Dabifor®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Dabifor® (Dabifor)

Composición:

Principio activo: dabigatrán etexilato;

1 cápsula contiene: dabigatrán etexilato mesilato – 86,48 mg, equivalente a dabigatrán etexilato – 75 mg;

Excipientes: celulosa microcristalina (E 460), carmelosa sódica (E 468), crospovidona, talco (E 553b), gránulos de ácido málico, hidroxipropilcelulosa, manitol (E 421), estearato de magnesio (E 572);

Composición de la cápsula: hipromelosa (E 464), dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172);

letra impresa en la cápsula con tinta de color negro***;

***composición de la tinta: tinta negra (laca (E 904), propilenglicol (E 1520), amoniaco solución concentrada (E 527), hidróxido de potasio (E 525), óxido de hierro negro (E 172)).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales: cápsula tamaño «2», tapa y cuerpo de color rosa/rosa opaco, con la inscripción «DA75» impresa en tinta negra.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Inhibidores directos de la trombina.

Código ATC B01A E07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El dabigatrán etexilato pertenece a los fármacos prodrugs de bajo peso molecular que no presentan actividad farmacológica. Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se absorbe rápidamente y se convierte en dabigatrán en la sangre y el hígado mediante hidrólisis catalizada por esterasas. El dabigatrán es un inhibidor directo, potente, competitivo y reversible de la trombina y es la sustancia activa principal en el plasma sanguíneo.

Dado que la trombina (una serina proteasa) activa la conversión del fibrinógeno en fibrina en el sistema de coagulación sanguínea, su inhibición previene el desarrollo del trombo. El dabigatrán inhibe la trombina libre, la trombina unida al fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina.

Efecto farmacodinámico. Existe una clara correlación entre la concentración plasmática de dabigatrán y el grado de efecto anticoagulante según los estudios de fase II. El dabigatrán prolonga el tiempo de trombina (TT), el tiempo de coagulación de la sangre (TCS) y el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT).

Una prueba cuantitativa del tiempo de trombina diluido calibrado (dTT) proporciona un valor aproximado de la concentración plasmática de dabigatrán que puede compararse con lo esperado. Si el resultado de la prueba del dTT se encuentra en o por debajo del límite de detección cuantitativo, se deben considerar pruebas adicionales de coagulación (TT, TCS y aPTT).

El TCS puede proporcionar una medición directa de la actividad de los inhibidores directos de la trombina.

La prueba del aPTT es ampliamente utilizada y ofrece un indicador aproximado de la intensidad anticoagulante alcanzada con dabigatrán. Sin embargo, la prueba del aPTT tiene una sensibilidad limitada y no se utiliza para la determinación cuantitativa precisa del efecto anticoagulante, especialmente con altas concentraciones plasmáticas de dabigatrán. Aunque los valores elevados del aPTT deben interpretarse con precaución, indican la presencia de un efecto anticoagulante en el paciente.

Eficacia y seguridad clínicas. En estudios clínicos realizados en pacientes que recientemente habían sido sometidos a una cirugía de reemplazo de válvula cardíaca mecánica (por ejemplo, durante la hospitalización) y en pacientes que habían sido sometidos a dicha cirugía hace más de 3 meses, se observó un aumento de complicaciones tromboembólicas (principalmente accidentes cerebrovasculares y trombosis de la válvula artificial, con o sin síntomas clínicos) y un mayor número de episodios de hemorragia con el tratamiento con dabigatrán etexilato en comparación con warfarina. En pacientes en el período posoperatorio temprano, las hemorragias masivas se manifestaron principalmente como exudado hemorrágico en la cavidad pericárdica, especialmente en pacientes que iniciaron el tratamiento con dabigatrán etexilato (por ejemplo, al tercer día) tras la cirugía de reemplazo de válvula cardíaca (véase la sección «Contraindicaciones»).

Farmacocinética.

Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se convierte rápida y completamente en dabigatrán, que es la forma activa en el plasma sanguíneo. La conversión del profármaco dabigatrán etexilato en la sustancia activa dabigatrán mediante hidrólisis catalizada por esterasas es la reacción metabólica predominante. La biodisponibilidad absoluta del dabigatrán tras la administración oral de dabigatrán etexilato fue aproximadamente del 6,5 %.

Tras la administración oral de dabigatrán etexilato, el perfil farmacocinético del dabigatrán en plasma sanguíneo se caracteriza por un rápido aumento de la concentración, alcanzando la concentración máxima (Cmax) entre 0,5 y 2 horas tras la administración.

Absorción. La absorción postoperatoria del dabigatrán etexilato evaluada en estudios entre 1 y 3 horas tras la cirugía fue relativamente baja en comparación con la absorción en voluntarios sanos y mostró un perfil similar del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC), sin una Cmax elevada en plasma. La Cmax en plasma se alcanza a las 6 horas tras la administración durante el período posoperatorio debido a factores concurrentes como anestesia, parálisis gastrointestinal y cirugía, independientemente de la forma oral del medicamento. Un estudio adicional mostró que la absorción lenta y retrasada se observa generalmente solo el día de la cirugía. En los días siguientes, la absorción del dabigatrán ocurre rápidamente, alcanzando la Cmax en plasma a las 2 horas tras la administración del fármaco.

La comida no afecta la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato, pero retrasa el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) en plasma en 2 horas. La Cmax y la AUC fueron proporcionales a la dosis.

La biodisponibilidad tras la administración oral puede aumentar en un 75 % tras una dosis única y en un 37 % en estado estable en comparación con la administración en forma de cápsulas cuando las microesferas se administran sin la cubierta de hidroxipropilmetilcelulosa. Por lo tanto, debe mantenerse siempre la integridad de la cubierta de hidroxipropilmetilcelulosa de las cápsulas en la aplicación clínica para prevenir un aumento inadvertido de la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Reparto. Se observó una baja unión del dabigatrán a las proteínas plasmáticas humanas (34-35 %), independiente de la concentración. El volumen de distribución del dabigatrán (60-70 L) excede el volumen total de agua corporal, indicando una distribución moderada del dabigatrán en los tejidos.

Biocinética. El metabolismo y la eliminación del dabigatrán se estudiaron tras la administración intravenosa única de dabigatrán radiomarcado en voluntarios sanos masculinos. Tras la administración intravenosa, el dabigatrán radiactivo se eliminó principalmente por orina (85 %). La excreción fecal representó el 6 % de la dosis administrada. La recuperación de la radioactividad original al 88-94 % ocurrió a las 168 horas tras la administración del dabigatrán. El dabigatrán se conjuga formando acilglucurónidos farmacológicamente activos. Existen cuatro isómeros posicionales (1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O-acilglucurónido), cada uno de los cuales representa menos del 10 % del dabigatrán total en plasma. Se detectaron trazas de otros metabolitos solo mediante métodos analíticos altamente sensibles. El dabigatrán se elimina principalmente sin cambios por orina a una velocidad de aproximadamente 100 ml/min, lo que corresponde a la velocidad de filtración glomerular.

Eliminación. La concentración de dabigatrán en plasma disminuye de forma bifásica, con un período de semivida terminal medio de 11 horas en voluntarios sanos de edad avanzada. Tras dosis múltiples, el período de semivida terminal fue de aproximadamente 12-14 horas. El período de semivida no dependió de la dosis. El período de semivida se prolonga con la disminución de la función renal.

Grupos especiales de pacientes

Insuficiencia renal. En estudios de fase I, el AUC del dabigatrán tras la administración oral fue aproximadamente 2,7 veces mayor en adultos voluntarios con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina (CrCl) 30-50 ml/min) en comparación con voluntarios adultos sin insuficiencia renal.

En un pequeño número de adultos voluntarios con insuficiencia renal grave (CrCl 10-30 ml/min), el AUC del dabigatrán fue aproximadamente 6 veces mayor y el período de semivida aproximadamente 2 veces más largo en comparación con voluntarios sin insuficiencia renal (véase las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).

El período de semivida del dabigatrán según la función renal (tasa de filtración glomerular):

(CrCl) - período de semivida, horas (gCV %; intervalo): ≥ 80 ml/min – 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6); ≥ 50-< 80 ml/min – 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1); ≥ 30-< 50 ml/min – 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0); < 30 ml/min – 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0).

Además, la exposición al dabigatrán (valores mínimos y máximos) se evaluó en un estudio prospectivo, abierto y aleatorizado de farmacocinética en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y alteraciones graves de la función renal (CrCl 15-30 ml/min), que recibieron dabigatrán etexilato a una dosis de 75 mg dos veces al día.

Con este régimen de dosificación, la concentración geométrica media en el punto mínimo, medida inmediatamente antes de la siguiente dosis, fue de 155 ng/ml (CVg 76,9 %), y la concentración geométrica media máxima, medida 2 horas tras la última dosis, fue de 202 ng/ml (CVg 70,6 %).

El clearance del dabigatrán durante hemodiálisis se estudió en 7 pacientes adultos con enfermedad renal en estadio terminal sin fibrilación auricular. La diálisis se realizó con un flujo de dializado de 700 ml/min durante 4 horas y con un flujo sanguíneo de 200 ml/min o de 350-390 ml/min. Esto provocó una reducción de la concentración de dabigatrán del 50 % y hasta el 60 %, respectivamente. La cantidad de sustancia eliminada mediante diálisis es proporcional al flujo sanguíneo de 300 ml/min. La actividad anticoagulante del dabigatrán disminuye con la reducción de la concentración en plasma. El procedimiento no afectó la relación farmacodinámica/farmacocinética.

Pacientes de edad avanzada. En un estudio farmacocinético especial de fase I en pacientes de edad avanzada, se observó un aumento del AUC entre el 40 % y el 60 % y una Cmax superior en más del 25 % en comparación con pacientes jóvenes. El efecto de la edad sobre la distribución del dabigatrán se confirmó en el estudio RE-LY: aproximadamente un 31 % mayor concentración en pacientes ≥ 75 años y aproximadamente un 22 % menor concentración en pacientes < 65 años en comparación con pacientes de 65 a 75 años (véase las secciones «Precauciones de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia hepática. No se observaron cambios en la distribución del dabigatrán en 12 pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) en comparación con 12 pacientes control (véase las secciones «Precauciones de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Peso corporal. La concentración de dabigatrán fue aproximadamente un 20 % menor en pacientes adultos con peso corporal > 100 kg en comparación con pacientes con peso corporal entre 50 y 100 kg. La mayoría de los voluntarios (80,8 %) pertenecían a la categoría ≥ 50 kg y < 100 kg, sin diferencias claras en la concentración de dabigatrán (véase las secciones «Precauciones de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»). Los datos sobre la categoría de pacientes adultos con peso corporal < 50 kg son limitados.

Sexo. La distribución de la sustancia activa en estudios sobre prevención de complicaciones tromboembólicas venosas fue un 40-50 % mayor en pacientes de sexo femenino; no se recomienda ajuste de dosis.

Origen racial. No existen diferencias interétnicas clínicamente relevantes en la farmacocinética y farmacodinámica del dabigatrán en pacientes de origen europeo, africano, latinoamericano, japonés o chino.

Interacciones farmacocinéticas. Los estudios de interacción in vitro no mostraron inhibición o inducción de los principales isoenzimas del citocromo P450. Esto fue confirmado por estudios in vitro con voluntarios sanos, en los que no se observaron interacciones entre dabigatrán y sustancias activas como atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interacción con el transportador P-gp) y diclofenaco (CYP2C9).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención primaria de complicaciones tromboembólicas venosas en adultos sometidos a cirugía ortopédica extensa de reemplazo de cadera o rodilla.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento (véase la sección «Composición»).
• Alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
• Hemorragia activa clínicamente significativa.
• Lesión o estado considerado como factor de riesgo importante de hemorragia significativa, como úlcera gastroduodenal actual o reciente, presencia de tumores malignos con alto riesgo de hemorragia, traumatismo reciente del cerebro o médula espinal, cirugía de la médula espinal u operación oftalmológica, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o patologías vasculares intrarraquídeas o intracraneales significativas.
• Administración concomitante de cualquier medicamento anticoagulante, como heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxabán, apixabán, etc.), excepto en condiciones específicas, como transición hacia o desde la terapia anticoagulante (véase la sección «Posología y forma de administración»), cuando la HNF se administra en dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central permeable, o cuando la HNF se administra durante la ablación cateterizada de la fibrilación auricular (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Alteraciones de la función hepática o enfermedad hepática que puedan afectar la supervivencia.
• Administración concomitante de inhibidores potentes de P-gp: ketoconazol sistémico, ciclosporina, itraconazol, dronedarona y combinación fija glecaprevir/pibrentasvir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Válvula cardíaca artificial que requiera terapia anticoagulante (véase la sección «Propiedades farmacológicas» (Farmacodinamia)).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones del transportador

Dabigatrán etexilato es sustrato del transportador de eflujo P-gp. Se espera que la administración concomitante de inhibidores de P-gp aumente la concentración plasmática de dabigatrán. A menos que se indique lo contrario, se recomienda una estrecha vigilancia clínica (para detectar signos de hemorragia o anemia) cuando se administre dabigatrán junto con inhibidores potentes de P-gp. Puede ser necesario reducir la dosis de dabigatrán cuando se administre en combinación con ciertos inhibidores de P-gp (véanse las secciones «Farmacodinamia», «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Inhibidores de P-gp

La administración concomitante está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»)

Ketoconazol. El ketoconazol aumenta el valor total de AUC_0-∞ y C_max de dabigatrán en 2,38 y 2,35 veces, respectivamente, tras la administración oral de una dosis de 400 mg, y en 2,53 y 2,49 veces, respectivamente, tras la administración oral múltiple de 400 mg de ketoconazol una vez al día.

Dronedarona. Cuando se administra dabigatrán etexilato junto con dronedarona, los valores totales de AUC_0-∞ y C_max de dabigatrán aumentan aproximadamente en 2,4 y 2,3 veces, respectivamente, tras dosis múltiples de 400 mg de dronedarona dos veces al día, y aproximadamente en 2,1 y 1,9 veces, respectivamente, tras una dosis única de 400 mg.

Itraconazol, ciclosporina. En base a resultados in vitro, se puede esperar un efecto similar al observado con ketoconazol.

Glecaprevir/pibrentasvir. La administración concomitante de dabigatrán etexilato con la combinación fija de inhibidores de P-gp glecaprevir/pibrentasvir aumenta el efecto de dabigatrán y puede incrementar el riesgo de hemorragia.

No se recomienda la administración concomitante

Tacrolimus. Se ha demostrado in vitro que el tacrolimus tiene un efecto inhibitorio sobre P-gp similar al del itraconazol y la ciclosporina. No se ha investigado clínicamente la administración de dabigatrán etexilato con tacrolimus. Sin embargo, datos clínicos limitados sobre su uso con otro sustrato de P-gp (everolimus) sugieren que la inhibición de P-gp por tacrolimus es más débil que la de los inhibidores potentes de P-gp.

Precaución al administrar conjuntamente (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»)

Verapamilo. Cuando se administra dabigatrán etexilato (150 mg) junto con verapamilo por vía oral, C_max y AUC de dabigatrán aumentan dependiendo del momento de la administración y de la forma farmacéutica del verapamilo (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

El mayor aumento en la exposición a dabigatrán se observó cuando se administró la primera dosis de verapamilo de liberación inmediata una hora antes de dabigatrán etexilato (aumento de C_max aproximadamente 2,8 veces y de AUC aproximadamente 2,5 veces). El efecto disminuyó progresivamente con verapamilo de liberación prolongada (aumento de C_max aproximadamente 1,9 veces y de AUC aproximadamente 1,7 veces) o con la administración de dosis múltiples de verapamilo (aumento de C_max aproximadamente 1,6 veces y de AUC aproximadamente 1,5 veces).

No se observó interacción significativa cuando se administró verapamilo dos horas después de dabigatrán etexilato (aumento de C_max aproximadamente 1,1 veces y de AUC aproximadamente 1,2 veces). Esto se explica por la absorción completa de dabigatrán a las dos horas.

Amiodarona. Cuando se administra dabigatrán etexilato junto con una dosis única de amiodarona de 600 mg, el volumen y la velocidad de absorción de amiodarona y su metabolito activo dietilaminoetanol (DEA) no se modificaron significativamente. AUC y C_max de dabigatrán en plasma aumentaron aproximadamente 1,6 y 1,5 veces, respectivamente. Debido al largo periodo de semivida de amiodarona, existe la posibilidad de interacción medicamentosa durante varias semanas tras la suspensión del tratamiento (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Quinidina. La quinidina se administró en dosis de 200 mg cada 2 horas hasta una dosis total de 1000 mg. Dabigatrán etexilato se administró dos veces al día durante 3 días, el tercer día con o sin quinidina. AUC_τ,ss y C_max,ss de dabigatrán aumentaron globalmente 1,53 y 1,56 veces, respectivamente, con la administración concomitante de quinidina (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Claritromicina. Cuando se administró claritromicina (500 mg dos veces al día) junto con dabigatrán etexilato en voluntarios sanos, se observó un aumento de AUC aproximadamente 1,19 veces y de C_max aproximadamente 1,15 veces.

Ticagrelor. Cuando se administró una dosis única de dabigatrán etexilato (75 mg) junto con la dosis inicial más alta de ticagrelor (180 mg), AUC y C_max de dabigatrán aumentaron 1,73 y 1,95 veces, respectivamente. Tras la administración múltiple de ticagrelor (90 mg dos veces al día), la exposición a dabigatrán aumentó 1,56 y 1,46 veces para AUC y C_max, respectivamente.

La administración concomitante de la dosis inicial más alta de ticagrelor de 180 mg y dabigatrán etexilato de 110 mg (en estado de equilibrio) aumenta AUC y C_max de dabigatrán en 1,49 y 1,65 veces, respectivamente, en comparación con los valores tras la administración de solo dabigatrán etexilato. Cuando la dosis inicial más alta de 180 mg de ticagrelor se administró 2 horas después de 110 mg de dabigatrán etexilato (en estado de equilibrio), el aumento de AUC_τ,ss y C_max,ss de dabigatrán se redujo a 1,27 y 1,23 veces, respectivamente, en comparación con la administración de solo dabigatrán etexilato. Esta secuencia mixta se recomienda al iniciar el tratamiento con ticagrelor en dosis inicial más alta.

La administración concomitante de 90 mg de ticagrelor dos veces al día (dosis de mantenimiento) con 110 mg de dabigatrán etexilato aumenta AUC_τ,ss y C_max,ss de dabigatrán en 1,26 y 1,29 veces, respectivamente, en comparación con la administración de solo dabigatrán.

Posaconazol. El posaconazol también inhibe P-gp en cierta medida, pero no ha sido estudiado clínicamente, por lo que debe tenerse precaución al administrar conjuntamente dabigatrán etexilato con posaconazol.

Inductores de P-gp

Debe evitarse la administración concomitante

Rifampicina, extracto de hierba de San Juan (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoína. Debe evitarse la administración concomitante debido al posible descenso en la concentración de dabigatrán.

La sobredosis de rifampicina de 600 mg una vez al día durante 7 días reduce la C_max total y la distribución de dabigatrán en un 65,5 % y 67 %, respectivamente. El efecto inductor disminuyó, resultando en una distribución de dabigatrán cercana a la normal el día 7 tras la suspensión de la rifampicina. No se observó un aumento adicional de biodisponibilidad tras los siguientes 7 días.

Inhibidores de proteasas, como ritonavir

La administración concomitante no se recomienda

Ritonavir y sus combinaciones con otros inhibidores de proteasas. Afectan a P-gp (tanto como inhibidores como inductores). No han sido estudiados y, por lo tanto, no se recomiendan para su administración concomitante con dabigatrán etexilato.

Sustrato de P-gp

Digoxina. En un estudio con 24 voluntarios sanos, la administración concomitante de dabigatrán etexilato y digoxina no mostró cambios en los parámetros de digoxina ni cambios clínicamente significativos en la distribución de dabigatrán.

Anticoagulantes y medicamentos que inhiben la agregación plaquetaria

Medicamentos cuya terapia no ha sido investigada o cuya experiencia de uso es limitada, y medicamentos que pueden aumentar el riesgo de hemorragia cuando se administran concomitantemente con dabigatrán etexilato: anticoagulantes, como HNF, heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y derivados de la heparina (fondaparinux, desirudina), trombolíticos y antagonistas de la vitamina K, rivaroxabán y otros anticoagulantes orales (véase la sección «Contraindicaciones»), medicamentos que inhiben la agregación plaquetaria, como antagonistas del receptor GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, dextrano y sulfipirazona (véase la sección «Precauciones de uso»).

La HNF puede administrarse en dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central permeable, o durante la ablación cateterizada de la fibrilación auricular (véase la sección «Contraindicaciones»).

Interacción con anticoagulantes y medicamentos que inhiben la agregación plaquetaria

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). La administración a corto plazo de AINE para analgesia perioperatoria no se asoció con un aumento del riesgo de hemorragia cuando se administraron concomitantemente con dabigatrán etexilato. En un estudio clínico de fase III comparando dabigatrán con warfarina para la prevención de accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular (RE-LY), el uso prolongado de AINE junto con dabigatrán etexilato o warfarina aumentó el riesgo de hemorragia aproximadamente en un 50 %.

Clopidogrel. En un estudio con jóvenes voluntarios sanos del sexo masculino, la administración concomitante de dabigatrán etexilato y clopidogrel no prolongó el tiempo de sangrado capilar en comparación con la monoterapia con clopidogrel. Además, los parámetros AUC_τ,ss y C_max,ss de dabigatrán y el efecto de dabigatrán sobre la inhibición de la agregación plaquetaria permanecieron sin cambios en comparación con la terapia combinada y la monoterapia correspondiente.

Al administrar 300 mg o 600 mg de clopidogrel, AUC_τ,ss y C_max,ss de dabigatrán aumentaron aproximadamente en un 30–40 % (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ácido acetilsalicílico. Los datos de los estudios indican que la administración concomitante de AAS con dabigatrán etexilato a una dosis de 150 mg dos veces al día puede aumentar el riesgo de hemorragias masivas del 12 % al 18 % o al 24 % (con dosis de AAS de 81 mg o 325 mg, respectivamente) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Heparinas de bajo peso molecular. No se ha investigado la administración concomitante de heparinas de bajo peso molecular, como enoxaparina, y dabigatrán etexilato. Tras la transición desde un tratamiento de 3 días con enoxaparina a 40 mg una vez al día, 24 horas después de la última dosis de enoxaparina, la exposición a dabigatrán fue ligeramente menor que tras la administración de solo dabigatrán etexilato (dosis única de 220 mg). Se observó una mayor actividad anti-FXa/FIIa tras la administración de dabigatrán etexilato con pretratamiento con enoxaparina en comparación con el tratamiento con solo dabigatrán etexilato. Esto se debe al tratamiento previo con enoxaparina y no es clínicamente significativo. El pretratamiento con enoxaparina no afectó a otros tests anticoagulantes de dabigatrán.

Otras interacciones

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRSN). Los ISRS e IRSN aumentaron el riesgo de hemorragia durante los estudios clínicos de fase III (RE-LY) en todos los grupos de tratamiento en comparación con dabigatrán y warfarina para la prevención de accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular.

Sustancias que afectan al pH gástrico

Pantoprazol. Cuando se administró dabigatrán etexilato junto con pantoprazol, se observó una reducción de AUC de dabigatrán de aproximadamente un 30 %. En ensayos clínicos, pantoprazol y otros inhibidores de la bomba de protones (IBP) se administraron concomitantemente con dabigatrán etexilato. La administración concomitante de IBP no redujo la eficacia de dabigatrán etexilato.

Ranitidina. La administración concomitante de ranitidina y dabigatrán etexilato no tuvo un impacto clínicamente importante sobre la extensión de absorción de dabigatrán.

Interacciones relacionadas con el perfil metabólico de dabigatrán etexilato y dabigatrán

Dabigatrán etexilato y dabigatrán no son metabolizados por el sistema del citocromo P450 y no tienen ningún efecto in vitro sobre las enzimas del citocromo P450. Por lo tanto, no se espera interacción entre dabigatrán etexilato o dabigatrán y medicamentos metabolizados por el sistema del citocromo P450.

Características de aplicación.

Riesgo de hemorragia. El dabigatrán etexilato debe administrarse con precaución en estados con alto riesgo de hemorragia o cuando se utilicen medicamentos que afecten la hemostasia mediante la inhibición de la agregación plaquetaria. Puede producirse hemorragia en cualquier sitio durante el tratamiento. Si se observa una disminución de la hemoglobina por causas desconocidas y/o del hematocrito o una disminución de la presión arterial, debe investigarse la presencia de hemorragia.

En caso de hemorragia que ponga en peligro la vida o hemorragia incontrolada, cuando sea necesario detener rápidamente el efecto anticoagulante, está disponible un agente reversor específico, el idarucizumab, para su administración. El dabigatrán se elimina mediante hemodiálisis. Puede considerarse la conveniencia de administrar sangre entera fresca o plasma fresco congelado, concentrados de factores de coagulación (activados o no activados), factor VIIa recombinante o concentrados de plaquetas (véase la sección «Sobredosis»).

La administración de inhibidores de la agregación plaquetaria, como clopidogrel y AAS, o AINE, así como la presencia de esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico, aumenta el riesgo de hemorragias gastrointestinales.

Factores que pueden aumentar el riesgo de hemorragia

Factores farmacodinámicos y cinéticos: edad ≥ 75 años.

Factores que aumentan los niveles plasmáticos de dabigatrán. Significativos: insuficiencia renal moderada (ClCr 30–50 ml/min); inhibidores potentes de P-gp (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»); administración concomitante de inhibidores débiles a moderados de P-gp, como amiodarona, posaconazol, quinidina, verapamilo y ticagrelor (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Leves: bajo peso corporal (< 50 kg). Los datos en pacientes con peso corporal < 50 kg son limitados (véase la sección «Farmacocinética»).

Interacciones farmacodinámicas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»): AAS y otros inhibidores de la agregación plaquetaria, como clopidogrel; AINE; ISRS o IRSN; otros medicamentos que puedan alterar la hemostasia.

Enfermedades/procedimientos con riesgo de hemorragia: trastornos congénitos o adquiridos de la coagulación sanguínea; trombocitopenia o defectos funcionales plaquetarios; biopsia reciente o trauma grave; endocarditis bacteriana; esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico.

Medidas preventivas y manejo del riesgo de hemorragia

Para la prevención de complicaciones hemorrágicas, véase la sección «Sobredosis».

Evaluación del beneficio y riesgo. Lesiones, estados, procedimientos y/o terapia farmacológica (por ejemplo, AINE, agentes antiagregantes, ISRS e IRSN, véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») que aumenten significativamente el riesgo de hemorragias importantes requieren una evaluación cuidadosa de beneficios y riesgos. El dabigatrán etexilato solo debe administrarse si el beneficio esperado supera el riesgo potencial de hemorragia.

Vigilancia clínica cuidadosa. Se recomienda una vigilancia clínica cuidadosa para detectar signos de hemorragia o anemia durante el período de tratamiento, especialmente cuando se combinan varios factores de riesgo. Debe tenerse precaución al administrar dabigatrán etexilato concomitantemente con verapamilo, amiodarona, quinidina o claritromicina (inhibidores de P-gp) y ante la aparición de hemorragia, especialmente en pacientes con función renal reducida (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se recomienda una vigilancia cuidadosa para detectar signos de hemorragia en pacientes que reciben tratamiento concomitante con AINE (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Suspensión del dabigatrán etexilato. Los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda deben suspender el tratamiento con dabigatrán etexilato (véase la sección «Contraindicaciones»).

Ante la aparición de hemorragia grave, debe suspenderse el tratamiento y se debe investigar la fuente de la hemorragia; también puede considerarse la administración de un agente reversor específico (idarucizumab). El dabigatrán se elimina mediante hemodiálisis.

Uso de IBP. Para prevenir hemorragias gastrointestinales, puede considerarse la conveniencia de utilizar IBP.

Parámetros de laboratorio de coagulación. Aunque generalmente este medicamento no requiere monitorización anticoagulante, la determinación del efecto anticoagulante relacionado con el dabigatrán puede ser útil para detectar una concentración excesivamente alta de dabigatrán en presencia de factores de riesgo adicionales.

Los valores de TTPa, TCT y APTT pueden ser muy útiles, pero los resultados deben interpretarse con precaución debido a las diferencias entre los ensayos (véase la sección «Farmacodinámica»).

La prueba de la Razón Normalizada Internacional (INR) no es fiable en pacientes que toman dabigatrán etexilato, ya que se ha observado un aumento falso positivo del INR. Por lo tanto, no debe realizarse la prueba de INR.

En la tabla 1 se muestran los valores umbral inferiores de las pruebas de coagulación que podrían estar asociados con un mayor riesgo de hemorragia (véase la sección «Farmacodinámica»).

Tabla 1

Prueba	Valores umbral inferiores de la prueba de coagulación
TP [ng/ml]	> 67
TTP [múltiplo del límite superior normal]	datos no disponibles
APTT [múltiplo del límite superior normal]	> 1,3
INR	no es necesario realizarlo

Uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo. El uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo puede considerarse si los resultados del análisis de TTPa, TP o TCA no superan el LMR según los valores de referencia locales.

Intervenciones quirúrgicas y procedimientos invasivos. Los pacientes que toman dabigatrán etexilato y se someten a procedimientos quirúrgicos o invasivos tienen un riesgo aumentado de hemorragia. Por lo tanto, puede ser necesario interrumpir temporalmente el tratamiento con dabigatrán etexilato antes de una intervención quirúrgica. Debe tenerse precaución al interrumpir temporalmente el tratamiento para una intervención quirúrgica y debe garantizarse el monitoreo de la anticoagulación. La eliminación del dabigatrán puede prolongarse en pacientes con insuficiencia renal (ver sección «Farmacocinética»). Debe tenerse precaución en cualquier procedimiento. En tales casos, una prueba de coagulación (ver secciones «Farmacodinámica» y «Contraindicaciones») puede ayudar a determinar si existe alteración del hemostasis.

Cirugía de urgencia o procedimientos de emergencia. El uso de dabigatrán etexilato debe interrumpirse temporalmente. Cuando se requiere una reversión rápida del efecto anticoagulante, puede administrarse un agente específico de reversión, idarucizumab. El dabigatrán se elimina mediante hemodiálisis. La reversión del efecto del tratamiento con dabigatrán conlleva el riesgo de trombosis asociado a la enfermedad subyacente en los pacientes. El tratamiento con dabigatrán etexilato puede reiniciarse 24 horas después de la administración de idarucizumab, siempre que el paciente sea clínicamente estable y se haya logrado un hemostasis adecuado.

Intervenciones quirúrgicas y procedimientos en situaciones subagudas. El uso de dabigatrán etexilato debe interrumpirse temporalmente. La intervención quirúrgica o procedimiento debe posponerse al menos 12 horas después de la última dosis de dabigatrán, si es posible. Si la intervención quirúrgica no puede posponerse, el riesgo de hemorragia puede aumentar. Debe evaluarse cuidadosamente el riesgo de hemorragia frente a la urgencia del procedimiento antes de proceder.

Cirugía programada. Si es posible, el uso de dabigatrán etexilato debe interrumpirse al menos 24 horas antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos. En pacientes con alto riesgo de hemorragia o en caso de cirugía mayor, cuando puede ser necesaria la intervención para lograr el hemostasis, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato entre 2 y 4 días antes de la cirugía.

Tabla 2

Normas para la interrupción del tratamiento antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos

Función renal (CrCl, ml/min)	Período de semivida previsto (horas)	La administración de dabigatrán etexilato debe interrumpirse antes de una intervención quirúrgica programada
		Alto riesgo de sangrado o intervención quirúrgica mayor	Riesgo estándar
≥ 80	~ 13	2 días antes	24 horas antes
≥ 50–< 80	~ 15	2–3 días antes	1–2 días antes
≥ 30–< 50	~ 18	4 días antes	2–3 días antes (> 48 horas)

Anestesia espinal / anestesia epidural / punción lumbar. Procedimientos como la anestesia espinal pueden requerir una función hemostática completa. El riesgo de aparición de hematoma espinal o epidural puede aumentar en caso de punción traumática o repetida y del uso prolongado postoperatorio de catéteres epidurales. Tras la extracción del catéter, se debe esperar al menos 2 horas antes de tomar la primera dosis de dabigatrán etexilato. Estos pacientes requieren una observación cuidadosa de los síntomas neurológicos y de los signos de hematoma espinal o epidural.

Fase postoperatoria. El uso de dabigatrán etexilato debe reiniciarse tras procedimientos invasivos o intervenciones quirúrgicas tan pronto como la situación clínica lo permita y se haya alcanzado un nivel adecuado de hemostasia.

En los pacientes con riesgo de hemorragia o pacientes con riesgo de efecto excesivo, especialmente con función renal reducida, se debe tener precaución durante el tratamiento (ver secciones «Farmacodinamia» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con alto riesgo de mortalidad tras intervención quirúrgica y con factores genéticos de riesgo de complicaciones tromboembólicas. Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de dabigatrán etexilato en este grupo de pacientes son limitados, por lo tanto, el tratamiento debe realizarse con precaución.

Cirugía por fractura de cadera. No existen datos sobre el uso de dabigatrán etexilato en pacientes que han sufrido una cirugía ortopédica extensa por fractura de cadera, por lo tanto, no se recomienda el tratamiento.

Alteración de la función hepática. Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas, que superaban más de dos veces los valores máximos normales, fueron excluidos de los estudios principales. Debido a la falta de experiencia terapéutica, no se recomienda el uso de dabigatrán etexilato en este grupo de pacientes.

El uso del medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedades hepáticas que puedan afectar la supervivencia (ver sección «Contraindicaciones»).

Interacción con inductores de P-gp. Se debe evitar la administración concomitante de inductores de P-gp debido al posible descenso en la concentración de dabigatrán (ver secciones «Farmacocinética» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes con síndrome antifosfolípido. Los anticoagulantes orales directos, incluyendo el dabigatrán etexilato, no se recomiendan en pacientes con antecedentes de trombosis y diagnóstico de síndrome antifosfolípido. En particular, en pacientes con reacción positiva triple (anticoagulante lúpico, anticuerpos anti-cardiolipina y anticuerpos anti-beta-2-glicoproteína I), el tratamiento con anticoagulantes orales directos puede asociarse con un mayor riesgo de eventos trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con antagonistas de la vitamina K.

Precauciones especiales de uso. Al extraer la cápsula del medicamento Dabifor® del blíster, se deben seguir las siguientes instrucciones: separar un blíster individual del resto a lo largo de la línea perforada; extraer la cápsula dura del blíster inmediatamente antes de su ingestión; retirar la lámina de aluminio del blíster sin presionar la cápsula a través de la misma.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante el tratamiento con el medicamento Dabifor®.

Embarazo. No existen datos adecuados sobre el uso del medicamento Dabifor® en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para las mujeres embarazadas es desconocido. No se debe usar dabigatrán etexilato durante el embarazo, salvo en casos donde el beneficio esperado para la mujer supere el riesgo potencial para el feto.

Período de lactancia. No existen datos clínicos sobre el efecto de dabigatrán en lactantes alimentados con leche materna. Como medida de precaución, se debe interrumpir la lactancia.

Fertilidad. No existen datos sobre el efecto sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otras máquinas.

Dabigatrán etexilato no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o al manejar otras máquinas.

Vía de administración y dosis.

Prevención primaria de la tromboembolia venosa (TEV) en cirugía ortopédica

La dosis recomendada de dabigatrán etexilato y la duración de la terapia para la prevención primaria de TEV en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor se indican en la tabla 3.

Tabla 3

Dosis recomendadas y duración de la terapia para la prevención primaria de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor

Grupos de pacientes	Inicio del tratamiento el día de la cirugía, 1–4 horas después de finalizada la operación	Dosis de mantenimiento a partir del primer día posterior a la cirugía	Duración del tratamiento con la dosis de mantenimiento
Pacientes tras cirugía de reemplazo de rodilla	1 cápsula (110 mg) de dabigatrán etexilato	220 mg de dabigatrán etexilato una vez al día: 2 cápsulas de 110 mg	10 días
Pacientes tras cirugía de reemplazo de cadera			28–35 días
Reducción de dosis recomendada
Pacientes con alteraciones moderadas de la función renal (ClCr 30–50 ml/min)	1 cápsula de 75 mg de dabigatrán etexilato	150 mg de dabigatrán etexilato una vez al día: 2 cápsulas de 75 mg	10 días (cirugía de reemplazo de rodilla) o 28–35 días (cirugía de reemplazo de cadera)
Pacientes que reciben verapamilo*, amiodarona o quinidina simultáneamente
Pacientes de 75 años o más

*Para pacientes con insuficiencia renal moderada que toman verapamilo simultáneamente (ver «Grupos de pacientes especiales»).

Para ambas intervenciones quirúrgicas: si no se ha logrado hemostasia en el área de la superficie de la herida, el inicio del tratamiento debe posponerse. Si el tratamiento no comenzó el día de la cirugía, debe iniciarse con 2 cápsulas al día.

Evaluación de la función renal antes y durante la terapia con dabigatrán etexilato

En todos los pacientes, especialmente en pacientes de edad avanzada (> 75 años), ya que la disfunción renal puede ser frecuente en este grupo de edad:

• Antes de iniciar la terapia con dabigatrán etexilato, se debe evaluar la función renal mediante el cálculo de la depuración de creatinina para excluir una insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min) (ver secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
• Se debe evaluar la función renal si se sospecha de deterioro durante el tratamiento (por ejemplo, en caso de hipovolemia, deshidratación o uso concomitante con ciertos medicamentos).

El método utilizado para evaluar la función renal (ClCr, ml/min) es el método de Cockcroft-Gault.

Dosis olvidada. Se recomienda continuar con la dosis diaria de dabigatrán etexilato a la misma hora al día siguiente.

No se debe administrar una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato. El tratamiento con dabigatrán etexilato no debe interrumpirse sin consultar al médico. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de contactar con su médico si presentan síntomas gastrointestinales, como dispepsia (ver sección «Reacciones adversas»).

Cambio del tratamiento con dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral. Antes de cambiar del tratamiento con dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral, se recomienda esperar 24 horas tras la última dosis (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Cambio del tratamiento con anticoagulantes parenterales al tratamiento con dabigatrán etexilato.

Se interrumpe el anticoagulante parenteral y se inicia el dabigatrán etexilato entre 0–2 horas antes del momento previsto para la administración de la terapia alternativa o en el momento de la interrupción del tratamiento, si se requiere continuar la terapia (por ejemplo, heparina no fraccionada intravenosa) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con disfunción renal. El uso de dabigatrán etexilato está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min) (ver sección «Contraindicaciones»).

Se recomienda una reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr 30–50 ml/min) (ver tabla 3 anterior y secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones de uso»).

Uso concomitante de dabigatrán etexilato con inhibidores del P-gp de intensidad leve a moderada, como amiodarona, quinidina o verapamilo. Se debe reducir la dosis de dabigatrán etexilato según se indica en la tabla 3 (ver también secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»). En este caso, el dabigatrán etexilato y los medicamentos mencionados deben administrarse al mismo tiempo.

En pacientes con insuficiencia renal moderada que toman verapamilo simultáneamente, la dosis de dabigatrán etexilato debe reducirse a 75 mg al día (ver secciones «Interacción con medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada. Se recomienda una reducción de la dosis en pacientes de edad avanzada (> 75 años) (ver tabla 3 y secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones de uso»).

Peso corporal. La experiencia clínica con el medicamento en pacientes con peso corporal < 50 kg o > 110 kg bajo el régimen posológico recomendado es limitada. A pesar de los datos clínicos y cinéticos disponibles, no se requiere ajuste posológico (ver sección «Farmacocinética»), pero se recomienda un control clínico cuidadoso (ver sección «Precauciones de uso»).

Sexo. No se requiere ajuste posológico (ver sección «Farmacocinética»).

Vía de administración. El medicamento Dabifor®, cápsulas, puede tomarse independientemente de las comidas. La cápsula debe tragarse entera, acompañada de un vaso de agua para facilitar su paso al estómago. Los pacientes deben ser advertidos de que no deben abrir la cápsula, ya que esto podría aumentar el riesgo de hemorragia (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos.

No existe justificación para el uso del medicamento Dabifor® en niños para la indicación de prevención primaria de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes que han sido sometidos a una cirugía ortopédica extensa de reemplazo de cadera o rodilla.

Sobredosis.

Las dosis de dabigatrán etexilato que exceden las recomendadas provocan un aumento del riesgo de hemorragia.

En caso de sospecha de sobredosis, se puede evaluar el riesgo de hemorragia mediante pruebas de coagulación (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»). Un test de TTPa cuantitativo calibrado o la repetición de la medición del TTPa permite predecir cuándo se alcanzarán niveles determinados de dabigatrán (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Como medida adicional, puede iniciarse la diálisis.

La excesiva actividad anticoagulante puede requerir la interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato. Dado que el dabigatrán se elimina principalmente por los riñones, se debe mantener un adecuado diuresis.

Debido a que la unión a las proteínas plasmáticas es baja, el dabigatrán puede eliminarse mediante diálisis; sin embargo, la experiencia clínica con la diálisis es limitada (ver sección «Farmacocinética»).

Manejo de las complicaciones hemorrágicas

En caso de complicaciones hemorrágicas, se debe interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato y determinar la fuente de la hemorragia. Debe considerarse la necesidad de tratamiento adecuado según la situación clínica, por ejemplo, hemostasia quirúrgica o restitución del volumen sanguíneo circulante, según indicación médica.

En caso de hemorragia amenazante para la vida o hemorragia incontrolada, cuando sea necesario revertir rápidamente el efecto anticoagulante del dabigatrán, puede administrarse un agente reversor específico (idarucizumab) con efecto antagonista sobre el efecto farmacodinámico del dabigatrán (ver sección «Precauciones de uso»).

Puede considerarse la conveniencia de utilizar concentrados de factores de coagulación (activados o no activados). Existen algunos datos experimentales sobre el papel de estos agentes en la reversión del efecto anticoagulante del dabigatrán, pero la evidencia sobre su beneficio clínico y el posible riesgo de recurrencia de eventos tromboembólicos es muy limitada. Las pruebas de coagulación pueden volverse inexactas tras la administración de los agentes reversores propuestos. Debe tenerse precaución al interpretar estas pruebas. También debe tenerse precaución al usar concentrados de plaquetas en casos donde exista trombocitopenia o se hayan utilizado medicamentos antiplaquetarios de acción prolongada. El tratamiento sintomático debe seguir las recomendaciones habituales.

La consulta con un especialista en coagulación puede considerarse en caso de hemorragia significativa (si existe tal especialista).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad del dabigatrán etexilato se evaluó en ensayos clínicos en aproximadamente 64 000 pacientes, de los cuales unos 35 000 recibieron tratamiento con dabigatrán etexilato.

En estudios controlados con tratamiento activo, en 6684 pacientes que recibieron dabigatrán etexilato a una dosis de 150 mg o 220 mg diarios, la reacción adversa más frecuente fue el sangrado, observado en aproximadamente el 14 % de los pacientes; la frecuencia de hemorragias mayores (incluyendo sangrado de herida) fue inferior al 2 %. Aunque durante los estudios clínicos la frecuencia fue baja, pueden ocurrir hemorragias mayores o graves, y, dependiendo de la localización, pueden provocar pérdida de capacidad funcional, poner en peligro la vida o tener un desenlace letal.

Las reacciones adversas se presentan clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: frecuentes: disminución del nivel de hemoglobina; poco frecuentes: anemia, disminución del hematocrito; raras: trombocitopenia; frecuencia no conocida: neutropenia; agranulocitosis.

Del sistema inmunitario: poco frecuentes: hipersensibilidad; raras: reacciones anafilácticas, angioedema, urticaria, erupción cutánea, prurito; frecuencia no conocida: broncoespasmo.

Del sistema nervioso: raras: hemorragia intracraneal.

Del sistema vascular: poco frecuentes: hematoma, sangrado de herida; raras: hemorragia.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: poco frecuentes: epistaxis; raras: hemoptisis.

Del sistema gastrointestinal: poco frecuentes: sangrado gastrointestinal, sangrado rectal, sangrado hemorroidal, diarrea, náuseas, vómitos; raras: úlcera gastrointestinal, incluyendo úlcera esofágica, gastroesofagitis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor abdominal, dispepsia, disfagia.

Alteraciones hepatobiliares: frecuentes: alteración de la función hepática/desviación de los valores normales en las pruebas de función hepática; poco frecuentes: aumento del nivel de alaninaminotransferasa, aumento del nivel de aspartatoaminotransferasa, aumento de las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia.

De la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes: hemorragia cutánea; frecuencia no conocida: alopecia.

Del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo: poco frecuentes: hemartrosis.

Del sistema urinario: poco frecuentes: sangrado urinario, incluyendo hematuria.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: raras: hemorragia en el sitio de inyección, hemorragia en el sitio de inserción del catéter, secreción sanguinolenta.

Lesiones y complicaciones procedimentales: poco frecuentes: hemorragia traumática, hematoma postprocedimiento, hemorragia postprocedimiento, secreción postprocedimiento, secreción de herida; raras: hemorragia en el sitio de incisión, anemia posoperatoria.

Procedimientos quirúrgicos y médicos: raras: drenaje de herida, drenaje de herida postprocedimiento.

Descripción de reacciones adversas individuales

Sangrado

Debido al mecanismo farmacológico de acción, el uso de dabigatrán etexilato puede asociarse con un riesgo aumentado de sangrado oculto o manifiesto, que puede ocurrir en cualquier tejido u órgano. Los síntomas y la gravedad (incluyendo desenlace letal) dependen de la localización y del grado o extensión del sangrado y/o de la anemia. En los estudios clínicos, los sangrados de membranas mucosas (por ejemplo, gastrointestinal, urinario) se observaron con mayor frecuencia con el tratamiento prolongado con dabigatrán etexilato en comparación con el tratamiento con antagonistas de la vitamina K. Por lo tanto, además de una adecuada vigilancia clínica, la evaluación de laboratorio de los niveles de hemoglobina/hematocrito es importante para detectar sangrados ocultos. El riesgo de sangrado puede aumentar en ciertos grupos de pacientes, por ejemplo, en pacientes con alteración moderada de la función renal y/o en pacientes con terapia concomitante que afecte la hemostasia, o con inhibidores potentes de P-gp (ver sección «Instrucciones de uso» («Riesgo de sangrado»)). Los signos de complicaciones hemorrágicas pueden incluir debilidad, palidez, mareo, cefalea o edemas de causa desconocida, disnea y shock de causa desconocida.

Se han notificado complicaciones hemorrágicas conocidas, tales como síndrome de compartimento, insuficiencia renal aguda por hipoperfusión y nefropatía asociada con la terapia anticoagulante, que se han observado en pacientes con factores de riesgo favorables durante el uso de dabigatrán etexilato. Por lo tanto, debe considerarse la posibilidad de sangrado al evaluar el estado de cualquier paciente que reciba terapia anticoagulante. Un antídoto específico para el dabigatrán, el idarucizumab, puede utilizarse en caso de sangrado incontrolado (ver sección «Sobredosis»).

En la tabla 4 se muestran los datos sobre el número (%) de pacientes en los que se observó sangrado como reacción adversa durante el tratamiento indicado para la prevención primaria de complicaciones tromboembólicas venosas tras una cirugía ortopédica de reemplazo de cadera o rodilla, en dos estudios clínicos principales, indicándose las dosis evaluadas.

Tabla 4

Indicador	Dabigatrán etexilato 150 mg N (%)	Dabigatrán etexilato 220 mg N (%)	Enoxaparina N (%)
Cantidad de pacientes	1866 (100,0)	1825 (100,0)	1848 (100,0)
Hemorragia masiva	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Cualquier hemorragia	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)

Agranulocitosis y neutropenia

Muy raramente se han notificado casos de agranulocitosis y neutropenia durante el uso de dabigatrán etexilato. Dado que los informes de reacciones adversas provienen de un estudio postcomercialización en una población de tamaño desconocido, no es posible determinar con precisión la frecuencia de estos eventos. La tasa de notificación se ha estimado en 7 eventos por millón de paciente-años para agranulocitosis y en 5 eventos por millón de paciente-años para neutropenia.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales de la salud están obligados a notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con la legislación vigente.

Duración del medicamento. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento. No requiere condiciones especiales de almacenamiento. Mantener en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 10 cápsulas por blíster. 6 blísteres por estuche.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Control de lote, liberación del lote del medicamento

Towa Pharmaceutical Europe S.L., España.

Towa Pharmaceutical Europe S.L., Spain.

Control de lote, liberación del lote del medicamento

Pharmadox Healthcare Limited, Malta.

Pharmadox Healthcare Limited, Malta.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle De Sant Martí 75-97, Polígono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, España.

Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Spain.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

Titular del registro. AT «Farmak».

Dirección del titular del registro. Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilivska, 63.