Dacarbazina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO DAKARBAZINA (DACARBAZINA)

Composizione:

Principio attivo: dacarbazina;

1 flaconcino contiene 200 mg oppure 500 mg di dacarbazina;

Eccipienti: acido citrico anidro, mannite (E 421).

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa liofilizzata bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti alchilanti.

Codice ATC L01A X04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La dacarbazina è un agente citostatico alchilante della struttura dei triazeni.

Il meccanismo d'azione consiste nell'inibizione della crescita cellulare (indipendente dal ciclo cellulare) e nell'inibizione della sintesi del DNA. La dacarbazina ha anche un effetto alchilante e può coinvolgere altri meccanismi citostatici.

Si ritiene che la dacarbazina stessa non abbia effetto antineoplastico, ma a seguito di N-dimetilazione microsomale viene rapidamente trasformata in 5-amino-imidazolo-4-carbossammide e in un catione metilico, responsabili dell'effetto alchilante della dacarbazina.

Farmacocinetica.

Distribuzione.

Dopo somministrazione endovenosa, la dacarbazina penetra rapidamente nei tessuti. Il legame con le proteine plasmatiche è del 5%. La cinetica plasmatica è bifasica, con una semivita iniziale di 20 minuti e una terminale di circa 0,5-3,5 ore.

Biotrasformazione.

La dacarbazina è inattiva finché non viene metabolizzata nel fegato dal citocromo P450, con formazione di composti attivi N-dimetilati HMMTIC e MTIC. Questo processo è catalizzato dagli enzimi CYP1A1, CYP1A2 e CYP2E1.

L'MTIC viene ulteriormente metabolizzato a 5-amino-imidazolo-4-carbossammide (AIC).

Eliminazione.

La dacarbazina subisce nel fegato sia idrossilazione che demetilazione. Circa il 20-50% del farmaco viene escreto immodificato dai reni tramite secrezione tubulare.

Dati preclinici di sicurezza

La dacarbazina ha mostrato effetti mutageni, cancerogeni e teratogeni, evidenziati negli studi sperimentali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Melanoma maligno metastatico.

In combinazione con chemioterapia:

• Morbo di Hodgkin;
• Sarcoma dei tessuti molli in evoluzione (esclusa mesotelioma, sarcoma di Kaposi) negli adulti.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla dacarbazina o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• periodo di gravidanza o allattamento;
• leucopenia e/o trombocitopenia;
• grave insufficienza epatica e/o renale;
• nei pazienti sottoposti contemporaneamente a vaccinazione contro la febbre gialla o con uso concomitante di fotemustina.

Precauzioni particolari di impiego. Devono essere seguite le normali misure di precauzione previste per i medicinali citotossici con effetto teratogeno, mutageno e cancerogeno.

La dacarbazina è un agente antineoplastico. Prima di aprire il flacone, è necessario prendere visione delle norme per la manipolazione dei citostatici.

La dacarbazina deve essere aperta esclusivamente da personale medico esperto. Come in tutti i casi di manipolazione di citostatici, si deve evitare qualsiasi esposizione del personale. Durante la gravidanza si deve evitare qualsiasi contatto con citostatici. La preparazione della soluzione deve essere effettuata in un luogo apposito, lavorando su un vassoio lavabile o su carta assorbente posta su un tappetino di plastica.

È necessario indossare occhiali protettivi adeguati, guanti, maschera facciale e grembiule. Le siringhe e gli strumenti per l’infusione devono essere raccolti con cura per garantirne l’ermeticità ed evitare fuoriuscite della soluzione del medicinale.

In caso di contatto della soluzione con qualsiasi superficie, questa deve essere immediatamente lavata accuratamente, così come le mani e il viso.

In caso di fuoriuscita della soluzione, il liquido deve essere raccolto con materiale assorbente. Tutti i materiali contaminati devono essere smaltiti (inceneriti).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

In caso di trattamento precedente o concomitante con farmaci che esercitano un effetto sfavorevole sul midollo osseo (citostatici, radioterapia), è possibile un potenziamento della mielotossicità della dacarbazina.

Non sono stati condotti studi sul metabolismo, ma è noto che l'idrossilazione della sostanza iniziale favorisce il potenziamento dell'effetto antineoplastico. La dacarbazina viene metabolizzata nel fegato tramite il sistema P 450 (CYP1A1, CYP1A2 e CYP2E1). Ciò deve essere tenuto in considerazione in caso di somministrazione concomitante di medicinali metabolizzati dagli stessi enzimi.

La dacarbazina può potenziare l'effetto fotosensibilizzante della metoxipsoralene.

L'amministrazione di vaccini vivi a pazienti con sistema immunitario compromesso a causa di trattamenti chemioterapici, come la dacarbazina, può causare infezioni gravi e potenzialmente letali. Pertanto, durante la terapia con dacarbazina, si deve evitare l'immunizzazione con vaccini vivi. In generale, si raccomanda di utilizzare vaccini virali vivi con cautela solo dopo la sospensione della chemioterapia, tenendo conto dello stato immunitario del paziente in relazione alla malattia e ad altri trattamenti. La vaccinazione con vaccini vivi deve essere effettuata non prima di 3 mesi dal termine della chemioterapia. Se necessario, possono essere utilizzati vaccini inattivati.

Le neoplasie maligne aumentano il rischio di trombosi, pertanto è pratica comune la somministrazione concomitante di anticoagulanti. Se il paziente assume anticoagulanti orali, è necessario monitorare più frequentemente l'indice di normalizzazione internazionale (INR) a causa della diversa sensibilità individuale e della possibile interazione tra anticoagulanti e citostatici.

Si deve evitare l'uso concomitante con fenitoina, poiché la riduzione dell'assorbimento della fenitoina a livello gastrointestinale può aumentare la predisposizione alle convulsioni.

L'uso concomitante con fotemustina può causare tossicità polmonare acuta (sindrome da distress respiratorio acuto negli adulti), che può portare a esito letale. Fotemustina e dacarbazina non devono essere somministrate contemporaneamente.

L'uso concomitante con ciclosporina (e in alcuni casi con tacrolimus) richiede un attento monitoraggio, poiché può potenziare l'immunosoppressione e la proliferazione linfocitaria.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Il trattamento deve essere effettuato da un medico esperto in oncologia-ematologia, in strutture mediche dotate della possibilità di monitorare i parametri clinici, biochimici ed ematologici durante e dopo la terapia.

In caso di reazioni di ipersensibilità o di insufficienza renale o epatica funzionale, il trattamento con dacarbazina deve essere immediatamente interrotto. Se si manifestano malattie occlusive delle vene epatiche, ulteriori trattamenti con questo medicinale sono controindicati.

Nota. Il medico deve essere consapevole di una complicanza grave del trattamento (rara, ma conseguente a necrosi epatica) causata dall'occlusione delle vene intraepatiche. È pertanto necessario effettuare un controllo periodico delle dimensioni del fegato, della sua funzionalità e degli esami ematici (in particolare il livello di eosinofili). In alcuni casi, in caso di sospetto di ostruzione venosa, può risultare efficace un trattamento precoce con alte dosi di corticosteroidi (ad esempio idrocortisone 300 mg al giorno) con o senza eparina o attivatori tissutali del plasminogeno.

Una terapia prolungata può causare un'azione tossica cumulativa sul midollo osseo.

Considerando il possibile effetto depressivo sul midollo osseo, è necessario effettuare periodicamente controlli dei livelli di leucociti, eritrociti e piastrine nel sangue. L'inibizione dell'emopoiesi può richiedere l'interruzione temporanea o definitiva della terapia con questo medicinale. L'estrapolazione del farmaco durante la somministrazione endovenosa provoca danni ai tessuti e forti dolori.

Durante il trattamento con dacarbazina, è necessario astenersi dall'assunzione di alcol e di farmaci epatotossici.

Agli uomini si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per 6 mesi dopo la sua conclusione.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Negli studi sugli animali, la dacarbazina ha mostrato effetti mutageni, teratogeni e cancerogeni. Nell'uomo esiste ugualmente un rischio di effetti teratogeni.

La dacarbazina è controindicata durante la gravidanza e l'allattamento.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con dacarbazina e per 6 mesi dopo la sua interruzione.

Agli uomini si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi efficaci e di non pianificare una gravidanza durante il trattamento con dacarbazina e per 3 mesi dopo la sua conclusione.

A causa del potenziale genotossico della dacarbazina, ai pazienti si raccomanda di richiedere una consulenza riguardo alle possibilità di preservare la fertilità prima dell'inizio del trattamento con dacarbazina. Ai pazienti che desiderano una gravidanza dopo la conclusione del trattamento con dacarbazina, si raccomanda di richiedere una consulenza medico-genetica.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

La dacarbazina può influire sulla capacità di guidare un veicolo o di lavorare con macchinari complessi a causa di effetti collaterali sul sistema nervoso centrale, nausea e vomito.

Modalità e dosi di somministrazione.

Somministrare per via endovenosa. La terapia deve essere condotta da un medico esperto in oncologia ed ematologia.

La Dacarbazina è sensibile all'azione della luce solare. Tutte le soluzioni di dacarbazina devono essere protette dalla luce, anche durante la somministrazione (utilizzare un sistema per infusione resistente alla luce).

La somministrazione deve essere effettuata con grande cautela, evitando il fuoriuscita della soluzione di dacarbazina nei tessuti circostanti, poiché ciò potrebbe causare lesioni tissutali e dolore nel sito di iniezione. In caso di extravasazione, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta e la restante dose deve essere somministrata in un’altra vena.

Melanoma maligno.

Nella monoterapia, la dacarbazina viene generalmente somministrata alla dose di 200-250 mg/m2 di superficie corporea come iniezione endovenosa una volta al giorno per 5 giorni consecutivi, con cicli ripetuti ogni 3 settimane.

Come alternativa all'iniezione endovenosa in bolo, la soluzione di dacarbazina può essere somministrata mediante infusione breve (15-30 minuti).

È inoltre possibile somministrare dacarbazina come infusione endovenosa alla dose di 850 mg/m2 una volta al giorno, seguita da somministrazioni ogni 3 settimane.

Malattia di Hodgkin.

La dacarbazina viene somministrata alla dose di 375 mg/m2 di superficie corporea al giorno (per via endovenosa) ogni 15 giorni. In questo caso, la dacarbazina deve essere utilizzata in combinazione con doxorubicina, bleomicina e vinblastina (regime ABVD).

Sarcoma dei tessuti molli negli adulti.

Per il trattamento del sarcoma dei tessuti molli negli adulti, la dacarbazina viene somministrata alla dose di 250 mg/m2 al giorno per via endovenosa (giorni 1-5) in combinazione con doxorubicina ogni 3 settimane (regime ADIC).

Durante la terapia con dacarbazina, è necessario effettuare controlli periodici degli esami ematici e della funzionalità renale ed epatica. Poiché sono comuni le reazioni gastrointestinali, si raccomanda una terapia di supporto e l'uso di farmaci antiemetici.

Poiché possono verificarsi disturbi gastrointestinali ed ematologici, prima di ogni ciclo di terapia con dacarbazina è necessario effettuare una valutazione accurata del rapporto rischio-beneficio.

Durata del trattamento.

La durata del trattamento viene stabilita dal medico in modo individuale, in base a diversi fattori (tipo e stadio della malattia, terapia combinata, effetti collaterali e risposta terapeutica indotti dalla dacarbazina, ecc.). Nel caso della malattia di Hodgkin, di solito si raccomandano 6 cicli di terapia combinata ABVD. Nel caso di sarcoma dei tessuti molli e melanoma maligno, la durata del trattamento dipende dall'efficacia della dacarbazina e dalla tollerabilità del paziente.

Velocità di somministrazione.

Le dosi inferiori a 200 mg/m2 possono essere somministrate lentamente mediante iniezione endovenosa. Le dosi superiori di dacarbazina (da 200 a 850 mg/m2) devono essere somministrate mediante infusione endovenosa della durata di 15-30 minuti.

Si raccomanda di verificare inizialmente la pervietà del vaso mediante l'iniezione di 5-10 ml di soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio per infusione o di soluzione glucosata al 5%. Le stesse soluzioni vanno utilizzate per risciacquare il flacone dopo l'iniezione, al fine di recuperare le quantità residue del medicinale.

Quando il medicinale viene disciolto in acqua senza ulteriore diluizione con soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio per iniezione o soluzione glucosata al 5%, la soluzione ottenuta (100 o 200 mg di dacarbazina) risulta ipoosmolare (100 mOsmol/kg); pertanto, deve essere somministrata lentamente, per oltre 1 minuto, anziché mediante rapida iniezione endovenosa in pochi secondi.

Pazienti con insufficienza renale ed epatica.

Se il paziente presenta solo un lieve deterioramento della funzionalità renale o epatica, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con insufficienza renale ed epatica combinata, aumenta il tempo di eliminazione della dacarbazina. Tuttavia, non esistono raccomandazioni stabilite per la riduzione della dose in questi pazienti.

Anziani.

Non esistono raccomandazioni specifiche per l'uso di dacarbazina negli anziani, poiché l'esperienza clinica in questa categoria di pazienti è insufficiente.

Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa.

La soluzione deve essere preparata immediatamente prima dell'uso e deve essere utilizzata subito.

La dacarbazina è sensibile alla luce solare; pertanto, tutti i materiali utilizzati per la preparazione e la somministrazione della soluzione devono essere protetti dalla luce, ad esempio sistemi per infusione in polivinilcloruro resistenti alla luce.

Se si utilizzano sistemi per infusione standard, questi devono essere avvolti in un foglio di alluminio resistente ai raggi UV.

a) Preparazione della soluzione di dacarbazina (dosaggio 100 mg e 200 mg)

Introdurre asetticamente la quantità necessaria di acqua per preparazioni iniettabili (20 ml per 200 mg di dacarbazina) nel flacone contenente il medicinale e agitare fino a completo scioglimento. La soluzione fresca deve essere somministrata come iniezione lenta.

Per l'infusione endovenosa, la soluzione appena preparata deve essere diluita in 200-300 ml di soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio per infusione o di soluzione glucosata al 5%. Questa soluzione deve essere somministrata come infusione endovenosa breve della durata di 15-30 minuti.

b) Preparazione della soluzione di dacarbazina (dosaggio 500 mg)

Introdurre asetticamente 50 ml di acqua per preparazioni iniettabili nel flacone contenente il medicinale e agitare fino a completo scioglimento. La soluzione ottenuta deve essere diluita in 200-300 ml di soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio per infusione o di soluzione glucosata al 5%. Questa soluzione deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 20-30 minuti.

Il contenuto in polvere di dacarbazina deve essere utilizzato una sola volta. Prima della somministrazione, la soluzione deve essere ispezionata visivamente; utilizzare solo soluzioni limpide e praticamente libere da particelle insolubili.

Qualsiasi residuo di contenuto del flacone dopo la preparazione della soluzione deve essere eliminato, così come tutte le soluzioni che non superano il controllo visivo.

Tutti i materiali utilizzati nella preparazione e somministrazione della soluzione devono essere smaltiti (inceneriti).

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di dacarbazina nei bambini/adolescenti di età inferiore ai 15 anni non sono state stabilite.

Non esistono dati sufficienti sull'uso di dacarbazina nei bambini.

Sovradosaggio.

Le prime complicazioni attese in caso di sovradosaggio di dacarbazina sono l'inibizione della funzione del midollo osseo, con possibile aplasia midollare che si manifesta dopo circa 2 settimane. Una riduzione dei livelli di leucociti e piastrine può essere osservata alla quarta settimana. Anche in caso di semplice sospetto di sovradosaggio, è necessario effettuare un monitoraggio prolungato degli esami ematici del paziente.

È fondamentale evitare il sovradosaggio di dacarbazina. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza: molto comuni (> 1/10), comuni (> 1/100, < 1/10), non comuni (> 1/1000, < 1/100), rari (> 1/10000, < 1/1000), molto rari (< 1/10000), non noti (non possono essere determinati sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: rari – infezioni.

Patologie del sistema emolinfopoietico: comuni – anemia, leucopenia, trombocitopenia; rari – pancitopenia, agranulocitosi.

Patologie del sistema immunitario: rari – reazioni anafilattiche.

Patologie del sistema nervoso: rari – cefalea, peggioramento della vista, confusione mentale, convulsioni, pararestesia facciale.

Patologie vascolari: rari – vampate di calore.

Patologie gastrointestinali: comuni – anoressia, nausea, vomito; rari – diarrea.

Patologie epatobiliari: rari – ostruzione della vena epatica fino a necrosi epatica, aumento dell'attività degli enzimi epatici, sindrome di Budd-Chiari (con possibile esito letale).

Patologie renali ed urinarie: rari – insufficienza renale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: non comuni – alopecia, iperpigmentazione, fotosensibilizzazione; rari – eritema, esantema maculopapulare, orticaria.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: non comuni – sindrome simil-influenzale; rari – infiammazione nel sito di iniezione.

Esami di laboratorio: rari – aumento dei livelli degli enzimi epatici (ad esempio fosfatasi alcalina, AST, ALT), aumento dei livelli di lattato deidrogenasi (LDH), creatinina e urea.

Le alterazioni del tratto gastrointestinale, come anoressia, nausea e vomito, sono comuni e gravi. Di rado è stata osservata diarrea.

Spesso si sono verificate alterazioni negli esami ematici (anemia, leucopenia, trombocitopenia), che erano dose-dipendenti e ritardate, con il valore più basso raggiunto dopo 3-4 settimane di trattamento. Sono stati descritti casi rari di pancitopenia e agranulocitosi.

Dopo la somministrazione di Dacarbazina è stata osservata una sindrome simil-influenzale caratterizzata da affaticamento, brividi, febbre e dolore muscolare. Questi sintomi possono ripresentarsi anche dopo le somministrazioni successive.

Durante la monoterapia con Dacarbazina o in terapia combinata, è stato raramente osservato un necrosi epatica dovuta all'occlusione delle vene epatiche intralobulari (malattia veno-occlusiva epatica), che si è manifestata durante il secondo ciclo di trattamento. I sintomi comprendevano febbre, eosinofilia, dolore addominale, epatomegalia, ittero e shock, con rapida progressione nell'arco di poche ore o giorni. Poiché è stato descritto un esito letale, è necessario prestare particolare attenzione all'insorgenza di tali sintomi.

L'irritazione nel sito di somministrazione e alcuni effetti indesiderati sistemici sono considerati il risultato della formazione di prodotti di fotodegradazione.

Dopo l'iniezione possono manifestarsi pararestesia e arrossamento del viso.

Molto raramente possono verificarsi reazioni allergiche cutanee come eritema, eritema maculopapulare o orticaria.

Segnalazione degli effetti indesiderati.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale alla temperatura di 2 – 8 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

La Dacarbazina è chimicamente incompatibile con eparina, idrocortisone, L-cisteina e bicarbonato di sodio.

Confezione. Liofilizzato in flacone, 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Venus Remedies Limited.

Sede del produttore e indirizzo della sede operativa. Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.