Дакарбазин медак

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДАКАРБАЗИН МЕДАК (DACARBAZINE MEDAC)

Состав:

действующее вещество: dacarbazine;

1 флакон содержит дакарбазина цитрат в пересчете на дакарбазин 100 мг или 200 мг, или
500 мг, или 1000 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, маннит (Е 421).

Лекарственная форма. Порошок для приготовления раствора для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или светло-желтый порошок или спекшаяся масса.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения.

Код АТХ L01AX04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дакарбазин — алкилирующее цитостатическое средство триазеновой структуры.

Механизм действия заключается в подавлении роста клеток (независимо от фазы клеточного цикла) и ингибировании синтеза ДНК. Дакарбазин также обладает алкилирующим эффектом и может участвовать в других цитостатических механизмах.

Считается, что сам дакарбазин не обладает антинеопластическим эффектом, однако в результате микросомального N-деметилирования он быстро превращается в 5-амино-имидазол-4-карбоксамид и метильный катион, которые и обусловливают алкилирующее действие дакарбазина.

Фармакокинетика.

Распределение.

После внутривенного введения дакарбазин быстро проникает в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 5 %. Кинетика в плазме крови двухфазная, с начальным периодом полувыведения (распределение) 20 минут и терминальным — приблизительно 0,5–3,5 часа.

Биотрансформация.

Дакарбазин является неактивным, пока не метаболизируется в печени с участием цитохрома P450, что приводит к образованию активных N-деметилированных соединений НММТИС и МТИС. Этот процесс катализируется ферментами CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1.

МТИС далее метаболизируется до 5-амино-имидазола-4-карбоксамида (АИС).

Выведение.

Дакарбазин метаболизируется главным образом в печени путем как гидроксилирования, так и деметилирования. Приблизительно 20–50 % препарата выводится в неизмененном виде почками за счет канальцевой секреции.

Доклинические данные по безопасности.

Дакарбазин проявляет мутагенные, канцерогенные и тератогенные эффекты, которые выявляются в экспериментальных тест-системах.

Клинические характеристики.

Показания.

Злокачественная метастатическая меланома.

В составе комбинированной химиотерапии:

• болезнь Ходжкина;
• прогрессирующая саркома мягких тканей (исключая мезотелиому, саркому Капоши) у взрослых.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к дакарбазину или к любому другому компоненту препарата;
• период беременности или грудного вскармливания;
• лейкопения и/или тромбоцитопения;
• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность;
• у пациентов, одновременно получающих вакцинацию против желтой лихорадки или одновременно применяемых фотемустин.

Особые меры безопасности. Следует соблюдать стандартные меры предосторожности при работе с цитотоксическими лекарственными средствами, обладающими тератогенным, мутагенным и канцерогенным действием.

Дакарбазин — противоопухолевый агент. Перед открытием флакона необходимо ознакомиться с правилами работы с цитостатиками.

Дакарбазин может вскрывать только опытный медицинский работник. Как и во всех случаях работы с цитостатиками, необходимо избегать воздействия препарата на персонал. В период беременности следует избегать любого контакта с цитостатиками. Приготовление раствора следует проводить в специально отведенном месте, работая над подносом, который можно мыть, или над впитывающей бумагой, под которую подкладывают пластиковую подстилку.

Необходимо использовать соответствующие защитные очки, перчатки, маску для лица и фартук. Шприцы и средства для введения должны быть тщательно собраны, чтобы обеспечить их герметичность и избежать утечки раствора препарата.

При попадании раствора на любую поверхность ее следует немедленно тщательно промыть, а также вымыть руки и лицо.

В случае утечки раствора жидкость удаляют с помощью впитывающего материала. Весь контаминированный материал подлежит утилизации (сжиганию).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При предшествующем или одновременном лечении препаратами, оказывающими неблагоприятное действие на костный мозг (цитостатики, лучевая терапия), возможно усиление миелотоксичности дакарбазина.

Исследования метаболизма не проводились, однако известно, что гидроксилирование исходного вещества способствует усилению его противоопухолевого действия. Дакарбазин метаболизируется в печени с помощью P 450 (CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1). Это необходимо учитывать при одновременном назначении лекарственных средств, метаболизирующихся теми же ферментами.

Дакарбазин может усиливать фотосенсибилизирующее действие метоксипсоралена.

Введение живых вакцин пациентам, иммунитет которых нарушен в результате лечения химиотерапевтическими средствами, такими как дакарбазин, может вызвать серьезные и потенциально летальные инфекции. Поэтому во время терапии дакарбазином следует избегать иммунизации живыми вакцинами. Как правило, рекомендуется применять живые вирусные вакцины с осторожностью только после прекращения химиотерапии и с учетом иммунного статуса пациента в зависимости от заболевания и других методов лечения. Вакцинацию живыми вакцинами следует проводить не ранее чем через 3 месяца после окончания химиотерапии. При необходимости можно использовать инактивированные вакцины.

Злокачественные опухоли повышают риск тромбозов, поэтому обычной практикой является одновременное назначение антикоагулянтов. Если пациент получает пероральные антикоагулянты, необходимо чаще контролировать международный нормализованный индекс (INR) в связи с различной индивидуальной чувствительностью и возможным взаимодействием антикоагулянтов и цитостатиков.

Следует избегать одновременного применения с фенитоином, поскольку снижение абсорбции фенитоина в желудочно-кишечном тракте может повысить склонность к судорогам.

Одновременное применение фотемустина может вызвать острое поражение легких (острый респираторный дистресс-синдром взрослых), что может привести к летальному исходу. Фотемустин и дакарбазин не следует применять одновременно. Дакарбазин можно применять только через неделю после введения фотемустина.

Одновременное применение циклоспорина (и в некоторых случаях такролимуса) требует тщательного наблюдения, поскольку может усиливать иммуносупрессию и лимфопролиферацию.

Особенности применения.

Лечение должен проводить опытный врач-онколог-гематолог в медицинских учреждениях, где имеется возможность контролировать клинические, биохимические и гематологические показатели во время и после терапии.

При возникновении реакций гиперчувствительности или функциональной почечной либо печеночной недостаточности следует немедленно прекратить лечение дакарбазином. При наличии окклюзионных заболеваний печеночных вен дальнейшее лечение этим препаратом противопоказано.

Примечание. Врач должен быть осведомлён о тяжёлом осложнении терапии (которое встречается редко и является следствием некроза печени), обусловленном закупоркой внутрипеченочных вен. Поэтому необходимо периодически контролировать размер печени, её функцию и анализ крови (особенно уровень эозинофилов). В некоторых случаях при подозрении на обструкцию вен эффективной может быть ранняя терапия высокими дозами кортикостероидов (например, гидрокортизон 300 мг в сутки) с гепарином или без него, а также с тканевыми активаторами плазминогена.

Длительная терапия может вызвать кумулятивное токсическое действие на костный мозг.

С учётом возможного угнетения функции костного мозга необходимо периодически проводить проверку уровня лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов в крови. Угнетение гемопоэза может стать основанием для временного или окончательного прекращения терапии этим препаратом. Экстравазация препарата во время внутривенного введения приводит к повреждению тканей и сильной боли.

Во время терапии дакарбазином необходимо воздерживаться от приёма алкоголя и гепатотоксических препаратов.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Из-за генотоксического потенциала дакарбазина женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Дакарбазин Медак и в течение 6 месяцев после завершения терапии.

Мужчинам рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции и воздерживаться от зачатия ребёнка во время приёма препарата Дакарбазин Медак и в течение 3 месяцев после завершения лечения.

Пациенткам, планирующим беременность, после периода применения контрацептивов следует обратиться за генетической консультацией (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Применение в период беременности или лактации

Беременность

Показано, что дакарбазин оказывает мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие на животных. Следует предполагать, что у людей существует повышенный риск тератогенных эффектов. Поэтому Дакарбазин Медак противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Из-за генотоксического потенциала дакарбазина женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Дакарбазин Медак и в течение 6 месяцев после завершения терапии.

Мужчинам рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции и воздерживаться от зачатия ребёнка во время приёма препарата Дакарбазин Медак и в течение 3 месяцев после завершения лечения.

Период лактации

Дакарбазин Медак противопоказан в период лактации (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

В связи с генотоксическим потенциалом дакарбазина пациентам рекомендуется проконсультироваться о методах сохранения фертильности до начала лечения дакарбазином. После лечения дакарбазином пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется обратиться за генетической консультацией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами.

Дакарбазин может влиять на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами из-за побочных реакций со стороны центральной нервной системы, тошноты и рвоты.

Способ применения и дозы.

Применять внутривенно. Терапию должен проводить врач, имеющий опыт работы в онкологии и гематологии.

Злокачественная меланома

При монотерапии дакарбазин, как правило, назначают в дозе 200–250 мг/м² поверхности тела в виде внутривенной инъекции 1 раз в сутки в течение 5 дней, повторные курсы — каждые 3 недели.

В качестве альтернативы внутривенной болюсной инъекции раствор дакарбазина можно вводить способом короткой инфузии (в течение 15–30 минут).

Также возможно назначение дакарбазина в виде внутривенной инфузии в дозе 850 мг/м² 1 раз в сутки, затем 1 раз каждые 3 недели.

Болезнь Ходжкина.

Дакарбазин назначают в дозе 375 мг/м² поверхности тела (внутривенно) каждые 15 дней. В этом случае дакарбазин применяют в комбинации с доксорубицином, блеомицином и винбластином (режим АВVD).

Саркома мягких тканей у взрослых.

Для лечения саркомы мягких тканей у взрослых дакарбазин назначают в дозе 250 мг/м² в сутки внутривенно (1–5 дни) в комбинации с доксорубицином каждые 3 недели (режим ADIC).

Во время терапии дакарбазином необходимо проводить периодический контроль показателей крови, функционального состояния почек и печени. Поскольку часто наблюдаются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, рекомендуется проводить поддерживающую терапию и применять противорвотные средства.

Поскольку могут возникнуть желудочно-кишечные и гематологические нарушения, перед каждым курсом терапии дакарбазином необходим тщательный анализ соотношения «риск-польза».

Продолжительность лечения.

Продолжительность лечения врач определяет индивидуально для каждого случая, учитывая множество факторов (тип и стадия заболевания, комбинированная терапия, побочные эффекты и терапевтический эффект, которые вызывает дакарбазин и т.д.). При болезни Ходжкина, как правило, рекомендуется провести 6 циклов комбинированной терапии по режиму АВVD. При саркоме мягких тканей и злокачественной меланоме продолжительность лечения определяется эффективностью дакарбазина и переносимостью его пациентом.

Почечная и печеночная недостаточность

Если у пациента имеется лишь незначительное нарушение функции почек или печени, коррекция дозы не требуется. У пациентов с комбинированной почечной и печеночной недостаточностью увеличивается время выведения дакарбазина. Однако на данный момент отсутствуют утвержденные рекомендации по снижению дозы для таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Нет никаких рекомендаций по применению дакарбазина у пациентов пожилого возраста, поскольку отсутствует достаточный опыт применения этого препарата у данной категории пациентов.

Способ применения

Меры предосторожности, которые необходимо соблюдать перед применением и во время введения лекарственного средства

• Дакарбазин чувствителен к воздействию солнечного света. Все растворы дакарбазина необходимо защищать от света, в том числе и во время введения (использовать светостойкий инфузионный набор).
• Введение должно проводиться очень осторожно, избегая попадания раствора дакарбазина в ткани, поскольку это может вызвать повреждение тканей и боль в месте введения. При возникновении экстравазации введение следует немедленно прекратить, а остаток дозы ввести в другую вену.

Инструкции по растворению лекарственного средства перед введением см. ниже.

Скорость введения.

Дозы менее 200 мг/м² можно медленно вводить путем внутривенной инъекции. Более высокие дозы дакарбазина (от 200 до 850 мг/м²) следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 15–30 минут.

Рекомендуется сначала проверить проходимость сосуда путем введения 5–10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий или 5 % раствора глюкозы. Эти же растворы используют для промывания флакона после инъекций от остаточных количеств препарата.

При растворении в воде без последующего разведения 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций или 5 % раствором глюкозы полученные растворы 100 и 200 мг дакарбазина являются гипоосмолярными (100 мОсмоль/кг), поэтому их следует вводить медленно, более чем за 1 минуту, вместо быстрого болюсного внутривенного введения за несколько секунд.

Приготовление раствора для внутривенного введения.

Раствор готовить непосредственно перед введением, использовать немедленно.

Дакарбазин чувствителен к солнечному свету, поэтому все средства для приготовления и введения раствора необходимо защищать от света, например, системы для инфузий из поливинилхлорида, устойчивые к свету.

При использовании обычных систем для инфузий их следует обернуть УФ-стойкой фольгой.

а) Приготовление раствора Дакарбазин Медак, 100 мг

Асептически ввести 10 мл воды для инъекций во флакон с препаратом и взбалтывать до полного растворения. Свежеприготовленный раствор, содержащий 10 мг/мл дакарбазина (осмолярность раствора ρ = 1,007 г/мл), вводить медленно внутривенно.

Для внутривенной инфузии полученный свежеприготовленный раствор разводят в 200–300 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора глюкозы. Данный раствор вводят как короткую внутривенную инфузию в течение 15–30 минут.

б) Приготовление раствора Дакарбазин Медак, 200 мг

Асептически ввести 20 мл воды для инъекций во флакон с препаратом и взбалтывать до полного растворения. Свежеприготовленный раствор, содержащий 10 мг/мл дакарбазина (осмолярность раствора ρ = 1,007 г/мл), вводить медленно внутривенно.

Для внутривенной инфузии полученный раствор разводят в 200–300 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора глюкозы. Данный раствор вводят как короткую внутривенную инфузию в течение 15–30 минут.

в) Приготовление раствора Дакарбазин Медак, 500 мг

Асептически ввести 50 мл воды для инъекций во флакон с препаратом и взбалтывать до полного растворения. Свежеприготовленный раствор, содержащий 10 мг/мл дакарбазина (осмолярность раствора ρ = 1,007 г/мл), разводят в 200–300 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора глюкозы. Полученный инфузионный раствор, содержащий 1,4–2,0 мг/мл дакарбазина, вводят путем внутривенной инфузии в течение 20–30 минут.

г) Приготовление раствора Дакарбазин Медак, 1000 мг

Асептически ввести 50 мл воды для инъекций во флакон с препаратом и взбалтывать до полного растворения. Свежеприготовленный раствор, содержащий 20 мг/мл дакарбазина (осмолярность раствора ρ = 1,015 г/мл), разводят в 200–300 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора глюкозы. Полученный инфузионный раствор, содержащий 2,8–4,0 мг/мл дакарбазина, вводят путем внутривенной инфузии в течение 20–30 минут.

Дакарбазин Медак используется только однократно. Перед введением раствор визуально проверяют, использовать только прозрачный, практически свободный от нерастворенных частиц раствор. Не использовать раствор с механическими включениями.

Растворы, не прошедшие визуальную проверку, необходимо уничтожить.

Все материалы, использованные при приготовлении и введении раствора, необходимо утилизировать (сжигать) в соответствии с действующим законодательством.

Дети.

Безопасность и эффективность применения дакарбазина у детей/подростков в возрасте < 15 лет на сегодняшний день не изучены. Нельзя дать особых рекомендаций по применению дакарбазина в педиатрии, пока не будут получены дополнительные данные.

Передозировка.

Первыми ожидаемыми осложнениями при передозировке дакарбазина являются угнетение функции костного мозга, в конечном итоге — аплазия костного мозга, которая развивается через 2 недели. Снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов может наблюдаться на 4-й неделе. Даже если передозировка лишь подозревается, необходимо проводить длительный мониторинг показателей крови пациента.

Не следует допускать передозировку дакарбазина. Специфический антидот неизвестен.

Побочные реакции.

Побочные реакции классифицируются по частоте возникновения: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нечасто – инфекции.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: часто – анемия, лейкопения, тромбоцитопения; редко – панцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко – анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: редко – головная боль, ухудшение зрения, спутанность сознания, судороги, парестезия лица.

Со стороны сосудов: редко – приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – анорексия, тошнота, рвота; редко – диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко – обструкция печеночной вены с развитием до некроза печени, синдром Бадда – Кьяри (с потенциально летальным исходом).

Со стороны мочевыделительной системы: редко – почечная недостаточность.

Со стороны кожи и придатков кожи: нечасто – алопеция, гиперпигментация, фотосенсибилизация; редко – эритема, макулопапулёзная экзантема, крапивница.

Общие и местные нарушения: нечасто – гриппоподобный синдром; редко – воспаление в месте введения.

Лабораторные показатели: редко – повышение уровня печеночных ферментов (например, щелочной фосфатазы, АСТ, АЛТ), повышение уровня лактатдегидрогеназы (LDH), креатинина и мочевины.

Часто наблюдались изменения в анализе крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), которые были дозозависимыми и отсроченными, с минимальным уровнем после 3–4-й недели лечения.

После применения дакарбазина наблюдался гриппоподобный синдром с утомлением, ознобом, лихорадкой и болями в мышцах. Эти симптомы могут повторяться и после последующих введений.

При монотерапии дакарбазином или в комбинированной терапии редко наблюдался некроз печени вследствие обструкции внутрипеченочных вен (венозная облитерирующая болезнь печени), возникавший во время второго цикла лечения. Симптомами были лихорадка, эозинофилия, боль в животе, увеличение печени, желтуха и шок, которые быстро прогрессировали в течение нескольких часов или дней. Поскольку описан летальный исход, необходимо уделять повышенное внимание появлению таких симптомов.

Раздражение в месте введения и некоторые системные побочные реакции считаются результатом образования продуктов фотодеградации.

После инъекции могут наблюдаться парестезия и покраснение лица.

Очень редко могут возникать аллергические реакции на коже, такие как эритема, макулопапулёзная эритема или крапивница.

Парафлебитная инъекция может привести к локальной боли и некрозу.

Сообщения о нежелательных лекарственных реакциях.

Сообщения о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного средства. В случае возникновения любых нежелательных реакций следует сообщить врачу.

Срок годности. 3 года.

Срок годности восстановленного раствора Дакарбазин Медак 100 мг (200 мг, 500 мг, 1000 мг):

Химическая и физическая стабильность сохранялась в течение 48 часов при температуре 2–8 °С в защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если разведение проводилось не в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Срок годности восстановленного и дополнительно разбавленного раствора Дакарбазин Медак 100 мг (200 мг, 500 мг, 1000 мг):

Химическая и физическая стабильность сохранялась в течение 2 часов при температуре 25 °С в полиэтиленовых контейнерах и в течение 24 часов при температуре 2–8 °С в защищенном от света месте в полиэтиленовых контейнерах и стеклянных флаконах.

С микробиологической точки зрения восстановленный и разбавленный раствор следует использовать немедленно.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке для защиты от света.

Несовместимость.

Дакарбазин по химической структуре несовместим с гепарином, гидрокортизоном, L-цистеином и натрия гидрокарбонатом.

Упаковка. По 10 стеклянных флаконов по 100 мг или по 200 мг дакарбазина в картонных упаковках; по 1 стеклянному флакону по 500 мг или по 1000 мг дакарбазина в картонных упаковках.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпецциальпрепарате мбХ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.