Dacarbazina

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DÁCARBAZINA (DACARBAZINA)

Composición:

Principio activo: dacarbazina;

1 frasco contiene 200 mg o 500 mg de dacarbazina;

Excipientes: ácido cítrico anhidro, manitol (E 421).

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas: masa liofilizada blanca o casi blanca.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos alquilantes.

Código ATC L01A X04.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

La dacarbacina es un agente citostático alquilante de estructura triazénica.

Su mecanismo de acción consiste en la inhibición del crecimiento celular (independiente del ciclo celular) y en la inhibición de la síntesis de ADN. La dacarbacina también tiene un efecto alquilante y puede participar en otros mecanismos citostáticos.

Se considera que la dacarbacina en sí misma no posee efecto antineoplásico, pero como resultado de la N-desmetilación microsomal, se transforma rápidamente en 5-aminoimidazol-4-carboxamida y en un catión metilo, responsables del efecto alquilante de la dacarbacina.

Farmacocinética

Distribución

Tras la administración intravenosa, la dacarbacina penetra rápidamente en los tejidos. La unión a las proteínas plasmáticas es del 5 %. La cinética en plasma es bifásica, con una semivida inicial de 20 minutos y una semivida terminal de aproximadamente 0,5-3,5 horas.

Biotransformación

La dacarbacina es inactiva hasta que se metaboliza en el hígado por el citocromo P450, lo que conduce a la formación de compuestos activos N-desmetilados, HMMTIC y MTIC. Este proceso es catalizado por las enzimas CYP1A1, CYP1A2 y CYP2E1.

MTIC se metaboliza posteriormente a 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC).

Eliminación

La dacarbacina sufre tanto hidroxilación como desmetilación hepática. Aproximadamente entre el 20 y el 50 % del fármaco se excreta sin cambios por los riñones mediante secreción tubular.

Datos preclínicos de seguridad

La dacarbacina ha mostrado efectos mutagénicos, carcinogénicos y teratogénicos, detectados en estudios experimentales.

Características clínicas.

Indicaciones.

Melanoma maligno metastásico.

En el marco de la quimioterapia combinada:

• Enfermedad de Hodgkin;
• Sarcoma de tejidos blandos progresivo (excepto mesotelioma, sarcoma de Kaposi) en adultos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al dacarbazina o a cualquiera de los demás componentes del medicamento;
• Embarazo o lactancia;
• Leucopenia y/o trombocitopenia;
• Insuficiencia hepática y/o renal grave;
• En pacientes que reciban simultáneamente vacunación contra la fiebre amarilla o que utilicen fotemustina concomitantemente.

Precauciones especiales. Deben observarse las medidas estándar de prevención al manipular medicamentos citotóxicos con efecto teratogénico, mutagénico y carcinogénico.

La dacarbazina es un agente antineoplásico. Antes de abrir el frasco, debe consultarse la normativa sobre manipulación de citostáticos.

La dacarbazina solo debe abrirse por personal médico experimentado. Como en todos los casos de manipulación de citostáticos, debe evitarse el contacto del personal con el medicamento. Durante el embarazo, debe evitarse cualquier contacto con citostáticos. La preparación de la solución debe realizarse en un lugar especial, trabajando sobre una bandeja lavable o sobre papel absorbente, colocando debajo una funda de plástico.

Debe utilizarse equipo de protección adecuado: gafas protectoras, guantes, mascarilla facial y delantal. Las jeringas y los dispositivos de administración deben recogerse cuidadosamente para garantizar su estanqueidad y evitar fugas de la solución del medicamento.

Si la solución entra en contacto con cualquier superficie, esta debe limpiarse inmediatamente con agua y jabón, y también deben lavarse las manos y la cara.

En caso de derrame de la solución, el líquido debe recogerse con material absorbente. Todo el material contaminado debe eliminarse (incinerarse).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Si se ha administrado previamente o simultáneamente tratamiento con medicamentos que afectan negativamente a la médula ósea (citostáticos, radioterapia), puede producirse un aumento de la mielotoxicidad de la dacarbazina.

No se han realizado estudios sobre el metabolismo, pero se sabe que la hidroxilación del compuesto inicial favorece el aumento de su actividad antineoplásica. La dacarbazina se metaboliza en el hígado mediante el sistema P450 (CYP1A1, CYP1A2 y CYP2E1). Esto debe tenerse en cuenta en caso de administración concomitante de medicamentos que también sean metabolizados por estas mismas enzimas.

La dacarbazina puede potenciar el efecto fotosensibilizante de la metoxipsoraleno.

La administración de vacunas vivas a pacientes cuyo sistema inmunitario esté debilitado por el tratamiento con agentes quimioterapéuticos como la dacarbazina puede provocar infecciones graves y potencialmente letales. Por tanto, durante el tratamiento con dacarbazina debe evitarse la inmunización con vacunas vivas. En general, se recomienda utilizar vacunas virales vivas con precaución solo tras la finalización de la quimioterapia y considerando el estado inmunológico del paciente en función de la enfermedad y otros tratamientos. La vacunación con vacunas vivas debe realizarse no antes de 3 meses tras la finalización de la quimioterapia. Si es necesario, pueden utilizarse vacunas inactivadas.

Las neoplasias malignas aumentan el riesgo de trombosis, por lo que es habitual la administración concomitante de anticoagulantes. Si el paciente recibe anticoagulantes orales, debe controlarse con mayor frecuencia el índice de normalización internacional (INR) debido a la diferente sensibilidad individual y a la posible interacción entre anticoagulantes y citostáticos.

Debe evitarse la administración concomitante con fenitoína, ya que la disminución de la absorción de fenitoína en el tracto gastrointestinal puede aumentar la predisposición a convulsiones.

La administración concomitante de fotemustina puede provocar una toxicidad pulmonar aguda (síndrome de distrés respiratorio agudo del adulto), que puede llevar a consecuencias letales. La fotemustina y la dacarbazina no deben administrarse simultáneamente.

La administración concomitante de ciclosporina (y en algunos casos, de tacrolimus) requiere una vigilancia estrecha, ya que puede potenciar la inmunosupresión y la linfoproliferación.

Características de aplicación.

El tratamiento debe ser administrado por un médico oncólogo-hematólogo experimentado, en centros médicos donde sea posible realizar controles clínicos, bioquímicos y hematológicos durante y después del tratamiento.

Si aparecen reacciones de hipersensibilidad o insuficiencia renal o hepática funcional, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con dacarbazina. Si se presentan enfermedades oclusivas de las venas hepáticas, el tratamiento posterior con este medicamento está contraindicado.

Nota: El médico debe estar informado sobre una complicación grave del tratamiento (poco frecuente y consecuencia de necrosis hepática) provocada por la obstrucción de las venas intrahepáticas. Por ello, es necesario realizar controles periódicos del tamaño del hígado, de su función y del análisis sanguíneo (especialmente el nivel de eosinófilos). En algunos casos, ante la sospecha de obstrucción venosa, puede ser eficaz un tratamiento temprano con altas dosis de corticosteroides (por ejemplo, hidrocortisona 300 mg por día), con o sin heparina o activadores tisulares del plasminógeno.

El tratamiento prolongado puede provocar un efecto tóxico acumulativo sobre la médula ósea.

Debido a la posible supresión de la función de la médula ósea, es necesario realizar controles periódicos de los niveles de leucocitos, eritrocitos y plaquetas en sangre. La supresión de la hematopoyesis puede ser motivo para suspender temporal o definitivamente el tratamiento con este medicamento. La extravasación del medicamento durante la administración intravenosa provoca daño tisular y fuerte dolor.

Durante el tratamiento con dacarbazina, se debe abstenerse del consumo de alcohol y de medicamentos hepatotóxicos.

Se recomienda a los hombres utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses después de finalizarlo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

En estudios en animales, la dacarbazina ha demostrado tener efectos mutagénicos, teratogénicos y carcinogénicos. En humanos también existe riesgo de efecto teratogénico.

La dacarbazina está contraindicada durante el embarazo y la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con dacarbazina y durante 6 meses después de finalizarlo.

Se recomienda a los hombres utilizar métodos anticonceptivos eficaces y no planificar el nacimiento de un hijo durante el tratamiento con dacarbazina y durante 3 meses después de finalizarlo.

Debido al potencial genotóxico de la dacarbazina, se recomienda a los pacientes consultar sobre las posibilidades de preservar la fertilidad antes de iniciar el tratamiento con dacarbazina. A las pacientes que deseen quedar embarazadas tras finalizar el tratamiento con dacarbazina, se les recomienda acudir a una consulta de asesoramiento genético médico.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La dacarbazina puede afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria debido a reacciones adversas del sistema nervioso central, náuseas y vómitos.

Vía de administración y dosis.

Administrar por vía intravenosa. El tratamiento debe ser realizado por un médico con experiencia en oncología y hematología.

La dacarbacina es sensible a la luz solar. Todas las soluciones de dacarbacina deben protegerse de la luz, así como también durante la administración (utilizar un sistema de perfusión resistente a la luz).

La administración debe realizarse con mucha precaución, evitando el extravasamiento de la solución de dacarbacina en los tejidos, ya que esto puede provocar lesión tisular y dolor en el lugar de inyección. Si ocurre extravasación, la administración debe interrumpirse inmediatamente y el resto de la dosis debe administrarse en otra vena.

Melanoma maligno.

En monoterapia, la dacarbacina se administra generalmente en una dosis de 200-250 mg/m² de superficie corporal mediante inyección intravenosa una vez al día durante 5 días, con ciclos repetidos cada 3 semanas.

Como alternativa a la inyección intravenosa en bolo, la solución de dacarbacina puede administrarse mediante infusión corta (durante 15-30 minutos).

También es posible administrar dacarbacina mediante infusión intravenosa en una dosis de 850 mg/m² una vez al día, seguido de una dosis cada 3 semanas.

Enfermedad de Hodgkin.

La dacarbacina se administra en una dosis de 375 mg/m² de superficie corporal por día (intravenosa) cada 15 días. En este caso, la dacarbacina debe usarse en combinación con doxorubicina, bleomicina y vinblastina (régimen ABVD de dosificación).

Sarcoma de tejidos blandos en adultos.

Para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos en adultos, la dacarbacina se administra en una dosis de 250 mg/m² por día intravenosa (días 1-5) en combinación con doxorubicina cada 3 semanas (régimen ADIC).

Durante el tratamiento con dacarbacina, se debe realizar un control periódico de los parámetros sanguíneos, así como de la función renal y hepática. Debido a que con frecuencia se presentan reacciones gastrointestinales, se recomienda realizar terapia de soporte y utilizar antieméticos.

Dado que pueden presentarse alteraciones gastrointestinales y hematológicas, antes de cada ciclo de tratamiento con dacarbacina es necesario realizar un análisis cuidadoso de la relación riesgo-beneficio.

Duración del tratamiento.

La duración del tratamiento la determina individualmente el médico para cada caso, considerando múltiples factores (tipo y estadio de la enfermedad, terapia combinada, efectos adversos y respuesta terapéutica provocada por la dacarbacina, etc.). En el caso de la enfermedad de Hodgkin, generalmente se recomiendan 6 ciclos de terapia combinada ABVD. En el caso del sarcoma de tejidos blandos y del melanoma maligno, la duración del tratamiento dependerá de la eficacia de la dacarbacina y de la tolerancia del paciente.

Velocidad de administración.

Las dosis inferiores a 200 mg/m² pueden administrarse lentamente mediante inyección intravenosa. Las dosis más altas de dacarbacina (de 200 a 850 mg/m²) deben administrarse mediante infusión intravenosa durante 15-30 minutos.

Se recomienda verificar inicialmente la permeabilidad del vaso mediante la administración de 5-10 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. Estas mismas soluciones se utilizan para enjuagar el frasco tras la inyección, con el fin de recuperar las cantidades residuales del medicamento.

Al disolverse en agua sin dilución adicional con solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %, la solución obtenida del medicamento (100 o 200 mg de dacarbacina) es hiposmótica (100 mOsmol/kg), por lo que debe administrarse lentamente, durante más de 1 minuto, en lugar de una inyección intravenosa rápida en bolo durante unos pocos segundos.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Si el paciente presenta solo una alteración leve de la función renal o hepática, no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal y hepática combinada, aumenta el tiempo de eliminación de la dacarbacina. Sin embargo, hasta la fecha no existen recomendaciones establecidas para reducir la dosis en estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada.

No existen recomendaciones específicas para el uso de dacarbacina en pacientes de edad avanzada, ya que no se dispone de experiencia suficiente en el uso de este medicamento en esta categoría de pacientes.

Preparación de la solución para administración intravenosa.

Preparar la solución inmediatamente antes de su administración y utilizarla inmediatamente.

La dacarbacina es sensible a la luz solar, por lo que todos los materiales utilizados para la preparación y administración de la solución deben protegerse de la luz, por ejemplo, sistemas de perfusión de cloruro de polivinilo resistentes a la luz.

Si se utilizan sistemas de perfusión convencionales, deben envolverse con papel de aluminio resistente a los rayos UV.

a) Preparación de la solución de dacarbacina (dosificación de 100 mg y 200 mg)

Añadir asépticamente la cantidad necesaria de agua para inyección (20 ml para 200 mg de dacarbacina) al frasco con el medicamento y agitar hasta su completa disolución. La solución recién preparada debe administrarse como inyección lenta.

Para la infusión intravenosa, diluir la solución recién preparada en 200-300 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. Esta solución debe administrarse como infusión intravenosa corta durante 15-30 minutos.

b) Preparación de la solución de dacarbacina (dosificación de 500 mg)

Añadir asépticamente 50 ml de agua para inyección al frasco con el medicamento y agitar hasta su completa disolución. Diluir la solución obtenida en 200-300 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. Esta solución debe administrarse como infusión intravenosa durante 20-30 minutos.

El polvo de dacarbacina solo debe usarse una vez. Antes de la administración, la solución debe examinarse visualmente; solo debe utilizarse si es transparente y prácticamente libre de partículas no disueltas.

Cualquier parte del contenido del frasco que quede después de la preparación de la solución debe destruirse, al igual que las soluciones que no superen el control visual.

Todos los materiales utilizados en la preparación y administración de la solución deben eliminarse (incinerarse).

Niños.

La seguridad y eficacia del uso de dacarbacina en niños/adolescentes menores de 15 años no han sido estudiadas actualmente.

No existe suficiente información sobre el uso de dacarbacina en niños.

Sobredosis.

Las primeras complicaciones esperadas en caso de sobredosis de dacarbacina son la supresión de la médula ósea, con posible aplasia medular que aparece tras 2 semanas. La disminución de los niveles de leucocitos y plaquetas puede observarse en la cuarta semana. Incluso si solo se sospecha una sobredosis, debe realizarse un monitoreo prolongado de los parámetros sanguíneos del paciente.

Debe evitarse la sobredosis con dacarbacina. No se conoce un antídoto específico.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de aparición: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100), raras (> 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: poco frecuentes – infecciones.

Trastornos del sistema hematopoyético y del sistema linfático: frecuentes – anemia, leucopenia, trombocitopenia; poco frecuentes – pancitopenia, agranulocitosis.

Trastornos del sistema inmunitario: poco frecuentes – reacciones anafilácticas.

Trastornos del sistema nervioso: poco frecuentes – cefalea, deterioro de la visión, confusión mental, convulsiones, parastesia facial.

Trastornos vasculares: poco frecuentes – sofocos.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes – anorexia, náuseas, vómitos; poco frecuentes – diarrea.

Trastornos del sistema hepatobiliar: poco frecuentes – obstrucción de la vena hepática hasta necrosis hepática, aumento de la actividad de las enzimas hepáticas, síndrome de Budd-Chiari (con posible resultado letal).

Trastornos del sistema urinario: poco frecuentes – insuficiencia renal.

Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos: no frecuentes – alopecia, hiperpigmentación, fotosensibilización; poco frecuentes – eritema, exantema maculopapular, urticaria.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: no frecuentes – síndrome tipo gripal; poco frecuentes – inflamación en el lugar de inyección.

Alteraciones en pruebas de laboratorio: poco frecuentes – aumento de los niveles de enzimas hepáticos (por ejemplo, fosfatasa alcalina, AST, ALT), aumento de los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH), creatinina y urea.

Los trastornos del tubo digestivo, tales como anorexia, náuseas y vómitos, son comunes y graves. La diarrea se ha observado raramente.

Con frecuencia se han observado alteraciones en el análisis de sangre (anemia, leucopenia, trombocitopenia), que son dependientes de la dosis y de aparición retardada, con el recuento más bajo tras la 3ª-4ª semana de tratamiento. Se han descrito casos poco frecuentes de pancitopenia y agranulocitosis.

Tras la administración de dacarbacina se ha observado un síndrome tipo gripal con fatiga, escalofríos, fiebre y dolor muscular. Estos síntomas pueden repetirse tras administraciones posteriores.

Durante el tratamiento con dacarbacina en monoterapia o en terapia combinada, raramente se ha observado necrosis hepática debida a la obstrucción de las venas intrahepáticas (enfermedad veno-oclusiva hepática), que suele presentarse durante el segundo ciclo de tratamiento. Los síntomas incluyen fiebre, eosinofilia, dolor abdominal, hepatomegalia, ictericia y shock, que progresan rápidamente en cuestión de horas o días. Dado que se han descrito casos fatales, debe prestarse especial atención a la aparición de estos síntomas.

La irritación en el lugar de inyección y algunas reacciones adversas sistémicas se consideran resultado de la formación de productos de fotodegradación.

Tras la inyección pueden presentarse parastesia y enrojecimiento del rostro.

Muy raramente pueden ocurrir reacciones alérgicas cutáneas, tales como eritema, erupción maculopapular o urticaria.

Notificación de reacciones adversas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información sobre farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura de 2 – 8 °C. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Incompatibilidades.

La dacarbacina es químicamente incompatible con heparina, hidrocortisona, L-cisteína y bicarbonato sódico.

Envase. Liofilizado en un frasco, 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Venus Remedies Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.