Дакарбазин

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДАКАРБАЗИН (DACARBAZIN)

Состав:

действующее вещество: дакарбазин;

1 флакон содержит 200 мг или 500 мг дакарбазина;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, маннит (Е 421).

Лекарственная форма. Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белая или почти белая лиофилизированная масса.

Фармакотерапевтическая группа. Противоновозрастные средства. Алкилирующие соединения.

Код АТХ L01A X04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дакарбазин — алкилирующее цитостатическое средство триазеновой структуры.

Механизм действия заключается в подавлении роста клеток (независимо от клеточного цикла) и ингибировании синтеза ДНК. Дакарбазин также обладает алкилирующим эффектом и может участвовать в других цитостатических механизмах.

Считается, что сам дакарбазин не обладает антинеопластическим эффектом, однако в результате микросомального N-деметилирования он быстро превращается в 5-амино-имидазол-4-карбоксамид и метильный катион, которые и обеспечивают алкилирующее действие дакарбазина.

Фармакокинетика.

Распределение.

После внутривенного введения дакарбазин быстро проникает в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 5 %. Кинетика в плазме крови двухфазная, с начальным периодом полувыведения 20 минут и терминальным — приблизительно 0,5–3,5 часа.

Биотрансформация.

Дакарбазин является неактивным, пока не метаболизируется в печени цитохромом P450, что приводит к образованию активных N-деметилированных соединений НММТИС и МТИС. Этот процесс катализируется ферментами CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1.

МТИС далее метаболизируется до 5-амино-имидазола-4-карбоксамида (АИК).

Выведение.

Дакарбазин подвергается в печени как гидроксилированию, так и деметилированию. Приблизительно 20–50 % препарата выводится в неизменённом виде почками за счёт канальцевой секреции.

Доклинические данные безопасности

Дакарбазин проявляет мутагенные, канцерогенные и тератогенные эффекты, которые были выявлены в ходе экспериментальных исследований.

Клинические характеристики.

Показания.

Злокачественная метастатическая меланома.

В составе комбинированной химиотерапии:

• болезнь Ходжкина;
• прогрессирующая саркома мягких тканей (кроме мезотелиомы, саркомы Капоши) у взрослых.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к дакарбазину или к любому другому компоненту препарата;
• период беременности или грудного вскармливания;
• лейкопения и/или тромбоцитопения;
• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность;
• у пациентов, одновременно получающих вакцинацию против желтой лихорадки или одновременно применяемых фотемустин.

Особые меры безопасности. Следует соблюдать стандартные меры предосторожности при работе с цитотоксическими лекарственными средствами, обладающими тератогенным, мутагенным и канцерогенным эффектом.

Дакарбазин — противоопухолевое средство. Перед открытием флакона необходимо ознакомиться с правилами работы с цитостатиками.

Дакарбазин может открывать только опытный медицинский персонал. Как и во всех случаях работы с цитостатиками, следует избегать воздействия препарата на персонал. В период беременности необходимо избегать любого контакта с цитостатиками. Приготовление раствора следует проводить в специально отведенном месте, работая над подносом, который можно мыть, или над впитывающей бумагой, под которую подложена пластиковая подстилка.

Необходимо использовать соответствующие защитные очки, перчатки, маску на лицо и фартук. Шприцы и средства для введения должны быть тщательно собраны, чтобы обеспечить их герметичность и избежать утечки раствора препарата.

При попадании раствора на любую поверхность ее следует немедленно тщательно промыть, а также промыть руки и лицо.

В случае утечки раствора жидкость следует убирать с помощью впитывающего материала. Весь загрязненный материал подлежит утилизации (сжиганию).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При предшествующем или одновременном лечении препаратами, оказывающими неблагоприятное действие на костный мозг (цитостатики, лучевая терапия), возможно усиление миелотоксичности дакарбазина.

Исследования метаболизма не проводились, однако известно, что гидроксилирование исходного вещества способствует усилению его противоопухолевого действия. Дакарбазин метаболизируется в печени с помощью системы P 450 (CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1). Это необходимо учитывать при одновременном назначении лекарственных средств, которые метаболизируются теми же ферментами.

Дакарбазин может усиливать фотосенсибилизирующее действие метоксипсоралена.

Введение живых вакцин пациентам, иммунитет которых нарушен в результате лечения химиотерапевтическими средствами, такими как дакарбазин, может вызвать серьезные и потенциально летальные инфекции. Поэтому во время терапии дакарбазином следует избегать иммунизации живыми вакцинами. Как правило, рекомендуется использовать живые вирусные вакцины с осторожностью только после прекращения химиотерапии и с учетом иммунного статуса пациента в зависимости от заболевания и других методов лечения. Вакцинацию живыми вакцинами следует проводить не ранее чем через 3 месяца после окончания химиотерапии. При необходимости можно использовать инактивированные вакцины.

Злокачественные опухоли повышают риск тромбозов, поэтому обычной практикой является одновременное назначение антикоагулянтов. Если пациент получает пероральные антикоагулянты, необходимо чаще контролировать международный нормализованный индекс (INR) в связи с различной индивидуальной чувствительностью и возможным взаимодействием антикоагулянтов и цитостатиков.

Следует избегать одновременного применения с фенитоином, поскольку снижение абсорбции фенитоина в желудочно-кишечном тракте может повысить склонность к судорогам.

Одновременное применение фотемустина может вызвать острую легочную токсичность (острый респираторный дистресс-синдром взрослых), что может привести к летальному исходу. Фотемустин и дакарбазин не следует применять одновременно.

Одновременное применение циклоспорина (и в некоторых случаях такролимуса) требует тщательного наблюдения, поскольку может усиливать иммуносупрессию и лимфопролиферацию.

Особенности применения.

Лечение должен проводить опытный врач-онколог-гематолог в медицинских учреждениях, где имеется возможность контролировать клинические, биохимические и гематологические показатели во время и после терапии.

При появлении реакций гиперчувствительности или функциональной почечной либо печеночной недостаточности следует немедленно прекратить лечение дакарбазином. При наличии окклюзионных заболеваний печеночных вен дальнейшее лечение этим препаратом противопоказано.

Примечание. Врач должен быть осведомлен о тяжелом осложнении терапии (которое встречается редко и является следствием некроза печени), обусловленном закупоркой внутрипеченочных вен. Поэтому необходимо проводить периодический контроль размеров печени, её функции и анализ крови (особенно уровень эозинофилов). В некоторых случаях при подозрении на обструкцию вен эффективной может быть ранняя терапия высокими дозами кортикостероидов (например, гидрокортизон 300 мг в сутки) с гепарином или без него, а также с тканевыми активаторами плазминогена.

Длительная терапия может вызвать кумулятивное токсическое действие на костный мозг.

С учетом возможного угнетения функции костного мозга необходимо периодически проводить проверку уровня лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов в крови. Угнетение гемопоэза может быть основанием для временной или окончательной отмены терапии этим препаратом. Экстравазация препарата во время внутривенного введения приводит к повреждению тканей и сильной боли.

Во время терапии дакарбазином необходимо воздерживаться от приема алкоголя и гепатотоксических препаратов.

Мужчинам рекомендуется использовать надежные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

В исследованиях на животных дакарбазин проявлял мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие. У человека также существует риск тератогенного действия.

Дакарбазин противопоказан в период беременности и грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения дакарбазином и в течение 6 месяцев после его завершения.

Мужчинам рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции и не планировать рождение ребенка во время лечения дакарбазином и в течение 3 месяцев после его окончания.

В связи с генотоксическим потенциалом дакарбазина пациентам рекомендуется проконсультироваться по вопросу возможностей сохранения репродуктивного потенциала до начала лечения дакарбазином. Пациенткам, планирующим беременность после завершения лечения дакарбазином, рекомендуется обратиться за медико-генетической консультацией.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дакарбазин может влиять на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами из-за побочных реакций со стороны центральной нервной системы, тошноты и рвоты.

Способ применения и дозы.

Применять внутривенно. Лечение должен проводить врач, имеющий опыт работы в онкологии и гематологии.

Дакарбазин чувствителен к воздействию солнечного света. Все растворы дакарбазина необходимо защищать от света, включая период введения (использовать светостойкий инфузионный набор).

Введение должно проводиться очень осторожно, чтобы избежать попадания раствора дакарбазина в ткани, поскольку это может вызвать повреждение тканей и боль в месте введения. При возникновении экстравазации введение немедленно прекращают, а остаток дозы вводят в другую вену.

Злокачественная меланома.

При монотерапии дакарбазин, как правило, назначают в дозе 200–250 мг/м² поверхности тела в виде внутривенной инъекции 1 раз в сутки в течение 5 дней, повторные курсы — каждые 3 недели.

В качестве альтернативы внутривенной болюсной инъекции раствор дакарбазина можно вводить путем кратковременной инфузии (в течение 15–30 минут).

Также возможно назначение дакарбазина в виде внутривенной инфузии в дозе 850 мг/м² 1 раз в сутки, затем 1 раз каждые 3 недели.

Болезнь Ходжкина.

Дакарбазин назначают в дозе 375 мг/м² поверхности тела в сутки (внутривенно) каждые 15 дней. В этом случае дакарбазин применяют в комбинации с доксорубицином, блеомицином и винбластином (режим АВВD).

Саркома мягких тканей у взрослых.

Для лечения саркомы мягких тканей у взрослых дакарбазин назначают в дозе 250 мг/м² в сутки внутривенно (1–5 дни) в комбинации с доксорубицином каждые 3 недели (режим ADIC).

Во время терапии дакарбазином необходимо проводить периодический контроль показателей крови, функционального состояния почек и печени. Поскольку часто наблюдаются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, рекомендуется проводить поддерживающую терапию и применять противорвотные средства.

Поскольку могут возникать желудочно-кишечные и гематологические нарушения, перед каждым курсом терапии дакарбазином необходимо тщательно оценить соотношение риска и пользы.

Продолжительность лечения.

Продолжительность лечения врач определяет индивидуально для каждого случая, учитывая множество факторов (тип и стадия заболевания, комбинированная терапия, побочные эффекты и терапевтический эффект, вызываемые дакарбазином и т.д.). При болезни Ходжкина, как правило, рекомендуется провести 6 циклов комбинированной терапии по режиму ABVD. При саркоме мягких тканей и злокачественной меланоме продолжительность лечения определяется эффективностью дакарбазина и переносимостью препарата пациентом.

Скорость введения.

Дозы менее 200 мг/м² можно медленно вводить путем внутривенной инъекции. Более высокие дозы дакарбазина (от 200 до 850 мг/м²) следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 15–30 минут.

Рекомендуется сначала проверить проходимость сосуда путем введения 5–10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий или 5 % раствора глюкозы. Эти же растворы используют для ополаскивания флакона после инъекции с целью удаления остаточных количеств препарата.

При растворении в воде без последующего разведения 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций или 5 % раствором глюкозы полученный раствор препарата (100 или 200 мг дакарбазина) является гипоосмолярным (100 мОсмоль/кг), поэтому его следует вводить медленно — более 1 минуты, а не быстрое болюсное внутривенное введение за несколько секунд.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью.

Если у пациента имеется лишь незначительное нарушение функции почек или печени, коррекция дозы не требуется. У пациентов с комбинированной почечной и печеночной недостаточностью увеличивается время выведения дакарбазина. Однако на данный момент отсутствуют утвержденные рекомендации по снижению дозы для таких пациентов.

Пожилые пациенты.

Нет специальных рекомендаций по применению дакарбазина у пожилых пациентов, поскольку отсутствует достаточный опыт применения этого препарата в данной категории пациентов.

Приготовление раствора для внутривенного введения.

Раствор готовить непосредственно перед введением и использовать немедленно.

Дакарбазин чувствителен к солнечному свету, поэтому все средства для приготовления и введения раствора необходимо защищать от света, например, использовать светостойкие системы для инфузий из поливинилхлорида.

При использовании обычных систем для инфузий их следует обернуть УФ-стойкой фольгой.

а) Приготовление раствора дакарбазина (дозировка 100 мг и 200 мг)

Асептически ввести необходимое количество воды для инъекций (для дакарбазина 200 мг — 20 мл) во флакон с препаратом и взбалтывать до полного растворения. Свежеприготовленный раствор вводить в виде медленной инъекции.

Для внутривенной инфузии полученный свежеприготовленный раствор разводят в 200–300 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора глюкозы. Этот раствор вводят в виде кратковременной внутривенной инфузии в течение 15–30 минут.

б) Приготовление раствора дакарбазина (дозировка 500 мг)

Асептически ввести 50 мл воды для инъекций во флакон с препаратом и взбалтывать до полного растворения. Полученный раствор разводят в 200–300 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора глюкозы. Этот раствор вводят внутривенно в течение 20–30 минут.

Порошок дакарбазина можно использовать только однократно. Перед введением раствор необходимо визуально проверить, использовать только прозрачный, практически свободный от нерастворенных частиц раствор.

Любую часть содержимого флакона, оставшуюся после приготовления раствора, следует уничтожить, так же как и растворы, не прошедшие визуальную проверку.

Все материалы, использованные при приготовлении и введении раствора, необходимо утилизировать (сжигать).

Дети.

Безопасность и эффективность применения дакарбазина у детей/подростков в возрасте < 15 лет в настоящее время не изучены.

Отсутствует достаточное количество данных по применению дакарбазина у детей.

Передозировка.

Первыми ожидаемыми осложнениями при передозировке дакарбазина являются угнетение функции костного мозга, в конечном итоге — аплазия костного мозга, возникающая через 2 недели. Снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов может наблюдаться на 4-й неделе. Даже при подозрении на передозировку необходимо проводить длительный мониторинг показателей крови пациента.

Передозировку дакарбазином необходимо избегать. Специфический антидот неизвестен.

Побочные реакции.

Побочные реакции классифицируются по частоте возникновения: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: редко — инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения; редко — панцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: редко — головная боль, ухудшение зрения, спутанность сознания, судороги, парестезия лица.

Со стороны сосудов: редко — приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — анорексия, тошнота, рвота; редко — диарея.

Со стороны печеночно-желчной системы: редко — обструкция печеночной вены — вплоть до некроза печени, повышение активности печеночных ферментов, синдром Бадда–Киари (с потенциально летальным исходом).

Со стороны мочевыделительной системы: редко — почечная недостаточность.

Со стороны кожи и её придатков: нечасто — алопеция, гиперпигментация, фотосенсибилизация; редко — эритема, макулопапулёзная экзантема, крапивница.

Общие и местные нарушения: нечасто — гриппоподобный синдром; редко — воспаление в месте введения.

Лабораторные показатели: редко — повышение уровня печеночных ферментов (например, щелочной фосфатазы, АСТ, АЛТ), повышение уровня лактатдегидрогеназы (LDH), креатинина и мочевины.

Нарушения функции желудочно-кишечного тракта, такие как анорексия, тошнота, рвота, — общие и тяжелые. Диарея наблюдалась редко.

Часто наблюдались изменения в анализе крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), которые были дозозависимыми и отсроченными, с минимальным уровнем после 3–4-й недели лечения. Описаны редкие случаи панцитопении и агранулоцитоза.

После применения дакарбазина наблюдался гриппоподобный синдром с утомлением, ознобом, лихорадкой и болями в мышцах. Эти симптомы могут повторяться и после последующих введений.

При монотерапии дакарбазином или в комбинированной терапии редко наблюдался некроз печени вследствие закупорки внутрипеченочных вен (венозная облитерирующая болезнь печени), возникавший во втором цикле лечения. Симптомами были лихорадка, эозинофилия, боль в животе, увеличение печени, желтуха и шок, которые быстро прогрессировали в течение нескольких часов или дней. Поскольку описаны летальные исходы, необходимо уделять повышенное внимание появлению таких симптомов.

Раздражение в месте введения и некоторые системные побочные реакции считаются результатом образования продуктов фотодеградации.

После инъекции могут наблюдаться парестезия и покраснение лица.

Очень редко могут наблюдаться аллергические реакции на коже, такие как эритема, макулопапулёзная эритема или крапивница.

Сообщение о побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить во вскрытом оригинальной упаковке при температуре 2–8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Дакарбазин химически несовместим с гепарином, гидрокортизоном, L-цистеином и натрия гидрокарбонатом.

Упаковка. Лиофилизат во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Венус Ремедис Лимитед / Venus Remedies Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Хилл Топ Индастриал Эстейт, Джармаджри, ЭПИП Фейз-Ай (Экстн.), Бхатоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал Прадеш 173205, Индия / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.