Daltrax

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DALTRAX (DALTRAX)

Composición:

Principios activos: abacavir, dolutegravir y lamivudina;

Cada tableta contiene 600 mg de abacavir (en forma de sulfato de abacavir), 50 mg de dolutegravir (en forma de sodio dolutegravir) y 300 mg de lamivudina;

Excipientes: celulosa microcristalina, manitol, crospovidona (tipo A), povidona, estearato de magnesio, Opadry II Beige 85F570009 [alcohol polivinílico (E 1203), macrogol (E 1521), dióxido de titanio (E 171), talco (E 553b), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172)].

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físicas y químicas principales: tabletas recubiertas con película, de color beige, forma ovalada, biconvexas, con la inscripción «H» en un lado y «A60» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Agentes antivirales de acción directa. Agentes antivirales para el tratamiento de la infección por VIH, combinaciones. Código ATC J05A R13.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción.

El dolutegravir inhibe la integrasa del VIH al unirse al centro activo de la enzima integrasa y bloquear la etapa de integración del ADN retroviral, fundamental en el ciclo de replicación del virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

El abacavir y la lamivudina son potentes inhibidores selectivos del VIH-1 y VIH-2. Tanto el abacavir como la lamivudina se metabolizan secuencialmente mediante quinasas intracelulares hasta sus correspondientes trifosfatos (TP), que son los principios activos con un período de semivida intracelular prolongado, bajo condiciones de administración una vez al día (véase «Farmacocinética»). El TP de lamivudina (análogo de citidina) y el TP de carbocvir (forma trifosfato activa del abacavir, análogo de guanosina) son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa del VIH (TI). Sin embargo, su principal actividad antiviral se produce mediante la incorporación de la forma monofosfato en la cadena de ADN viral, provocando la terminación prematura de la cadena. Los trifosfatos del abacavir y de la lamivudina muestran una afinidad significativamente menor por las ADN polimerasas de las células huésped.

Actividad antiviral in vitro.

El dolutegravir, el abacavir y la lamivudina demostraron inhibir la replicación de cepas de laboratorio y aislados clínicos del VIH en varios tipos celulares, incluyendo líneas de linfocitos T transformadas, líneas derivadas de monocitos/macrófagos, cultivos primarios de células mononucleares periféricas activadas y monocitos/macrófagos. La concentración del fármaco necesaria para inhibir la replicación viral en un 50 % (IC50 — concentración inhibitoria media) varía según el tipo de virus y el tipo de tejido huésped.

La IC50 del dolutegravir frente a diferentes cepas de laboratorio utilizando células mononucleares periféricas fue de 0,5 nM, y con células MT-4 osciló entre 0,7 y 2 nM. Se observaron valores IC50 similares para aislados clínicos sin diferencias significativas entre subtipos; en un conjunto de 24 aislados del VIH-1 de los grupos A, B, C, D, E, F y G y grupo O, el valor medio de IC50 fue de 0,2 nM (rango: 0,02–2,14). El valor medio de IC50 para 3 aislados del VIH-2 fue de 0,18 nM (rango: 0,09–0,61).

El valor medio de IC50 del abacavir frente a cepas de laboratorio del VIH-1IIIB y VIH-1HXB2 osciló entre 1,4 y 5,8 µM. La mediana de los valores medios de IC50 de la lamivudina frente a cepas de laboratorio del VIH-1 osciló entre 0,007 y 2,3 µM. El valor medio de IC50 frente a cepas de laboratorio del VIH-2 (LAV2 y EHO) osciló entre 1,57 y 7,5 µM para el abacavir y entre 0,16 y 0,51 µM para la lamivudina.

Los valores de IC50 del abacavir frente a subtipos del grupo M del VIH-1 (A–G) oscilaron entre 0,002 y 1,179 µM, frente al grupo O entre 0,022 y 1,21 µM y frente a aislados del VIH-2 entre 0,024 y 0,49 µM. Para la lamivudina, los valores de IC50 frente a subtipos del VIH-1 (A–G) oscilaron entre 0,001 y 0,170 µM, frente al grupo O entre 0,030 y 0,160 µM y frente a aislados del VIH-2 entre 0,002 y 0,120 µM en células mononucleares periféricas.

Aislados del VIH-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 y subtipo C o CRF_AC, n = 13) de 37 pacientes no tratados en África y Asia mostraron sensibilidad al abacavir (múltiplos de IC50 < 2,5) y a la lamivudina (múltiplos de IC50 < 3,0), excepto dos aislados CRF02_AG con múltiplos de 2,9 y 3,4 para el abacavir. Los aislados del grupo O de pacientes no tratados con antivirales mostraron alta sensibilidad a la lamivudina.

La combinación de abacavir y lamivudina demostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a aislados no subtipo B y frente a aislados del VIH-2 con actividad antiviral equivalente a la de aislados del subtipo B.

Actividad antiviral en combinación con otros antivirales.

No se observó ningún efecto antagónico in vitro al combinar dolutegravir con otros antirretrovirales (fármacos ensayados: estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroc, adénfovir y raltegravir). Además, la ribavirina no tuvo un impacto significativo sobre la actividad del dolutegravir.

La actividad antiviral del abacavir en cultivo celular no fue antagonizada al combinarse con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INRT), como didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina o zidovudina, ni con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNRT), como nevirapina, ni con inhibidores de la proteasa (IP) como el amprenavir.

No se observó ningún efecto antagónico in vitro al combinar lamivudina con otros antirretrovirales (fármacos ensayados: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina y zidovudina).

Efecto del suero humano.

En presencia de un 100 % de suero humano, el desplazamiento medio del múltiplo de acción del dolutegravir fue de 75 veces, lo que llevó a ajustar la IC90 proteína a 0,064 µg/ml. Los estudios in vitro de unión a proteínas plasmáticas indican que el abacavir se une solo en un rango bajo-moderado (~ 49 %) a las proteínas plasmáticas humanas en concentraciones terapéuticas. La lamivudina presenta farmacocinética lineal dentro del rango terapéutico y muestra baja unión a proteínas plasmáticas (menos del 36 %).

Resistencia.

Resistencia in vitro (dolutegravir). El paso serial se utiliza para estudiar la evolución de la resistencia in vitro. Al aplicar la cepa de laboratorio HIVIII, durante 112 días de paseo, las mutaciones seleccionadas aparecieron lentamente, con sustituciones en las posiciones S153Y y F. Estas mutaciones no se han observado en pacientes que recibieron dolutegravir en estudios clínicos. Con la cepa NL432 se observaron las mutaciones E92Q (múltiplo de cambio 3) y G193E (múltiplo de cambio 3). Estas mutaciones se han observado en pacientes con resistencia previa al raltegravir que recibieron dolutegravir (indicadas en la lista como mutaciones secundarias para dolutegravir).

En experimentos posteriores de selección con aislados clínicos del subtipo B, se observó la mutación R263K en los cinco aislados (a las 20 semanas y después). En aislados del subtipo C (n = 2) y A/G (n = 2), la sustitución R263K en la integrasa se observó en un aislado y G118R en dos aislados. La presencia de R263K se detectó en dos pacientes independientes con subtipo B y C que recibieron terapia antirretroviral sin inhibidores de integrasa, pero sin impacto sobre la sensibilidad al dolutegravir in vitro. G118R reduce la sensibilidad al dolutegravir frente a mutaciones específicas del sitio (múltiplo de cambio 10), pero no se ha detectado en pacientes que recibieron dolutegravir en el programa de fase III.

Las mutaciones primarias para raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) no afectan la sensibilidad al dolutegravir in vitro como mutaciones individuales. Cuando las mutaciones secundarias asociadas con inhibidores de integrasa (para raltegravir/elvitegravir) se añaden a las primarias (excepto Q148) en experimentos con mutantes específicos del sitio, la sensibilidad al dolutegravir permanece en niveles del tipo salvaje o cercanos. En virus con mutaciones Q148, el aumento del múltiplo de medición del dolutegravir se considera proporcional al número de mutaciones secundarias. El impacto de las mutaciones basadas en Q148 (H/R/K) también fue consistente con experimentos de pase in vitro con mutantes específicos del sitio. En el pase serial con mutantes específicos del sitio basado en la cepa NL432 con N155H o E92Q, no se observó selección adicional de resistencia (múltiplo de cambio sin cambios en 1). En contraste, el pase inicial de mutantes con Q148H (múltiplo de cambio 1) y diferencias en el número de mutaciones secundarias asociadas con raltegravir condujeron a una acumulación con un aumento significativo del múltiplo de medición a valores > 10.

No se ha definido un valor de corte fenotípico clínicamente significativo (múltiplo de cambio comparado con el virus tipo salvaje); la resistencia genotípica se considera el mejor factor pronóstico para los resultados.

Se analizaron 705 aislados resistentes al raltegravir de pacientes que habían recibido raltegravir, en cuanto a su sensibilidad al dolutegravir. El dolutegravir mostró un múltiplo de cambio < 10 en el 94 % de los 705 aislados clínicos.

Resistencia in vivo (dolutegravir). En pacientes previamente no tratados que recibieron dolutegravir + 2 inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INRT) en fases IIb y III, no se observó desarrollo de resistencia al inhibidor de integrasa ni a la clase INRT (n = 876, periodo de seguimiento de 48–96 semanas).

En pacientes no respondedores al tratamiento previo que no habían recibido inhibidores de integrasa (estudio SAILING), se observaron sustituciones en el inhibidor de integrasa en 4 de 354 pacientes (periodo de seguimiento de 48 semanas) que recibieron dolutegravir en combinación con un régimen de fondo elegido por el investigador (FR). De estos cuatro, dos pacientes mostraron la sustitución única R263K en la integrasa, con un múltiplo de cambio máximo de 1,93; un paciente mostró la sustitución polimórfica V151V/I con un múltiplo de cambio máximo de 0,92; y un paciente tenía mutaciones previas en la integrasa; se considera que este último fue expuesto al inhibidor de integrasa o fue infectado con un virus resistente a integrasa por transmisión. La mutación R263K también fue seleccionada in vitro (véase más arriba).

Resistencia in vitro e in vivo (abacavir y lamivudina). Los aislados resistentes al abacavir del VIH-1 in vitro e in vivo están asociados con cambios genotípicos específicos en la región del codón de la TI (codones M184V, K65R, L74V e Y115F). En la selección de abacavir in vitro, la mutación M184V apareció primero y provocó un aumento aproximado de 2 veces en la IC50, por debajo del umbral clínico de abacavir con un múltiplo de cambio de 4,5. La continuación del paseo con aumento de la concentración del fármaco condujo a la selección de dobles mutantes de TI 65R/184V y 74V/184V o del triple mutante de TI 74V/115Y/184V. Dos mutaciones correspondieron a un aumento de 7–8 veces en la sensibilidad al abacavir, y se necesitó la combinación de tres mutaciones para un cambio superior a 8 veces.

La resistencia del VIH-1 a la lamivudina implica el desarrollo de cambios en el aminoácido M184I o M184V, cerca del sitio activo de la reversa transcriptasa viral. Esta variante surge tanto in vitro como en pacientes infectados con VIH-1 tratados con terapia antirretroviral que incluye lamivudina. Los mutantes M184V muestran una sensibilidad reducida a la lamivudina y una capacidad replicativa viral reducida in vitro. M184V se asocia con un aumento de 2 veces en la resistencia al abacavir, pero no con resistencia clínica al abacavir.

Los aislados resistentes al abacavir también pueden mostrar sensibilidad reducida a la lamivudina. La combinación abacavir/lamivudina mostró sensibilidad reducida frente a virus con sustituciones K65R con o sin sustitución M184V/I y frente a virus con L74V más sustitución M184V/I.

La resistencia cruzada entre dolutegravir o abacavir o lamivudina y otros antirretrovirales de otras clases, como inhibidores de proteasa o inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, es poco probable.

Efecto sobre el electrocardiograma.

Al administrar una dosis de dolutegravir que excedía la dosis terapéutica aproximadamente 3 veces, no se observaron efectos sobre el intervalo QT corregido. No se han realizado estudios similares con abacavir ni lamivudina.

Farmacocinética.

Absorción.

El dolutegravir, el abacavir y la lamivudina se absorben rápidamente tras la administración oral. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta del dolutegravir. La biodisponibilidad absoluta del abacavir y la lamivudina orales en adultos es de aproximadamente 83 % y 80–85 %, respectivamente. El tiempo medio para alcanzar la concentración máxima en suero (tmax) es de 2–3 horas (tras la administración en forma de comprimidos), 1,5 horas y 1 hora para el dolutegravir, el abacavir y la lamivudina, respectivamente.

El perfil del dolutegravir fue generalmente similar en voluntarios sanos y pacientes infectados con VIH-1. En adultos infectados con VIH-1, tras la administración de dolutegravir a una dosis de 50 mg una vez al día, los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario (media geométrica [% CV]) basados en el análisis farmacocinético poblacional fueron: AUC(0–24): 53,6 (27) µg·h/ml, Cmax: 3,67 (20) µg/ml y Cmin: 1,11 (46) µg/ml. Tras una dosis única de 600 mg de abacavir, la media (CV) de Cmax fue de 4,26 µg/ml (28 %) y la media (CV) de AUC∞ fue de 11,95 µg·h/ml (21 %). Tras la administración oral de lamivudina a una dosis de 300 mg una vez al día durante 7 días, la media (CV) de Cmax en estado estacionario fue de 2,04 µg/ml (26 %) y la media (CV) de AUC24 fue de 8,87 µg·h/ml (21 %).

Los valores de Cmax y AUC del dolutegravir en plasma tras la administración de comprimidos de combinación fija abacavir/dolutegravir/lamivudina con alimentos ricos en grasas fueron un 37 % y un 48 % más altos, respectivamente, que tras la administración en ayunas. Para el abacavir se observó una reducción del 23 % en Cmax, mientras que los valores de AUC permanecieron sin cambios. El efecto de la lamivudina fue similar tanto con alimentos como en ayunas. Estos resultados indican que Dolutegravir/Abacavir/Lamivudina puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución.

El volumen aparente de distribución del dolutegravir (tras administración oral en forma de suspensión, Vd/F) es de 12,5 l. Los estudios con administración intravenosa de abacavir y lamivudina demostraron un volumen aparente medio de distribución de 0,8 y 1,3 l/kg, respectivamente.

El dolutegravir tiene un alto grado de unión (> 99 %) a las proteínas plasmáticas humanas, según datos in vitro. La unión del dolutegravir a proteínas plasmáticas no depende de la concentración del fármaco. Las relaciones generales de concentración de radioactividad asociada al fármaco en sangre y plasma oscilan entre 0,441 y 0,535, lo que indica unión mínima de la radioactividad a componentes celulares sanguíneos. La fracción no unida de dolutegravir en plasma aumenta con niveles bajos de albúmina sérica (< 35 g/l), como se observa en pacientes con disfunción hepática moderada. Los estudios in vitro de unión a proteínas plasmáticas indican que el abacavir se une solo en un rango bajo-moderado (~ 49 %) a proteínas plasmáticas humanas en concentraciones terapéuticas. La lamivudina presenta farmacocinética lineal dentro del rango terapéutico y muestra baja unión a proteínas plasmáticas in vitro (< 36 %).

El dolutegravir, el abacavir y la lamivudina están presentes en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

En 13 pacientes previamente no tratados que recibieron dolutegravir en combinación con abacavir/lamivudina en régimen estable, la concentración media de dolutegravir en LCR fue de 18 ng/ml (comparado con la concentración no unida en plasma y superior a la IC50). Los estudios con abacavir muestran que la relación AUC en LCR/plasma es de 30–44 %. Los valores máximos observados fueron 9 veces superiores a la IC50 del abacavir (0,08 µg/ml o 0,26 µM) tras la administración de abacavir a 600 mg dos veces al día. La relación media entre concentraciones de lamivudina en LCR y suero a las 2–4 horas tras la administración oral fue de aproximadamente 12 %. No se conoce el nivel de penetración de lamivudina en el sistema nervioso central ni su relación con la eficacia clínica.

El dolutegravir está presente en el sistema reproductivo de hombres y mujeres. Los valores de AUC en fluido vaginal, tejido cervical y tejido vaginal representan entre el 6 y el 10 % del valor correspondiente en plasma en estado estacionario. Los valores de AUC fueron del 7 % en semen y del 17 % en mucosa rectal respecto al valor correspondiente en plasma en estado estacionario.

Biotransformación.

El dolutegravir se metaboliza principalmente por UGT1A1 y, en menor medida, por CYP3A (9,7 % de la dosis total administrada en un estudio de balance de masa humana). El dolutegravir es el componente circulante predominante en plasma; la excreción renal de principio activo sin cambios es baja (< 1 % de la dosis). El 53 % de la dosis oral total se excreta sin cambios en heces. No se sabe si esto ocurre parcial o completamente por el principio activo no absorbido o por la excreción biliar del conjugado glucurónido, que puede descomponerse posteriormente para formar la mezcla original en la luz intestinal. El 23 % de la dosis oral total se excreta en orina como glucurónido de dolutegravir (18,9 % de la dosis total), metabolito N-desalquilado (3,6 % de la dosis total) o metabolito formado por oxidación en el bencilcarbinol (3,0 % de la dosis total).

El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado, y aproximadamente el 2 % de la dosis administrada se excreta por riñón sin cambios. Las vías principales de metabolismo en humanos son la alcohol deshidrogenasa y la glucuronidación, produciendo ácido 5’-carboxílico y 5’-glucurónido, que representan aproximadamente el 66 % de la dosis administrada. Estos metabolitos se excretan por orina.

La mayor parte de la lamivudina se excreta sin cambios, y solo una fracción mínima se metaboliza. La lamivudina se excreta principalmente por riñón sin cambios. La probabilidad de interacciones metabólicas con otras sustancias es baja debido a la baja velocidad de metabolismo hepático (5–10 %).

Interacción con medicamentos.

In vitro, el dolutegravir no mostró inhibición directa o débil (IC50 > 50 µM) de las enzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridín difosfato glucuronosiltransferasas UGT1A1 o UGT2B7, ni de los transportadores P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. In vitro, el dolutegravir no induce las enzimas CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Basado en estos datos, no se espera que el dolutegravir afecte la farmacocinética de fármacos que son sustratos de estas enzimas o transportadores principales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

In vitro, el dolutegravir no fue sustrato de OATP1B1, OATP1B3 ni OCT1 humano.

Eliminación.

El período de semivida del dolutegravir es de aproximadamente 14 horas. El aclaramiento total (CL/F) es de aproximadamente 1 l/h en pacientes infectados con VIH, basado en el análisis farmacocinético poblacional.

El período medio de semivida del abacavir es de 1,5 horas. El período medio geométrico final de semivida intracelular del principio activo carbocvir trifosfato en estado estacionario es de 20,6 horas. Tras la administración múltiple de dosis orales de abacavir (300 mg dos veces al día), no se observó acumulación estadísticamente significativa de abacavir. La eliminación del abacavir ocurre mediante metabolismo hepático con excreción posterior de metabolitos principalmente por orina. Los metabolitos y el abacavir sin cambios en orina representan aproximadamente el 83 % de la dosis administrada. El resto se excreta por heces.

El período de semivida esperado de la lamivudina es de 5 a 7 horas. En pacientes que reciben lamivudina a 300 mg una vez al día, el período final de semivida de lamivudina-TP fue de 16 a 19 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de aproximadamente 0,32 l/h/kg, principalmente por aclaramiento renal (> 70 %) mediante el sistema de transporte de cationes orgánicos. Estudios en pacientes con insuficiencia renal muestran que la excreción de lamivudina se reduce con alteraciones renales. Para pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min se requiere reducción de dosis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Relación farmacocinética/farmacodinámica.

En un estudio aleatorizado con escalonamiento de dosis en pacientes infectados con VIH-1 que recibieron dolutegravir como monoterapia (ING111521), se observó una acción antiviral rápida y dependiente de la dosis, con una reducción media de ARN del VIH-1 de 2,5 log10 al día 11 para la dosis de 50 mg. La respuesta antiviral se mantuvo de 3 a 4 días tras la última dosis en el grupo de 50 mg.

Farmacocinética intracelular.

El período medio geométrico final de semivida intracelular de carbocvir-TP en estado estacionario es de 20,6 horas, comparado con el período medio geométrico de semivida plasmática del abacavir de 2,6 horas. El período final de semivida intracelular de lamivudina-TP se prolongó a 16–19 días, comparado con el período de semivida plasmática de lamivudina de 5–7 horas, lo que respalda la dosificación una vez al día para abacavir y lamivudina.

Grupos especiales de pacientes.

Insuficiencia hepática

Se obtuvieron datos farmacocinéticos separados para dolutegravir, abacavir y lamivudina.

El dolutegravir se metaboliza y excreta principalmente por vía hepática. Una dosis única de 50 mg de dolutegravir se administró a 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B según la escala Child-Pugh) y a 8 voluntarios sanos controlados. Aunque la concentración total en plasma fue similar, se observó un aumento de 1,5–2 veces en la exposición al dolutegravir en pacientes con insuficiencia hepática moderada, comparado con voluntarios sanos. No se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. El impacto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética del dolutegravir no ha sido estudiado.

El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. La farmacocinética del abacavir se estudió en pacientes con insuficiencia hepática leve (5–6 puntos según la escala Child-Pugh) que recibieron una dosis única de 600 mg. El resultado mostró un aumento medio de AUC del abacavir de 1,89 veces [1,32; 2,70] y del período de semivida del abacavir de 1,58 veces [1,22; 2,04]. No se puede recomendar reducción de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve debido a la alta variabilidad en el impacto de diferentes concentraciones de abacavir.

Los datos en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave muestran que la farmacocinética de la lamivudina no se ve estadísticamente afectada por alteraciones en la función hepática.

Basado en datos obtenidos con abacavir, Dolutegravir/Abacavir/Lamivudina no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Insuficiencia renal

Se obtuvieron datos farmacocinéticos separados para dolutegravir, abacavir y lamivudina.

Solo una fracción mínima del principio activo dolutegravir se metaboliza por riñón. Se realizó un estudio farmacocinético de dolutegravir en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina [CLcr] < 30 ml/min). No se observaron diferencias clínicamente significativas en farmacocinética entre pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) y voluntarios sanos correspondientes. El dolutegravir no ha sido estudiado en pacientes en diálisis, ya que no se espera diferencia clínica.

El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado, y aproximadamente el 2 % del abacavir se excreta sin cambios por orina. La farmacocinética del abacavir en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal es similar a la de pacientes con función renal normal.

Los estudios con lamivudina muestran que las concentraciones en plasma (AUC) aumentan en pacientes con disfunción renal debido al aclaramiento reducido.

Basado en datos de lamivudina, Dolutegravir/Abacavir/Lamivudina no se recomienda en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min.

Pacientes de edad avanzada

Según el análisis poblacional en pacientes infectados con VIH-1, no se observó impacto clínicamente significativo de la edad sobre la farmacocinética del dolutegravir.

Los datos farmacocinéticos de dolutegravir, abacavir y lamivudina en pacientes mayores de 65 años son limitados.

Pacientes pediátricos

Se ha demostrado que la farmacocinética de 50 mg de dolutegravir en 10 adolescentes infectados con VIH-1 (de 12 a 17 años) previamente tratados con antirretrovirales es comparable en exposición a la de adultos que recibieron dolutegravir 50 mg una vez al día.

Los datos en adolescentes que recibieron dosis diarias de 600 mg de abacavir y 300 mg de lamivudina son limitados. Los parámetros farmacocinéticos son comparables a los observados en adultos.

Polimorfismo de enzimas que metabolizan el fármaco

No hay evidencia de impacto clínicamente significativo del polimorfismo de enzimas que metabolizan fármacos sobre la farmacocinética del dolutegravir. En un metaanálisis utilizando modelos farmacogenómicos de estudios clínicos en voluntarios sanos con genotipos UGT1A1 (n = 7), se observó una reducción del 32 % en el aclaramiento de dolutegravir y un aumento del 46 % en la AUC comparado con pacientes con genotipos asociados con metabolismo normal por UGT1A1 (n = 41).

Sexo

El análisis poblacional de farmacocinética utilizando datos agrupados de estudios de fase IIb y III en adultos no reveló impacto clínicamente significativo del sexo sobre el uso de dolutegravir. No hay evidencia que justifique ajuste de dosis de dolutegravir, abacavir o lamivudina basado en el sexo.

Ascendencia racial

El análisis poblacional de farmacocinética utilizando datos agrupados de estudios de fase IIb y III en adultos no reveló impacto clínicamente significativo de la ascendencia racial sobre la exposición al dolutegravir. La farmacocinética de una dosis única de dolutegravir en japoneses es comparable a la de ciudadanos estadounidenses. No hay evidencia que justifique ajuste de dosis de dolutegravir, abacavir o lamivudina basado en la ascendencia racial.

Coinfección por virus de hepatitis B o C

El análisis poblacional de farmacocinética indica que la coinfección por virus de hepatitis C no tiene impacto clínicamente significativo sobre la exposición al dolutegravir. Los datos farmacocinéticos en pacientes con coinfección por virus de hepatitis B son limitados (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Daltrax está indicado para el tratamiento de adultos y niños a partir de 12 años de edad, con un peso corporal de al menos 40 kg, infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (véase las secciones «Instrucciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan abacavir, se debe realizar la prueba de detección del alelo HLA-B*5701 en todos los pacientes infectados por el VIH, independientemente de su origen racial (véase la sección «Instrucciones de uso»). No se debe administrar abacavir a pacientes que sean portadores del alelo HLA-B*5701.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al dolutegravir, abacavir, lamivudina o a cualquier excipiente del medicamento.

Uso concomitante con dofetilida (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Daltrax contiene dolutegravir, abacavir y lamivudina; por lo tanto, cualquier interacción específica de estos componentes también es aplicable a Daltrax. No se esperan interacciones medicamentosas clínicamente relevantes entre el dolutegravir, el abacavir y la lamivudina.

Efecto de otras sustancias sobre la farmacocinética del dolutegravir, abacavir y lamivudina.

El dolutegravir se elimina principalmente mediante el metabolismo por UGT1A1. El dolutegravir también es sustrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp y BCRP. La administración concomitante de Daltrax con otros medicamentos que inhiban UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 o Pgp puede aumentar la concentración plasmática de dolutegravir. Los medicamentos que induzcan estos enzimas o transportadores pueden reducir la concentración plasmática de dolutegravir y disminuir su efecto terapéutico (véase la tabla 1).

La absorción del dolutegravir se reduce por ciertos agentes antiácidos (véase la tabla 1).

El abacavir se metaboliza mediante las enzimas UDP-glucuroniltransferasa (UGT) y alcohol deshidrogenasa; la administración concomitante de inductores o inhibidores de la enzima UDP-glucuroniltransferasa o de componentes eliminados por la alcohol deshidrogenasa puede alterar la exposición al abacavir.

La lamivudina se elimina por los riñones. La secreción renal activa de lamivudina en la orina ocurre a través del transportador de cationes orgánicos (OCT2) y de los transportadores de eliminación de medicamentos y toxinas (MATE1 y MATE2-K). La administración concomitante de lamivudina con inhibidores de OCT y MATE puede aumentar la exposición a lamivudina. El dolutegravir es un inhibidor de OCT2 y MATE1, sin embargo, en estudios cruzados las concentraciones de lamivudina fueron similares con o sin dolutegravir, lo que indica que el dolutegravir no afecta la exposición a lamivudina in vivo.

El abacavir y la lamivudina no se metabolizan significativamente por las enzimas CYP.

En estudios in vitro, el abacavir no es sustrato de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 ni MRP4. Por lo tanto, no se espera que los medicamentos que modulan estos transportadores afecten los niveles plasmáticos de abacavir.

A pesar de que el abacavir y la lamivudina también son sustratos de BCRP y Pgp en estudios in vitro, los estudios clínicos indican que no hay cambios significativos en la farmacocinética del abacavir cuando se administra concomitantemente con lopinavir/ritonavir (inhibidores de BCRP y Pgp), y es poco probable que los inhibidores de estos transportadores alteren la farmacocinética de lamivudina, dada su alta biodisponibilidad. En estudios in vitro, la lamivudina es sustrato de MATE1, MATE2-K y OCT2. Al administrar trimetoprima (inhibidor de estos transportadores mencionados), se observó un aumento en la concentración plasmática de lamivudina, aunque esta interacción no se considera clínicamente relevante, por lo que no se recomienda ajustar la dosis de lamivudina. La lamivudina es sustrato del transportador hepático de absorción OCT1. Debido al papel insignificante del hígado en la eliminación de lamivudina, es poco probable que una interacción medicamentosa por inhibición de OCT1 sea clínicamente relevante.

Efecto del dolutegravir, abacavir y lamivudina sobre la farmacocinética de otras sustancias.

In vivo, el dolutegravir no afecta la acción del midazolam, que es un marcador de CYP3A4. Basado en datos in vitro y/o in vivo, no se espera que el dolutegravir afecte la farmacocinética de medicamentos que sean sustratos de enzimas o transportadores principales como CYP3A4, CYP2C9 o P-gp (véase «Farmacocinética»).

In vitro, el dolutegravir inhibe los transportadores renales OCT2 y MATE1. In vivo, en pacientes se observó una reducción del 10–14 % en el aclaramiento de creatinina (la fracción secretora depende de los transportadores OCT2 y MATE1). In vivo, el dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya eliminación depende de OCT2 o MATE1 (por ejemplo, dofetilida, metformina) (véase la tabla 1 y la sección «Contraindicaciones»).

In vitro, el dolutegravir inhibió la acumulación de aniones orgánicos transportadores en los riñones OAT1 y OAT3. Debido a la ausencia de efecto sobre la farmacocinética in vivo del tenofovir (sustrato de los transportadores de aniones orgánicos), es poco probable que ocurra inhibición de OAT1 in vivo. No se ha estudiado la inhibición de OAT3 in vivo. El dolutegravir podría aumentar la concentración plasmática de medicamentos cuya secreción depende de OAT3.

El abacavir y la lamivudina no inhiben ni inducen enzimas CYP (como CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6) y muestran ausencia de inhibición o inhibición débil de OATP1B3, BCRP, Pgp y MATE2-K. Los datos in vitro indican que no se puede descartar la inhibición de Pgp y BCRP por abacavir a nivel intestinal. La lamivudina muestra ausencia de inhibición o inhibición débil de los transportadores de medicamentos MATE1 u OCT3, y el abacavir muestra inhibición mínima de OCT1 y OCT2. Por lo tanto, no se espera que el abacavir y la lamivudina alteren las concentraciones plasmáticas de medicamentos que sean sustratos de estas enzimas o transportadores. In vitro, la lamivudina inhibe OCT1 y OCT2.

A pesar de que el abacavir es un inhibidor de MATE1 y la lamivudina es un inhibidor de OCT1 y OCT2 in vitro, ambos tienen un bajo potencial de influir sobre las concentraciones plasmáticas de los sustratos de estos transportadores a niveles terapéuticos de concentración (abacavir hasta 600 mg, lamivudina hasta 300 mg).

Las interacciones conocidas y previstas con medicamentos antirretrovirales y no antirretrovirales seleccionados se incluyen en la tabla 1 (el aumento se indica como «↑», la disminución como «↓», sin cambios como «↔», el área bajo la curva «concentración-tiempo» como «AUC» y la concentración máxima como «Cmax»). La tabla no es exhaustiva, pero es representativa de las clases estudiadas.

Tabla 1

Interacción con otros medicamentos

• Niños.*

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con participación de pacientes adultos.

Características de aplicación.

Transmisión del VIH.

Aunque el uso eficaz de la terapia antirretroviral ha reducido significativamente el riesgo de transmisión sexual del virus, no se puede excluir completamente. Se deben adoptar medidas para prevenir la transmisión del virus de acuerdo con la legislación reglamentaria vigente.

Reacciones de hipersensibilidad (véase la sección «Reacciones adversas»).

El uso de abacavir y dolutegravir se asocia con el riesgo de reacciones de hipersensibilidad (véase la sección «Reacciones adversas»), caracterizadas por síntomas generales como fiebre y/o erupción cutánea, junto con otros síntomas que indican afectación multiorgánica. No es posible determinar clínicamente si abacavir y dolutegravir en combinación en Dolutrakx causan reacciones de hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad se observaron con mayor frecuencia con el uso de abacavir, algunas de ellas fueron potencialmente mortales y, en ocasiones, tuvieron un desenlace letal cuando no se proporcionó la asistencia adecuada al paciente.

El riesgo de reacciones de hipersensibilidad es alto en pacientes con resultados positivos en la prueba del alelo HLA-B*5701. En pacientes que no son portadores de este alelo, las reacciones de hipersensibilidad a abacavir se han observado, pero con baja frecuencia.

Por lo tanto, se deben seguir las siguientes reglas:

• El estado del HLA-B*5701 debe documentarse siempre antes de iniciar la terapia.
• No se debe prescribir Dolutrakx a pacientes con estado HLA-B*5701 positivo ni a pacientes con estado HLA-B*5701 negativo que tengan sospecha de reacción de hipersensibilidad a abacavir en un régimen terapéutico previo con abacavir.
• El tratamiento con Dolutrakx debe interrumpirse inmediatamente, incluso en ausencia del alelo HLA-B*5701, si se sospecha una reacción de hipersensibilidad. Retrasar la interrupción inmediata del tratamiento con Dolutrakx tras el inicio de una reacción de hipersensibilidad puede provocar el agravamiento de la reacción y poner en peligro la vida del paciente. Se recomienda el monitoreo del estado clínico, incluyendo las aminotransferasas hepáticas y la bilirrubina.
• Tras la interrupción del tratamiento con Dolutrakx por sospecha de reacción de hipersensibilidad, nunca se debe reiniciar el tratamiento con Dolutrakx ni con ningún otro medicamento que contenga abacavir o dolutegravir.
• La reutilización de medicamentos que contienen abacavir tras una reacción de hipersensibilidad sospechosa puede provocar la reaparición de síntomas en cuestión de horas. Estas recurrencias suelen ser más graves que durante el tratamiento previo y pueden incluir episodios de hipotensión arterial potencialmente mortal y casos letales.
• Para evitar el reuso de abacavir y dolutegravir, los pacientes con sospecha de reacción de hipersensibilidad deben recibir instrucciones sobre la eliminación de los comprimidos restantes de Dolutrakx.
• Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de leer el prospecto y la «Tarjeta de advertencia», que debe retirarse del envase del medicamento y conservarse siempre consigo.

Cuadro clínico de las reacciones de hipersensibilidad.

Las reacciones de hipersensibilidad se observaron en < 1 % de los pacientes que recibieron tratamiento con dolutegravir en estudios clínicos, y se caracterizaron por erupciones cutáneas, alteraciones sistémicas y, en ocasiones, disfunción orgánica, incluyendo reacciones hepatobiliares graves.

Las reacciones de hipersensibilidad asociadas con el uso de abacavir han sido evaluadas adecuadamente en estudios clínicos y durante la vigilancia poscomercialización. Los síntomas, que generalmente aparecen durante las primeras seis semanas (mediana de tiempo hasta la aparición: 11 días) desde el inicio del tratamiento con abacavir, también pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento.

Casi todas las reacciones de hipersensibilidad asociadas con abacavir incluyen fiebre y/o erupción cutánea. Otros signos y síntomas observados como parte de la reacción de hipersensibilidad a abacavir se describen detalladamente en la sección «Reacciones adversas», incluyendo síntomas respiratorios y gastrointestinales. Es importante comprender que tales síntomas pueden llevar a interpretar erróneamente las reacciones de hipersensibilidad como manifestaciones de enfermedades respiratorias (neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis. Los síntomas asociados con las reacciones de hipersensibilidad pueden empeorar con la continuación del tratamiento y pueden poner en peligro la vida del paciente. Estos síntomas generalmente desaparecen tras la interrupción del uso de abacavir.

En casos raros, pacientes que interrumpieron el uso de abacavir por razones distintas a los síntomas de hipersensibilidad también experimentaron reacciones potencialmente mortales pocas horas después de reanudar el tratamiento con abacavir (véase la sección «Reacciones adversas»). La reanudación del tratamiento con abacavir en estos pacientes debe realizarse bajo condiciones que permitan la prestación inmediata de atención médica.

Acidosis láctica.

Durante el uso de análogos de nucleósidos se ha observado acidosis láctica, generalmente asociada con hepatomegalia y esteatosis hepática. Los primeros síntomas (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas benignos del sistema gastrointestinal (náuseas, vómitos y dolor abdominal), debilidad general, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

La acidosis láctica se caracteriza por una alta mortalidad y puede estar asociada con pancreatitis, insuficiencia hepática o insuficiencia renal.

La acidosis láctica generalmente se desarrolla tras varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse en caso de hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica/acidosis láctica, hepatomegalia progresiva o niveles de aminotransferasas que aumentan rápidamente.

Se debe tener precaución al prescribir análogos de nucleósidos a cualquier paciente (especialmente mujeres con sobrepeso) que presente hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos para enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluyendo ciertos medicamentos y el alcohol). Los pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C que recibieron tratamiento con interferón alfa y ribavirina pueden tener un riesgo particular.

Los pacientes en grupos de alto riesgo requieren una vigilancia cuidadosa.

Masa corporal y parámetros metabólicos.

La masa corporal, los niveles de lípidos en suero sanguíneo y la glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral. Los factores que influyen en estos niveles también pueden incluir el control de la enfermedad y cambios en el estilo de vida. En algunos casos, hay evidencia del impacto directo del tratamiento en el aumento de los niveles de lípidos, mientras que para el aumento de masa corporal no existe tal evidencia. El monitoreo de los niveles de lípidos en suero sanguíneo y glucosa en sangre debe realizarse de acuerdo con los protocolos de tratamiento del VIH aprobados. El tratamiento de las alteraciones en los niveles de lípidos debe basarse en indicaciones clínicas.

Enfermedad hepática.

La seguridad y eficacia de las tabletas con combinación fija de abacavir/dolutegravir/lamivudina no se han evaluado en pacientes con enfermedad hepática grave. No se recomienda el uso de Dolutrakx en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Los pacientes con alteraciones de la función hepática previas al inicio del tratamiento, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen mayor frecuencia de trastornos hepáticos durante el uso de terapia antirretroviral combinada y deben someterse a monitoreo según la práctica estándar. En caso de progresión de enfermedades hepáticas, debe considerarse la posibilidad de suspender parcial o totalmente el tratamiento.

Pacientes con hepatitis B o C crónica.

Los pacientes con hepatitis B o C crónica que reciben terapia antirretroviral combinada tienen riesgo de reacciones adversas graves y potencialmente letales en el hígado. Al prescribir terapia antiviral concomitante contra la hepatitis B o C, se deben seguir las instrucciones correspondientes para el uso médico de esos medicamentos.

Dolutrakx contiene lamivudina, que es un componente del tratamiento de la hepatitis B. Abacavir y dolutegravir no tienen este efecto. La monoterapia con lamivudina generalmente no se considera un tratamiento adecuado para la hepatitis B, ya que el riesgo de desarrollar resistencia al virus de la hepatitis B es alto. Al prescribir Dolutrakx a pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B, debe administrarse terapia antiviral adicional. Se deben seguir las instrucciones médicas correspondientes.

Si se interrumpe el uso de Dolutrakx en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B, se recomienda el control periódico tanto de las pruebas hepáticas como de los marcadores de replicación del virus de la hepatitis B, ya que la interrupción del uso de lamivudina puede provocar una reactivación de la hepatitis.

Síndrome de recuperación inmunitaria.

En pacientes infectados con el VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARV), puede ocurrir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, que puede provocar manifestaciones clínicas graves o empeoramiento de los síntomas. Estas reacciones generalmente se observan durante las primeras semanas o meses tras iniciar la TARV. Ejemplos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (conocida como PCP). Cualquier síntoma inflamatorio debe evaluarse y tratarse cuando sea necesario. También se han observado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) en el contexto de la recuperación inmunitaria; sin embargo, el tiempo esperado hasta el inicio de la enfermedad presenta mayor variabilidad, por lo que estos eventos pueden ocurrir meses después del inicio del tratamiento.

El aumento de los niveles de pruebas hepáticas es consistente con el síndrome de recuperación inmunitaria, observado en algunos pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o C antes del inicio del tratamiento con dolutegravir. En pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o C, se recomienda el control de los niveles de pruebas hepáticas (véase «Pacientes con hepatitis B o C crónica» y la sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones de la función mitocondrial.

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos pueden causar alteraciones en la función mitocondrial de diversos grados, especialmente pronunciadas cuando se usan conjuntamente con estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos a inhibidores de nucleósidos durante el período intrauterino y/o posnatal, principalmente en regímenes que incluían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y alteraciones metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos eventos suelen ser transitorios. Se han notificado raramente alteraciones neurológicas tardías (hipertonía, convulsiones, trastornos del comportamiento). No se sabe si estas alteraciones neurológicas son transitorias o permanentes. Esta posibilidad debe considerarse en cada caso cuando un niño haya estado expuesto a análogos de nucleósidos y nucleótidos durante el período intrauterino y presente alteraciones clínicas graves de etiología desconocida, especialmente alteraciones neurológicas. Estos datos no afectan las recomendaciones actuales sobre el uso de medicamentos antirretrovirales en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Eventos cardiovasculares.

Aunque los datos disponibles de estudios clínicos y observacionales sobre abacavir muestran resultados contradictorios, algunos estudios indican un mayor riesgo de eventos cardiovasculares (especialmente infarto de miocardio) en pacientes que recibieron abacavir. Por lo tanto, al prescribir Dolutrakx, deben tomarse medidas para minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión arterial e hiperlipidemia). Además, al tratar pacientes con alto riesgo cardiovascular, deben considerarse alternativas al régimen que contiene abacavir.

Necrosis ósea.

Aunque la etiología de la necrosis ósea se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, bifosfonatos, consumo de alcohol, inmunosupresión grave y aumento del índice de masa corporal), se han notificado casos de necrosis ósea en pacientes con infección por VIH progresiva y/o con uso prolongado de terapia antirretroviral combinada. Los pacientes deben ser advertidos de que, si experimentan dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse, deben consultar a un médico.

Infecciones causadas por organismos oportunistas.

Los pacientes deben comprender que Dolutrakx u otros medicamentos antirretrovirales no curan la infección por VIH y que pueden desarrollar infecciones causadas por organismos oportunistas y otras complicaciones asociadas con el VIH. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo supervisión clínica cuidadosa por médicos con experiencia en el tratamiento de estas enfermedades asociadas con el VIH.

Resistencia al medicamento.

Dado que la dosis recomendada de dolutegravir para pacientes con resistencia a inhibidores de la integrasa es de 50 mg dos veces al día, no se recomienda el uso de Dolutrakx en pacientes con resistencia a inhibidores de la integrasa.

Interacción con otros medicamentos.

Dado que la dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día, no se recomienda el uso concomitante de Dolutrakx con etravirina (sin inhibidores de proteasa potenciados), efavirenz, nevirapina, rifampicina, tipranavir/ritonavir, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y hierba de San Juan (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

No se debe prescribir Dolutrakx junto con antiácidos polivalentes catiónicos. Se recomienda administrar Dolutrakx 2 horas antes o 6 horas después de la administración de estos medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Se recomienda administrar Dolutrakx 2 horas antes o 6 horas después de la administración de suplementos de calcio o hierro (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Dolutegravir aumenta la concentración de metformina. El médico debe considerar ajustar la dosis de metformina al iniciar y finalizar el tratamiento combinado con dolutegravir para mantener el control glucémico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

La metformina se elimina por los riñones, por lo que es importante controlar la función renal durante el tratamiento combinado con dolutegravir. La combinación de estos medicamentos aumenta el riesgo de acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal moderada (estadio 3a, aclaramiento de creatinina [CrCl] 45–59 ml/min); se recomienda especial atención. El médico debe considerar la necesidad de reducir la dosis de metformina.

No se recomienda la combinación de lamivudina con cladribina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

No se recomienda el uso de Dolutrakx con cualquier medicamento que contenga dolutegravir, abacavir, lamivudina o emtricitabina.

Este medicamento contiene sodio. Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes que siguen una dieta con contenido controlado de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. En general, al seleccionar medicamentos antirretrovirales para el tratamiento del VIH en mujeres embarazadas y para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, deben considerarse los datos obtenidos en estudios en animales y la experiencia clínica en mujeres embarazadas.

Actualmente no hay datos sobre el uso de la combinación fija de tabletas de abacavir/dolutegravir/lamivudina en mujeres embarazadas.

Los datos sobre el uso de dolutegravir en mujeres embarazadas son inexistentes o limitados. El efecto de dolutegravir sobre el embarazo es desconocido. Según información sobre mujeres embarazadas que usaron por su cuenta la combinación de abacavir y lamivudina, no se ha detectado toxicidad malformativa (más de 400 resultados tras su uso en el primer trimestre). Una gran cantidad de datos sobre el uso de lamivudina (más de 3000 resultados tras su uso en el primer trimestre) no indican toxicidad malformativa. Los datos disponibles sobre el uso de abacavir (más de 600 resultados tras su uso en el primer trimestre) tampoco indican toxicidad malformativa.

En estudios de toxicidad reproductiva en animales, dolutegravir atraviesa la placenta. Los estudios en animales no indican un efecto perjudicial directo o indirecto sobre la función reproductiva. Abacavir y lamivudina pueden inhibir la replicación celular del ADN, y abacavir mostró carcinogenicidad en estudios en animales. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

Dolutrakx puede usarse durante el embarazo solo si el beneficio esperado supera los riesgos potenciales para el feto.

En pacientes con coinfección por hepatitis B que recibieron tratamiento con un medicamento que contiene lamivudina, como Dolutrakx, y que posteriormente quedaron embarazadas, debe considerarse la posibilidad de reactivación de la hepatitis si se interrumpe el uso de lamivudina.

Disfunción mitocondrial. Los análogos de nucleósidos y nucleótidos han demostrado in vitro e in vivo diversos grados de daño mitocondrial. Se ha notificado disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos a análogos de nucleósidos in utero y/o tras el nacimiento (véase la sección «Características de aplicación»).

Lactancia. No se sabe si dolutegravir se excreta en la leche materna humana. Los datos disponibles de estudios toxicológicos en animales indican la excreción de dolutegravir en la leche. En estudios con animales durante la lactancia, con una dosis de 50 mg/kg/día durante 10 días tras el parto, se detectó dolutegravir en la leche en concentraciones superiores a las de dolutegravir en sangre.

Abacavir y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas. Abacavir también se excreta en la leche materna humana.

En estudios con más de 200 parejas de madres y lactantes tratados por VIH, las concentraciones de abacavir en el suero de lactantes amamantados fueron muy bajas (< 4 % de los niveles en el suero materno) y disminuyeron progresivamente hasta niveles indetectables cuando el lactante alcanzó las 24 semanas de edad. No hay datos sobre la seguridad del uso de abacavir y lamivudina en niños menores de 3 meses.

No se recomienda que las mujeres embarazadas infectadas con el VIH amamanten a sus lactantes bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

Función reproductiva. No hay datos sobre el efecto de dolutegravir, abacavir o lamivudina sobre la función reproductiva en hombres o mujeres. Los estudios en animales no demostraron efecto de dolutegravir, abacavir o lamivudina sobre la función reproductiva de machos o hembras.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

Los pacientes deben informarse sobre casos de mareo durante el uso de dolutegravir. Debe considerarse el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de Dolutrakx al evaluar la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

Vía de administración y dosis.

La terapia debe ser prescrita por un especialista con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Dosis.

Adultos y niños (con peso corporal de 40 kg o más).

La dosis recomendada de Daltrex para adultos y niños es de 1 comprimido una vez al día.

No se debe administrar Daltrex a adultos y niños con peso corporal inferior a 40 kg, ya que el comprimido contiene una dosis terapéutica fija que no puede reducirse.

Daltrex es un medicamento en forma de comprimido con dosis fija, por lo que no se recomienda su uso en pacientes que requieran ajuste de dosis. Si fuera necesario interrumpir o ajustar la dosis de alguno de los principios activos prescritos, el especialista puede recurrir a los medicamentos individuales de dolutegravir, abacavir o lamivudina. En tal caso, el médico deberá seguir las instrucciones de uso médico de cada uno de estos medicamentos.

Dosis olvidadas.

Si se olvida una dosis de Daltrex, se puede tomar si faltan más de 4 horas para la siguiente dosis programada. Si faltan menos de 4 horas para la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis olvidada; se debe continuar con el horario habitual de administración.

Pacientes de edad avanzada.

Los datos sobre el uso de dolutegravir, abacavir y lamivudina en pacientes de 65 años o más son limitados. No existen datos que indiquen que los pacientes de edad avanzada requieran una dosificación diferente a la indicada para adultos más jóvenes (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). A este grupo de edad se recomienda un seguimiento especial debido a los cambios relacionados con la edad, como la disminución de la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos.

Alteraciones de la función renal.

No se recomienda el uso de Daltrex en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Alteraciones de la función hepática.

El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. No existen datos clínicos sobre pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, por lo que el uso de Daltrex no se recomienda, salvo en casos de necesidad especial. Es necesario un seguimiento cuidadoso en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5-6), incluyendo el monitoreo de los niveles plasmáticos de abacavir cuando sea necesario (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Vía de administración.

Vía oral.

Daltrex puede tomarse con o sin alimentos (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Niños.

La seguridad y eficacia de Daltrex en niños menores de 12 años aún no han sido establecidas.

Sobredosis.

No se han descrito síntomas ni signos específicos de sobredosis aguda de dolutegravir, abacavir o lamivudina, más allá de los incluidos en la lista de reacciones adversas.

El tratamiento posterior deberá basarse en criterios clínicos o en recomendaciones de un centro de toxicología, cuando sea posible. No existe antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis de Daltrex. En caso de sobredosis, los pacientes deberán recibir tratamiento adecuado si es necesario, con el control correspondiente. Dado que la lamivudina puede eliminarse mediante diálisis, puede considerarse una hemodiálisis prolongada para el tratamiento de la sobredosis, aunque esto no ha sido estudiado. No se sabe si el abacavir puede eliminarse mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis. Debido a que el dolutegravir tiene un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea eliminado significativamente durante la diálisis.

Reacciones adversas.

Actualmente, los datos clínicos sobre la seguridad de los comprimidos con combinación fija de abacavir/dolutegravir/lamivudina son limitados. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas y que posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con dolutegravir y abacavir/lamivudina (según datos recopilados de estudios clínicos de fases IIb-IIIb en 679 pacientes que recibieron combinaciones de dolutegravir, abacavir y lamivudina y que previamente no habían recibido tratamiento antirretroviral) fueron náuseas (12 %), insomnio (7 %), mareo (6 %) y cefalea (6 %).

Muchas de las reacciones adversas descritas en la Tabla 2 (náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, somnolencia, erupción cutánea) ocurren frecuentemente en pacientes con hipersensibilidad al abacavir. Por lo tanto, los pacientes que presenten cualquiera de estos síntomas deben ser evaluados cuidadosamente para descartar una reacción de hipersensibilidad al abacavir (ver sección «Instrucciones de uso»). Se han descrito casos muy raros de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica cuando no se pudo excluir una reacción de hipersensibilidad al abacavir. En tales casos, el uso de medicamentos que contengan abacavir debe interrumpirse permanentemente.

La reacción adversa más grave, probablemente relacionada con el uso de dolutegravir y abacavir/lamivudina y observada en algunos pacientes, fue una reacción de hipersensibilidad que incluyó erupción cutánea y afectación hepática grave (ver sección «Instrucciones de uso» y el subapartado «Descripción de reacciones adversas específicas» en esta sección).

Las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento con los componentes de los comprimidos con combinación fija de abacavir/dolutegravir/lamivudina, según datos de estudios clínicos y del uso poscomercialización, se indican en la Tabla 2 y están clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. La frecuencia de aparición se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000) y muy rara (< 1/10000).

Las reacciones adversas observadas con la combinación dolutegravir + abacavir/lamivudina, según el análisis integrado de datos de estudios clínicos de fases IIb-IIIb, fueron en general coherentes con los perfiles de reacciones adversas de los componentes individuales: dolutegravir, abacavir y lamivudina.

No se observaron diferencias en la gravedad de ninguna reacción adversa entre el uso de la combinación y el de sus componentes individuales.

Tabla 2

Reacciones adversas asociadas con la combinación dolutegravir + abacavir/lamivudina observadas durante ensayos clínicos de fases IIb-IIIb o durante el uso poscomercialización, y reacciones adversas a dolutegravir, abacavir y lamivudina observadas durante estudios clínicos y durante el uso poscomercialización con otros medicamentos antirretrovirales

Descripción de reacciones adversas individuales

Reacciones de hipersensibilidad.

El abacavir y el dolutegravir están asociados con el riesgo de desarrollar reacciones de hipersensibilidad, que se observaron más frecuentemente con el uso de abacavir. Las reacciones de hipersensibilidad a cada uno de estos medicamentos (descritas más adelante) comparten ciertas características comunes, como fiebre y/o erupción cutánea acompañadas de otros síntomas que indican la afectación de múltiples órganos. El tiempo hasta la aparición de las reacciones relacionadas con abacavir y dolutegravir fue generalmente de 10 a 14 días, aunque las reacciones asociadas con abacavir pueden desarrollarse en cualquier momento durante el tratamiento. El tratamiento con Daltrect debe interrumpirse inmediatamente si no se puede descartar una reacción de hipersensibilidad basándose en los datos clínicos. No se debe reiniciar posteriormente el tratamiento con Daltrect ni con otros medicamentos que contengan abacavir o dolutegravir. Para más información sobre la conducta a seguir ante la sospecha de una reacción de hipersensibilidad al Daltrect, véase la sección «Instrucciones de uso».

Hipersensibilidad al dolutegravir

Los síntomas incluyeron erupción cutánea, manifestaciones sistémicas y, en ocasiones, disfunción orgánica, incluyendo reacciones graves a nivel hepático.

Hipersensibilidad al abacavir

Los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad se enumeran a continuación. Fueron identificados en estudios clínicos o durante el uso poscomercialización. Si los síntomas de hipersensibilidad se observaron en al menos el 10 % de los pacientes, dichas manifestaciones se indican en negrita.

Casi todos los pacientes que desarrollaron reacciones de hipersensibilidad presentaron fiebre y/o erupción cutánea (generalmente maculopapular o urticarial) como parte de este síndrome, aunque las reacciones también pudieron ocurrir sin fiebre ni erupción. Otros síntomas clave incluyen manifestaciones gastrointestinales, respiratorias o sistémicas, tales como astenia y malestar general (tabla 3).

Tabla 3

Los síntomas asociados con reacciones de hipersensibilidad pueden empeorar con la continuación del tratamiento, poner en peligro la vida del paciente y, en casos raros, ser letales.

La reanudación del tratamiento con abacavir tras una reacción de hipersensibilidad puede provocar un retorno rápido de los síntomas en cuestión de horas. Estas recaídas de reacciones de hipersensibilidad suelen ser más graves que al inicio del tratamiento y pueden incluir episodios de hipotensión arterial amenazante para la vida y casos letales. Reacciones similares también se han producido raramente tras la reutilización de abacavir en pacientes que previamente solo habían presentado uno de los síntomas clave de hipersensibilidad (véase más arriba) antes de la interrupción del tratamiento con abacavir; y muy raramente se han observado en pacientes sin síntomas previos de hipersensibilidad que reiniciaron el tratamiento (es decir, pacientes que previamente mostraron buena tolerancia a abacavir).

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica, a veces letales, generalmente asociados con hepatomegalia grave y esteatosis hepática, durante el tratamiento con análogos de nucleósidos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Parámetros metabólicos.

El peso corporal, los niveles séricos de lípidos y glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral (véase la sección «Precauciones de uso»).

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, particularmente en pacientes con factores de riesgo conocidos, infección por VIH en estadio avanzado o con tratamiento prolongado con terapia antirretroviral combinada. La frecuencia de este fenómeno es desconocida (véase la sección «Precauciones de uso»).

Síndrome de reconstitución inmune

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada, puede aparecer una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han observado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) en el contexto de la recuperación inmune; sin embargo, el tiempo hasta la aparición de la enfermedad es variable y estos fenómenos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Cambios en los parámetros de laboratorio

Se ha observado un aumento en los niveles séricos de creatinina durante la primera semana de tratamiento con dolutegravir, y este parámetro permaneció estable durante 96 semanas. En el estudio SINGLE, la desviación media respecto al valor basal fue de 12,6 µmol/l a las 96 semanas de tratamiento. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes, ya que no reflejan alteraciones en la tasa de filtración glomerular.

También se han notificado aumentos asintomáticos de los niveles de creatinfosfocinasa (CPK), principalmente asociados con actividad física, durante el uso de dolutegravir.

Coinfección por virus de la hepatitis B o C

En estudios de fase III se incluyeron pacientes con hepatitis B y/o C que recibieron dolutegravir, siempre que los valores iniciales de las pruebas hepáticas no superaran más de cinco veces el límite superior normal. En general, el perfil de seguridad en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o C fue similar al observado en pacientes sin coinfección por virus de la hepatitis B o C, aunque los niveles de AST y ALT fueron más elevados en el subgrupo con coinfección por virus de la hepatitis B y/o C en todos los grupos de tratamiento.

Pediatría

No existen datos de estudios clínicos sobre el uso de Dolutrax en niños. Los componentes individuales del medicamento se han estudiado en participantes de entre 12 y 17 años de edad.

Debido al número limitado de datos disponibles sobre el uso exclusivo de dolutegravir en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para tratar pacientes pediátricos de 12 a 17 años, no se han identificado tipos adicionales de reacciones adversas más allá de los observados en adultos.

Los principios activos abacavir y lamivudina se han estudiado por separado y en combinación nucleósida, junto con terapia antirretroviral, para tratar a dos grupos de niños infectados por el VIH, tanto en tratamiento previo como en tratamiento nuevo (los datos sobre el uso de abacavir y lamivudina en lactantes menores de 3 meses son limitados). No se han notificado tipos adicionales de reacciones adversas más allá de los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información sobre farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua .

Vida útil. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC y en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 30 comprimidos por recipiente; 1 recipiente junto con la «Tarjeta de advertencia» en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. HETERO LABS LIMITED.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.