Дабифор

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Дабіфор® (Dabifor)

Состав:

действующее вещество: дабигатрана этексилат;

1 капсула содержит: дабигатрана этексилата мезилата – 86,48 мг, что эквивалентно дабигатрана этексилату – 75 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), натрия кроскармеллоза (Е 468), кросповидон, тальк (Е 553b), гранулы винной кислоты, гидроксипропилцеллюлоза, маннит (Е 421), магния стеарат (Е 572);

состав оболочки капсулы: гипромеллоза (Е 464), диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172);

надпись на капсуле черными чернилами***;

***состав чернил: черные чернила (шеллак (Е 904), пропиленгликоль (Е 1520), раствор аммиака концентрированный (Е 527), гидроксид калия (Е 525), оксид железа черный (Е 172)).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсула размера «2», крышка и корпус капсулы розового/розового непрозрачного цвета с надписью «DA75», напечатанной черными чернилами.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Прямые ингибиторы тромбина.

Код АТХ B01A E07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые не проявляют фармакологической активности. После перорального приёма дабигатрана этексилат быстро всасывается и превращается в дабигатран в плазме крови и печени путём каталазируемого эстеразами гидролиза. Дабигатран является сильным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свёртывания крови, его ингибирование предотвращает развитие тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибрин-связанный тромбин и опосредованную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамическое действие. Существует чёткая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта согласно данным II фазы исследований. Дабигатран удлиняет протромбиновое время (ПВ), время свёртывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Количественный тест калиброванного разведённого тромбинового времени (рТВ) позволяет приблизительно оценить концентрацию дабигатрана в плазме крови, которую можно сопоставить с ожидаемой. Если результат теста калиброванного рТВ находится на уровне или ниже границы количественного определения, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ПВ, ВСК и АЧТВ).

ВСК может обеспечить прямое измерение активности прямых ингибиторов тромбина.

Тест АЧТВ широко распространён и позволяет получить приблизительный показатель антикоагулянтной активности, достигаемой дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не используется для точного количественного определения антикоагулянтного эффекта, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагулянтный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность. В ходе клинических исследований у пациентов, недавно перенесших операцию по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения), и у пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца более чем 3 месяца назад, было выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (в первую очередь инсульты и тромбозы искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и зафиксировано больше случаев кровотечений при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфарином. У пациентов в ранний послеоперационный период массивные кровотечения проявлялись в основном в виде геморрагического экссудата в полости перикарда, особенно у пациентов, начавших применение дабигатрана этексилата (например, на 3-й день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания»).

Фармакокинетика.

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Преобразование пролекарства дабигатрана этексилата путём каталазируемого эстеразами гидролиза в активное вещество дабигатран является доминирующей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приёма дабигатрана этексилата составляла приблизительно 6,5 %.

После перорального приёма дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым повышением концентрации с достижением максимальной концентрации (C_max) через 0,5–2 часа после приёма.

Всасывание. Оценённое в ходе исследования постоперационное всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 часа после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев и показало равный профиль площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) без высокой C_max в плазме крови. C_max в плазме крови достигается через 6 часов после приёма в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, гастроинтестинальный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы лекарственного средства. Дополнительное исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, C_max в плазме крови достигается через 2 часа после приёма препарата.

Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения максимальной концентрации (T_max) в плазме крови на 2 часа. C_max и AUC были пропорциональны дозе.

Биодоступность при пероральном применении может быть увеличена на 75 % после приёма одной дозы и на 37 % в стабильном состоянии по сравнению с таковой при применении лекарственной формы в виде капсул, когда пеллеты применялись без гидроксипропилметилцеллюлозы в составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность гидроксипропилметилцеллюлозы капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Отмечалось низкое (34–35 %), независимое от концентрации связывание дабигатрана с белками плазмы крови человека. Объём распределения дабигатрана 60–70 л превышал объём общей жидкости организма, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиоактивно меченого дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После внутривенного введения радиоактивный дабигатран в основном выводился с мочой (85 %). Выведение с калом составляло 6 % введённой дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94 % происходило в течение 168 часов после приёма дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, образуя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют четыре позиционных изомера (1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O-ацилглюкуронид), каждый из которых составляет менее 0,10 % общего дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизменённом виде с мочой со скоростью приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Выведение. Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз терминальный период полувыведения составлял приблизительно 12–14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при снижении функции почек.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. На этапе I исследований AUC дабигатрана после перорального приёма была приблизительно в 2,7 раза выше у взрослых добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) 30–50 мл/мин) по сравнению с таковыми у взрослых добровольцев без почечной недостаточности.

У небольшого числа взрослых добровольцев с тяжёлой почечной недостаточностью (CrCl 10–30 мл/мин) AUC дабигатрана была приблизительно в 6 раз выше, а период полувыведения — приблизительно в 2 раза дольше по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Период полувыведения дабигатрана в зависимости от функции почек (уровень клубочковой фильтрации

(CrCl) — период полувыведения, часы (gCV %; интервал): ≥ 80 мл/мин — 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6); ≥ 50–< 80 мл/мин — 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1); ≥ 30–< 50 мл/мин — 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0); < 30 мл/мин — 27,2 (15,3 %; 21,6–35,0).

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и тяжёлыми нарушениями функции почек (CrCl 15–30 мл/мин), которые принимали дабигатрана этексилат в дозе 75 мг 2 раза в сутки.

В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приёмом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (гКВ 76,9 %), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через 2 часа после приёма последней дозы, — 202 нг/мл (гКВ 70,6 %).

Клиренс дабигатрана при гемодиализе изучался с участием 7 взрослых пациентов с терминальной стадией болезни почек без фибрилляции предсердий. Диализ проводился со скоростью диализата 700 мл/мин в течение 4 часов и со скоростью кровотока либо 200 мл/мин, либо 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50 % и до 60 % соответственно. Количество вещества, выводимого с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижается с уменьшением концентрации в плазме крови. Процедура не влияла на соотношение фармакодинамика/фармакокинетика.

Пациенты пожилого возраста. На этапе I специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC на 40–60 % и C_max более чем на 25 % по сравнению с таковыми у молодых пациентов. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: приблизительно на 31 % выше концентрация у пациентов ≥ 75 лет и приблизительно на 22 % ниже концентрация у пациентов < 65 лет по сравнению с показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в распределении дабигатрана у 12 взрослых пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлда–Пью) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Масса тела. Концентрация дабигатрана была приблизительно на 20 % ниже у взрослых пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50–100 кг. Большинство добровольцев (80,8 %) были в категории ≥ 50 кг и < 100 кг без выявления чёткой разницы в концентрации дабигатрана (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Данные по категории взрослых пациентов с массой тела < 50 кг ограничены.

Пол. Распределение активного вещества в ходе исследований по профилактике венозных тромбоэмболических осложнений было на 40–50 % выше у пациентов женского пола; коррекция дозы не рекомендуется.

Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана нет клинически значимых межэтнических различий у пациентов европеоидной, негроидной расы, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.

Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали ингибирования или индукции основных изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, в которых не наблюдалось никаких взаимодействий между дабигатраном и такими активными веществами, как аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с транспортером Р-gp) и диклофенак (CYP2С9).

Клинические характеристики.

Показания.

Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата (см. раздел «Состав»).
• Тяжелые нарушения функции почек (СКК < 30 мл/мин).
• Активное клинически значимое кровотечение.
• Повреждение или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска значительных кровотечений, в частности текущая или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые патологии.
• Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением специфических условий, в частности случаев перехода с или на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяют во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Нарушения функции печени или заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость.
• Одновременное применение сильных ингибиторов Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и фиксированная комбинация глекапревир/пивментасвир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Искусственный клапан сердца, требующий антикоагулянтной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства» (Фармакодинамика»)).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия транспортера

Дабигатрана этексилат является субстратом для эффлюксного транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp, как ожидается, приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (на предмет признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Может потребоваться снижение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы Р-gp

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Кетоконазол. Кетоконазол повышает общие значения AUC_0-∞ и C_max дабигатрана в 2,38 и 2,35 раза соответственно после перорального приема дозы 400 мг и в 2,53 и 2,49 раза соответственно после многократного перорального приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки.

Дронедарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата и дронедарона общие значения AUC_0-∞ и C_max дабигатрана повышались приблизительно в 2,4 и 2,3 раза соответственно после многократных доз 400 мг дронедарона 2 раза в сутки и приблизительно в 2,1 и 1,9 раза соответственно после однократной дозы 400 мг.

Итраконазол, циклоспорин. С учетом результатов in vitro можно ожидать эффект, аналогичный таковому при применении кетоконазола.

Глекапревир/пивментасвир. Одновременное применение дабигатрана этексилата с фиксированной комбинацией ингибиторов Р-gp глекапревира/пивментасвира увеличивает воздействие дабигатрана и может повысить риск кровотечения.

Совместное применение не рекомендуется

Такролимус. In vitro установлено, что такролимус обладает таким же уровнем ингибирующего эффекта на Р-gp, как и итраконазол и циклоспорин. Клинически не исследовалось применение дабигатрана этексилата с такролимусом. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим субстратом Р-gp (эверолимусом) позволяют предположить, что ингибирование Р-gp такролимусом слабее, чем сильными ингибиторами Р-gp.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»)

Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) и верапамила для перорального применения C_max и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Наибольшее повышение экспозиции дабигатрана наблюдалось при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, применяемой за один час до приема дабигатрана этексилата (увеличение C_max приблизительно в 2,8 раза и AUC приблизительно в 2,5 раза). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с пролонгированным высвобождением (увеличение C_max приблизительно в 1,9 раза и AUC приблизительно в 1,7 раза) или при введении многократных доз верапамила (увеличение C_max приблизительно в 1,6 раза и AUC приблизительно в 1,5 раза).

Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 часа после приема дабигатрана этексилата (увеличение C_max приблизительно в 1,1 раза и AUC приблизительно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 часа.

Амиодарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита дитетиламина (DEA) существенно не изменялись. AUC и C_max дабигатрана в плазме крови увеличивались приблизительно в 1,6 и 1,5 раза соответственно. В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона возможность лекарственного взаимодействия сохраняется несколько недель после прекращения применения амиодарона (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Хинидин. Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 часа до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применяли 2 раза в сутки в течение 3 дней, на 3-й день — с или без хинидина. AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана увеличивались в целом в 1,53 и 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с дабигатрана этексилатом у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение AUC приблизительно в 1,19 раза и C_max приблизительно в 1,15 раза.

Тикагрелор. При одновременном применении одной дозы дабигатрана этексилата (75 мг) с максимальной начальной дозой тикагрелора (180 мг) AUC и C_max дабигатрана повышались в 1,73 и 1,95 раза соответственно. После применения многократных доз тикагрелора (90 мг 2 раза в сутки) экспозиция дабигатрана повышалась в 1,56 и 1,46 раза для AUC и C_max соответственно.

Совместное применение максимальной начальной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрана этексилата 110 мг (в равновесной концентрации) увеличивает AUC и C_max дабигатрана в 1,49 и 1,65 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана этексилата. Когда максимальную начальную дозу 180 мг тикагрелора применяли через 2 часа после применения 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесной концентрации), повышение AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана было уменьшено до 1,27 и 1,23 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана этексилата. Такое комбинированное применение рекомендуется в начале применения тикагрелора в максимальной начальной дозе.

Совместное применение 90 мг тикагрелора 2 раза в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилата увеличивает AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана в 1,26 и 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана.

Посаконазол. Посаконазол также ингибирует Р-gp в определенной степени, но не был клинически исследован, поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении дабигатрана этексилата с посаконазолом.

Индукторы Р-gp

Следует избегать одновременного применения

Рифампицин, экстракт зверобоя (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин. Следует избегать одновременного применения из-за возможного снижения концентрации дабигатрана.

Передозировка рифампицином в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую C_max дабигатрана и общий AUC на 65,5 % и 67 % соответственно. Индуцирующее действие постепенно ослабевало, что привело к распределению дабигатрана, близкому к стандартному, на 7-й день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшего увеличения биодоступности не наблюдалось в течение последующих 7 дней.

Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир

Одновременное применение не рекомендуется

Ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы. Влияют на Р-gp (как ингибиторы и как индукторы). Они не исследовались, и поэтому не рекомендуются для одновременного применения с дабигатрана этексилатом.

Субстрат Р-gp

Дигоксин. В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении дабигатрана этексилата и дигоксина не наблюдалось никаких изменений показателей дигоксина и клинически значимых изменений в распределении дабигатрана.

Антикоагулянты и лекарственные средства, препятствующие агрегации тромбоцитов

Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и лекарственные средства, которые могут повысить риск кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом: антикоагулянты, такие как НФГ, низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), лекарственные средства, препятствующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, прасугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел «Особенности применения»).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, или во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, препятствующими агрегации тромбоцитов

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Кратковременное применение НПВП для периоперационной анальгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом. В ходе клинического исследования III фазы при сравнении дабигатрана с варфарином для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий (RE-LY), при длительном применении НПВП с дабигатрана этексилатом и варфарином повышался риск кровотечения приблизительно на 50 %.

Клопидогрель. В исследовании у молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогреля не вызывало удлинения времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелем. Кроме того, показатели AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана и влияние дабигатрана на подавление агрегации тромбоцитов оставались неизмененными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии.

При применении 300 мг или 600 мг клопидогреля AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана увеличивались приблизительно на 30–40 % (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота. Данные исследований свидетельствуют, что одновременное применение АСК с дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12 % до 18 % или до 24 % (в дозе АСК 81 мг или 325 мг соответственно) (см. раздел «Особенности применения»).

Низкомолекулярные гепарины. Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин и дабигатрана этексилат, не исследовалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки через 24 часа после приема последней дозы эноксапарина экспозиция дабигатрана была немного ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (однократная доза составляет 220 мг). Более высокая анти-FXa/FIIa активность наблюдалась после применения дабигатрана этексилата с претерапией эноксапарином по сравнению с лечением только дабигатрана этексилатом. Это происходит в результате предыдущего лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагулянтные тесты дабигатрана.

Другие взаимодействия

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (СИОЗН). СИОЗС и СИОЗН повышали риск кровотечения в ходе клинических исследований III фазы (RE-LY) во всех группах лечения при сравнении дабигатрана с варфарином для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Вещества, влияющие на рН желудка

Пантопразол. При одновременном применении дабигатрана этексилата в комбинации с пантопразолом наблюдалось снижение AUC дабигатрана приблизительно на 30 %. В ходе клинических испытаний пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП) принимали одновременно с дабигатраном этексилатом. Одновременное применение ИПП не снижало эффективность дабигатрана этексилата.

Ранитидин. Одновременное применение ранитидина и дабигатрана этексилата не оказывало клинически значимого влияния на объем всасывания дабигатрана.

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не оказывают in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидается взаимодействия дабигатрана этексилата или дабигатрана с лекарственными средствами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450.

Особенности применения.

Риск кровотечения. Дабигатран этексилат следует применять с осторожностью при состояниях с высоким риском кровотечения или при применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз путем подавления агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения. При снижении уровня гемоглобина по неустановленной причине и/или гематокрита или при снижении артериального давления необходимо провести обследование на наличие кровотечения.

При возникновении угрожающей жизни или неконтролируемой кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический обратимый агент идаруцизумаб доступен для назначения. Дабигатран выводится при гемодиализе. Можно рассмотреть целесообразность применения свежей цельной крови или свежезамороженной плазмы, концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных), рекомбинантного фактора VIIa или концентратов тромбоцитов (см. раздел «Передозировка»).

Применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как клопидогрель и АСК, или НПВП, а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса, повышают риск желудочно-кишечных кровотечений.

Факторы, которые могут повысить риск кровотечения

Фармакодинамические и кинетические факторы: возраст ≥ 75 лет.

Факторы повышения уровня дабигатрана в плазме крови. Значительные: умеренная почечная недостаточность (СКК 30–50 мл/мин); сильные ингибиторы P‑gp (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); одновременное применение от слабых до умеренных ингибиторов Р-gp, таких как амиодарон, позаконазол, хинидин, верапамил и тикагрелор (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Незначительные: низкая масса тела (< 50 кг). Данные по категории пациентов с массой тела < 50 кг ограничены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Фармакодинамические взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): АСК и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как клопидогрель; НПВП; СИОЗС или СИОЗСН; другие лекарственные средства, которые могут ухудшать гемостаз.

Заболевания/процедуры с риском кровотечения: врожденные или приобретенные нарушения свертывания крови; тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов; недавняя биопсия или массивная травма; бактериальный эндокардит; эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс.

Профилактические меры и управление рисками кровотечения

По вопросам профилактики развития геморрагических осложнений см. раздел «Передозировка».

Оценка пользы и риска. Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (например, НПВП, антиагрегантами, СИОЗС и СИОЗСН, см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), которые значительно повышают риск значительных кровотечений, требуют тщательной оценки преимуществ и рисков. Дабигатран этексилат следует применять только в случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск кровотечения.

Тщательное клиническое наблюдение. Рекомендовано тщательное клиническое наблюдение за возникновением признаков кровотечения или анемии в течение лечебного периода, особенно при сочетании факторов риска. Следует проявлять осторожность при одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы P-gp) и при возникновении кровотечения, особенно у пациентов со сниженной функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Тщательное наблюдение за возникновением признаков кровотечения рекомендовано пациентам, которые одновременно лечатся НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Прекращение применения дабигатрана этексилата. Пациенты, у которых развилась острая почечная недостаточность, должны прекратить применение дабигатрана этексилата (см. раздел «Противопоказания»).

При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение и исследовать источник кровотечения, также можно рассмотреть применение специфического обратимого агента (идаруцизумаб). Дабигатран выводится при гемодиализе.

Применение ИПП. Для профилактики желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ИПП.

Лабораторные параметры коагуляции. Хотя данное лекарственное средство в целом не требует антикоагулянтного мониторинга, определение антикоагулянтного влияния, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокого уровня дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска.

Значения рТЧ, ЧЗК и АЧТЧ могут быть очень полезными, но результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. раздел «Фармакодинамика»).

Тест международного нормализованного отношения (МНО) является недостоверным у пациентов, которые принимают дабигатран этексилат, наблюдалось ложноположительное повышение МНО. Поэтому тест МНО проводить не следует.

В таблице 1 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Таблица 1

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта. Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа МНО, АЧТВ или АЧТЧ не превышают ВНО в соответствии с местными референтными значениями.

Хирургические и диагностические вмешательства. У пациентов, принимающих дабигатран этексилат и подвергающихся хирургическим или инвазивным процедурам, повышен риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения приема дабигатрана этексилата. Следует соблюдать осторожность при временном прекращении лечения перед хирургическим вмешательством и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может быть более длительным (см. раздел «Фармакокинетика»). Необходимо соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. разделы «Фармакодинамика» и «Противопоказания») может помочь определить, имеется ли нарушение гемостаза.

Неотложная хирургия или экстренные процедуры. Прием дабигатрана этексилата следует временно прекратить. Если необходимо быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический обратный агент — идаруцизумаб. Дабигатран выводится при гемодиализе. Отмена действия после терапии дабигатраном повышает риск тромботических осложнений основного заболевания у пациентов. Прием дабигатрана этексилата можно возобновить через 24 часа после введения идаруцизумаба, если пациент клинически стабилен и достигнут адекватный гемостаз.

Хирургические и диагностические вмешательства при подострых состояниях. Прием дабигатрана этексилата следует временно прекратить. Хирургическое или диагностическое вмешательство следует отложить не менее чем на 12 часов после последнего приема дабигатрана, если это возможно. Если хирургическое вмешательство отложить нельзя, риск кровотечения может быть повышен. Необходимо оценить риск кровотечения и срочность вмешательства перед назначением.

Плановая операция. Если возможно, прием дабигатрана этексилата следует прекратить как минимум за 24 часа до инвазивных или хирургических процедур. У пациентов с повышенным риском кровотечения или при серьезных операциях, при которых может потребоваться обеспечение гемостаза, следует рассмотреть возможность прекращения приема дабигатрана этексилата за 2–4 дня до операции.

Таблица 2

Правила прекращения лечения перед инвазивными или хирургическими процедурами

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Процедуры, такие как спинальная анестезия, могут требовать полной гемостатической функции. Риск возникновения спинальной или эпидуральной гематомы может повыситься при травматической или повторной пункции и при длительном послеоперационном применении эпидуральных катетеров. После удаления катетера следует подождать не менее 2 часов до приема первой дозы дабигатрана этексилата. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении за неврологическими симптомами и симптомами спинальной или эпидуральной гематомы.

Послеоперационный период. Прием дабигатрана этексилата следует возобновить после инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гемостаза.

Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно при снижении функции почек, терапию следует проводить с осторожностью (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Пациенты с высоким риском смертности при оперативном вмешательстве и с наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные об эффективности и безопасности применения дабигатрана этексилата для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Хирургическое вмешательство при переломе костей тазобедренного сустава. Отсутствуют данные об использовании дабигатрана этексилата у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию при переломе костей тазобедренного сустава, поэтому лечение не рекомендуется.

Нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени, превышающим норму более чем в 2 раза, были исключены из основных исследований. Из-за отсутствия опыта лечения прием дабигатрана этексилата не рекомендуется для этой группы пациентов.

Пациентам с печеночной недостаточностью или заболеваниями печени, которые могут влиять на выживаемость, применение препарата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с индукторами Р-gp. Следует избегать одновременного применения индукторов Р-gp из-за возможного снижения концентрации дабигатрана (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с антифосфолипидным синдромом. Прямые оральные антикоагулянты, включая дабигатран этексилат, не рекомендованы пациентам с анамнезом тромбоза, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройной положительной реакцией (на волчаночный антикоагулянт, антитела к антикардиолипину и антитела к анти-бета-2-гликопротеину I) лечение прямыми оральными антикоагулянтами может быть связано с увеличением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Особые предостережения при применении. При извлечении капсулы лекарственного средства Дабифор® из блистера следует соблюдать следующие правила: отделить одну индивидуальную ячейку от другой по перфорированной линии; извлекать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом; снимать фольгу с блистера, не продавливая капсулу сквозь фольгу.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в течение всего периода применения лекарственного средства Дабифор®.

Беременность. Отсутствуют соответствующие данные о применении лекарственного средства Дабифор® у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных женщин неизвестен. Применение дабигатрана этексилата беременным не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью. Отсутствуют клинические данные о влиянии дабигатрана на грудных детей. В качестве меры предосторожности следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дабигатран этексилат не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Первичная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в ортопедической хирургии

Рекомендуемая доза дабигатрана этексилата и продолжительность терапии для первичной профилактики ВТЭ у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию, указаны в таблице 3.

Таблица 3

Рекомендуемые дозы и продолжительность терапии для первичной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию

*Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, которые одновременно применяют верапамил (см. «Особые группы пациентов»).

Для обеих хирургических операций: если не достигнут гемостаз в области поверхности раны, начало лечения следует отложить. Если лечение не начато в день операции, следует начать с 2 капсул в сутки.

Оценка функции почек до и в ходе терапии дабигатрана этексилатом

Для всех пациентов, особенно для пожилых пациентов (> 75 лет), поскольку нарушения функции почек могут часто возникать в этой возрастной группе:

• Перед началом терапии дабигатрана этексилатом функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (СКФ < 30 мл/мин) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).
• Следует оценивать функцию почек при подозрении на нарушение функции почек во время терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и одновременном применении с определенными лекарственными средствами).

Метод, используемый для оценки функции почек (СКФ, мл/мин), — это метод Кокрофта – Гольта.

Пропущенная доза. Рекомендуется продолжить применение суточной дозы дабигатрана этексилата в то же время на следующий день.

Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Прекращение приема дабигатрана этексилата. Лечение дабигатрана этексилатом нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости обращения к врачу при возникновении желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. раздел «Побочные реакции»).

Переход с приема дабигатрана этексилата на прием парентерального антикоагулянта. Перед переходом с приема дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 24 часа после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с лечения парентеральными антикоагулянтами на прием дабигатрана этексилата.

Прекращают прием парентерального антикоагулянта и принимают дабигатрана этексилат за 0*–*2 часа до времени предполагаемого применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если требуется продолжение терапии (например, внутривенный нефракционированный гепарин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек. Применение дабигатрана этексилата противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (СКФ 30–50 мл/мин) рекомендуется снижение дозы (см. таблицу 3 выше и разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Одновременное применение дабигатрана этексилата с ингибиторами Р-глобулина от слабых до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом. Дозу дабигатрана этексилата необходимо снизить, как указано в таблице 3 (см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). В этом случае дабигатрана этексилат и указанные лекарственные средства следует применять одновременно.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, которые одновременно применяют верапамил, следует снизить дозу дабигатрана этексилата до 75 мг в сутки (см. разделы «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста (> 75 лет) рекомендовано снижение дозы (см. таблицу 3 и разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Масса тела. Клинический опыт применения препарата пациентам с массой тела < 50 кг или > 110 кг при рекомендованном режиме дозирования ограничен. С учетом имеющихся клинических и кинетических данных коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), однако рекомендуется тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»).

Пол. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения. Лекарственное средство Дабифор®, капсулы, можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов необходимо предупредить о том, что нельзя вскрывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Отсутствуют обоснования применения лекарственного средства Дабифор® детям по показанию первичной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.

Передозировка.

Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендованные, приводят к повышению риска кровотечения.

При подозрении на передозировку с помощью теста на коагуляцию можно определить риск кровотечения (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Калиброванный количественный АЧТВ-тест или повторное измерение АЧТВ позволяет прогнозировать, когда будут достигнуты определенные уровни дабигатрана (см. раздел «Фармакологические свойства»), а также в качестве дополнительной меры можно начать диализ.

Избыточная антикоагуляция может потребовать прекращения лечения дабигатрана этексилатом. Поскольку дабигатран выводится преимущественно почками, следует поддерживать адекватный диурез.

Поскольку связывание с белками плазмы крови низкое, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).

Управление геморрагическими осложнениями

При возникновении геморрагических осложнений лечение дабигатрана этексилатом следует прекратить и установить источник кровотечения. Необходимо рассмотреть необходимость проведения соответствующего лечения в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восстановления объема циркулирующей крови, по назначению врача.

При возникновении угрожающих жизни или неконтролируемых кровотечений, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, может быть назначен специфический реверсивный агент (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом на фармакодинамическое действие дабигатрана (см. раздел «Особенности применения»).

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсии антикоагулянтного эффекта дабигатрана, однако данные об их пользе в клинических проявлениях, а также возможном риске возобновления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут стать недостоверными после применения предлагаемых реверсивных агентов. Следует проявлять осторожность при интерпретации этих тестов. Также следует проявлять осторожность при применении концентратов тромбоцитов в случаях, когда имеется тромбоцитопения или применялись антиагреганты пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям.

Консультация эксперта по коагуляции может быть рассмотрена при значительном кровотечении (при наличии такого эксперта).

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Безопасность дабигатрана этексилата была оценена в ходе клинических исследований у приблизительно 64 000 пациентов, из которых около 35 000 пациентов получали лечение дабигатраном этексилатом.

В активных контролируемых исследованиях профилактики ВТЭ у 6684 пациентов, принимавших дабигатран этексилат в дозе 150 мг или 220 мг ежедневно, наиболее частой побочной реакцией была кровоточивость, наблюдавшаяся примерно у 14 % пациентов; частота массивных кровотечений (включая кровотечение из раны) — менее 2 %. Хотя в ходе клинических исследований частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут возникать и, в зависимости от локализации, приводить к потере трудоспособности, угрозе для жизни или летальному исходу.

Побочные реакции приведены по системам органов и частоте. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100–<1/10), нечасто (≥ 1/1000–< 1/100), редко (≥ 1/10000– < 1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя установить по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто: снижение уровня гемоглобина; нечасто: анемия, снижение гематокрита; редко: тромбоцитопения; частота неизвестна: нейтропения; агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: нечасто: повышенная чувствительность; редко: анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница, сыпь, зуд; частота неизвестна: бронхоспазм.

Со стороны нервной системы: редко: внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны сосудистой системы: нечасто: гематома, кровотечение из раны; редко: кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто: носовое кровотечение; редко: кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто: желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, диарея, тошнота, рвота; редко: желудочно-кишечная язва, включая язву пищевода, гастроэзофагит, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, боли в животе, диспепсия, дисфагия.

Печеночно-желчные нарушения: часто: нарушение функции печени/отклонение от нормы теста функции печени; нечасто: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто: кровоизлияние в кожу; частота неизвестна: алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто: гемартроз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто: кровотечение из мочевыводящих путей, включая гематурию.

Общие расстройства и состояния в месте введения: редко: кровоизлияние в месте инъекции, кровоизлияние в месте введения катетера, кровянистые выделения.

Повреждения и осложнения при проведении процедур: нечасто: травматическое кровоизлияние, постпроцедурная гематома, постпроцедурное кровоизлияние, постпроцедурные выделения, выделения из раны; редко: кровоизлияние в месте разреза, постоперационная анемия.

Хирургические и медицинские процедуры: редко: дренаж раны, постпроцедурный дренаж раны.

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

С учетом фармакологического механизма действия применение дабигатрана этексилата может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая летальный исход) зависят от локализации и степени или распространенности кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения слизистых оболочек (например, желудочно-кишечные, мочеполовые) наблюдались чаще при более длительном лечении дабигатраном этексилатом по сравнению с лечением антагонистами витамина К. Таким образом, дополнительно к достаточному клиническому наблюдению, лабораторная проверка показателей гемоглобина/гематокрита является важной для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может возрастать у определенных групп пациентов, например у пациентов со средними нарушениями функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, влияющей на гемостаз, или сильными ингибиторами P-gp (см. раздел «Особенности применения» («Риск кровотечения»)). На геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головная боль или отеки неясной причины, одышка и шок неясной причины.

Сообщалось, что известные осложнения кровотечений, такие как синдром компартмента, острая почечная недостаточность вследствие гипоперфузии и нефропатия, связанная с антикоагулянтной терапией, наблюдались у пациентов со сопутствующими факторами риска при применении дабигатрана этексилата. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянтную терапию. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана — идаруцизумаб — может применяться в случае возникновения неконтролируемого кровотечения (см. раздел «Передозировка»).

В таблице 4 приведены данные о количестве (%) пациентов, у которых наблюдалось кровотечение как побочная реакция в ходе лечения по показанию первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений после ортопедической операции по замене тазобедренного сустава или коленного сустава в двух базовых клинических исследованиях с указанием исследуемых доз.

Таблица 4

Агранулоцитоз и нейтропения

Очень редко сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении при применении дабигатрана этексилата. Поскольку о побочных реакциях сообщалось в ходе пострегистрационного наблюдения в популяции неизвестной численности, точно определить частоту их возникновения невозможно. Коэффициент сообщений оценивался как 7 случаев на 1 миллион пациенто-лет по агранулоцитозу и как 5 случаев на 1 миллион пациенто-лет по нейтропении.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 капсул в блистерах. По 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Контроль серии, выпуск серии лекарственного средства

Това Фармасьютикал Европ С.Л., Испания.

Towa Pharmaceutical Europe S.L., Spain.

Контроль серии, выпуск серии лекарственного средства

Фармадокс Хелскеа Лимитед, Мальта.

Pharmadox Healthcare Limited, Malta.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Калле Де Сант Марті 75-97, Полигонo Индастриал Мартореллес, Мартореллес, 08107, Испания.

Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Spain.

KW20A Кордин Индастриал Парк, Паола, PLA 3000, Мальта.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

Заявитель. АТ «Фармак».

Местонахождение заявителя. Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 63.