami świadczącymi o wielonarządowym uszkodzeniu. Nie można klinicznie określić, czy abakawir i dolutegravir w składzie Daltrexu powodują reakcje nadwrażliwości. Reakcje nadwrażliwości częściej obserwowano w wyniku stosowania abakawiru, niektóre z nich były zagrażające życiu pacjenta i czasem kończyły się śmiercią, jeśli nie udzielono odpowiedniej pomocy. Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości jest wysokie u pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność allelu HLA-B*5701. U pacjentów, którzy nie byli nosicielami tego allelu, reakcje nadwrażliwości na abakawir obserwowano rzadziej.

W związku z tym należy przestrzegać następujących zasad:

• Stan HLA-B*5701 należy zawsze potwierdzić przed rozpoczęciem terapii.
• Nie należy przepisywać Daltrexu pacjentom z dodatnim stanem HLA-B*5701 ani pacjentom z ujemnym stanem HLA-B*5701, u których podejrzewa się reakcje nadwrażliwości na abakawir w poprzedniej terapii zawierającej abakawir.
• Leczenie Daltrexem należy natychmiast przerwać, nawet w przypadku braku allelu HLA-B*5701, jeśli podejrzewa się reakcję nadwrażliwości. Opóźnienie w natychmiastowym przerwaniu terapii Daltrexem po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może prowadzić do nasilenia się reakcji i zagrożenia życia pacjenta. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego, w tym aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny.
• Po przerwaniu leczenia Daltrexem z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości nie wolno nigdy ponownie wznawiać leczenia Daltrexem ani żadnym innym lekiem zawierającym abakawir lub dolutegravir.
• Ponowna terapia lekami zawierającymi abakawir po podejrzanym przypadku reakcji nadwrażliwości może prowadzić do nawrotu objawów w ciągu kilku godzin. Takie nawroty są zazwyczaj cięższe niż podczas poprzedniego leczenia i mogą obejmować zagrażające życiu przypadki hipotensji tętniczej oraz zgonów.
• Aby uniknąć ponownego leczenia abakawirem i dolutegravirem, pacjenci, u których podejrzewano reakcje nadwrażliwości, powinni otrzymać instrukcje dotyczące utylizacji pozostałych tabletek Daltrexu.
• Pacjentów należy poinformować o konieczności zapoznania się z ulotką oraz „Kartą ostrzegawczą”, którą należy wyjąć z opakowania leku i stale nosić przy sobie.

Kliniczny obraz reakcji nadwrażliwości.

Reakcje nadwrażliwości obserwowano u < 1 % pacjentów leczonych dolutegravirem w badaniach klinicznych, a te reakcje charakteryzowały się wysypką, zaburzeniami ogólnoustrojowymi i czasem dysfunkcją narządów, w tym ciężkimi reakcjami hepatobilarnymi.

Reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem abakawiru zostały dokładnie ocenione w badaniach klinicznych i w obserwacjach po rejestracji. Objawy, które zazwyczaj pojawiają się w pierwszych sześciu tygodniach (mediana czasu do wystąpienia – 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, mogą również pojawić się w dowolnym czasie podczas leczenia.

Prawie wszystkie reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem abakawiru obejmują gorączkę i/lub wysypkę. Inne objawy i znaki, które obserwowano jako część reakcji nadwrażliwości na abakawir, szczegółowo opisano w sekcji „Działania niepożądane”, w tym objawy ze strony układu oddechowego i przewodu pokarmowego. Ważne jest, aby zrozumieć, że takie objawy mogą prowadzić do błędnej interpretacji reakcji nadwrażliwości jako przejawu choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub zapalenia żołądka i jelit. Objawy związane z reakcjami nadwrażliwości mogą nasilać się przy kontynuowaniu leczenia i mogą zagrażać życiu pacjenta. Objawy te zazwyczaj ustępują po przerwaniu stosowania abakawiru.

W rzadkich przypadkach pacjenci, którzy przerwali przyjmowanie abakawiru z innych powodów niż objawy nadwrażliwości, również doświadczyli zagrażających życiu reakcji w ciągu kilku godzin po wznowieniu leczenia abakawirem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Wznowienie przyjmowania abakawiru u takich pacjentów powinno odbywać się tylko w warunkach zapewnienia natychmiastowej pomocy medycznej.

Kwasica mleczanowa.

Podczas stosowania analogów nukleozydów obserwowano kwasicę mleczanową, która była zazwyczaj związana z hepatomegalią i stężeniem wątroby. Wczesne objawy (objawowa hiperlaktatemia) obejmują łagodne objawy ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty, ból brzucha), osłabienie, utratę apetytu, spadek masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego (przyspieszone i/lub głębokie oddychanie) lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie mięśniowe).

Kwasica mleczanowa charakteryzuje się wysoką śmiertelnością i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek.

Kwasica mleczanowa zazwyczaj pojawia się po kilku miesiącach leczenia.

Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku objawowej hiperlaktatemii i kwasicy metabolicznej/kwasicy mleczanowej, postępującej hepatomegalii lub szybko rosnących poziomach aminotransferaz.

Analogi nukleozydów należy stosować z ostrożnością u każdego pacjenta (w szczególności u kobiet z nadmierną masą ciała) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób wątroby i stężenia wątroby (w tym niektóre leki i alkohol). Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C, którzy otrzymali leczenie alfa-interferonem i rybawiryną, mogą mieć pewne ryzyko.

Pacjenci z grupy podwyższonego ryzyka wymagają starannego monitorowania.

Waga ciała i parametry metaboliczne.

Waga ciała, poziomy lipidów surowicy krwi i glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii przeciwwirusowej. Na te poziomy mogą wpływać również kontrola choroby i zmiana stylu życia. W niektórych przypadkach istnieją potwierdzone dowody wpływu leczenia na poziom lipidów, podczas gdy w przypadku przyrostu masy ciała takich dowodów nie ma. Monitorowanie poziomów lipidów surowicy krwi i glukozy we krwi przeprowadza się zgodnie z zatwierdzonymi protokołami leczenia HIV. Leczenie zaburzeń poziomu lipidów należy prowadzić zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Choroby wątroby.

Bezpieczeństwo i skuteczność tabletek z ustaloną kombinacją abakawiru/dolutegraviru/lamiwudyny nie były oceniane u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Daltrex nie jest zalecany pacjentom z umiarkowanym lub ciężkim stopniem niewydolności wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby obecnymi przed rozpoczęciem leczenia, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, mają zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji wątroby podczas stosowania skojarzonej terapii przeciwwirusowej i powinni być monitorowani zgodnie ze standardową praktyką. W przypadku nasilenia się chorób wątroby należy rozważyć częściowe lub całkowite przerwanie leczenia.

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C.

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy otrzymują skojarzoną terapię przeciwwirusową, są narażeni na ciężkie i potencjalnie śmiertelne działania niepożądane ze strony wątroby. W przypadku przepisywania towarzyszącej terapii przeciwwirusowej przeciwko zapaleniu wątroby typu B lub C należy przestrzegać odpowiednich instrukcji do stosowania tych leków.

Daltrex zawiera lamiwudynę, która jest składnikiem leczenia zapalenia wątroby typu B. Abakawir i dolutegravir nie wykazują takiego działania. Monoterapia lamiwudyną zazwyczaj nie jest uważana za wystarczającą metodę leczenia zapalenia wątroby typu B, ponieważ ryzyko rozwoju oporności wirusa zapalenia wątroby typu B jest wysokie. Pacjentom zakażonym wirusem zapalenia wątroby typu B i leczonym Daltrexem należy przepisać dodatkową terapię przeciwwirusową. Należy stosować się do odpowiednich instrukcji do stosowania medycznego.

W przypadku przerwania stosowania Daltrexu u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zaleca się okresowe monitorowanie badań wątrobowych oraz markerów replikacji wirusa zapalenia wątroby typu B, ponieważ odstawienie lamiwudyny może prowadzić do nasilenia się zapalenia wątroby.

Zespół odbudowy odporności.

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie wprowadzenia skojarzonej terapii przeciwwirusowej (HAART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunisticzne, co może powodować poważne objawy kliniczne lub nasilenie się objawów. Zazwyczaj takie reakcje obserwowano w pierwszych kilku tygodniach lub miesiącach od rozpoczęcia terapii przeciwwirusowej. Przykładami mogą być zapalenie siatkówki spowodowane wirusem cytomegalii, ogólnoustrojowe i/lub lokalne infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jiroveci (znane jako PCP). Wszystkie objawy zapalenia należy ocenić i w razie potrzeby rozpocząć leczenie. Choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) również obserwowano w warunkach odbudowy odporności; jednak oczekiwany czas do wystąpienia choroby był bardziej zmienny, dlatego te zjawiska mogą pojawić się po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Wzrost poziomów enzymów wątrobowych może być spójny z zespołem odbudowy odporności, który obserwowano u niektórych pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C przed rozpoczęciem leczenia dolutegravirem. U pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C zaleca się monitorowanie poziomów enzymów wątrobowych (patrz „Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C” oraz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia funkcji mitochondriów.

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą powodować zaburzenia funkcji mitochondriów różnego stopnia nasilenia, szczególnie wyrażone przy jednoczesnym stosowaniu z stawudydyną, didanozyną i zydowudyną. Zgłaszano przypadki dysfunkcji mitochondriów u niemowląt niezakażonych HIV, które były narażone na działanie inhibitorów nukleozydowych w okresie wewnątrzmacicznym i/lub poporodowym, głównie w trybach leczenia zawierających zydowudynę. Główne zgłaszane działania niepożądane to zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Te zjawiska były często przejściowe. Zgłoszono rzadkie przypadki późnych zaburzeń neurologicznych (hipertonia, drgawki, zaburzenia zachowania). Nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są przejściowe czy trwałe. Należy brać pod uwagę możliwość tych zaburzeń w każdym przypadku, gdy dziecko było narażone na działanie analogów nukleozydowych i nukleotydowych w okresie wewnątrzmacicznym i ma ciężkie zaburzenia kliniczne nieznanej etiologii, szczególnie neurologiczne. Te dane nie wpływają na obecne rekomendacje dotyczące stosowania leków przeciwwirusowych u ciężarnych w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Zdarzenia sercowo-naczyniowe.

Chociaż dostępne dane z badań klinicznych i obserwacyjnych abakawiru wskazują na sprzeczne wyniki, niektóre badania wskazują na zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (w szczególności zawału mięśnia sercowego) u pacjentów leczonych abakawirem. Dlatego przy przepisywaniu Daltrexu należy podjąć działania zmniejszające wszystkie modyfikowalne czynniki ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Ponadto przy leczeniu pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym należy rozważyć alternatywne opcje leczenia zamiast schematu zawierającego abakawir.

Nekroza kości.

Chociaż etiologia nekrozy kości jest uważana za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, bisfosfonianów, spożywanie alkoholu, ciężką immunosupresję, zwiększony wskaźnik masy ciała), zgłaszano przypadki nekrozy kości u pacjentów z postępującą infekcją HIV i/lub przy długotrwałym stosowaniu skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Pacjentów należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się powinni skonsultować się z lekarzem.

Infekcje spowodowane drobnoustrojami oportunisticznymi.

Pacjenci powinni być świadomi, że Daltrex ani inne leki przeciwwirusowe nie wyleczają infekcji HIV i mogą u nich rozwijać się infekcje spowodowane drobnoustrojami oportunisticznymi oraz inne powikłania infekcji HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod staranną opieką kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.

Odporność na lek.

Ponieważ zalecana dawka dolutegraviru dla pacjentów z opornością na inhibitory integrazy wynosi 50 mg dwa razy dziennie, stosowanie leku Daltrex nie jest zalecane pacjentom z opornością na inhibitory integrazy.

Współdziałanie z innymi lekami.

Ponieważ zalecana dawka dolutegraviru wynosi 50 mg dwa razy dziennie, jednoczesne stosowanie Daltrexu z etywaryną (bez inhibitorów proteazy wspomaganych przez inne leki), efawirenzem, nevirapinem, ryfampicyną, typrenawirem/rytonawirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i naparami z zioła św. Jana nie jest zalecane (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Daltrexu nie należy przepisywać razem z polwalentnymi kationowymi lekami przeciwwątrobowymi. Daltrex zaleca się stosować 2 godziny przed lub 6 godzin po zastosowaniu tych środków (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Daltrex zaleca się stosować 2 godziny przed lub 6 godzin po zastosowaniu preparatów wapniowych lub żelaznych suplementów diety (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dolutegravir zwiększa stężenie metforminy. Lekarz powinien rozważyć korektę dawki metforminy na początku i na końcu leczenia skojarzonego z dolutegravirem w celu utrzymania kontroli glikemicznej (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Metformina jest wydalana przez nerki, dlatego ważne jest monitorowanie funkcji nerek przy jednoczesnym leczeniu z dolutegravirem. Kombinacja tych leków zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanym stopniem niewydolności nerek (etap 3a, klirens kreatyniny [CrCl] 45–59 ml/min) – zaleca się szczególną ostrożność. Lekarz powinien rozważyć konieczność zmniejszenia dawki metforminy.

Nie zaleca się łączenia lamiwudyny z kladyrybiną (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nie zaleca się stosowania Daltrexu z żadnymi lekami zawierającymi dolutegravir, abakawir, lamiwudynę lub emtrycytabinę.

Ten lek zawiera sod. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów przestrzegających diety kontrolowanej pod względem zawartości sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Ogólnie rzecz biorąc, przy wyborze leków przeciwwirusowych do leczenia HIV u ciężarnych kobiet i dalszego zmniejszania ryzyka pionowej transmisji HIV do noworodka należy wziąć pod uwagę dane z badań na zwierzętach i doświadczenie kliniczne stosowania u ciężarnych kobiet.

Obecnie brak danych dotyczących stosowania tabletek z ustaloną kombinacją abakawiru/dolutegraviru/lamivudyny u ciężarnych.

Brak danych lub są ograniczone dane dotyczące stosowania dolutegraviru u ciężarnych kobiet. Wpływ dolutegraviru na ciążę jest nieznany. Zgodnie z informacjami o ciężarnych kobietach, które samodzielnie przyjmowały kombinację abakawiru i lamivudyny, nie stwierdzono toksyczności teratogennej (ponad 400 wyników po zastosowaniu w pierwszym trymestrze). Duża liczba danych dotyczących stosowania lamivudyny (ponad 3000 wyników po zastosowaniu w pierwszym trymestrze) nie wskazuje na toksyczność teratogenną. Dostępne dane dotyczące stosowania abakawiru (ponad 600 wyników po zastosowaniu w pierwszym trymestrze) również nie wskazują na toksyczność teratogenną abakawiru.

W badaniach toksyczności rozrodczej na zwierzętach dolutegravir przenikał przez łożysko. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na funkcję rozrodczą. Abakawir i lamivudyna są w stanie hamować replikację komórkowego DNA, a abakawir wykazał działanie rakotwórcze w badaniach na zwierzętach. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

Daltrex można stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

U pacjentek zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B, które otrzymywały leczenie lekiem zawierającym lamivudynę, takim jak Daltrex, a następnie zajadły, należy wziąć pod uwagę możliwość nawrotu zapalenia wątroby po odstawieniu lamivudyny.

Dysfunkcja mitochondriów. Analogi nukleozydów i nukleotydów wykazały in vitro i in vivo różne poziomy uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano dysfunkcję mitochondriów u niemowląt niezakażonych HIV, które otrzymywały analogi nukleozydów in utero i/lub po urodzeniu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy dolutegravir wydzielany jest z ludzkim mlekiem. Dostępne dane z badań toksykologicznych na zwierzętach wskazują na wydzielanie dolutegraviru do mleka. Po zastosowaniu dolutegraviru zwierzętom w okresie laktacji w dawce 50 mg/kg/dzień przez 10 dni po porodzie stwierdzono obecność dolutegraviru w mleku w stężeniach wyższych niż stężenia dolutegraviru we krwi.

Abakawir i jego metabolity wydzielają się do mleka szczurów. Abakawir wydzielany jest również do ludzkiego mleka matki.

W badaniach ponad 200 par matek i niemowląt leczonych z powodu HIV stężenia abakawiru w surowicy krwi niemowląt karmionych piersią były bardzo niskie (< 4 % poziomów stężenia w surowicy krwi matek) i stopniowo spadały do poziomów nieokreślonych, gdy niemowlę osiągnęło 24 tygodnie życia. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamivudyny u dzieci poniżej 3 miesięcy życia.

Kobietom zakażonym HIV nie zaleca się karmienia piersią niemowląt w żadnym przypadku, aby uniknąć przeniesienia HIV.

Funkcja rozrodcza. Brak danych dotyczących wpływu dolutegraviru, abakawiru lub lamivudyny na funkcję rozrodczą mężczyzn lub kobiet. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu dolutegraviru, abakawiru lub lamivudyny na funkcję rozrodczą samców i samic.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Pacjentów należy poinformować o przypadkach zawrotów głowy podczas stosowania dolutegraviru. Należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych Daltrexu przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinien przepisać specjalista mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie.

Dorośli i dzieci (o masie ciała od 40 kg).

Zalecana dawka Daltrexa dla dorosłych i dzieci to 1 tabletka raz na dobę.

Daltrexa nie należy przepisywać dorosłym i dzieciom o masie ciała poniżej 40 kg, ponieważ tabletki zawierają ustaloną dawkę terapeutyczną, której nie można zmniejszyć.

Daltrex jest lekiem w postaci tabletek o ustalonej dawce, którego nie zaleca się stosować u pacjentów wymagających modyfikacji dawki. W przypadku konieczności przerwania przyjmowania lub dostosowania dawki jednego z leków czynnych, specjalista może zastosować oddzielne leki zawierające dolutegravir, abakawir lub lamiwudynę. W takim przypadku lekarz powinien kierować się instrukcjami do stosowania medycznego każdego z tych leków.

Pominięte dawki.

Pominiętą dawkę Daltrexa można przyjąć, jeśli do zaplanowanego czasu przyjęcia następnej dawki pozostało co najmniej 4 godziny. Jeśli do przyjęcia następnej dawki pozostało mniej niż 4 godziny, pominiętą dawkę nie należy przyjmować — należy kontynuować normalny harmonogram stosowania.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Dane dotyczące stosowania dolutegraviru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Brak danych wskazujących, że pacjenci w wieku podeszłym wymagają dawkowania różnego od zalecanego dorosłym młodszej wiekiem (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W tej grupie wiekowej zaleca się szczególną ostrożność ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak obniżona funkcja nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych.

Upośledzenie funkcji nerek.

Daltrexa nie zaleca się stosować u pacjentów z klirem kreatyniny < 50 ml/min (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Upośledzenie funkcji wątroby.

Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby, dlatego stosowanie Daltrexa nie jest zalecane, chyba że istnieje szczególna potrzeba. U pacjentów z łagodnym upośledzeniem funkcji wątroby (5–6 punktów wg skali Childa-Pugha) wymagany jest staranny nadzór, w tym monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu krwi w razie potrzeby (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Sposób stosowania.

Doustnie.

Daltrexa można przyjmować niezależnie od posiłku (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Daltrexa u dzieci poniżej 12. roku życia nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Nie stwierdzono żadnych szczególnych objawów lub oznak ostrego przedawkowania dolutegraviru, abakawiru lub lamiwudyny poza tymi, które znajdują się na liście działań niepożądanych.

Dalsze leczenie powinno być uzasadnione klinicznie lub zalecane przez ośrodek toksykologiczny, jeśli to możliwe. Nie istnieje specyficzny antydotum na przedawkowanie Daltrexa. W przypadku przedawkowania pacjenci powinni otrzymać odpowiednie leczenie, jeśli jest to konieczne, wraz z odpowiednim nadzorem. Ponieważ lamiwudyna może być usuwana przez dializę, do leczenia przedawkowania można zastosować długotrwałą hemodializę, choć nie zostało to dokładnie zbadane. Nie wiadomo, czy abakawir może być usuwany przez dializę peritonealną lub hemodializę. Ze względu na wysoki stopień wiązania dolutegraviru z białkami osocza, mało prawdopodobne jest jego istotne usunięcie podczas dializy.

Niepożądane działania.

Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa tabletek o stałej kombinacji składników abakawir/dolutegravirowir/lamiwudyna są obecnie ograniczone. Najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi reakcjami, które mogły być możliwe lub prawdopodobnie powiązane z dolutegravirowirem i abakawirem/lamiwudyną (dane zebrane z badań klinicznych faz IIb–IIIb u 679 pacjentów przyjmujących kombinację dolutegravirowiru, abakawiru i lamiwudyny, którzy wcześniej nie otrzymywali leków przeciwwirusowych), były nudności (12%), bezsenność (7%), zawroty głowy (6%) i ból głowy (6%).

Wiele niepożądanych reakcji (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, osłabienie, wysypka), wymienionych w tabeli 2, występuje często u pacjentów z nadwrażliwością na abakawir. Dlatego pacjentów z dowolnymi z tych objawów należy dokładnie przebadać pod kątem nadwrażliwości na abakawir (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Znane są bardzo rzadkie przypadki eritemu wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego nekrodermy epidermalnej, gdy nie udało się wykluczyć reakcji nadwrażliwościowych na abakawir. W takich przypadkach stosowanie leków zawierających abakawir należy trwale przerwać.

Najcięższą niepożądane reakcją, która prawdopodobnie była związana ze stosowaniem dolutegravirowiru i abakawiru/lamiwudyny i obserwowano ją u pojedynczych pacjentów, była reakcja nadwrażliwościowa obejmująca wysypkę i ciężkie uszkodzenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz podsekcja „Opis wybranych niepożądanych reakcji” w tej sekcji).

Niepożądane reakcje uznawane za co najmniej powiązane ze składnikami tabletek o stałej kombinacji abakawir/dolutegravirowir/lamivudyna, według danych z badań klinicznych i stosowania po rejestracji, wymieniono w tabeli 2 i sklasyfikowano według układów narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określa się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 — < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 — < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 — < 1/1000), niezwykle rzadko (< 1/10000).

Niepożądane reakcje obserwowane podczas stosowania kombinacji dolutegravirowir + abakawir/lamivudyna, w analizie zsumowanych danych z badań klinicznych faz IIb–IIIb, odpowiadają ogólnie profilom niepożądanych reakcji poszczególnych składników: dolutegravirowiru, abakawiru i lamivudyny.

Nie stwierdzono różnic w nasileniu żadnych niepożądanych reakcji podczas stosowania kombinacji w porównaniu z poszczególnymi składnikami.

Tabela 2

Niepożądane reakcje związane z kombinacją dolutegravirowir + abakawir/lamivudyna obserwowane podczas badań klinicznych faz IIb–IIIb lub stosowania po rejestracji, oraz niepożądane reakcje na dolutegravirowir, abakawir i lamivudynę obserwowane podczas badań klinicznych i stosowania po rejestracji w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Reakcje nadwrażliwości.

Abakawir i dolutegrawir są powiązane z ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości, które najczęściej obserwowano podczas stosowania abakawiru. Reakcje nadwrażliwości związane z każdym z tych leków (opisane poniżej) mają pewne wspólne cechy, takie jak gorączka i/lub wysypka towarzyszone innymi objawami wskazującymi na zaangażowanie wielu narządów. Czas do wystąpienia reakcji związanych z abakawirem i dolutegrawirem wynosi zazwyczaj 10–14 dni, choć reakcje spowodowane stosowaniem abakawiru mogą rozwinąć się w dowolnym momencie podczas leczenia. Leczenie lekiem Daltrex należy natychmiast przerwać, jeśli nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości na podstawie danych klinicznych. Powtórnego włączenia terapii lekiem Daltrex lub innymi lekami zawierającymi abakawir i dolutegrawir nie wolno podejmować. Szczegółowe informacje dotyczące postępowania z pacjentami w przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości na Daltrex patrz w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Reakcje nadwrażliwości na dolutegrawir

Objawy obejmowały wysypkę, zmiany ogólnoustrojowe oraz czasem zaburzenia funkcji narządów, w tym ciężkie reakcje ze strony wątroby.

Reakcje nadwrażliwości na abakawir

Objawy tej reakcji nadwrażliwości wymieniono poniżej. Zostały one zidentyfikowane w badaniach klinicznych lub podczas stosowania po rejestracji. Objawy, które występowały u co najmniej 10% pacjentów, wyróżniono pogrubieniem.

Prawie u wszystkich pacjentów, u których rozwijały się reakcje nadwrażliwości, występowała gorączka i/lub wysypka (zazwyczaj makulopapularna lub w postaci pokrzywki) jako część tego zespołu, jednak reakcje pojawiały się również bez wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego lub objawy ogólnoustrojowe, takie jak osłabienie i niedoból (tabela 3).

Tabela 3

Objawy związane z reakcjami nadwrażliwości mogą nasilać się w trakcie kontynuacji leczenia, stanowić zagrożenie dla życia pacjenta i w rzadkich przypadkach prowadzić do zgonu.

Wznowienie przyjmowania abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może spowodować szybkie powrót objawów w ciągu kilku godzin. Takie nawroty reakcji nadwrażliwości są zazwyczaj cięższe niż na początku leczenia i mogą obejmować napady zagrażającej życiu hipotensji tętniczej oraz przypadki śmiertelne. Podobne reakcje występują również rzadko po ponownym zastosowaniu abakawiru u pacjentów, którzy wcześniej mieli tylko jeden z kluczowych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej) przed przerwaniem stosowania abakawiru; bardzo rzadko obserwowano je również u pacjentów bez wcześniejszych objawów nadwrażliwości, którzy ponownie rozpoczęli leczenie (czyli pacjenci wcześniej wykazywali odpowiednią tolerancję abakawiru).

Kwasica mleczanowa

Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej, czasem śmiertelne, zazwyczaj związane z ciężką hepatomegalią i stężeniem wątroby, podczas stosowania analogów nukleozydów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Parametry metabolizmu.

Masa ciała, stężenia lipidów w surowicy i glukozy we krwi mogą wzrastać w trakcie terapii przeciwwirusowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nekroza kości

Zgłaszano przypadki nekrozy kości, szczególnie u pacjentów z znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym HIV lub przy długotrwałym stosowaniu skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Częstość tego zjawiska jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zespół odbudowy odporności

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia skojarzonej terapii przeciwwirusowej może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub pozostałe infekcje oportunisticzne. Choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) również obserwowano w warunkach odbudowy odporności; jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia choroby był zmienny i te zjawiska mogą pojawiać się po wielu miesiącach od rozpoczęcia terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych

Zwiększona liczba kreatyniny w surowicy była obserwowana w ciągu pierwszego tygodnia stosowania dolutegraviru i pozostawała stabilna przez 96 tygodni. W badaniu SINGLE średnie odchylenie od wartości wyjściowej wynoszące 12,6 μmol/l obserwowano po 96 tygodniach leczenia. Uważa się, że te zmiany nie mają znaczenia klinicznego, ponieważ nie odzwierciedlają zmian szybkości filtracji kłębuszkowej.

Zgłaszano również bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatynofosfokinazy (CK), głównie związane z obciążeniem fizycznym podczas stosowania dolutegraviru.

Współinfekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

Badania fazy III obejmowały pacjentów z zapaleniem wątroby typu B i/lub C, którzy otrzymywali dolutegravir, pod warunkiem że wyjściowe wartości badań wątrobowych nie przekraczały górnej granicy normy więcej niż 5-krotnie. Ogólnie profil bezpieczeństwa u pacjentów z współinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C był podobny do obserwowanego u pacjentów bez współinfekcji wirusem zapalenia wątroby B lub C, mimo że stężenia AST i ALT były wyższe w podgrupie z współinfekcją wirusem zapalenia wątroby B i/lub C we wszystkich grupach leczenia.

Dzieci

Brak danych z badań klinicznych dotyczących stosowania Daltrexa u dzieci. Oddzielne składniki leku badano w badaniach z udziałem dzieci w wieku od 12 do 17 lat.

Ze względu na ograniczoną liczbę dostępnych danych dotyczących stosowania wyłącznie dolutegraviru w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi w leczeniu pacjentów dziecięcych w wieku od 12 do 17 lat nie stwierdzono dodatkowych typów działań niepożądanych poza tymi, które obserwowano u dorosłych pacjentów.

Preparaty jednoskładnikowe abakawiru i lamiwudyny badano oddzielnie i w kombinacji nukleozydowej, w połączeniu z terapią przeciwwirusową w leczeniu dwóch grup dzieci zakażonych HIV, które wcześniej nie otrzymywały terapii przeciwwirusowej oraz które otrzymywały to leczenie (dane dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny niemowlętom w wieku do 3 miesięcy są ograniczone). Nie zgłaszano dodatkowych typów działań niepożądanych poza tymi, które obserwowano u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągły nadzór nad stosunkiem korzyści do ryzyka związanym ze stosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua .

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 30 tabletek w pojemniku; 1 pojemnik wraz z „Kartą ostrzegawczą” w tekturowym pudełku.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent. HETERO LABS LIMITED.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.