Daltrex

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DALTRAX

Composizione:

Principi attivi: abacavir, dolutegravir e lamivudina;

1 compressa contiene 600 mg di abacavir (sotto forma di solfato di abacavir), 50 mg di dolutegravir (sotto forma di sodio dolutegravir) e 300 mg di lamivudina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, mannitolo, sodio carbossimetilamido (tipo A), povidone, magnesio stearato, Opadry II Beige 85F570009 [alcool polivinilico (E 1203), macrogol (E 1521), biossido di titanio (E 171), talco (E 553b), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172)].

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di colore beige, di forma ovale, biconvesse, con l'incisione «H» su un lato e «А60» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali ad azione diretta. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, combinazioni. Codice ATC J05A R13.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Dolutegravir inibisce l’integrasi dell’HIV legandosi al sito attivo dell’enzima integrasi e bloccando la fase di integrazione del DNA retrovirale, essenziale per il ciclo replicativo del virus dell’immunodeficienza umana (HIV).

Abacavir e lamivudina sono potenti inibitori selettivi dell’HIV-1 e dell’HIV-2. Sia abacavir che lamivudina vengono metabolizzati in modo sequenziale all’interno delle cellule dalle chinasi intracellulari ai corrispondenti 5’-trifosfati (TP), che rappresentano le sostanze attive con un'emivita intracellulare prolungata, quando somministrati una volta al giorno (vedere «Farmacocinetica»). Il TP della lamivudina (analogo della citidina) e il TP del carbocir (forma trifosfato attiva di abacavir, analogo della guanosina) sono substrati e inibitori competitivi della trascrittasi inversa dell’HIV (RT). Tuttavia, la loro principale attività antivirale si esercita attraverso l’inserimento della forma monofosfato nella catena del DNA virale, causando il termine prematuro della catena. I trifosfati di abacavir e lamivudina mostrano un'affinità significativamente inferiore per le polimerasi del DNA delle cellule ospiti.

Attività antivirale in vitro.

Dolutegravir, abacavir e lamivudina hanno dimostrato di inibire la replicazione di ceppi di laboratorio e isolati clinici di HIV in diversi tipi cellulari, inclusi linfociti T trasformati, linee cellulari derivanti da monociti/macrophagi, colture primarie di cellule mononucleate del sangue periferico attivate e monociti/macrophagi. La concentrazione del farmaco necessaria per inibire la replicazione virale del 50% (IC50 — concentrazione inibitoria semimassimale) varia in base al tipo di virus e al tipo di tessuto ospite.

L’IC50 di dolutegravir per diversi ceppi di laboratorio, utilizzando cellule mononucleate del sangue periferico, era di 0,5 nM, mentre con cellule MT-4 variava tra 0,7–2 nM. Valori simili di IC50 sono stati osservati per gli isolati clinici, senza differenze significative tra i sottotipi; in un insieme di 24 isolati di HIV-1 dei gruppi A, B, C, D, E, F e G e gruppo O, il valore medio di IC50 era di 0,2 nM (intervallo 0,02–2,14). Il valore medio di IC50 per 3 isolati di HIV-2 era di 0,18 nM (intervallo 0,09–0,61).

Il valore medio di IC50 di abacavir rispetto ai ceppi di laboratorio HIV-1IIIB e HIV-1HXB2 variava tra 1,4 e 5,8 µM. La mediana dei valori medi di IC50 per lamivudina rispetto ai ceppi di laboratorio HIV-1 variava tra 0,007 e 2,3 µM. Il valore medio di IC50 rispetto ai ceppi di laboratorio HIV-2 (LAV2 e EHO) variava tra 1,57 e 7,5 µM per abacavir e tra 0,16 e 0,51 µM per lamivudina.

I valori di IC50 di abacavir rispetto ai sottotipi del gruppo M di HIV-1 (A–G) variavano tra 0,002 e 1,179 µM, rispetto al gruppo O tra 0,022 e 1,21 µM e rispetto agli isolati di HIV-2 tra 0,024 e 0,49 µM. Per lamivudina, i valori di IC50 rispetto ai sottotipi di HIV-1 (A–G) variavano tra 0,001–0,170 µM, rispetto al gruppo O tra 0,030–0,160 µM e rispetto agli isolati di HIV-2 tra 0,002 e 0,120 µM nelle cellule mononucleate del sangue periferico.

Gli isolati di HIV-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 e sottotipo C o CRF_AC, n = 13) da 37 pazienti non trattati in Africa e Asia hanno mostrato sensibilità all’azione di abacavir (multipli di IC50 < 2,5) e lamivudina (multipli di IC50 < 3,0), ad eccezione di due isolati CRF02_AG con multipli di 2,9 e 3,4 per abacavir. Gli isolati del gruppo O da pazienti non precedentemente trattati con farmaci antivirali sono stati testati per l’azione di lamivudina e hanno mostrato un’elevata sensibilità.

La combinazione di abacavir e lamivudina ha dimostrato attività antivirale in colture cellulari contro isolati non sottotipo B e isolati di HIV-2 con attività antivirale equivalente rispetto agli isolati sottotipo B.

Attività antivirale in combinazione con altri farmaci antivirali.

Nessun effetto antagonista in vitro è stato osservato con l’uso di dolutegravir o altri farmaci antiretrovirali (farmaci testati: staviudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc, adefovir e raltegravir). Inoltre, la ribavirina non ha influenzato in modo significativo l’azione di dolutegravir.

L’attività antivirale di abacavir in coltura cellulare non è stata antagonizzata in combinazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), come didanosina, emtricitabina, lamivudina, staviudina, tenofovir, zalcitabina o zidovudina, né con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), come nevirapina, o con inibitori della proteasi (PI) come amprenavir.

Nessun effetto antagonista in vitro è stato osservato con l’uso di lamivudina o altri farmaci antiretrovirali (farmaci testati: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina e zidovudina).

Influenza del siero umano.

In presenza di siero umano al 100%, lo spostamento medio del multiplo di azione di dolutegravir è stato di 75 volte, portando alla correzione dell’IC90 proteina-aggiustata a 0,064 µg/ml. Studi in vitro sul legame alle proteine del plasma indicano che abacavir si lega solo in misura bassa-moderata (~49%) alle proteine del plasma umano a concentrazioni terapeutiche. Lamivudina mostra una farmacocinetica lineare nell’ambito del range terapeutico e un basso legame alle proteine del plasma (inferiore al 36%).

Resistenza.

Resistenza in vitro (dolutegravir). Il passaggio seriale viene utilizzato per studiare l’evoluzione della resistenza in vitro. Con l’uso del ceppo di laboratorio HIVIII, durante un passaggio di 112 giorni, le mutazioni selezionate compaiono lentamente, con sostituzioni nelle posizioni S153Y e F. Queste mutazioni non sono state osservate in pazienti trattati con dolutegravir negli studi clinici. Con il ceppo NL432 sono state osservate le mutazioni E92Q (multiplo di variazione 3) e G193E (multiplo di variazione 3). Queste mutazioni sono state osservate in pazienti con resistenza preesistente a raltegravir che hanno ricevuto dolutegravir (elencate come mutazioni secondarie per dolutegravir).

In ulteriori esperimenti di selezione con isolati clinici sottotipo B, le mutazioni R263K sono state osservate in tutti e cinque gli isolati (dopo 20 settimane e oltre). Negli isolati sottotipo C (n = 2) e A/G (n = 2), la sostituzione R263K dell’integrasi è stata osservata in un isolato e G118R in due isolati. La presenza di R263K è stata rilevata in due pazienti distinti con sottotipo B e sottotipo C, che ricevevano terapia antiretrovirale ma non inibitori dell’integrasi, senza effetto sulla sensibilità a dolutegravir in vitro. G118R riduce la sensibilità a dolutegravir per mutazioni sito-specifiche (multiplo di variazione 10), ma non è stata rilevata in pazienti trattati con dolutegravir negli studi di fase III.

Le mutazioni primarie per raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) non influenzano la sensibilità a dolutegravir in vitro come mutazioni singole. Quando queste mutazioni secondarie associate agli inibitori dell’integrasi (per raltegravir/elvitegravir) vengono aggiunte alle mutazioni primarie (escluso Q148) in esperimenti con mutanti sito-specifici, la sensibilità a dolutegravir rimane a livello del tipo selvaggio o vi si avvicina. Nei virus con mutazioni Q148, l’aumento del multiplo di misurazione di dolutegravir dipende dal numero di mutazioni secondarie. L’effetto delle mutazioni basate su Q148 (H/R/K) è stato confermato anche da esperimenti di passaggio in vitro con mutanti sito-specifici. In un passaggio seriale con mutanti sito-specifici basati sul ceppo NL432 con N155H o E92Q, non è stata osservata ulteriore selezione di resistenza (multiplo di variazione invariato a 1). Al contrario, il passaggio iniziale di mutanti con mutazione Q148H (multiplo di variazione 1) e differenze nel numero di mutazioni secondarie associate a raltegravir hanno portato all’accumulo con un significativo aumento del multiplo di misurazione a valori > 10.

Il valore fenotipico clinicamente significativo (multiplo di variazione rispetto al virus di tipo selvaggio) non è definito; la resistenza genotipica è considerata il miglior fattore prognostico per i risultati.

705 isolati resistenti a raltegravir da pazienti trattati con raltegravir sono stati analizzati per la sensibilità a dolutegravir. Dolutegravir ha un multiplo di misurazione < 10 rispetto al 94% dei 705 isolati clinici.

Resistenza in vivo (dolutegravir). In pazienti precedentemente non trattati che hanno ricevuto dolutegravir + 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) nelle fasi IIb e III, non è stata osservata alcuna resistenza al farmaco né per la classe degli inibitori dell’integrasi né per la classe degli NRTI (n = 876, periodo di follow-up 48–96 settimane).

In pazienti non rispondenti al trattamento precedente ma non precedentemente esposti alla classe degli inibitori dell’integrasi (studio SAILING), sostituzioni dell’inibitore dell’integrasi sono state osservate in 4/354 pazienti (periodo di follow-up 48 settimane) che hanno ricevuto dolutegravir in combinazione con un regime terapeutico di base scelto dal ricercatore (BR). Di questi quattro, due pazienti hanno mostrato una sostituzione unica dell’integrasi R263K, con un massimo multiplo di variazione di 1,93, un paziente ha mostrato una sostituzione polimorfica dell’integrasi V151V/I con un massimo multiplo di variazione di 0,92 e un paziente aveva mutazioni preesistenti dell’integrasi; si ritiene che quest’ultimo abbia avuto un’esposizione all’integrasi o sia stato infettato da un virus resistente all’integrasi tramite trasmissione. La mutazione R263K è stata selezionata anche in vitro (vedere sopra).

Resistenza in vitro e in vivo (abacavir e lamivudina). Gli isolati di HIV-1 resistenti ad abacavir in vitro e in vivo sono associati a specifiche modifiche genotipiche nella regione del codone della RT (codoni M184V, K65R, L74V e Y115F). Durante la selezione di abacavir in vitro, la mutazione M184V è comparsa per prima e ha portato a un aumento di circa 2 volte dell’IC50, al di sotto della soglia clinica di abacavir con un multiplo di variazione di 4,5. Il proseguimento del passaggio con aumento della concentrazione del farmaco ha portato alla selezione di doppi mutanti RT 65R/184V e 74V/184V o del triplo mutante RT 74V/115Y/184V. Due mutazioni hanno determinato un aumento di 7–8 volte della sensibilità ad abacavir, e sono state necessarie tre mutazioni per un aumento superiore a 8 volte.

La resistenza di HIV-1 alla lamivudina include lo sviluppo di cambiamenti nell’amminoacido M184I o M184V, vicino al sito attivo della reverstrascrittasi virale. Questa variante emerge sia in vitro che in pazienti infettati da HIV-1 trattati con terapia antiretrovirale contenente lamivudina. I mutanti M184V mostrano una sensibilità ridotta alla lamivudina e una capacità replicativa virale ridotta in vitro. M184V è associato a un aumento di 2 volte della resistenza ad abacavir, ma non determina resistenza clinica ad abacavir.

Gli isolati resistenti ad abacavir possono anche mostrare una ridotta sensibilità alla lamivudina. La combinazione abacavir/lamivudina ha mostrato una ridotta sensibilità ai virus con sostituzioni K65R con o senza sostituzione M184V/I e ai virus con L74V più sostituzione M184V/I.

È improbabile una resistenza crociata tra dolutegravir o abacavir o lamivudina e farmaci antiretrovirali di altre classi, come inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Influenza sull’elettrocardiogramma.

Con una dose di dolutegravir superiore di circa 3 volte alla dose terapeutica, non sono stati osservati effetti sull’intervallo QT corretto. Studi simili con abacavir o lamivudina non sono stati condotti.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dolutegravir, abacavir e lamivudina vengono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta di dolutegravir non è stata stabilita. La biodisponibilità assoluta di abacavir e lamivudina per via orale negli adulti è di circa l’83% e 80–85% rispettivamente. Il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima in siero (tmax) è di 2–3 ore (dopo assunzione del farmaco in forma di compresse), 1,5 ore e 1 ora per dolutegravir, abacavir e lamivudina rispettivamente.

L’effetto di dolutegravir è stato generalmente simile in volontari sani e pazienti infettati da HIV-1. In pazienti adulti infettati da HIV-1, dopo somministrazione di dolutegravir alla dose di 50 mg una volta al giorno, i parametri farmacocinetici allo stato stazionario (media geometrica [% CV]) basati sull’analisi farmacocinetica di popolazione erano: AUC(0–24) — 53,6 (27) µg·h/ml, Cmax — 3,67 (20) µg/ml e Cmin — 1,11 (46) µg/ml. Dopo una dose singola di 600 mg di abacavir, la media (CV) di Cmax era di 4,26 µg/ml (28%) e la media (CV) di AUC∞ era di 11,95 µg·h/ml (21%). Dopo somministrazione orale di lamivudina alla dose di 300 mg una volta al giorno per 7 giorni, la media (CV) di Cmax allo stato stazionario era di 2,04 µg/ml (26%) e la media (CV) di AUC24 era di 8,87 µg·h/ml (21%).

I valori di Cmax e AUC di dolutegravir nel plasma dopo somministrazione di compresse con combinazione fissa abacavir/dolutegravir/lamivudina con cibo ad alto contenuto di grassi erano rispettivamente del 37% e 48% superiori rispetto alla somministrazione a digiuno. Per abacavir si è osservata una riduzione del 23% di Cmax, mentre i valori di AUC sono rimasti invariati. L’effetto di lamivudina è stato simile con o senza cibo. Questi risultati indicano che Daltrex può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Distribuzione.

Il volume apparente di distribuzione di dolutegravir (dopo somministrazione orale in forma di sospensione, Vd/F) è di 12,5 l. Studi con somministrazione endovenosa di abacavir e lamivudina hanno mostrato un volume apparente medio di distribuzione di 0,8 e 1,3 l/kg rispettivamente.

Dolutegravir ha un elevato grado di legame (> 99%) alle proteine del plasma sanguigno umano, secondo dati in vitro. Il legame di dolutegravir alle proteine del plasma non dipende dalla concentrazione del farmaco. I rapporti totali tra concentrazioni di radioattività legata al farmaco nel sangue e nel plasma variano tra 0,441 e 0,535, indicando un legame minimo della radioattività ai componenti cellulari del sangue. La frazione non legata di dolutegravir nel plasma aumenta con bassi livelli di albumina nel siero (< 35 g/l), osservati in pazienti con disordini epatici moderati. Studi in vitro sul legame alle proteine del plasma indicano che abacavir si lega solo in misura bassa-moderata (~49%) alle proteine del plasma umano a concentrazioni terapeutiche. Lamivudina ha una farmacocinetica lineare nell’ambito del range terapeutico e mostra un basso legame alle proteine del plasma in vitro (< 36%).

Dolutegravir, abacavir e lamivudina sono presenti nel liquido cerebrospinale (CSF).

In 13 pazienti precedentemente non trattati, trattati stabilmente con dolutegravir in combinazione con abacavir/lamivudina, la concentrazione media di dolutegravir nel CSF era di 18 ng/ml (rispetto alla concentrazione non legata nel plasma, superiore all’IC50). Studi con abacavir mostrano che il rapporto AUC tra CSF e plasma è del 30–44%. I valori di concentrazione di picco osservati erano 9 volte superiori all’IC50 di abacavir di 0,08 µg/ml o 0,26 µM con una dose di 600 mg due volte al giorno. Il rapporto medio tra concentrazioni di lamivudina nel CSF e nel siero 2–4 ore dopo somministrazione orale era di circa il 12%. Il livello di penetrazione di lamivudina nel sistema nervoso centrale e la sua relazione con l’efficacia clinica sono sconosciuti.

Dolutegravir è presente nel sistema riproduttivo maschile e femminile. I valori di AUC nel liquido vaginale, nel tessuto cervicale e nel tessuto vaginale rappresentano il 6–10% rispetto al valore plasmatico allo stato stazionario. I valori di AUC sono del 7% nello sperma e del 17% nella mucosa rettale rispetto al valore plasmatico allo stato stazionario.

Biotrasformazione.

Dolutegravir è principalmente metabolizzato tramite UGT1A1, in misura minore tramite CYP3A (9,7% della dose totale somministrata nello studio di bilancio di massa umana). Dolutegravir è il componente circolante predominante nel plasma; l’eliminazione renale della sostanza attiva immodificata è bassa (< 1% della dose). Il 53% della dose orale totale viene eliminato come sostanza immodificata nelle feci. Non è noto se ciò avvenga parzialmente o completamente a causa della sostanza attiva non assorbita o dell’eliminazione biliare del coniugato glucuronidato, che potrebbe successivamente degradarsi per formare la sostanza originale nel lume intestinale. Il 23% della dose orale totale viene eliminato nelle urine come glucuronide di dolutegravir (18,9% della dose totale), o come metabolita N-desalchilato (3,6% della dose totale), o come metabolita formato dall’ossidazione sul benzilcarbinolo (3,0% della dose totale).

Abacavir è principalmente metabolizzato nel fegato, circa il 2% della dose ricevuta viene eliminato dai reni come componente immodificato. I principali percorsi metabolici nell’uomo sono mediati dall’alcol deidrogenasi e dalla glucuronidazione, producendo acido 5’-carbossilico e 5’-glucuronide, che rappresentano circa il 66% della dose ricevuta. Questi metaboliti vengono eliminati nelle urine.

La maggior parte di lamivudina viene eliminata immodificata, e solo una piccola parte subisce metabolismo. Lamivudina viene principalmente eliminata dai reni in forma immodificata. La probabilità di interazioni metaboliche con altre sostanze è bassa a causa della bassa velocità di metabolismo epatico (5–10%).

Interazione con farmaci.

In vitro, dolutegravir non ha mostrato inibizione diretta o debole (IC50 > 50 µM) degli enzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridina difosfato-glucuronosiltransferasi UGT1A1 o UGT2B7 né dei trasportatori P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. In vitro, dolutegravir non induce gli enzimi CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Sulla base di questi dati, non si prevede un effetto di dolutegravir sulla farmacocinetica di farmaci substrati di enzimi o trasportatori principali (vedere sezione «Interazione con altri farmaci e altri tipi di interazione»).

In vitro, dolutegravir non è stato substrato di OATP1B1, OATP1B3 o OCT1 umani.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento di dolutegravir è di circa 14 ore. La clearance totale (CL/F) è di circa 1 l/ora in pazienti infettati da HIV, basata sull’analisi farmacocinetica di popolazione.

Il tempo medio di dimezzamento di abacavir è di 1,5 ore. Il tempo medio geometrico di dimezzamento finale della sostanza attiva intracellulare carbocir trifosfato allo stato stazionario è di 20,6 ore. Dopo somministrazione ripetuta di dosi orali di abacavir (300 mg due volte al giorno) non è stato osservato un accumulo statisticamente significativo di abacavir. L’eliminazione di abacavir avviene tramite metabolismo epatico con successiva eliminazione dei metaboliti principalmente nelle urine. I metaboliti e abacavir immodificato nelle urine rappresentano circa l’83% della dose ricevuta di abacavir. Il resto viene eliminato con le feci.

Il tempo di dimezzamento atteso di lamivudina è di 5–7 ore. In pazienti che ricevono lamivudina alla dose di 300 mg una volta al giorno, il tempo di dimezzamento finale di lamivudina-TP è di 16–19 ore. La clearance sistemica media di lamivudina è di circa 0,32 l/ora/kg, principalmente tramite clearance renale (> 70%) grazie al sistema di trasporto di cationi organici. Studi in pazienti con insufficienza renale mostrano che con disordini renali si riduce l’eliminazione di lamivudina. In pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min è necessaria una riduzione della dose (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica.

In uno studio randomizzato con titolazione della dose in pazienti infettati da HIV-1, che ricevevano dolutegravir come monoterapia (ING111521), è stata dimostrata un’azione antivirale rapida e dose-dipendente con una riduzione media di 2,5 log10 dell’RNA di HIV-1 all’11° giorno per la dose di 50 mg. La risposta antivirale è stata mantenuta da 3 a 4 giorni dopo l’ultima dose nel gruppo che ha ricevuto 50 mg.

Farmacocinetica intracellulare.

Il tempo medio geometrico finale di dimezzamento intracellulare di carbocir-TP allo stato stazionario è di 20,6 ore, rispetto al tempo medio geometrico di dimezzamento di abacavir nel plasma di 2,6 ore. Il tempo finale di dimezzamento intracellulare di lamivudina-TP è stato prolungato a 16–19 giorni, rispetto al tempo di dimezzamento di lamivudina nel plasma di 5–7 ore, indicando la giustificazione per una somministrazione una volta al giorno per abacavir e lamivudina.

Gruppi particolari di pazienti.

Insufficienza epatica

Dati farmacocinetici sono stati ottenuti separatamente per dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Dolutegravir è principalmente metabolizzato ed eliminato attraverso il fegato. Una dose singola di 50 mg di dolutegravir è stata somministrata a 8 pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) e a 8 volontari sani abbinati. Mentre la concentrazione totale nel plasma era simile, si è osservato un aumento di 1,5–2 volte dell’esposizione a dolutegravir in pazienti con insufficienza epatica moderata rispetto ai volontari sani. Nessuna modifica della dose è considerata necessaria per pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. L’effetto dell’insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica di dolutegravir non è stato studiato.

Abacavir è principalmente metabolizzato nel fegato. La farmacocinetica di abacavir è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica lieve (5–6 punti secondo Child-Pugh) che hanno ricevuto una dose singola di 600 mg. Il risultato ha mostrato un aumento medio dell’AUC di abacavir di 1,89 volte [1,32; 2,70] e del tempo di dimezzamento di abacavir di 1,58 volte [1,22; 2,04]. Non è possibile raccomandare una riduzione della dose in pazienti con insufficienza epatica lieve a causa della notevole variabilità nell’effetto di diverse concentrazioni di abacavir.

Dati ottenuti in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave mostrano che la farmacocinetica di lamivudina non è statisticamente significativamente influenzata dal disordine della funzione epatica.

Sulla base dei dati ottenuti con abacavir, Daltrex non è raccomandato per pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Insufficienza renale

Dati farmacocinetici sono stati ottenuti separatamente per dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Solo una piccola parte della sostanza attiva dolutegravir viene metabolizzata dai reni. Uno studio sulla farmacocinetica di dolutegravir è stato condotto in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina (CLcr) < 30 ml/min). Nessuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica tra pazienti con grave insufficienza renale (CLcr < 30 ml/min) e volontari sani abbinati è stata osservata. Dolutegravir non è stato studiato in pazienti in dialisi, poiché non si prevedeva una differenza nell’effetto.

Abacavir è principalmente metabolizzato nel fegato, circa il 2% di abacavir viene eliminato immodificato nelle urine. La farmacocinetica di abacavir in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale è simile a quella in pazienti con funzione renale normale.

Studi su lamivudina mostrano che le concentrazioni nel plasma (AUC) aumentano in pazienti con alterazione della funzione renale a causa di una ridotta clearance.

Sulla base dei dati su lamivudina, Daltrex non è raccomandato per pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min.

Pazienti anziani

Sulla base dell’analisi di popolazione in pazienti infettati da HIV-1, non è stato osservato un effetto clinicamente significativo dell’età sulla farmacocinetica di dolutegravir.

I dati farmacocinetici di dolutegravir, abacavir e lamivudina in pazienti di età superiore a 65 anni sono limitati.

Pediatria

È stato dimostrato che la farmacocinetica di 50 mg di dolutegravir in 10 adolescenti (età 12–17 anni) precedentemente trattati con farmaci antiretrovirali è comparabile per livello di esposizione a quella negli adulti che ricevono dolutegravir 50 mg una volta al giorno.

I dati sugli adolescenti che ricevono una dose giornaliera di 600 mg di abacavir e 300 mg di lamivudina sono attualmente limitati. I parametri farmacocinetici sono comparabili a quelli osservati in pazienti adulti.

Polimorfismo degli enzimi che metabolizzano il farmaco

Non ci sono prove di un effetto clinicamente significativo del polimorfismo degli enzimi metabolizzanti sulla farmacocinetica di dolutegravir. In un’analisi metadati utilizzando modelli farmacogenomici negli studi clinici con volontari sani con genotipi UGT1A1 (n = 7), è stato osservato un 32% di riduzione della clearance di dolutegravir e un aumento del 46% dell’AUC rispetto ai valori in pazienti con genotipi associati a metabolismo normale tramite UGT1A1 (n = 41).

Sesso

L’analisi di popolazione della farmacocinetica utilizzando dati farmacocinetici aggregati dagli studi di fase IIb e III in pazienti adulti non ha rilevato alcun effetto clinicamente significativo del sesso sull’uso di dolutegravir. Non ci sono prove che giustifichino la necessità di aggiustare la dose di dolutegravir, abacavir o lamivudina in base all’effetto del sesso sui parametri farmacocinetici.

Appartenenza razziale

L’analisi di popolazione della farmacocinetica utilizzando dati farmacocinetici aggregati dagli studi di fase IIb e III in pazienti adulti non ha rilevato alcun effetto clinicamente significativo dell’appartenenza razziale sull’esposizione a dolutegravir. La farmacocinetica di una dose singola di dolutegravir in giapponesi è comparabile a quella nei cittadini statunitensi. Non ci sono prove a sostegno della necessità di correggere la dose di dolutegravir, abacavir o lamivudina in base all’effetto dell’appartenenza razziale sui parametri farmacocinetici.

Co-infezione da virus dell’epatite B o C

L’analisi di popolazione della farmacocinetica indica che la co-infezione da virus dell’epatite C non ha un effetto clinicamente significativo sull’esposizione a dolutegravir. I dati farmacocinetici in pazienti con co-infezione da virus dell’epatite B sono limitati (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Daltrex va utilizzato per il trattamento di adulti e bambini a partire dai 12 anni di età, con un peso corporeo di almeno 40 kg, infetti dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

Prima di iniziare la terapia con medicinali contenenti abacavir, tutti i pazienti infetti da HIV devono essere sottoposti a test per la ricerca dell'allele HLA-B*5701, indipendentemente dall'etnia (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Abacavir non deve essere somministrato ai pazienti portatori dell'allele HLA-B*5701.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al dolutegravir, all'abacavir, alla lamivudina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Somministrazione concomitante con dofetilide (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Daltrex contiene dolutegravir, abacavir e lamivudina; pertanto, qualsiasi interazione specifica riferita a ciascuno di questi componenti si applica anche a Daltrex. Non sono previste interazioni farmacologiche clinicamente significative tra dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Effetto di altre sostanze sulla farmacocinetica di dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Il dolutegravir viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo mediato dall'enzima UGT1A1. Dolutegravir è inoltre un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP. L’assunzione concomitante di Daltrex con altri medicinali che inibiscono UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 o Pgp può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir. I medicinali che inducono questi enzimi o trasportatori possono ridurre la concentrazione plasmatica di dolutegravir e diminuirne l'effetto terapeutico (vedere tabella 1).

L’assorbimento del dolutegravir è ridotto da alcuni agenti antiacidi (vedere tabella 1).

Abacavir viene metabolizzato dagli enzimi UDP-glucuroniltransferasi (UGT) e dall'alcol deidrogenasi; pertanto, l’assunzione concomitante di induttori o inibitori dell'enzima UDP-glucuroniltransferasi o di composti eliminati attraverso l'alcol deidrogenasi può alterare l'esposizione ad abacavir.

La lamivudina viene eliminata attraverso i reni. La secrezione renale attiva della lamivudina nell'urina avviene tramite il trasportatore di cationi organici (OCT2) e i trasportatori di eliminazione di farmaci e tossine (MATE1 e MATE2-K). L’assunzione concomitante di lamivudina con inibitori di OCT e MATE può aumentare l'esposizione alla lamivudina. Dolutegravir è un inibitore di OCT2 e MATE1, tuttavia in uno studio incrociato le concentrazioni di lamivudina sono risultate simili con o senza somministrazione concomitante di dolutegravir, indicando che dolutegravir non influisce sull'esposizione alla lamivudina in vivo.

Abacavir e lamivudina non sono significativamente metabolizzati dagli enzimi CYP.

Negli studi in vitro, abacavir non è un substrato di OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. Pertanto, non si prevede che i medicinali che modulano i trasportatori sopra indicati possano influenzare i livelli plasmatici di abacavir.

Nonostante abacavir e lamivudina siano substrati di BCRP e Pgp negli studi in vitro, studi clinici hanno dimostrato l'assenza di variazioni significative della farmacocinetica di abacavir quando somministrato concomitantemente con lopinavir/ritonavir (inibitori di BCRP e Pgp), ed è improbabile che gli inibitori di questi trasportatori possano alterare la farmacocinetica della lamivudina, considerata la sua elevata biodisponibilità. Negli studi in vitro, lamivudina è un substrato di MATE1, MATE2-K e OCT2. È stato osservato un aumento della concentrazione plasmatica di lamivudina con l’uso concomitante di trimetoprim (inibitore dei trasportatori sopra indicati), tuttavia questa interazione non è considerata clinicamente rilevante e non è pertanto raccomandata alcuna modifica della dose di lamivudina. Lamivudina è un substrato del trasportatore epatico di assorbimento OCT1. Grazie al ruolo trascurabile del fegato nell'eliminazione della lamivudina, un'interazione farmacologica dovuta all'inibizione di OCT1 è improbabile che sia clinicamente significativa.

Effetto di dolutegravir, abacavir e lamivudina sulla farmacocinetica di altre sostanze.

In vivo, dolutegravir non influenza l'azione del midazolam, substrato di CYP3A4. Sulla base di dati in vitro e/o in vivo, non si prevede che dolutegravir influenzi la farmacocinetica di medicinali substrati di enzimi o trasportatori principali come CYP3A4, CYP2C9 o P-gp (vedere «Farmacocinetica»).

In vitro, dolutegravir inibisce i trasportatori renali OCT2 e MATE1. In vivo, nei pazienti è stato osservato un riduzione del 10–14% del clearance della creatinina (la frazione secretoria dipende dai trasportatori OCT2 e MATE1). In vivo, dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali la cui eliminazione dipende da OCT2 o MATE1 (ad esempio dofetilide, metformina) (vedere tabella 1 e sezione «Controindicazioni»).

In vitro, dolutegravir inibisce l'accumulo renale di anioni organici trasportati tramite OAT1 e OAT3. A causa dell'assenza di effetto in vivo sulla farmacocinetica del tenofovir (substrato di trasporto di anioni organici) non è probabile un’inibizione in vivo di OAT1. L’inibizione in vivo di OAT3 non è stata studiata. Dolutegravir può aumentare la concentrazione plasmatica di medicinali la cui secrezione renale dipende da OAT3.

Abacavir e lamivudina non inibiscono né inducono gli enzimi CYP (come CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6) e mostrano assenza o debole inibizione di OATP1B3, BCRP, Pgp e MATE2-K. Dati in vitro indicano che l'inibizione di Pgp e BCRP da parte di abacavir non può essere esclusa a livello intestinale. Lamivudina mostra assenza o debole inibizione dei trasportatori di farmaci MATE1 o OCT3, mentre abacavir mostra minima inibizione di OCT1 e OCT2. Pertanto, non si prevede che abacavir e lamivudina possano alterare la concentrazione plasmatica di medicinali substrati di questi enzimi o trasportatori. In vitro, lamivudina inibisce OCT1 e OCT2.

Nonostante abacavir sia un inibitore di MATE1 e lamivudina un inibitore di OCT1 e OCT2 in vitro, entrambi hanno un basso potenziale di influenzare la concentrazione plasmatica dei substrati di questi trasportatori a concentrazioni terapeutiche (abacavir fino a 600 mg, lamivudina fino a 300 mg).

Le interazioni note e previste con medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali selezionati sono riportate nella tabella 1 (l’aumento è indicato con «↑», la diminuzione con «↓», nessun cambiamento con «↔», l’area sotto la curva concentrazione-tempo con «AUC», la concentrazione massima con «Cmax»). La tabella non è esaustiva, ma rappresentativa delle classi studiate.

Tabella 1

Interazioni con altri medicinali

Pazienti pediatrici.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Caratteristiche d'uso.

Trasmissione dell'HIV.

Nonostante l'efficace terapia antiretrovirale abbia notevolmente ridotto il rischio di trasmissione sessuale dei virus, non è possibile escludere completamente tale rischio. È necessario adottare misure preventive contro la trasmissione del virus in conformità alla normativa vigente.

Reazioni di ipersensibilità (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

L'uso di abacavir e dolutegravir è associato al rischio di sviluppare reazioni di ipersensibilità (vedere sezione «Effetti indesiderati»), caratterizzate da sintomi sistemici come febbre e/o eruzione cutanea, accompagnati da altri sintomi indicativi di coinvolgimento multiorgano. Non è possibile distinguere clinicamente se abacavir e dolutegravir in combinazione in Daltrex causino reazioni di ipersensibilità. Le reazioni di ipersensibilità sono state più frequentemente osservate con l'uso di abacavir, alcune delle quali hanno messo a repentaglio la vita del paziente e talvolta hanno avuto esito fatale in assenza di un adeguato intervento. Il rischio di sviluppare reazioni di ipersensibilità è elevato nei pazienti con risultato positivo al test per l'allele HLA-B*5701. Reazioni di ipersensibilità ad abacavir sono state osservate anche nei pazienti non portatori di questo allele, ma con frequenza ridotta.

Pertanto, è necessario seguire le seguenti indicazioni:

• Lo stato HLA-B*5701 deve essere sempre documentato prima dell'inizio della terapia.
• Daltrex non deve essere somministrato a pazienti con stato HLA-B*5701 positivo o con stato HLA-B*5701 negativo ma con sospetta reazione di ipersensibilità a precedenti terapie contenenti abacavir.
• Il trattamento con Daltrex deve essere interrotto immediatamente, anche in assenza dell'allele HLA-B*5701, in caso di sospetta reazione di ipersensibilità. Il ritardo nell'interruzione immediata del trattamento con Daltrex dopo l'insorgenza della reazione di ipersensibilità può portare al peggioramento della reazione e mettere a repentaglio la vita del paziente. Si raccomanda il monitoraggio dello stato clinico, compresi gli esami delle transaminasi epatiche e della bilirubina.
• Dopo l'interruzione del trattamento con Daltrex a causa di sospetta reazione di ipersensibilità, non è mai consentito riprendere il trattamento con Daltrex o con qualsiasi altro medicinale contenente abacavir o dolutegravir.
• La ripetuta somministrazione di farmaci contenenti abacavir dopo una sospetta reazione di ipersensibilità può causare il ripristino dei sintomi entro poche ore. Tali recidive sono solitamente più gravi rispetto a quelle osservate durante il precedente trattamento e possono includere episodi di ipotensione arteriosa pericolosa per la vita e casi fatali.
• Per evitare un nuovo trattamento con abacavir e dolutegravir, i pazienti con sospetta reazione di ipersensibilità devono ricevere istruzioni specifiche per lo smaltimento dei residui di compresse di Daltrex.
• I pazienti devono essere informati della necessità di leggere attentamente il foglietto illustrativo e la «Scheda di avvertenza», che deve essere estratta dalla confezione del medicinale e conservata sempre con sé.

Quadro clinico delle reazioni di ipersensibilità.

Reazioni di ipersensibilità sono state osservate in < 1% dei pazienti trattati con dolutegravir negli studi clinici, caratterizzate da eruzioni cutanee, sintomi sistemici e talvolta disfunzione d'organo, inclusi gravi effetti epatobiliari.

Le reazioni di ipersensibilità associate all'uso di abacavir sono state adeguatamente valutate negli studi clinici e durante il monitoraggio post-commercializzazione. I sintomi, che di solito compaiono entro le prime sei settimane (mediana del tempo di insorgenza: 11 giorni) dall'inizio del trattamento con abacavir, possono manifestarsi in qualsiasi momento durante la terapia.

Quasi tutte le reazioni di ipersensibilità associate all'uso di abacavir includono febbre e/o eruzione cutanea. Altri segni e sintomi osservati come parte della reazione di ipersensibilità ad abacavir sono descritti dettagliatamente nella sezione «Effetti indesiderati», inclusi sintomi respiratori e gastrointestinali. È importante comprendere che tali sintomi possono portare a un'errata interpretazione delle reazioni di ipersensibilità come manifestazioni di malattie respiratorie (pneumonia, bronchite, faringite) o gastroenterite. I sintomi associati alle reazioni di ipersensibilità possono aggravarsi con la prosecuzione del trattamento e possono mettere a repentaglio la vita del paziente. Tali sintomi di solito regrediscono dopo l'interruzione di abacavir.

In rari casi, pazienti che avevano interrotto l'assunzione di abacavir per motivi diversi dai sintomi di ipersensibilità hanno manifestato reazioni pericolose per la vita entro poche ore dal ripristino del trattamento con abacavir (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La ripresa dell'assunzione di abacavir in questi pazienti deve avvenire solo in presenza di possibilità di assistenza medica immediata.

Acidosi lattica.

L'acidosi lattica è stata osservata con l'uso di analoghi nucleosidici ed è generalmente associata a epatomegalia e steatosi epatica. I sintomi iniziali (iperlattatemia sintomatica) comprendono sintomi benigni a carico del tratto gastrointestinale (nausea, vomito e dolore addominale), debolezza generale, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respiro accelerato e/o profondo) o sintomi neurologici (inclusa debolezza motoria).

L'acidosi lattica è caratterizzata da un'elevata mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o renale.

L'acidosi lattica si verifica generalmente dopo diversi mesi di trattamento.

Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/acidosi lattica, epatomegalia progressiva o livelli di aminotrasferasi in rapido aumento.

Gli analoghi nucleosidici devono essere somministrati con cautela a qualsiasi paziente (in particolare donne con sovrappeso) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per malattie epatiche e steatosi epatica (inclusi alcuni farmaci e alcol). I pazienti coinfetti dal virus dell'epatite C che hanno ricevuto trattamento con interferone alfa e ribavirina possono presentare un certo rischio.

I pazienti a rischio elevato richiedono un monitoraggio attento.

Peso corporeo e parametri metabolici.

Il peso corporeo, i livelli di lipidi sierici e la glicemia possono aumentare durante la terapia antiretrovirale. I fattori che influenzano questi parametri possono includere anche il controllo della malattia e il cambiamento dello stile di vita. In alcuni casi, vi è evidenza dell'effetto del trattamento sull'aumento dei livelli lipidici, mentre per l'aumento del peso corporeo tale evidenza non è disponibile. Il monitoraggio dei livelli di lipidi sierici e della glicemia deve essere effettuato in conformità ai protocolli approvati per il trattamento dell'HIV. Il trattamento delle alterazioni lipidiche deve essere effettuato in base alle indicazioni cliniche.

Malattie epatiche.

La sicurezza ed efficacia delle compresse a combinazione fissa di abacavir/dolutegravir/lamivudina non sono state valutate in pazienti con gravi malattie epatiche. Daltrex non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

I pazienti con alterazioni della funzionalità epatica preesistenti, inclusa epatite cronica attiva, hanno una maggiore frequenza di disturbi epatici durante la terapia antiretrovirale combinata e devono essere sottoposti a monitoraggio secondo la pratica standard. In caso di peggioramento delle malattie epatiche, si deve considerare l'interruzione parziale o totale del trattamento.

Pazienti con epatite B o C cronica.

I pazienti con epatite B o C cronica in trattamento con terapia antiretrovirale combinata hanno un rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a carico del fegato. Quando si prescrive una terapia antivirale concomitante per epatite B o C, si devono seguire le istruzioni appropriate per l'uso clinico di questi medicinali.

Daltrex contiene lamivudina, che è un componente del trattamento dell'epatite B. Abacavir e dolutegravir non hanno tale effetto. La monoterapia con lamivudina generalmente non è considerata sufficiente per il trattamento dell'epatite B, poiché il rischio di sviluppare resistenza all'epatite B è elevato. Nei pazienti coinfetti da epatite B trattati con Daltrex, deve essere prescritta una terapia antivirale aggiuntiva. Si devono seguire le istruzioni appropriate per l'uso clinico.

In caso di interruzione del trattamento con Daltrex in pazienti coinfetti dal virus dell'epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia delle prove epatiche che dei marcatori di replicazione virale dell'epatite B, poiché la sospensione della lamivudina può causare un'esacerbazione dell'epatite.

Sindrome da ricostituzione immunitaria.

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui, che può causare manifestazioni cliniche gravi o peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono generalmente osservate nelle prime settimane o mesi dall'inizio della TARCC. Esempi includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e pneumonite da Pneumocystis jiroveci (nota come PCP). Ogni sintomo infiammatorio deve essere valutato e trattato, se necessario. Sono state osservate anche malattie autoimmuni (come morbo di Graves e epatite autoimmune) in seguito alla ricostituzione immunitaria; tuttavia, il tempo previsto per l'insorgenza della malattia ha mostrato una maggiore variabilità, pertanto questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

L'aumento dei livelli delle prove epatiche è coerente con la sindrome da ricostituzione immunitaria osservata in alcuni pazienti coinfetti dal virus dell'epatite B e/o C prima dell'inizio del trattamento con dolutegravir. Nei pazienti coinfetti dal virus dell'epatite B e/o C, si raccomanda il controllo dei livelli delle prove epatiche (vedere «Pazienti con epatite B o C cronica» e sezione «Effetti indesiderati»).

Disfunzione mitocondriale.

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono causare disfunzioni mitocondriali di grado variabile, particolarmente evidenti quando somministrati in associazione con stavudina, didanosina e zidovudina. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti a inibitori nucleosidici durante il periodo intrauterino e/o postnatale, principalmente nei regimi di trattamento che includevano zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipasemia). Tali eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati raramente disturbi neurologici tardivi (ipertonia, convulsioni, alterazioni del comportamento). Non è noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Tale possibilità deve essere considerata in ogni caso in cui un bambino esposto a analoghi nucleosidici e nucleotidici durante il periodo intrauterino presenti gravi disturbi clinici di eziologia sconosciuta, in particolare di natura neurologica. Questi dati non influenzano le attuali raccomandazioni sull'uso di farmaci antiretrovirali in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Eventi cardiovascolari.

Sebbene i dati disponibili dagli studi clinici e osservazionali su abacavir mostrino risultati contrastanti, alcuni studi indicano un aumento del rischio di eventi cardiovascolari (in particolare infarto del miocardio) nei pazienti trattati con abacavir. Pertanto, prescrivendo Daltrex, è necessario adottare misure per minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio fumo, ipertensione arteriosa e iperlipidemia). Inoltre, nel trattamento di pazienti con alto rischio cardiovascolare, si devono considerare opzioni terapeutiche alternative a regimi contenenti abacavir.

Necrosi ossea.

Sebbene l'eziologia della necrosi ossea sia considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, bifosfonati, consumo di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato), sono stati riportati casi di necrosi ossea in pazienti con infezione da HIV in fase avanzata e/o in seguito a un prolungato trattamento antiretrovirale combinato. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di dolore articolare, rigidità o difficoltà nel movimento, devono consultare un medico.

Infezioni da organismi opportunistici.

I pazienti devono essere consapevoli che Daltrex o altri farmaci antiretrovirali non curano l'infezione da HIV e che possono sviluppare infezioni da organismi opportunistici e altre complicanze associate all'HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretto controllo clinico da parte di medici esperti nel trattamento di queste malattie associate all'HIV.

Resistenza al farmaco.

Poiché la dose raccomandata di dolutegravir per i pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi è di 50 mg due volte al giorno, l'uso del medicinale Daltrex non è raccomandato nei pazienti con resistenza all'inibitore dell'integrasi.

Interazioni con altri medicinali.

Poiché la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno, l'uso concomitante di Daltrex con etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), efavirenz, nevirapina, rifampicina, tipranavir/ritonavir, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e erba di San Giovanni non è raccomandato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Daltrex non deve essere somministrato contemporaneamente ad antiacidi polivalenti contenenti cationi. Daltrex deve essere assunto almeno 2 ore prima o 6 ore dopo l'assunzione di tali farmaci (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Daltrex deve essere assunto almeno 2 ore prima o 6 ore dopo l'assunzione di integratori alimentari contenenti calcio o ferro (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Dolutegravir aumenta la concentrazione di metformina. Il medico deve considerare l'adeguamento della dose di metformina all'inizio e alla fine del trattamento concomitante con dolutegravir per mantenere il controllo glicemico (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

La metformina è eliminata dai reni, pertanto è importante monitorare la funzionalità renale durante il trattamento concomitante con dolutegravir. La combinazione di questi farmaci aumenta il rischio di acidosi lattica nei pazienti con insufficienza renale moderata (stadio 3a, clearance della creatinina [CrCl] 45–59 ml/min) — si raccomanda particolare attenzione. Il medico deve considerare la necessità di ridurre la dose di metformina.

La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Daltrex non deve essere utilizzato con qualsiasi altro medicinale contenente dolutegravir, abacavir, lamivudina o emtricitabina.

Questo medicinale contiene sodio. È necessario prestare attenzione quando si somministra a pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. In generale, nella scelta di farmaci antiretrovirali per il trattamento dell'HIV in donne in gravidanza e per ridurre ulteriormente il rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato, è necessario considerare i dati ottenuti negli studi sugli animali e l'esperienza clinica nell'uso in donne in gravidanza.

Attualmente non sono disponibili dati sull'uso della compressa a combinazione fissa di abacavir/dolutegravir/lamivudina in donne in gravidanza.

I dati sull'uso di dolutegravir in donne in gravidanza sono assenti o limitati. L'effetto di dolutegravir sulla gravidanza è sconosciuto. Secondo informazioni su donne in gravidanza che hanno assunto autonomamente la combinazione di abacavir e lamivudina, non è stata osservata tossicità malformativa (oltre 400 risultati dopo l'uso nel primo trimestre). Un ampio numero di dati sull'uso di lamivudina (oltre 3000 risultati dopo l'uso nel primo trimestre) non indica tossicità malformativa. I dati disponibili sull'uso di abacavir (oltre 600 risultati dopo l'uso nel primo trimestre) non indicano tossicità malformativa di abacavir.

Negli studi di tossicità riproduttiva sugli animali, dolutegravir ha attraversato la placenta. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva. Abacavir e lamivudina possono inibire la replicazione cellulare del DNA, e abacavir ha mostrato effetti cancerogeni negli studi sugli animali. L'importanza clinica di questi risultati è sconosciuta.

Daltrex può essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera i potenziali rischi per il feto.

Nei pazienti coinfetti da epatite B che hanno ricevuto un trattamento con un farmaco contenente lamivudina, come Daltrex, e successivamente sono rimasti incinte, si deve considerare la possibilità di recidiva dell'epatite in caso di interruzione della lamivudina.

Disfunzione mitocondriale. Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato in vitro e in vivo vari livelli di danno mitocondriale. È stata riportata disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti ad analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere sezione «Caratteristiche d'uso»).

Allattamento. Non è noto se dolutegravir sia escreto nel latte materno umano. I dati tossicologici disponibili sugli animali indicano l'escrezione di dolutegravir nel latte. Negli animali trattati con dolutegravir durante l'allattamento alla dose di 50 mg/kg/die per 10 giorni dopo il parto, dolutegravir è stato rilevato nel latte a concentrazioni superiori a quelle nel sangue.

Abacavir e i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratto. Abacavir è anche escretto nel latte materno umano.

Negli studi su oltre 200 coppie di madri e neonati trattati per l'HIV, le concentrazioni di abacavir nel siero dei neonati allattati al seno erano molto basse (< 4% dei livelli nel siero delle madri) e diminuivano progressivamente fino a livelli non rilevabili quando il neonato raggiungeva le 24 settimane di vita. Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell'uso di abacavir e lamivudina nei bambini di età inferiore a 3 mesi.

Alle donne in gravidanza infette da HIV non è raccomandato allattare al seno in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione dell'HIV.

Funzione riproduttiva. Non sono disponibili dati sull'effetto di dolutegravir, abacavir o lamivudina sulla funzione riproduttiva di uomini o donne. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato effetti di dolutegravir, abacavir o lamivudina sulla funzione riproduttiva di maschi o femmine.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

I pazienti devono essere informati della possibilità di vertigini durante il trattamento con dolutegravir. Lo stato clinico del paziente e il profilo degli effetti indesiderati di Daltrex devono essere considerati nella valutazione della capacità del paziente di guidare veicoli o operare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

La terapia deve essere prescritta da un medico specialista esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Posologia.

Adulti e bambini (con peso corporeo pari o superiore a 40 kg).

La dose raccomandata di Daltrex per adulti e bambini è di 1 compressa una volta al giorno.

Daltrex non deve essere prescritto ad adulti e bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg, poiché la compressa contiene una dose terapeutica fissa che non può essere ridotta.

Daltrex è un medicinale in forma di compressa con dose fissa, non raccomandato per i pazienti che necessitano di un aggiustamento posologico. In caso di necessità di interrompere o aggiustare la dose di una delle sostanze attive prescritte, lo specialista può utilizzare medicinali contenenti singolarmente doluteravir, abacavir o lamivudina. In tale situazione, il medico dovrà attenersi al foglio illustrativo di ciascuno di questi medicinali.

Dosi non assunte.

Una dose di Daltrex non assunta può essere somministrata entro e non oltre 4 ore prima dell’assunzione programmata della dose successiva. Se mancano meno di 4 ore all’assunzione della dose successiva, non si deve assumere la dose dimenticata, ma si deve proseguire con il normale schema terapeutico.

Pazienti anziani.

I dati sull’uso di doluteravir, abacavir e lamivudina nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati. Non ci sono dati che indichino come i pazienti anziani necessitino di una posologia diversa da quella prescritta ai pazienti adulti più giovani (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). In questa fascia di età si raccomanda una particolare attenzione a causa dei cambiamenti legati all’invecchiamento, come il ridotto funzionamento renale e le alterazioni dei parametri ematologici.

Compromissione renale.

L’uso di Daltrex non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Compromissione epatica.

L’abacavir viene metabolizzato principalmente nel fegato. Non esistono dati clinici nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave; pertanto, l’uso di Daltrex non è raccomandato, salvo in casi di particolare necessità. È necessario un attento monitoraggio nei pazienti con lieve compromissione epatica (5-6 punti secondo la scala di Child-Pugh), compreso il monitoraggio dei livelli plasmatici di abacavir se necessario (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

Modalità di somministrazione.

Per via orale.

Daltrex può essere assunto indipendentemente dai pasti (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia di Daltrex nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state ancora stabilite.

Sovradosaggio.

Non sono stati osservati sintomi o segni specifici di sovradosaggio acuto di doluteravir, abacavir o lamivudina, oltre a quelli riportati nell’elenco delle reazioni avverse.

Il trattamento successivo dovrà essere basato su considerazioni cliniche o raccomandazioni di un centro tossicologico, ove disponibile. Non esiste un antidoto specifico per il trattamento del sovradosaggio di Daltrex. In caso di sovradosaggio, i pazienti dovranno ricevere un trattamento sintomatico appropriato, se necessario, con un adeguato monitoraggio. Poiché la lamivudina può essere eliminata mediante dialisi, un'emodialisi prolungata può essere utilizzata per il trattamento del sovradosaggio, sebbene ciò non sia stato studiato. Non è noto se l’abacavir possa essere eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Poiché il doluteravir è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga significativamente rimosso durante la dialisi.

Effetti indesiderati

I dati clinici sulla sicurezza delle compresse con associazione fissa abacavir/dolutegravir/lamivudina sono attualmente limitati. Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente e possibili o probabili correlati al dolutegravir e all'abacavir/lamivudina (dati raccolti da studi clinici di Fase IIb-IIIb su 679 pazienti trattati con associazioni di dolutegravir, abacavir e lamivudina e non precedentemente trattati con farmaci antiretrovirali) sono stati nausea (12%), insonnia (7%), capogiri (6%) e cefalea (6%).

Molti degli effetti indesiderati riportati nella tabella 2 (nausea, vomito, diarrea, febbre, letargia, eruzioni cutanee) si verificano spesso nei pazienti con ipersensibilità all'abacavir. Pertanto, i pazienti che presentano uno qualsiasi di questi sintomi devono essere attentamente valutati per escludere un'ipersensibilità all'abacavir (vedere il paragrafo «*Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso*»). Sono stati riportati casi molto rari di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica, quando non è stato possibile escludere una reazione di ipersensibilità all'abacavir. In tali casi, il trattamento con medicinali contenenti abacavir deve essere interrotto definitivamente.

L'effetto indesiderato più grave, probabilmente correlato all'uso di dolutegravir e abacavir/lamivudina e osservato in singoli pazienti, è stata una reazione di ipersensibilità che includeva eruzioni cutanee e gravi alterazioni epatiche (vedere il paragrafo «*Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso*» e il sottoparagrafo «*Descrizione di specifici effetti indesiderati*» in questo paragrafo).

Gli effetti indesiderati considerati almeno in parte correlati al trattamento con i componenti delle compresse con associazione fissa abacavir/dolutegravir/lamivudina, sulla base dei dati degli studi clinici e dell'esperienza post-commercializzazione, sono riportati nella tabella 2 e classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 - < 1/10), non frequente (≥ 1/1.000 - < 1/100), raro (≥ 1/10.000 - < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000).

Gli effetti indesiderati osservati con l'associazione dolutegravir + abacavir/lamivudina, analizzando i dati aggregati degli studi clinici di Fase IIb-IIIb, sono in generale sovrapponibili ai profili di effetti indesiderati dei singoli componenti: dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Non sono state osservate differenze nella gravità degli effetti indesiderati tra l'uso dell'associazione e quello dei singoli componenti.

Tabella 2

Effetti indesiderati associati all'associazione dolutegravir + abacavir/lamivudina osservati negli studi clinici di Fase IIb-IIIb o nell'esperienza post-commercializzazione, e effetti indesiderati correlati a dolutegravir, abacavir e lamivudina osservati negli studi clinici e nell'esperienza post-commercializzazione con altri agenti antiretrovirali.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Reazioni di ipersensibilità.

Abacavir e dolutegravir sono associati al rischio di sviluppare reazioni di ipersensibilità, che si sono verificate più frequentemente con l’uso di abacavir. Le reazioni di ipersensibilità per ciascuno di questi medicinali (descritte di seguito) presentano alcune caratteristiche comuni, come febbre e/o eruzione cutanea accompagnate da altri sintomi indicativi del coinvolgimento di più organi. Il tempo medio di insorgenza delle reazioni associate ad abacavir e dolutegravir è generalmente di 10–14 giorni, anche se le reazioni dovute ad abacavir possono svilupparsi in qualsiasi momento durante il trattamento. La terapia con Daltrex deve essere interrotta immediatamente se non è possibile escludere una reazione di ipersensibilità sulla base dei dati clinici. La terapia con Daltrex o con altri medicinali contenenti abacavir e dolutegravir non deve essere ripresa in un secondo momento. Per informazioni dettagliate sulla gestione dei pazienti in caso di sospetta reazione di ipersensibilità a Daltrex, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

Ipersensibilità a dolutegravir

I sintomi comprendevano eruzione cutanea, alterazioni sistemiche e, talvolta, disfunzione d’organo, inclusi gravi effetti epatici.

Ipersensibilità ad abacavir

I segni e i sintomi di questa reazione di ipersensibilità sono elencati di seguito. Sono stati identificati negli studi clinici o durante l’uso post-marketing. Se i sintomi di ipersensibilità si sono verificati in almeno il 10% dei pazienti, tali manifestazioni sono riportate in grassetto.

Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità presentano febbre e/o eruzione cutanea (generalmente maculopapulare o orticaria) come parte di questo quadro clinico, anche se le reazioni possono verificarsi anche in assenza di eruzione cutanea o febbre. Altri sintomi chiave comprendono manifestazioni gastrointestinali, respiratorie o sistemiche, come malessere generale e astenia (tabella 3).

Tabella 3

I sintomi associati a reazioni di ipersensibilità possono peggiorare con la prosecuzione del trattamento, possono essere potenzialmente letali e in rari casi possono essere fatali.

La ripresa dell’assunzione di abacavir dopo una reazione di ipersensibilità può causare un rapido ritorno dei sintomi entro poche ore. Tali recidive di reazioni di ipersensibilità sono generalmente più gravi rispetto a quelle iniziali e possono includere episodi di ipotensione arteriosa potenzialmente letale e casi fatali. Reazioni simili si verificano occasionalmente anche dopo la riassunzione di abacavir in pazienti che avevano presentato solo uno dei sintomi chiave di ipersensibilità (vedi sopra) prima dell’interruzione del trattamento; e molto raramente sono state osservate in pazienti senza sintomi precedenti di ipersensibilità che hanno ripreso il trattamento (cioè pazienti precedentemente tolleranti all’abacavir).

Acidosi lattica

Sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, generalmente associati a grave epatomegalia con steatosi epatica, durante il trattamento con analoghi nucleosidici (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Parametri metabolici.

Il peso corporeo, i livelli ematici dei lipidi sierici e del glucosio possono aumentare durante la terapia antiretrovirale (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Osteonecrosi

Sono stati riportati casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con fattori di rischio noti, in stadio avanzato di infezione da HIV o in seguito a un trattamento antiretrovirale combinato di lunga durata. La frequenza di questo fenomeno è sconosciuta (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sindrome da ripristino immunitario

In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono state osservate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune) in seguito al ripristino della risposta immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza della malattia è variabile e questi eventi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Modifiche degli esami di laboratorio

Un aumento dei livelli sierici di creatinina è stato osservato entro la prima settimana di trattamento con dolutegravir, mantenendosi stabile fino a 96 settimane. Nello studio SINGLE, una variazione media dal valore basale di 12,6 µmol/l è stata osservata a 96 settimane di trattamento. Queste modifiche non sono considerate clinicamente rilevanti poiché non riflettono variazioni della velocità di filtrazione glomerulare.

Sono stati inoltre riportati aumenti asintomatici dei livelli di creatinfosfocinasi (CPK), prevalentemente associati a sforzo fisico durante il trattamento con dolutegravir.

Co-infezione da virus dell’epatite B o C

Negli studi di fase III sono stati inclusi pazienti con epatite B e/o C in trattamento con dolutegravir, a condizione che i valori iniziali degli esami epatici non superassero il limite superiore della norma più di cinque volte. Nel complesso, il profilo di sicurezza nei pazienti con co-infezione da virus dell’epatite B e/o C è risultato simile a quello osservato nei pazienti senza co-infezione da virus dell’epatite B o C, nonostante i livelli di AST e ALT fossero più elevati nel sottogruppo con co-infezione da virus dell’epatite B e/o C in tutti i gruppi di trattamento.

Bambini

Non sono disponibili dati clinici sull’uso di Daltrex nei bambini. I singoli componenti del medicinale sono stati studiati in soggetti di età compresa tra 12 e 17 anni.

A causa del limitato numero di dati disponibili sull’uso di dolutegravir in monoterapia in combinazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento di pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni, non sono state osservate reazioni avverse aggiuntive rispetto a quelle già riportate nei pazienti adulti.

I singoli principi attivi abacavir e lamivudina sono stati studiati separatamente e in combinazione nucleosidica, in associazione con terapia antiretrovirale, per il trattamento di due gruppi di bambini con infezione da HIV, sia precedentemente non trattati che già in trattamento (i dati sull’uso di abacavir e lamivudina in neonati di età inferiore a 3 mesi sono limitati). Non sono state riportate reazioni avverse aggiuntive rispetto a quelle osservate nei pazienti adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza all’indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua .

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 30 compresse in un contenitore; 1 contenitore insieme alla «Scheda di avvertenza» in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. HETERO LABS LIMITED.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.