Dabifor®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Dabifor® (Dabifor)

Composizione:

Principio attivo: dabigatrano etexilato;

1 capsula contiene: dabigatrano etexilato mesilato – 86,48 mg, corrispondente a dabigatrano etexilato – 75 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina (E 460), sodio croscarmellosio (E 468), crospovidone, talco (E 553b), granuli di acido tartarico, idrossipropilcellulosa, mannitolo (E 421), stearato di magnesio (E 572);

Composizione della capsula: idrossipropilmetilcellulosa (E 464), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172);

iscrizione sulla capsula in inchiostro nero***;

***composizione dell'inchiostro: inchiostro nero (lacca (E 904), propilenglicole (E 1520), ammoniaca soluzione concentrata (E 527), idrossido di potassio (E 525), ossido di ferro nero (E 172)).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsula di dimensione «2», tappo e corpo della capsula di colore rosa/traslucido rosa con la scritta «DA75» stampata in inchiostro nero.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Inibitori diretti della trombina.

Codice ATC B01A E07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Dabigatran etexilato appartiene alla classe dei profarmaci a basso peso molecolare, privi di attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, il dabigatran etexilato viene rapidamente assorbito e convertito in dabigatran, sostanza attiva principale nel plasma, attraverso un processo di idrolisi catalizzata da esterasi a livello epatico e plasmatico. Dabigatran è un potente inibitore diretto, competitivo e reversibile della trombina.

Poiché la trombina (una serina-proteasi) catalizza la trasformazione del fibrinogeno in fibrina nel sistema della coagulazione, la sua inibizione previene la formazione del trombo. Dabigatran inibisce sia la trombina libera che quella legata al fibrina, nonché l'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina.

Effetto farmacodinamico. Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatran e l'entità dell'effetto anticoagulante, dimostrata negli studi di Fase II. Dabigatran prolunga il tempo di trombina (TT), il tempo di coagulazione del sangue (TCS) e il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT).

Un test quantitativo del tempo di trombina calibrato e diluito (dTT) fornisce un valore approssimativo della concentrazione plasmatica di dabigatran, confrontabile con quello atteso. Se il risultato del test dTT è pari o inferiore al limite di quantificazione, si devono considerare ulteriori test di coagulazione (TT, TCS e aPTT).

Il TCS può fornire una misurazione diretta dell'attività degli inibitori diretti della trombina.

Il test aPTT è ampiamente disponibile e fornisce un indicatore approssimativo dell'intensità anticoagulante ottenuta con dabigatran. Tuttavia, il test aPTT ha una sensibilità limitata e non è utilizzato per una quantificazione precisa dell'effetto anticoagulante, specialmente a concentrazioni plasmatiche elevate di dabigatran. Benché valori elevati di aPTT debbano essere interpretati con cautela, indicano comunque la presenza di un effetto anticoagulante nel paziente.

Efficacia clinica e sicurezza. Negli studi clinici condotti su pazienti sottoposti di recente a intervento di sostituzione della valvola cardiaca meccanica (ad esempio durante il ricovero ospedaliero) e su pazienti operati oltre 3 mesi prima, è stato osservato un aumento di complicanze tromboemboliche (principalmente ictus e trombosi della valvola protesica, sintomatiche e asintomatiche) e un maggior numero di emorragie con dabigatran etexilato rispetto a warfarin. Nei pazienti nel periodo postoperatorio precoce, emorragie massicce si manifestano principalmente come essudato emorragico nella cavità pericardica, specialmente nei pazienti che iniziano il trattamento con dabigatran etexilato (ad esempio, al terzo giorno) dopo l'intervento di sostituzione della valvola cardiaca (vedi sezione «Controindicazioni»).

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, il dabigatran etexilato viene rapidamente e completamente convertito in dabigatran, la forma attiva nel plasma. La trasformazione del profarmaco dabigatran etexilato in dabigatran, attraverso idrolisi catalizzata da esterasi, rappresenta la principale via metabolica. La biodisponibilità assoluta di dabigatran dopo somministrazione orale di dabigatran etexilato è di circa il 6,5%.

Dopo somministrazione orale di dabigatran etexilato, il profilo farmacocinetico di dabigatran nel plasma è caratterizzato da un rapido aumento della concentrazione, con raggiungimento della concentrazione massima (Cmax) entro 0,5-2 ore dall'assunzione.

Assorbimento. L'assorbimento postoperatorio di dabigatran etexilato, valutato 1-3 ore dopo l'intervento chirurgico, è risultato relativamente basso rispetto all'assorbimento in volontari sani, mostrando un profilo simile per quanto riguarda l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC), ma senza raggiungere elevate concentrazioni plasmatiche (Cmax). Il Cmax nel plasma viene raggiunto entro 6 ore dall'assunzione nel periodo postoperatorio, a causa di fattori concomitanti come anestesia, pareggiamento gastrico e intervento chirurgico, indipendentemente dalla forma orale del farmaco. Uno studio aggiuntivo ha mostrato che un assorbimento lento e ritardato si osserva generalmente solo nel giorno dell'intervento chirurgico. Nei giorni successivi, l'assorbimento di dabigatran avviene rapidamente, con raggiungimento del Cmax nel plasma entro 2 ore dall'assunzione del farmaco.

L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità di dabigatran etexilato, ma ritarda il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) nel plasma di 2 ore. Cmax e AUC sono proporzionali alla dose.

La biodisponibilità dopo somministrazione orale può aumentare del 75% dopo una singola dose e del 37% a stato stazionario rispetto a quella ottenuta con la formulazione in capsule, quando le pellet sono somministrate senza idrossipropilmetilcellulosa nel rivestimento della capsula. Pertanto, l'integrità dell'idrossipropilmetilcellulosa delle capsule deve essere sempre mantenuta nell'uso clinico per prevenire un aumento involontario della biodisponibilità di dabigatran etexilato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione. È stato osservato un legame debole (34-35%), indipendente dalla concentrazione, tra dabigatran e le proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione di dabigatran (60-70 l) supera il volume totale di acqua corporea, indicando una distribuzione moderata nei tessuti.

Bi trasformazione. Il metabolismo e l'eliminazione di dabigatran sono stati studiati dopo somministrazione endovenosa di una singola dose di dabigatran radioattivo in volontari sani di sesso maschile. Dopo somministrazione endovenosa, il dabigatran radioattivo è stato principalmente eliminato attraverso le urine (85%). L'eliminazione fecale ha rappresentato il 6% della dose somministrata. Il recupero della radioattività originale fino all'88-94% è avvenuto entro 168 ore dall'assunzione di dabigatran. Dabigatran subisce coniugazione formando acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali (1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O-acilglucuronide), ognuno dei quali rappresenta meno del 10% del dabigatran totale nel plasma. Tracce di altri metaboliti sono state rilevabili solo con metodi analitici ad alta sensibilità. Dabigatran è principalmente eliminato immodificato nelle urine con una clearance di circa 100 ml/min, corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare.

Eliminazione. La concentrazione plasmatica di dabigatran diminuisce in modo bi-esponenziale, con un'emivita terminale media di 11 ore in volontari sani anziani. Dopo dosi multiple, l'emivita terminale è di circa 12-14 ore. L'emivita non dipende dalla dose ed aumenta in caso di ridotta funzionalità renale.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale. Negli studi di Fase I, l'AUC di dabigatran dopo somministrazione orale è risultata circa 2,7 volte più alta in volontari adulti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina (CrCl) 30-50 ml/min) rispetto a quelli senza insufficienza renale.

In un piccolo numero di volontari adulti con grave insufficienza renale (CrCl 10-30 ml/min), l'AUC di dabigatran è risultata circa 6 volte più alta e l'emivita circa 2 volte più lunga rispetto a quella osservata in volontari senza insufficienza renale (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'emivita di dabigatran in relazione alla funzionalità renale (clearance glomerulare - emivita, ore (CVg%; intervallo): ≥ 80 ml/min – 13,4 (25,7%; 11,0–21,6); ≥ 50–< 80 ml/min – 15,3 (42,7%; 11,7–34,1); ≥ 30–< 50 ml/min – 18,4 (18,5%; 13,3–23,0); < 30 ml/min – 27,2 (15,3%; 21,6–35,0).

Inoltre, l'esposizione a dabigatran (minimo e picco) è stata valutata in uno studio farmacocinetico prospettico, aperto e randomizzato, su pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FA) e grave compromissione renale (CrCl 15-30 ml/min), trattati con dabigatran etexilato alla dose di 75 mg due volte al giorno.

Con questo regime terapeutico, la concentrazione geometrica media al minimo, misurata immediatamente prima della somministrazione della dose successiva, è risultata di 155 ng/ml (CVg 76,9%), mentre la concentrazione geometrica media al picco, misurata 2 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose, è risultata di 202 ng/ml (CVg 70,6%).

La clearance di dabigatran con emodialisi è stata studiata in 7 pazienti adulti con malattia renale allo stadio terminale senza fibrillazione atriale. L'ematodiafiltrazione è stata effettuata con flusso del dializzato di 700 ml/min per 4 ore e flusso ematico di 200 ml/min oppure 350-390 ml/min. Questo ha determinato una riduzione della concentrazione di dabigatran del 50% e fino al 60% rispettivamente. La quantità di sostanza eliminata con la dialisi è proporzionale al flusso ematico di 300 ml/min. L'attività anticoagulante di dabigatran diminuisce con la riduzione della concentrazione plasmatica. La procedura non ha influenzato la relazione farmacodinamica/farmacocinetica.

Pazienti anziani. Negli studi di Fase I, uno studio farmacocinetico specifico su pazienti anziani ha mostrato un aumento dell'AUC del 40-60% e della Cmax di oltre il 25% rispetto ai pazienti giovani. L'effetto dell'età sulla distribuzione di dabigatran è stato confermato nello studio RE-LY: concentrazione plasmatica circa il 31% più alta nei pazienti ≥ 75 anni e circa il 22% più bassa nei pazienti < 65 anni, rispetto ai pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza epatica. Non sono state osservate variazioni nella distribuzione di dabigatran in 12 pazienti adulti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) rispetto a 12 pazienti di controllo (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Peso corporeo. La concentrazione di dabigatran è risultata circa il 20% più bassa in pazienti adulti con peso corporeo > 100 kg rispetto a quelli con peso tra 50 e 100 kg. La maggior parte dei volontari (80,8%) apparteneva alla categoria ≥ 50 kg e < 100 kg, senza differenze significative nella concentrazione di dabigatran (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Modalità di somministrazione e posologia»). I dati per la categoria di pazienti adulti con peso < 50 kg sono limitati.

Sesso. La distribuzione della sostanza attiva negli studi di prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose è risultata del 40-50% più alta nei pazienti di sesso femminile; non è raccomandata alcuna correzione posologica.

Appartenenza razziale. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica e farmacodinamica di dabigatran tra pazienti di origine caucasica, afrodiscendente, latinoamericana, giapponese o cinese.

Interazioni farmacocinetiche. Gli studi in vitro non hanno evidenziato inibizione o induzione degli isofermenti principali del citocromo P450. Questo è stato confermato da studi in vitro con volontari sani, nei quali non sono state osservate interazioni tra dabigatran e principi attivi come atorvastatina (CYP3A4), digossina (interazione con il trasportatore P-gp) e diclofenac (CYP2C9).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione primaria delle complicanze tromboemboliche venose negli adulti sottoposti a intervento chirurgico ortopedico maggiore di sostituzione dell’anca o del ginocchio.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (vedere sezione «Composizione»).
• Gravi alterazioni della funzione renale (CrCl < 30 ml/min).
• Emorragia attiva clinicamente significativa.
• Lesioni o condizioni considerate fattori di rischio significativi per emorragie gravi, come ulcera peptica attuale o recente, tumori maligni con alto rischio emorragico, recenti lesioni cerebrali o del midollo spinale, interventi chirurgici sul midollo spinale o interventi chirurgici oftalmologici, emorragia intracerebrale recente, varici esofagee note o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o significative patologie vascolari intraspinali o intracerebrali.
• Associazione con qualsiasi anticoagulante, come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivarossaban, apixaban, ecc.), ad eccezione di specifiche condizioni, come il passaggio da o verso una terapia anticoagulante (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), quando l’ENF viene utilizzata in dosi necessarie per mantenere pervio un catetere venoso o arterioso centrale, o quando l’ENF viene utilizzata durante un’ablazione catetere per fibrillazione atriale (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Alterazioni della funzione epatica o malattie epatiche che possono influire sulla sopravvivenza.
• Associazione con forti inibitori del trasportatore P-gp: ketoconazolo sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedarone e combinazione fissa glecaprevir/pibrentasvir (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Valvola cardiaca artificiale che richiede terapia anticoagulante (vedere sezione «Proprietà farmacologiche» (Farmacodinamica)).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni con i trasportatori

Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp. L’associazione con inibitori del P-gp determinerà probabilmente un aumento della concentrazione plasmatica di dabigatran. Se non diversamente indicato, si raccomanda un attento monitoraggio clinico (per segni di emorragia o anemia) quando dabigatran viene somministrato concomitantemente con forti inibitori del P-gp. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di dabigatran quando somministrato in combinazione con alcuni inibitori del P-gp (vedere sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Inibitori del P-gp

Associazione controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»)

Ketoconazolo. Il ketoconazolo aumenta l’AUC_0-∞ e la C_max di dabigatran rispettivamente di 2,38 e 2,35 volte dopo somministrazione orale di una dose di 400 mg e di 2,53 e 2,49 volte rispettivamente dopo somministrazione orale ripetuta di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno.

Dronedarone. Quando dabigatran etexilato viene somministrato concomitantemente con dronedarone, i valori totali di AUC_0-∞ e C_max di dabigatran aumentano rispettivamente di circa 2,4 e 2,3 volte dopo dosi ripetute di 400 mg di dronedarone due volte al giorno e di circa 2,1 e 1,9 volte rispettivamente dopo una dose singola di 400 mg.

Itraconazolo, ciclosporina. Sulla base di dati in vitro, si può prevedere un effetto simile a quello osservato con ketoconazolo.

Glecaprevir/pibrentasvir. L’associazione di dabigatran etexilato con la combinazione fissa di inibitori del P-gp glecaprevir/pibrentasvir aumenta l’esposizione a dabigatran e può aumentare il rischio di emorragia.

L’uso concomitante non è raccomandato

Tacrolimus. Studi in vitro hanno dimostrato che il tacrolimus ha un effetto inibitorio sul P-gp paragonabile a quello di itraconazolo e ciclosporina. L’associazione di dabigatran etexilato con tacrolimus non è stata studiata clinicamente. Tuttavia, dati clinici limitati sull’associazione con un altro substrato del P-gp (everolimus) suggeriscono che l’inibizione del P-gp da parte del tacrolimus è meno marcata rispetto ai forti inibitori del P-gp.

Precauzioni nell’uso concomitante (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»)

Verapamil. Quando dabigatran etexilato (150 mg) viene somministrato concomitantemente con verapamil per uso orale, la C_max e l’AUC di dabigatran aumentano in modo dipendente dal momento della somministrazione e dalla formulazione del verapamil (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’aumento maggiore dell’esposizione a dabigatran si osserva quando la prima dose di verapamil a rilascio immediato viene somministrata un’ora prima di dabigatran etexilato (aumento della C_max di circa 2,8 volte e dell’AUC di circa 2,5 volte). L’effetto diminuisce progressivamente con il verapamil a rilascio prolungato (aumento della C_max di circa 1,9 volte e dell’AUC di circa 1,7 volte) o con somministrazione ripetuta di verapamil (aumento della C_max di circa 1,6 volte e dell’AUC di circa 1,5 volte).

Nessuna interazione clinicamente significativa è stata osservata quando il verapamil è stato somministrato 2 ore dopo dabigatran etexilato (aumento della C_max di circa 1,1 volte e dell’AUC di circa 1,2 volte). Ciò è spiegato dall’assorbimento completo di dabigatran entro 2 ore.

Amiodarone. Quando dabigatran etexilato viene somministrato con una dose singola di amiodarone da 600 mg, il volume e la velocità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo dietilammina (DEA) non subiscono modifiche significative. L’AUC e la C_max di dabigatran nel plasma aumentano rispettivamente di circa 1,6 e 1,5 volte. A causa del lungo emivita di amiodarone, un’interazione farmacologica può persistere per diverse settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Chinidina. La chinidina è stata somministrata alla dose di 200 mg ogni 2 ore fino a una dose totale di 1000 mg. Dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni, con o senza chinidina il terzo giorno. L’AUC_τ,ss e la C_max,ss di dabigatran aumentano complessivamente di 1,53 e 1,56 volte rispettivamente con l’associazione di chinidina (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Claritromicina. Quando claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata somministrata con dabigatran etexilato a volontari sani, si è osservato un aumento dell’AUC di circa 1,19 volte e della C_max di circa 1,15 volte.

Ticagrelor. Quando una dose singola di dabigatran etexilato (75 mg) è stata somministrata con la dose iniziale più alta di ticagrelor (180 mg), l’AUC e la C_max di dabigatran sono aumentate rispettivamente di 1,73 e 1,95 volte. Dopo somministrazione ripetuta di ticagrelor (90 mg due volte al giorno), l’esposizione a dabigatran aumenta di 1,56 e 1,46 volte per AUC e C_max rispettivamente.

L’associazione della dose iniziale più alta di ticagrelor (180 mg) e di dabigatran etexilato 110 mg (a concentrazione di equilibrio) aumenta l’AUC e la C_max di dabigatran rispettivamente di 1,49 e 1,65 volte rispetto alla somministrazione di solo dabigatran etexilato. Quando la dose iniziale più alta di 180 mg di ticagrelor è stata somministrata 2 ore dopo 110 mg di dabigatran etexilato (a concentrazione di equilibrio), l’aumento di AUC_τ,ss e C_max,ss di dabigatran è stato ridotto a 1,27 e 1,23 volte rispettivamente rispetto alla somministrazione di solo dabigatran etexilato. Questa sequenza di somministrazione è raccomandata all’inizio del trattamento con ticagrelor alla dose iniziale più alta.

L’associazione di 90 mg di ticagrelor due volte al giorno (dose di mantenimento) con 110 mg di dabigatran etexilato aumenta l’AUC_τ,ss e la C_max,ss di dabigatran rispettivamente di 1,26 e 1,29 volte rispetto alla somministrazione di solo dabigatran.

Posaconazolo. Il posaconazolo inibisce in misura moderata il P-gp, ma non è stato studiato clinicamente; pertanto, si raccomanda cautela nell’associazione di dabigatran etexilato con posaconazolo.

Induttori del P-gp

Evitare l’associazione

Rifampicina, estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina. Evitare l’associazione a causa della possibile riduzione della concentrazione di dabigatran.

Una dose di 600 mg di rifampicina una volta al giorno per 7 giorni riduce la C_max totale di dabigatran e la sua distribuzione del 65,5% e del 67% rispettivamente. L’effetto induttivo si riduce, portando la distribuzione di dabigatran a livelli vicini a quelli normali al settimo giorno dopo l’interruzione della terapia con rifampicina. Nessun ulteriore aumento della biodisponibilità è stato osservato nei successivi 7 giorni.

Inibitori della proteasi, come il ritonavir

Associazione non raccomandata

Ritonavir e le sue combinazioni con altri inibitori della proteasi. Agiscono sul P-gp (sia come inibitori che come induttori). Non sono stati studiati e pertanto non sono raccomandati per l’associazione con dabigatran etexilato.

Substrato del P-gp

Digossina. In uno studio condotto su 24 volontari sani, l’associazione di dabigatran etexilato con digossina non ha determinato variazioni nei parametri della digossina né variazioni clinicamente significative nella distribuzione di dabigatran.

Anticoagulanti e medicinali antiaggreganti piastrinici

Farmaci la cui terapia non è stata studiata o il cui uso è limitato, e medicinali che possono aumentare il rischio di emorragia quando somministrati concomitantemente con dabigatran etexilato: anticoagulanti come ENF, eparine a basso peso molecolare (EBPM), derivati dell’eparina (fondaparinux, desirudina), trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivarossaban e altri anticoagulanti orali (vedere sezione «Controindicazioni»), medicinali antiaggreganti piastrinici come antagonisti dei recettori GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destrano e sulfipirazone (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’ENF può essere utilizzata in dosi necessarie per mantenere pervio un catetere venoso o arterioso centrale, o durante un’ablazione catetere per fibrillazione atriale (vedere sezione «Controindicazioni»).

Interazioni con anticoagulanti e medicinali antiaggreganti piastrinici

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). L’uso a breve termine di FANS per analgesia perioperatoria non è stato associato a un aumento del rischio di emorragia quando somministrati con dabigatran etexilato. Negli studi clinici di fase III (RE-LY), in cui dabigatran è stato confrontato con warfarin per la prevenzione dell’ictus in pazienti con fibrillazione atriale, l’uso prolungato di FANS con dabigatran etexilato e warfarin ha aumentato il rischio di emorragia di circa il 50%.

Clopidogrel. In uno studio su giovani volontari sani di sesso maschile, l’associazione di dabigatran etexilato con clopidogrel non ha prolungato il tempo di emorragia capillare rispetto al trattamento con clopidogrel da solo. Inoltre, i parametri AUC_τ,ss e C_max,ss di dabigatran e l’effetto di dabigatran sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica sono rimasti invariati rispetto alla monoterapia e alla terapia combinata.

Con dosi di clopidogrel da 300 mg o 600 mg, l’AUC_τ,ss e la C_max,ss di dabigatran aumentano di circa il 30–40% (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Acido acetilsalicilico. I dati degli studi indicano che l’associazione di ASA con dabigatran etexilato alla dose di 150 mg due volte al giorno può aumentare il rischio di emorragie massicce dal 12% al 18% o al 24% (con dosi di ASA rispettivamente di 81 mg o 325 mg) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Eparine a basso peso molecolare. L’associazione di eparine a basso peso molecolare, come enoxaparina, con dabigatran etexilato non è stata studiata. Dopo il passaggio da una terapia di 3 giorni con enoxaparina 40 mg una volta al giorno, 24 ore dopo l’ultima dose di enoxaparina, l’esposizione a dabigatran è risultata leggermente inferiore rispetto alla somministrazione di solo dabigatran etexilato (dose singola di 220 mg). Un’attività anti-FXa/FIIa più elevata è stata osservata dopo somministrazione di dabigatran etexilato con pretrattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con solo dabigatran etexilato. Questo fenomeno è dovuto al pretrattamento con enoxaparina e non è clinicamente significativo. Il pretrattamento con enoxaparina non ha influenzato altri test anticoagulanti di dabigatran.

Altre interazioni

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (SNRI). Negli studi clinici di fase III (RE-LY), SSRI e SNRI hanno aumentato il rischio di emorragia in tutti i gruppi di trattamento nel confronto tra dabigatran e warfarin per la prevenzione dell’ictus in pazienti con fibrillazione atriale.

Sostanze che influenzano il pH gastrico

Pantoprazolo. Quando dabigatran etexilato è stato somministrato concomitantemente con pantoprazolo, si è osservata una riduzione dell’AUC di dabigatran di circa il 30%. Negli studi clinici, pantoprazolo e altri inibitori della pompa protonica (IPP) sono stati assunti concomitantemente con dabigatran etexilato. L’associazione con IPP non ha ridotto l’efficacia di dabigatran etexilato.

Ranitidina. L’associazione di ranitidina con dabigatran etexilato non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sul grado di assorbimento di dabigatran.

Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran

Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non esercitano in vitro alcun effetto sugli enzimi del citocromo P450. Pertanto, non sono attese interazioni tra dabigatran etexilato o dabigatran e medicinali metabolizzati dal sistema del citocromo P450.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Rischio di emorragia. Dabigatran etexilato deve essere usato con cautela in condizioni con elevato rischio di emorragia o quando si utilizzano medicinali che influenzano l'emostasi inibendo l'aggregazione piastrinica. Emorragie possono verificarsi in qualsiasi sede durante il trattamento. In caso di riduzione del livello di emoglobina per cause non identificate e/o dell'ematocrito o di riduzione della pressione arteriosa, si deve indagare la presenza di emorragia.

In caso di emorragia potenzialmente letale o non controllata, quando è necessario un rapido annullamento dell'effetto anticoagulante, è disponibile un agente specifico di inversione, idarucizumab, da somministrare. Dabigatran viene eliminato mediante emodialisi. Può essere considerata l'opportunità di somministrare sangue intero fresco o plasma fresco congelato, concentrati di fattori della coagulazione (attivati o non attivati), fattore VIIa ricombinante o concentrati di piastrine (vedi sezione «Sovradosaggio»).

L'uso di inibitori dell'aggregazione piastrinica, come clopidogrel e ASA, o di FANS, così come la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo, aumentano il rischio di emorragie gastrointestinali.

Fattori che possono aumentare il rischio di emorragia

Fattori farmacodinamici e cinetici: età ≥ 75 anni.

Fattori che aumentano il livello plasmatico di dabigatran. Rilevanti: insufficienza renale moderata (Clearance della creatinina CrCl 30–50 ml/min); forti inibitori della P-gp (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»); somministrazione concomitante di inibitori della P-gp da deboli a moderati, come amiodarone, posaconazolo, chinidina, verapamil e ticagrelor (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»). Minimi: basso peso corporeo (< 50 kg). I dati relativi alla categoria di pazienti con peso corporeo < 50 kg sono limitati (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Interazioni farmacodinamiche (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»): ASA e altri inibitori dell'aggregazione piastrinica, come clopidogrel; FANS; SSRI o SNRI; altri medicinali che possono alterare l'emostasi.

Malattie/procedure con rischio di emorragia: disturbi ereditari o acquisiti della coagulazione; trombocitopenia o difetti funzionali piastrinici; recente biopsia o trauma grave; endocardite batterica; esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo.

Misure precauzionali e gestione del rischio di emorragia

Per la prevenzione delle complicanze emorragiche, vedere la sezione «Sovradosaggio».

Valutazione del rapporto beneficio/rischio. Lesioni, condizioni, procedure e/o terapie farmacologiche (ad esempio FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni») che aumentano significativamente il rischio di emorragie importanti richiedono una valutazione accurata dei benefici e dei rischi. Dabigatran etexilato deve essere utilizzato solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale di emorragia.

Sorveglianza clinica attenta. Si raccomanda un'attenta sorveglianza clinica per rilevare segni di emorragia o di anemia durante il periodo di trattamento, specialmente in presenza di fattori di rischio concomitanti. Si deve prestare particolare attenzione quando dabigatran etexilato viene somministrato contemporaneamente a verapamil, amiodarone, chinidina o claritromicina (inibitori della P-gp) e in caso di emorragia, in particolare nei pazienti con ridotta funzionalità renale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»). È raccomandata un'attenta sorveglianza per segni di emorragia nei pazienti trattati contemporaneamente con FANS (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»).

Sospensione di dabigatran etexilato. I pazienti che sviluppano insufficienza renale acuta devono interrompere il trattamento con dabigatran etexilato (vedi sezione «Controindicazioni»).

In caso di emorragia grave, il trattamento deve essere interrotto e si deve indagare la fonte dell'emorragia; si può inoltre prendere in considerazione l'uso di un agente specifico di inversione (idarucizumab). Dabigatran viene eliminato mediante emodialisi.

Uso degli IPP. Per prevenire le emorragie gastrointestinali, si può considerare l'opportunità di utilizzare inibitori della pompa protonica (IPP).

Parametri di laboratorio della coagulazione. Sebbene in generale questo medicinale non richieda un monitoraggio anticoagulante, la determinazione dell'effetto anticoagulante associato a dabigatran può essere utile per identificare un'esposizione eccessivamente elevata in presenza di ulteriori fattori di rischio.

I valori di TTP, TCA e APTT possono essere molto utili, ma i risultati devono essere interpretati con cautela a causa delle differenze tra i test (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Il test del rapporto normalizzato internazionale (INR) non è affidabile nei pazienti che assumono dabigatran etexilato, poiché si è osservato un aumento falsamente positivo dell'INR. Pertanto, il test dell'INR non deve essere effettuato.

La Tabella 1 riporta i valori soglia inferiori dei test di coagulazione che possono essere associati a un aumentato rischio di emorragia (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Tabella 1

Uso di farmaci fibrinolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto. L'uso di farmaci fibrinolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto può essere considerato se i risultati dell'analisi del TTPc, del TEG o dell'ACT non superano il LMR secondo i valori di riferimento locali.

Interventi chirurgici e procedure invasive. I pazienti che assumono dabigatran etexilato e che devono sottoporsi a procedure chirurgiche o invasive hanno un rischio aumentato di emorragia. Pertanto, un intervento chirurgico può richiedere la sospensione temporanea del dabigatran etexilato. È necessario prestare cautela nella sospensione temporanea del trattamento in previsione di un intervento chirurgico e garantire il monitoraggio dell'anticoagulazione. L'eliminazione del dabigatran nei pazienti con insufficienza renale può essere prolungata (vedere la sezione «Farmacocinetica»). È necessario prestare cautela in qualsiasi procedura. In tali casi, un test della coagulazione (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Controindicazioni») può aiutare a determinare se vi siano alterazioni dell'emeostasi.

Chirurgia d'emergenza o procedure urgenti. L'uso di dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. Quando è necessario un rapido annullamento dell'effetto anticoagulante, può essere somministrato un agente specifico di inversione, l'idarucizumab. Il dabigatran viene eliminato mediante emodialisi. L'inversione dell'effetto del trattamento con dabigatran comporta il rischio trombotico della patologia di base nei pazienti. Il trattamento con dabigatran etexilato può essere ripreso dopo 24 ore dall'amministrazione di idarucizumab, se il paziente è clinicamente stabile e si è ottenuto un adeguato emostasi.

Interventi chirurgici e procedure invasive in condizioni subacute. L'uso di dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. L'intervento chirurgico o procedura invasiva deve essere rinviato almeno per 12 ore dopo l'ultima assunzione di dabigatran, se possibile. Se l'intervento chirurgico non può essere rinviato, il rischio di emorragia può essere aumentato. È necessario valutare attentamente il rischio di emorragia e l'urgenza dell'intervento prima di procedere.

Intervento chirurgico programmato. Se possibile, l'uso di dabigatran etexilato deve essere sospeso almeno 24 ore prima di procedure invasive o chirurgiche. Nei pazienti con rischio aumentato di emorragia o in caso di intervento chirurgico maggiore, in cui potrebbe essere necessario ottenere un emostasi adeguato, si deve considerare la possibilità di sospendere il dabigatran etexilato da 2 a 4 giorni prima dell'intervento.

Tabella 2

Linee guida per la sospensione del trattamento prima di procedure invasive o chirurgiche

Anestesia spinale / anestesia epidurale / puntura lombare. Procedure come l'anestesia spinale possono richiedere una completa funzione emostatica. Il rischio di ematoma spinale o epidurale può aumentare in caso di puntura traumatica o ripetuta e con l'uso prolungato postoperatorio di cateteri epidurali. Dopo la rimozione del catetere, si deve attendere almeno 2 ore prima di assumere la prima dose di dabigatrano etexilato. Tali pazienti richiedono un attento monitoraggio per quanto riguarda sintomi neurologici e segni di ematoma spinale o epidurale.

Fase postoperatoria. L'uso di dabigatrano etexilato deve essere ripreso dopo procedure invasive o interventi chirurgici non appena la situazione clinica lo permette e si è raggiunto un adeguato livello di emostasi.

Nei pazienti con rischio di emorragia o nei pazienti con rischio di sovradosaggio, specialmente con funzione renale ridotta, la terapia deve essere condotta con cautela (vedere sezioni «Farmacodinamica» e «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Pazienti con alto rischio di mortalità in seguito a intervento chirurgico e con fattori di rischio ereditari di complicanze tromboemboliche. I dati sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso di dabigatrano etexilato in questo gruppo di pazienti sono limitati; pertanto, la terapia deve essere condotta con cautela.

Intervento chirurgico per frattura del femore. Non sono disponibili dati sull'uso di dabigatrano etexilato nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore per frattura del femore; pertanto, il trattamento non è raccomandato.

Disfunzione epatica. I pazienti con livelli elevati degli enzimi epatici superiori a due volte il VCN sono stati esclusi dagli studi principali. A causa della mancanza di esperienza terapeutica, l'assunzione di dabigatrano etexilato non è raccomandata in questo gruppo di pazienti.

L'uso del medicinale è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica o malattie epatiche che possono influire sulla sopravvivenza (vedere sezione «Controindicazioni»).

Interazione con induttori della glicoproteina P. Si deve evitare l'uso concomitante di induttori della glicoproteina P a causa del possibile ridotto livello di dabigatrano (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Gli anticoagulanti orali diretti, inclusi dabigatrano etexilato, non sono raccomandati nei pazienti con storia di trombosi in cui sia diagnosticata la sindrome da anticorpi antifosfolipidi. In particolare, nei pazienti con triplice positività (anticorpo lupico, anticorpi anti-cardiolipina e anticorpi anti-beta-2-glicoproteina I), il trattamento con anticoagulanti orali diretti può essere associato a un aumento della frequenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Avvertenze speciali per l’uso. Quando si estrae la capsula del medicinale Dabifor® dal blister, si devono seguire le seguenti istruzioni: separare un blister individuale dagli altri lungo la linea perforata; estrarre la capsula rigida dal blister immediatamente prima dell'assunzione; rimuovere la pellicola dal blister senza premere la capsula attraverso la pellicola.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile. Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con il medicinale Dabifor®.

Gravidanza. Non vi sono dati adeguati sull'uso del medicinale Dabifor® in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per le donne in gravidanza è sconosciuto. Dabigatrano etexilato non deve essere usato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui il beneficio atteso per la donna superi il rischio potenziale per il feto.

Allattamento. Non vi sono dati clinici sull'effetto di dabigatrano sui neonati allattati al seno. Come misura precauzionale, si deve interrompere l’allattamento.

Fertilità. Non sono disponibili dati sull'effetto sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Dabigatrano etexilato non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Prevenzione primaria della tromboembolia venosa (TEV) in chirurgia ortopedica

La dose raccomandata di dabigatrano etexilato e la durata della terapia per la prevenzione primaria della TEV nei pazienti sottoposti a intervento ortopedico maggiore sono indicate nella tabella 3.

Tabella 3

Dosi raccomandate e durata della terapia per la prevenzione primaria delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti sottoposti a intervento ortopedico maggiore

*Per i pazienti con compromissione renale moderata che assumono contemporaneamente verapamil (vedere «Pazienti con particolari caratteristiche»).

Per entrambe le procedure chirurgiche: se non si è ottenuto l’emostasi nell’area della superficie della ferita, l’inizio del trattamento deve essere rinviato. Se il trattamento non è iniziato il giorno dell’intervento chirurgico, deve essere iniziato con 2 capsule al giorno.

Valutazione della funzionalità renale prima e durante la terapia con dabigatran etexilato

Per tutti i pazienti, specialmente per i pazienti anziani (> 75 anni), poiché la compromissione renale può verificarsi frequentemente in questa fascia di età:

• Prima dell’inizio della terapia con dabigatran etexilato, la funzionalità renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina per escludere una grave insufficienza renale (CrCL < 30 ml/min) (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).
• La funzionalità renale deve essere valutata se si sospetta un deterioramento della funzionalità renale durante la terapia (ad esempio, in caso di ipovolemia, disidratazione o assunzione concomitante di determinati farmaci).

Il metodo utilizzato per valutare la funzionalità renale (CrCL, ml/min) è il metodo di Cockcroft-Gault.

Dose dimenticata. Si raccomanda di continuare l’assunzione della dose giornaliera di dabigatran etexilato all’ora abituale il giorno successivo.

Non si deve assumere una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Sospensione del dabigatran etexilato. Il trattamento con dabigatran etexilato non deve essere interrotto senza consultare il medico. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di contattare il medico in caso di comparsa di sintomi gastrointestinali, come dispepsia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Passaggio dal dabigatran etexilato a un anticoagulante parenterale. Prima di passare dal dabigatran etexilato a un anticoagulante parenterale, si raccomanda di attendere 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Passaggio dal trattamento con anticoagulanti parenterali all’assunzione di dabigatran etexilato.

Sospendere l’anticoagulante parenterale e assumere dabigatran etexilato da 0 a 2 ore prima del previsto momento di somministrazione della terapia alternativa o al momento della sospensione del trattamento, se è necessario continuare la terapia (ad esempio, eparina non frazionata endovenosa) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con particolari caratteristiche

Pazienti con compromissione renale. L’uso di dabigatran etexilato è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (CrCL < 30 ml/min) (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Nei pazienti con compromissione renale moderata (CrCL 30–50 ml/min) si raccomanda una riduzione della dose (vedere la tabella 3 sopra e le sezioni «Farmacodinamica» e «Precauzioni per l’uso»).

Assunzione concomitante di dabigatran etexilato con inibitori della P-gp da lievi a moderati, ad esempio amiodarone, chinidina o verapamil. La dose di dabigatran etexilato deve essere ridotta come indicato nella tabella 3 (vedere anche le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l’uso»). In questo caso, dabigatran etexilato e i farmaci menzionati devono essere assunti contemporaneamente.

Nei pazienti con insufficienza renale moderata che assumono contemporaneamente verapamil, la dose di dabigatran etexilato deve essere ridotta a 75 mg al giorno (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l’uso»).

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani (> 75 anni) si raccomanda una riduzione della dose (vedere la tabella 3 e le sezioni «Farmacodinamica» e «Precauzioni per l’uso»).

Peso corporeo. L’esperienza clinica con il medicinale nei pazienti con peso corporeo < 50 kg o > 110 kg con il regime posologico raccomandato è limitata. Alla luce dei dati clinici e cinetici disponibili, non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere la sezione «Farmacocinetica»), ma si raccomanda un attento monitoraggio clinico (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Sesso. Non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione. Il medicinale Dabifor®, capsule, può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. La capsula deve essere ingerita intera con un bicchiere d’acqua per facilitarne il passaggio nello stomaco. I pazienti devono essere avvertiti che non devono aprire la capsula, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di emorragia (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica.

Non ci sono basi per l’uso del medicinale Dabifor® nei bambini per l’indicazione di prevenzione primaria delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti sottoposti a un’ampia chirurgia ortopedica di sostituzione dell’anca o del ginocchio.

Sovradosaggio.

Dosi di dabigatran etexilato superiori a quelle raccomandate determinano un aumento del rischio di emorragia.

In caso di sospetto sovradosaggio, un test di coagulazione può aiutare a determinare il rischio di emorragia (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Precauzioni per l’uso»). Un test aPTT quantitativo calibrato o una misurazione ripetuta dell’aPTT permette di prevedere quando saranno raggiunti determinati livelli di dabigatran (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»); inoltre, come misura aggiuntiva, può essere avviata una dialisi.

Un’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione del trattamento con dabigatran etexilato. Poiché il dabigatran viene principalmente eliminato dai reni, deve essere mantenuto un’adeguata diuresi.

Poiché il legame con le proteine plasmatiche è basso, il dabigatran può essere eliminato mediante dialisi; tuttavia, l’esperienza clinica con la dialisi è limitata (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Gestione delle complicanze emorragiche

In caso di complicanze emorragiche, il trattamento con dabigatran etexilato deve essere interrotto e deve essere identificata l’origine dell’emorragia. Deve essere valutata la necessità di un trattamento appropriato in base alla situazione clinica, ad esempio emostasi chirurgica o ripristino del volume ematico circolante, a giudizio del medico.

In caso di emorragia che mette in pericolo la vita o emorragia incontrollata, quando è necessario un rapido annullamento dell’effetto anticoagulante del dabigatran, può essere somministrato un agente specifico di inversione (idarucizumab) con effetto antagonista sull’impatto farmacodinamico del dabigatran (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Può essere considerata l’opportunità di utilizzare concentrati di fattori della coagulazione (attivati o non attivati). Esistono alcuni dati sperimentali sul ruolo di tali agenti nell’inversione dell’effetto anticoagulante del dabigatran, ma le evidenze sulla loro efficacia clinica, nonché il possibile rischio di recidiva tromboembolica, sono molto limitate. I test di coagulazione possono diventare non attendibili dopo l’uso degli agenti di inversione proposti. Si deve prestare cautela nell’interpretazione di questi test. Si deve inoltre prestare cautela nell’uso di concentrati di piastrine nei casi in cui sia presente trombocitopenia o siano stati utilizzati farmaci antiaggreganti piastrinici a lunga durata d’azione. Il trattamento sintomatico deve essere effettuato secondo le raccomandazioni.

Una consulenza con un esperto in emostasi può essere presa in considerazione in caso di emorragia significativa (se tale esperto è disponibile).

Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

La sicurezza del dabigatrano etexilato è stata valutata in studi clinici su circa 64.000 pazienti, di cui circa 35.000 hanno ricevuto trattamento con dabigatrano etexilato.

Negli studi controllati attivi sulla prevenzione delle TVP in 6.684 pazienti che assumevano dabigatrano etexilato alle dosi di 150 mg o 220 mg al giorno, l'effetto indesiderato più comune è stato il sanguinamento, osservato in circa il 14% dei pazienti; la frequenza di sanguinamenti maggiori (compreso il sanguinamento dalla ferita) è stata inferiore al 2%. Sebbene la frequenza durante gli studi clinici sia stata bassa, sanguinamenti maggiori o gravi possono verificarsi e, a seconda della localizzazione, possono portare a perdita di capacità lavorativa, mettere in pericolo la vita o causare esito letale.

Gli effetti indesiderati sono elencati per sistema organo e frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100–<1/10), non comune (≥ 1/1.000–< 1/100), raro (≥ 1/10.000– < 1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere stabilita dai dati disponibili).

Apparato emolinfopoietico: comune: riduzione dei livelli di emoglobina; non comune: anemia, riduzione dell’ematocrito; raro: trombocitopenia; frequenza non nota: neutropenia; agranulocitosi.

Sistema immunitario: non comune: ipersensibilità; raro: reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria, eruzioni cutanee, prurito; frequenza non nota: broncospasmo.

Sistema nervoso: raro: emorragia intracranica.

Apparato cardiocircolatorio: non comune: ematoma, sanguinamento dalla ferita; raro: emorragia.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: non comune: epistassi; raro: emottisi.

Apparato gastrointestinale: non comune: emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, emorragia emorroidaria, diarrea, nausea, vomito; raro: ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea, gastroesofagite, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore addominale, dispepsia, disfagia.

Disturbi epatobiliari: comune: alterazione della funzionalità epatica/valori anomali nei test di funzionalità epatica; non comune: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumento dei livelli degli enzimi epatici, iperbilirubinemia.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: non comune: emorragia cutanea; frequenza non nota: alopecia.

Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune: emartrosi.

Apparato urinario: non comune: ematuria, inclusa ematuria.

Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione: raro: emorragia nel sito di iniezione, emorragia nel sito di inserimento del catetere, secrezioni ematiche.

Lesioni e complicazioni da procedure: non comune: emorragia traumatica, ematoma post-procedura, emorragia post-procedura, secrezioni post-procedura, secrezioni dalla ferita; raro: emorragia nel sito di incisione, anemia post-operatoria.

Procedure chirurgiche e mediche: raro: drenaggio della ferita, drenaggio della ferita post-procedura.

Descrizione degli effetti indesiderati specifici

Sanguinamenti

A causa del meccanismo d'azione farmacologico, l'uso del dabigatrano etexilato può essere associato a un aumento del rischio di sanguinamenti occulti o manifesti, che possono verificarsi in qualsiasi tessuto o organo. I sintomi e la gravità (incluso esito letale) dipendono dalla localizzazione, entità e diffusione del sanguinamento e/o dell'anemia. Negli studi clinici, i sanguinamenti delle mucose (ad esempio gastrointestinale, genito-urinario) si sono verificati più frequentemente con un trattamento prolungato con dabigatrano etexilato rispetto al trattamento con antagonisti della vitamina K. Pertanto, oltre a un adeguato monitoraggio clinico, è importante effettuare controlli di laboratorio dei livelli di emoglobina/ematocrito per individuare sanguinamenti occulti. Il rischio di sanguinamento può aumentare in determinati gruppi di pazienti, ad esempio in pazienti con compromissione renale moderata e/o in pazienti in terapia concomitante che influisce sull'emeostasi o con forti inibitori della P-gp (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso» («Rischio di sanguinamento»)). Possibili segni di complicanze emorragiche includono debolezza, pallore, vertigini, mal di testa o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine sconosciuta.

Sono stati riportati noti complicanze da sanguinamento, come la sindrome da compartimento, insufficienza renale acuta dovuta a ipoperfusione e nefropatia associata alla terapia anticoagulante, in pazienti con fattori di rischio favorenti durante l'uso di dabigatrano etexilato. Pertanto, la possibilità di sanguinamento deve essere sempre considerata nella valutazione di qualsiasi paziente in trattamento con terapia anticoagulante. Un agente specifico di inversione per il dabigatrano, l’idarucizumab, è disponibile in caso di sanguinamento incontrollato (vedi sezione «Sovradosaggio»).

La tabella 4 riporta i dati sul numero (%) di pazienti nei quali è stato osservato un sanguinamento come effetto indesiderato durante il trattamento per la prevenzione primaria delle complicanze tromboemboliche venose dopo intervento ortopedico di sostituzione dell’anca o del ginocchio in due studi clinici fondamentali, con indicazione delle dosi testate.

Tabella 4

Agranulocitosi e neutropenia

Sono stati riportati molto raramente agranulocitosi e neutropenia durante l'uso di dabigatrano etexilato. Poiché le reazioni avverse sono state segnalate durante la sorveglianza post-marketing in una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile determinare con certezza la frequenza della loro comparsa. Il tasso di segnalazione è stato stimato pari a 7 eventi per 1 milione di paziente-anni per agranulocitosi e 5 eventi per 1 milione di paziente-anni per neutropenia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario hanno l'obbligo di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta secondo la normativa vigente.

Scadenza. 2 anni.

Non usare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 capsule in blister. 6 blister in una confezione.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Controllo del lotto, rilascio del lotto del medicinale

Towa Pharmaceutical Europe S.L., Spagna.

Towa Pharmaceutical Europe S.L., Spain.

Controllo del lotto, rilascio del lotto del medicinale

Pharmadox Healthcare Limited, Malta.

Pharmadox Healthcare Limited, Malta.

Sede del produttore e indirizzo dell’unità operativa.

Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Spagna.

Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Spain.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

Titolaria dell’autorizzazione all’immissione in commercio. A.T. «Farmak».

Sede della titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Ucraina, 04080, Kiev, viale Kirilivska, 63.