Dacarbacina Medak

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DAKARBAZINA MEDAC (DACARBAZINE MEDAC)

Composición:

Principio activo: dacarbazina;

1 frasco contiene citrato de dacarbazina, equivalente a 100 mg, 200 mg, 500 mg o 1000 mg de dacarbazina;

Excipientes: ácido cítrico anhidro, manitol (E 421).

Forma farmacéutica. Polvo para preparar solución inyectable o para infusión.

Principales propiedades físico-químicas: polvo blanco o ligeramente amarillento, o masa aglomerada.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos alquilantes.

Código ATC: L01A X04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La dacarbacina es un agente citostático alquilante de estructura triazénica.

Su mecanismo de acción consiste en la inhibición del crecimiento celular (independiente del ciclo celular) y en la inhibición de la síntesis de ADN. La dacarbacina también posee efecto alquilante y puede participar en otros mecanismos citostáticos.

Se considera que la propia dacarbacina no tiene efecto antineoplásico, pero como resultado de la N-desmetilación microsómica, se transforma rápidamente en 5-aminoimidazol-4-carboxamida y en un catión metilo, lo que determina el efecto alquilante de la dacarbacina.

Farmacocinética.

Distribución.

Tras la administración intravenosa, la dacarbacina penetra rápidamente en los tejidos. La unión a las proteínas plasmáticas es del 5 %. La cinética en plasma es bifásica, con una semivida inicial (distribución) de 20 minutos y una semivida terminal de aproximadamente 0,5-3,5 horas.

Biotransformación.

La dacarbacina es inactiva hasta que se metaboliza en el hígado por el citocromo P450, lo que conduce a la formación de compuestos activos N-desmetilados HMMTIC y MTIC. Este proceso es catalizado por las enzimas CYP1A1, CYP1A2 y CYP2E1.

El MTIC se metaboliza posteriormente a 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC).

Eliminación.

La dacarbacina se metaboliza principalmente en el hígado mediante hidroxilación y desmetilación. Aproximadamente entre el 20 y el 50 % del fármaco se elimina sin cambios por vía renal mediante secreción tubular.

Datos preclínicos de seguridad.

La dacarbacina muestra efectos mutagénicos, carcinogénicos y teratogénicos, que se evidencian en sistemas experimentales de prueba.

Características clínicas.

Indicaciones.

Melanoma maligno metastásico.

En el marco de la quimioterapia combinada:

• Enfermedad de Hodgkin;
• Sarcoma de tejidos blandos progresivo (excepto mesotelioma, sarcoma de Kaposi) en adultos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al dacarbazina o a cualquiera de los demás componentes del medicamento;
• período de embarazo o lactancia;
• leucopenia y/o trombocitopenia;
• insuficiencia hepática y/o renal grave;
• en pacientes que reciben simultáneamente vacunación contra la fiebre amarilla o que reciben concomitantemente fotemustina.

Precauciones especiales. Deben observarse las medidas de seguridad estándar al manipular medicamentos citotóxicos con efectos teratogénicos, mutagénicos y carcinogénicos.

La dacarbazina es un agente antineoplásico. Antes de abrir el frasco, es necesario familiarizarse con las normas para trabajar con citostáticos.

La dacarbazina solo debe abrirse por personal médico experimentado. Al igual que en todos los casos de manipulación de citostáticos, debe evitarse el contacto del medicamento con el personal. Durante el embarazo, debe evitarse cualquier contacto con citostáticos. La preparación de la solución debe realizarse en un lugar especial, trabajando sobre una bandeja lavable o sobre papel absorbente, debajo del cual se debe colocar una cubierta de plástico.

Debe usarse equipo de protección adecuado: gafas protectoras, guantes, mascarilla facial y delantal. Las jeringas y dispositivos de administración deben manipularse cuidadosamente para garantizar su hermeticidad y evitar fugas de la solución del medicamento.

Si la solución entra en contacto con cualquier superficie, esta debe limpiarse inmediatamente y a fondo, y también deben lavarse las manos y la cara.

En caso de derrame de la solución, el líquido debe recogerse con material absorbente. Todo material contaminado debe eliminarse mediante incineración.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Si se ha administrado previamente o simultáneamente tratamiento con fármacos que afectan negativamente a la médula ósea (citostáticos, radioterapia), puede producirse un aumento de la mielotoxicidad de la dacarbazina.

No se han realizado estudios sobre el metabolismo, pero se sabe que la hidroxilación del compuesto inicial favorece el aumento de su actividad antineoplásica. La dacarbazina se metaboliza en el hígado mediante el sistema P450 (CYP1A1, CYP1A2 y CYP2E1). Esto debe tenerse en cuenta en caso de administración concomitante de medicamentos que también sean metabolizados por estas mismas enzimas.

La dacarbazina puede potenciar el efecto fotosensibilizante del metoxsaleno.

La administración de vacunas vivas a pacientes cuyo sistema inmunitario se encuentra debilitado debido al tratamiento con agentes quimioterapéuticos como la dacarbazina puede provocar infecciones graves y potencialmente letales. Por ello, durante el tratamiento con dacarbazina debe evitarse la inmunización con vacunas vivas. En general, se recomienda utilizar vacunas virales vivas con precaución solo tras la finalización de la quimioterapia y tras evaluar el estado inmunitario del paciente en función de la enfermedad y otros tratamientos empleados. La vacunación con vacunas vivas debe realizarse no antes de 3 meses tras finalizar la quimioterapia. Si es necesario, pueden utilizarse vacunas inactivadas.

Las neoplasias malignas aumentan el riesgo de trombosis, por lo que es habitual la administración concomitante de anticoagulantes. Si el paciente recibe anticoagulantes orales, debe controlarse con mayor frecuencia el índice de normalización internacional (INR) debido a la diferente sensibilidad individual y a la posible interacción entre anticoagulantes y citostáticos.

Debe evitarse la administración concomitante con fenitoína, ya que la reducción de la absorción de fenitoína en el tracto gastrointestinal puede aumentar la predisposición a convulsiones.

La administración concomitante de fotemustina puede provocar una toxicidad pulmonar aguda (síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto), que puede conducir a un desenlace letal. La fotemustina y la dacarbazina no deben administrarse simultáneamente. La dacarbazina solo debe administrarse una semana después de la administración de fotemustina.

La administración concomitante de ciclosporina (y en algunos casos de tacrolimus) requiere una vigilancia estrecha, ya que puede potenciar la inmunosupresión y la linfoproliferación.

Características de uso.

El tratamiento debe ser administrado por un médico oncólogo-hematólogo experimentado en centros médicos donde sea posible realizar el control clínico, bioquímico y hematológico durante y después del tratamiento.

Si aparecen reacciones de hipersensibilidad o insuficiencia renal o hepática funcional, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con dacarbazina. Si se presentan enfermedades oclusivas de las venas hepáticas, está contraindicado el tratamiento posterior con este medicamento.

Nota. El médico debe estar informado sobre una complicación grave del tratamiento (poco frecuente y consecuencia de la necrosis hepática) provocada por la obstrucción de las venas intrahepáticas. Por ello, es necesario realizar un control periódico del tamaño del hígado, de su función y del análisis sanguíneo (especialmente el nivel de eosinófilos). En algunos casos, ante la sospecha de obstrucción venosa, puede resultar eficaz un tratamiento precoz con altas dosis de corticosteroides (por ejemplo, hidrocortisona 300 mg al día), con o sin heparina o activadores tisulares del plasminógeno.

Un tratamiento prolongado puede provocar un efecto tóxico acumulativo sobre la médula ósea.

Debido a la posible supresión de la función de la médula ósea, es necesario realizar periódicamente controles del nivel de leucocitos, eritrocitos y plaquetas en sangre. La supresión de la hematopoyesis puede ser motivo para interrumpir temporal o definitivamente el tratamiento con este medicamento. La extravasación del fármaco durante la administración intravenosa provoca lesión tisular y dolor intenso.

Durante el tratamiento con dacarbazina se debe abstener de consumir alcohol y medicamentos hepatotóxicos.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Debido al potencial genotóxico de la dacarbazina, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con el medicamento Dacarbazina Medac y durante 6 meses después de finalizar el tratamiento.

Se recomienda a los hombres utilizar métodos anticonceptivos eficaces y no concebir un hijo durante la administración del medicamento Dacarbazina Medac y durante 3 meses después de finalizar el tratamiento.

Las pacientes que planeen quedar embarazadas deben acudir a una consulta genética tras el período de uso de anticoncepción (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Se ha demostrado que la dacarbazina ejerce efectos mutagénicos, teratogénicos y carcinogénicos en animales. Se debe suponer que en humanos existe un riesgo aumentado de efectos teratogénicos. Por tanto, Dacarbazina Medac está contraindicado durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Debido al potencial genotóxico de la dacarbazina, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con el medicamento Dacarbazina Medac y durante 6 meses después de finalizar el tratamiento.

Se recomienda a los hombres utilizar métodos anticonceptivos eficaces y no concebir un hijo durante la administración del medicamento Dacarbazina Medac y durante 3 meses después de finalizar el tratamiento.

Período de lactancia

Dacarbazina Medac está contraindicado durante la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad

Debido al potencial genotóxico de la dacarbazina, se recomienda a los pacientes consultar sobre métodos para preservar la fertilidad antes de iniciar el tratamiento con dacarbazina. Tras el tratamiento con dacarbazina, se recomienda a las pacientes que planeen un embarazo acudir a una consulta genética.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

La dacarbazina puede afectar la capacidad para conducir vehículos o trabajar con mecanismos complejos debido a reacciones adversas del sistema nervioso central, náuseas y vómitos.

Vía de administración y dosis.

Administrar por vía intravenosa. El tratamiento debe ser realizado por un médico con experiencia en oncología y hematología.

Melanoma maligno

En monoterapia, la dacarbacina se administra generalmente en una dosis de 200-250 mg/m² de superficie corporal como inyección intravenosa una vez al día durante 5 días, con ciclos repetidos cada 3 semanas.

Como alternativa a la inyección intravenosa en bolo, la solución de dacarbacina puede administrarse mediante infusión corta (durante 15-30 minutos).

También es posible administrar dacarbacina mediante infusión intravenosa en una dosis de 850 mg/m² una vez al día, y posteriormente una vez cada 3 semanas.

Enfermedad de Hodgkin

La dacarbacina se administra en una dosis de 375 mg/m² de superficie corporal (por vía intravenosa) cada 15 días. En este caso, la dacarbacina debe utilizarse en combinación con doxorrubicina, bleomicina y vinblastina (esquema ABVD).

Sarcoma de tejidos blandos en adultos

Para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos en adultos, la dacarbacina se administra en una dosis de 250 mg/m² por día por vía intravenosa (días 1-5) en combinación con doxorrubicina cada 3 semanas (esquema ADIC).

Durante el tratamiento con dacarbacina, se deben realizar controles periódicos de los parámetros sanguíneos, así como de la función renal y hepática. Debido a que con frecuencia se presentan reacciones gastrointestinales, se recomienda realizar terapia de soporte y utilizar antieméticos.

Dado que pueden presentarse trastornos gastrointestinales y hematológicos, antes de cada ciclo de tratamiento con dacarbacina es necesario realizar un análisis cuidadoso de la relación riesgo-beneficio.

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento la determina el médico individualmente para cada caso, considerando múltiples factores (tipo y estadio de la enfermedad, terapia combinada, efectos adversos y respuesta terapéutica provocada por la dacarbacina, entre otros). En el caso de la enfermedad de Hodgkin, generalmente se recomienda realizar 6 ciclos de terapia combinada ABVD. En el caso del sarcoma de tejidos blandos y del melanoma maligno, la duración del tratamiento dependerá de la eficacia de la dacarbacina y de la tolerancia del paciente.

Insuficiencia renal y hepática

Si el paciente presenta solo una alteración leve de la función renal o hepática, no es necesaria la ajuste de la dosis. En pacientes con insuficiencia renal y hepática combinada, aumenta el tiempo de eliminación de la dacarbacina. Sin embargo, hasta ahora no existen recomendaciones establecidas para reducir la dosis en estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada

No existen recomendaciones específicas sobre el uso de dacarbacina en pacientes de edad avanzada, debido a la falta de experiencia suficiente con este medicamento en esta categoría de pacientes.

Vía de administración

Medidas preventivas que deben tomarse antes y durante la administración del medicamento

• La dacarbacina es sensible a la luz solar. Todas las soluciones de dacarbacina deben protegerse de la luz, incluso durante la administración (usar un sistema de infusión resistente a la luz).
• La administración debe realizarse con mucha precaución, evitando el extravasamiento de la solución de dacarbacina en los tejidos, ya que esto puede provocar lesión tisular y dolor en el sitio de inyección. Si ocurre una extravasación, la administración debe interrumpirse inmediatamente y el resto de la dosis debe administrarse en otra vena.

Las instrucciones para la reconstitución del medicamento antes de la administración se indican más abajo.

Velocidad de administración

Las dosis inferiores a 200 mg/m² pueden administrarse lentamente mediante inyección intravenosa. Las dosis más altas de dacarbacina (de 200 a 850 mg/m²) deben administrarse mediante infusión intravenosa durante 15-30 minutos.

Se recomienda verificar inicialmente la permeabilidad del vaso mediante la administración de 5-10 ml de solución de cloruro sódico 0,9 % para perfusión o solución de glucosa al 5 %. Estas mismas soluciones se utilizan para enjuagar el frasco tras la inyección, con el fin de recuperar las cantidades residuales del medicamento.

Al disolverse en agua sin dilución posterior con solución de cloruro sódico 0,9 % para inyección o solución de glucosa al 5 %, las soluciones obtenidas de 100 y 200 mg de dacarbacina son hiposmolares (100 mOsmol/kg), por lo que deben administrarse lentamente, durante más de 1 minuto, en lugar de una inyección intravenosa rápida en pocos segundos.

Preparación de la solución para administración intravenosa

La solución debe prepararse inmediatamente antes de la administración y debe usarse de inmediato.

La dacarbacina es sensible a la luz solar, por lo que todos los materiales utilizados para la preparación y administración de la solución deben protegerse de la luz, por ejemplo, sistemas de perfusión de cloruro de polivinilo resistentes a la luz.

Al utilizar sistemas de perfusión convencionales, deben envolverse con papel de aluminio resistente a los rayos UV.

a) Preparación de la solución de Dacarbacina Medac, 100 mg

Asepticamente, añadir 10 ml de agua para inyección al frasco con el medicamento y agitar hasta completa disolución. La solución recién preparada, que contiene 10 mg/ml de dacarbacina (osmolaridad de la solución ρ = 1,007 g/ml), debe administrarse lentamente por vía intravenosa.

Para infusión intravenosa, diluir la solución recién preparada en 200-300 ml de solución de cloruro sódico 0,9 % para inyección o solución de glucosa al 5 %. Esta solución debe administrarse como infusión intravenosa corta durante 15-30 minutos.

b) Preparación de la solución de Dacarbacina Medac, 200 mg

Asepticamente, añadir 20 ml de agua para inyección al frasco con el medicamento y agitar hasta completa disolución. La solución recién preparada, que contiene 10 mg/ml de dacarbacina (osmolaridad de la solución ρ = 1,007 g/ml), debe administrarse lentamente por vía intravenosa.

Para infusión intravenosa, diluir la solución obtenida en 200-300 ml de solución de cloruro sódico 0,9 % para inyección o solución de glucosa al 5 %. Esta solución debe administrarse como infusión intravenosa corta durante 15-30 minutos.

c) Preparación de la solución de Dacarbacina Medac, 500 mg

Asepticamente, añadir 50 ml de agua para inyección al frasco con el medicamento y agitar hasta completa disolución. La solución recién preparada, que contiene 10 mg/ml de dacarbacina (osmolaridad de la solución ρ = 1,007 g/ml), debe diluirse en 200-300 ml de solución de cloruro sódico 0,9 % para inyección o solución de glucosa al 5 %. La solución para infusión obtenida, que contiene 1,4-2,0 mg/ml de dacarbacina, debe administrarse mediante infusión intravenosa durante 20-30 minutos.

d) Preparación de la solución de Dacarbacina Medac, 1000 mg

Asepticamente, añadir 50 ml de agua para inyección al frasco con el medicamento y agitar hasta completa disolución. La solución recién preparada, que contiene 20 mg/ml de dacarbacina (osmolaridad de la solución ρ = 1,015 g/ml), debe diluirse en 200-300 ml de solución de cloruro sódico 0,9 % para inyección o solución de glucosa al 5 %. La solución para infusión obtenida, que contiene 2,8-4,0 mg/ml de dacarbacina, debe administrarse mediante infusión intravenosa durante 20-30 minutos.

Dacarbacina Medac solo debe usarse una vez. Antes de la administración, la solución debe examinarse visualmente; solo debe utilizarse una solución clara y prácticamente libre de partículas no disueltas. No utilizar soluciones que contengan inclusiones mecánicas.

Las soluciones que no pasen el control visual deben desecharse.

Todos los materiales utilizados durante la preparación y administración de la solución deben eliminarse (incinerarse) de acuerdo con la legislación vigente.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del uso de dacarbacina en niños/adolescentes menores de 15 años aún no han sido estudiadas. No pueden darse recomendaciones específicas sobre el uso de dacarbacina en pediatría hasta que se disponga de datos adicionales.

Sobredosis

Las primeras complicaciones esperadas en caso de sobredosis de dacarbacina son la supresión de la médula ósea, llegando incluso a la aplasia medular, que aparece aproximadamente 2 semanas después. La disminución de los niveles de leucocitos y plaquetas puede observarse en la cuarta semana. Incluso si se sospecha una sobredosis, debe realizarse un monitoreo prolongado de los parámetros sanguíneos del paciente.

Debe evitarse la sobredosis con dacarbacina. No existe un antídoto específico.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de aparición: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100), raras (> 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000), desconocidas (no se puede determinar con los datos disponibles).

Infecciones e invasiones: poco frecuentes: infecciones.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: frecuentes: anemia, leucopenia, trombocitopenia; raras: pancitopenia, agranulocitosis.

Trastornos del sistema inmunitario: raras: reacciones anafilácticas.

Trastornos del sistema nervioso: raras: cefalea, deterioro visual, confusión mental, convulsiones, parestesia facial.

Trastornos vasculares: raras: sofocos.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes: anorexia, náuseas, vómitos; raras: diarrea.

Trastornos del sistema hepatobiliar: raras: obstrucción de la vena hepática hasta necrosis hepática, síndrome de Budd-Chiari (con posible desenlace letal).

Trastornos del sistema urinario: raras: insuficiencia renal.

Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos: poco frecuentes: alopecia, hiperpigmentación, fotosensibilización; raras: eritema, exantema máculo-papular, urticaria.

Alteraciones generales y en el lugar de administración: poco frecuentes: síndrome tipo gripal; raras: inflamación en el lugar de inyección.

Alteraciones de laboratorio: raras: aumento de los niveles de enzimas hepáticas (por ejemplo, fosfatasa alcalina, AST, ALT), aumento del nivel de lactato deshidrogenasa (LDH), creatinina y urea.

Con frecuencia se observaron alteraciones en el análisis de sangre (anemia, leucopenia, trombocitopenia), que fueron dependientes de la dosis y retrasadas, con el nivel más bajo tras la 3.ª-4.ª semana de tratamiento.

Tras la administración de dacarbazina se observó un síndrome tipo gripal con fatiga, escalofríos, fiebre y dolores musculares. Estos síntomas pueden repetirse tras las siguientes administraciones.

Durante la monoterapia con dacarbazina o en terapia combinada, rara vez se observó necrosis hepática debida a la obstrucción de las venas intrahepáticas (enfermedad oclusiva venosa hepática), que aparecía durante el segundo ciclo de tratamiento. Los síntomas incluían fiebre, eosinofilia, dolor abdominal, hepatomegalia, ictericia y shock, que progresaban rápidamente en cuestión de horas o días. Dado que se han descrito casos con desenlace letal, se debe prestar especial atención a la aparición de estos síntomas.

La irritación en el lugar de inyección y algunas reacciones adversas sistémicas se consideran consecuencia de la formación de productos de fotodegradación.

Tras la inyección pueden observarse parestesia y enrojecimiento facial.

Muy raramente pueden presentarse reacciones alérgicas cutáneas, tales como eritema, eritema máculo-papular o urticaria.

La inyección paravenosa puede provocar dolor local y necrosis.

Notificación de reacciones adversas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es muy importante. Permite continuar con el seguimiento del balance beneficio-riesgo del medicamento. En caso de que se presenten reacciones adversas, debe informarse al médico.

Período de validez. 3 años.

Período de validez de la solución reconstituida de Dacarbazina Medac 100 mg (200 mg, 500 mg, 1000 mg):

La estabilidad química y física se mantuvo durante 48 horas a una temperatura de 2-8 °C en un lugar protegido de la luz.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario será responsable de las condiciones y duración del almacenamiento, que no deberán exceder las 24 horas a una temperatura de 2-8 °C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Período de validez de la solución reconstituida y posteriormente diluida de Dacarbazina Medac 100 mg (200 mg, 500 mg, 1000 mg):

La estabilidad química y física se mantuvo durante 2 horas a 25 °C en bolsas de polietileno, y durante 24 horas a una temperatura de 2-8 °C en un lugar protegido de la luz, en bolsas de polietileno y en frascos de vidrio.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida y diluida debe utilizarse inmediatamente.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar protegido de la luz y fuera del alcance de los niños, en el envase original.

Incompatibilidades.

La dacarbazina es químicamente incompatible con heparina, hidrocortisona, L-cisteína y bicarbonato sódico.

Envase.
10 viales de vidrio de 100 mg o 200 mg de dacarbazina por envase de cartón; 1 vial de vidrio de 500 mg o 1000 mg de dacarbazina por envase de cartón.

Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH.

Domicilio social y dirección del lugar de actividad del fabricante.

Theaterstraße, 6, 22880 Wedel, Alemania.