Dabifor®

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Dabifor® (Dabifor)

SkÅ ad:

substancja czynna: dabigatranu eteksylat;

1 kapsułka zawiera: dabigatanu eteksylatu mezylatu – 86,48 mg, co odpowiada dabigatranu eteksylatowi – 75 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa (E 460), sodowa krósskarboksyloza (E 468), krósspovidon, talk (E 553b), granulki kwasu winowego, hydroksypropyloceluloza, manitol (E 421), stearynian magnezu (E 572);

skład otoczki kapsułki: hydroksypropyloceluloza (E 464), tlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172);

napis na kapsułce atramentem czarnego koloru***;

***skład atramentu: atrament czarny (łak (E 904), glikol propylenowy (E 1520), roztwór stężony amoniaku (E 527), wodorotlenek potasu (E 525), tlenek żelaza czarny (E 172)).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne cechy fizykochemiczne: kapsułka o rozmiarze «2», czapka i korpus kapsułki w kolorze różowym/różowym nieprześcistym z napisem «DA75» nadrukowanym czarnym atramentem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwwżyłowe. Bezpośrednie inhibitory trombiny.

Kod ATC B01A E07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Dabigatran etyloestrowy należy do małocząsteczkowych leków prolek, które nie wykazują aktywności farmakologicznej. Po doustnym przyjęciu dabigatran etyloestrowy jest szybko wchłaniany i przekształcany w dabigatran w osoczu krwi oraz w wątrobie poprzez katalizowany przez esterazy hydrolizę. Dabigatran jest silnym, odwracalnym, konkurencyjnym bezpośrednim inhibitorem trombiny i głównym aktywnym składnikiem w osoczu krwi.

Ponieważ trombina (proteaza serynowa) aktywuje przekształcanie fibrynogenu w fibrynę w układzie krzepnięcia krwi, jej hamowanie zapobiega powstawaniu skrzepliny. Dabigatran hamuje działanie wolnej trombiny, trombiny związanej z fibryną oraz wywołanej przez trombinę agregacji płytek krwi.

Wpływ farmakodynamiczny. Istnieje wyraźna korelacja pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu krwi a stopniem działania przeciwzakrzepowego, co potwierdzono w badaniach II fazy. Dabigatran wydłuża czas trombinowy (TT), czas krzepnięcia krwi (CKK) oraz aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT).

Ilościowy test skali kalibrowanego rozcieńczonego czasu trombinowego (rTT) pozwala na przybliżone oszacowanie stężenia dabigatranu w osoczu krwi, które można porównać z oczekiwanym. Jeżeli wynik testu kalibrowanego rTT jest na poziomie lub poniżej granicy wykrywalności, należy rozważyć dodatkowe badania krzepnięcia (TT, CKK i APTT).

CKK może dostarczyć bezpośredniego pomiaru aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.

Test APTT jest szeroko stosowany i dostarcza przybliżonego wskaźnika intensywności działania przeciwzakrzepowego wywołanego przez dabigatran. Jednakże test APTT ma ograniczoną czułość i nie jest stosowany do dokładnego ilościowego określenia wpływu przeciwzakrzepowego, szczególnie przy wysokich stężeniach dabigatranu w osoczu. Pomimo to, wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, ponieważ wskazują one na obecność działania przeciwzakrzepowego u pacjenta.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo. W trakcie badań klinicznych u pacjentów, którzy niedawno przeszli operację wymiany mechanicznego zastawki serca (np. w trakcie hospitalizacji), oraz u pacjentów, którzy przeszli operację wymiany mechanicznego zastawki serca ponad 3 miesiące wcześniej, stwierdzono zwiększenie się powikłań tromboembolicznych (głównie udarów i zakrzepów sztucznej zastawki z objawami klinicznymi i/lub bezobjawowych) oraz większą liczbę krwawień podczas leczenia dabigatranem etyloestrowym w porównaniu z warfaryną. U pacjentów w wczesnym okresie pooperacyjnym ciężkie krwawienia występowały głównie w postaci wylewu krwawego do przestrzeni opłucnej, szczególnie u pacjentów, którzy rozpoczęli stosowanie dabigatranu etyloestrowego (np. w 3. dniu) po operacji wymiany zastawki serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Farmakokinetyka.

Po doustnym podaniu dabigatran etyloestrowy jest szybko i całkowicie przekształcany w dabigatran, który jest aktywną formą w osoczu krwi. Przekształcenie leku prolek dabigatran etyloestrowy poprzez katalizowaną przez esterazy hydrolizę do aktywnej substancji dabigatranu jest dominującą reakcją metaboliczną. Absolutna biodostępność dabigatranu po doustnym przyjęciu dabigatranu etyloestrowego wynosiła około 6,5%.

Po doustnym podaniu dabigatranu etyloestrowego profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu krwi charakteryzuje się szybkim wzrostem stężenia i osiągnięciem maksymalnego stężenia (Cmax) w ciągu 0,5–2 godzin po podaniu.

Wchłanianie. Ocena wchłaniania dabigatranu etyloestrowego w okresie pooperacyjnym przeprowadzona w badaniach wykazała stosunkowo niską wartość w porównaniu z absorpcją u zdrowych ochotników i wykazała równy profil pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) bez wysokiego Cmax w osoczu krwi. Cmax w osoczu krwi osiągane jest po 6 godzinach po podaniu w okresie pooperacyjnym, co wynika z czynników towarzyszących, takich jak znieczulenie, niedrożność przewodu pokarmowego i zabieg chirurgiczny, niezależnie od formy doustnej leku. Dodatkowe badania wykazały, że opóźnione i powolne wchłanianie występuje zazwyczaj tylko w dniu zabiegu chirurgicznego. W kolejnych dniach wchłanianie dabigatranu przebiega szybko, a Cmax w osoczu krwi osiągane jest 2 godziny po podaniu leku.

Jedzenie nie wpływa na biodostępność dabigatranu etyloestrowego, ale opóźnia czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) w osoczu krwi o 2 godziny. Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki.

Biodostępność po doustnym podaniu może wzrosnąć o 75% po podaniu jednej dawki i o 37% w stanie ustalonym w porównaniu z formą leku w postaci kapsułek, gdy pelety były stosowane bez hydroksypropylometylocelulozy w składzie powłoki kapsułki. Dlatego należy zawsze zachować integralność hydroksypropylometylocelulozy w kapsułkach podczas klinicznego stosowania, aby zapobiec przypadkowemu wzrostowi biodostępności dabigatranu etyloestrowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Obserwowano niskie (34–35%), niezależne od stężenia wiązanie dabigatranu z białkami osocza krwi człowieka. Objętość rozkładu dabigatranu wynosząca 60–70 l przekraczała objętość całkowitej wody w organizmie, co wskazuje na umiarkowane rozprowadzenie dabigatranu w tkankach.

Biota transformacja. Metabolizm i wydalanie dabigatranu badano po podaniu jednorazowej dawki wewnętrznie dożylnie znakowanego radioaktywnie dabigatranu zdrowym ochotnikom płci męskiej. Po wstrzyknięciu dożylnym radioaktywny dabigatran był głównie wydalany z moczem (85%). Wydalanie z kałem wynosiło 6% podanej dawki. Odbudowa pierwotnej radioaktywności do poziomu 88–94% następowała po 168 godzinach od podania dabigatranu. Dabigatran ulega koniugacji, tworząc farmakologicznie aktywne acylglukuronidy. Istnieją cztery izomery pozycyjne (1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O-acylglukuronid), z których każdy stanowi mniej niż 10% całkowitego dabigatranu w osoczu krwi. Ślady innych metabolitów można było wykryć jedynie przy użyciu bardzo czułych metod analitycznych. Dabigatran jest głównie wydalany w niezmienionej formie z moczem z szybkością około 100 ml/min, co odpowiada szybkości filtracji kłębuszkowej.

Wydalanie. Stężenie dabigatranu w osoczu krwi maleje dwueksponencjalnie ze średniym końcowym okresem półtrwania 11 godzin u zdrowych ochotników starszych. Po wielokrotnych dawkach okres półtrwania wynosił około 12–14 godzin. Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania wydłuża się przy zmniejszonej funkcji nerek.

Grupy specjalne pacjentów

Niewydolność nerek. W badaniach fazy I AUC dabigatranu po doustnym podaniu była około 2,7 razy wyższa u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CrCl) 30–50 ml/min) w porównaniu z ochotnikami bez niewydolności nerek.

U niewielkiej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCl 10–30 ml/min) AUC dabigatranu była około 6 razy wyższa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy w porównaniu z ochotnikami bez niewydolności nerek (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Okres półtrwania dabigatranu w zależności od funkcji nerek (stopień filtracji kłębuszkowej):

(CrCl) – okres półtrwania, godziny (gCV %; zakres): ≥ 80 ml/min – 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6); ≥ 50–< 80 ml/min – 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1); ≥ 30–< 50 ml/min – 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0); < 30 ml/min – 27,2 (15,3 %; 21,6–35,0).

Ponadto ekspozycję na dabigatran (w punkcie minimum i szczytowym) oceniano w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z niemigawkową migotaniem przedsionków (NMP) i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (CrCl 15–30 ml/min), którzy stosowali dabigatran etyloestrowy w dawce 75 mg 2 razy na dobę.

W wyniku tego trybu stosowania średnie geometryczne stężenie w punkcie minimum, zmierzone bezpośrednio przed podaniem następnej dawki, wynosiło 155 ng/ml (gCV 76,9 %), a średnie geometryczne stężenie szczytowe, zmierzone 2 godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosiło 202 ng/ml (gCV 70,6 %).

Klirens dabigatranu podczas hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów z nerek w końcowym stadium bez migotania przedsionków. Dializę przeprowadzano z szybkością dializatu 700 ml/min przez 4 godziny i szybkością przepływu krwi 200 ml/min lub 350–390 ml/min. To prowadziło do zmniejszenia stężenia dabigatranu o 50% i 60% odpowiednio. Ilość substancji wydalonej podczas dializy jest proporcjonalna do szybkości przepływu krwi 300 ml/min. Aktywność przeciwzakrzepowa dabigatranu zmniejsza się wraz ze spadkiem stężenia w osoczu krwi. Procedura nie wpływała na zależność farmakodynamiki/farmakokinetyki.

Pacjenci starsi. W fazie I specjalnego badania farmakokinetycznego u pacjentów starszych obserwowano wzrost AUC o 40–60% oraz Cmax o ponad 25% w porównaniu z młodymi pacjentami. Wpływ wieku na rozkład dabigatranu potwierdzono w badaniu RE-LY: stężenie było około 31% wyższe u pacjentów ≥ 75 lat i około 22% niższe u pacjentów < 65 lat w porównaniu z pacjentami w wieku 65–75 lat (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność wątroby. Nie zaobserwowano zmian w rozkładzie dabigatranu u 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) w porównaniu z 12 pacjentami kontrolnymi (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Masa ciała. Stężenie dabigatranu było około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała 50–100 kg. Większość ochotników (80,8%) należała do kategorii ≥ 50 kg i < 100 kg bez wyraźnej różnicy w stężeniu dabigatranu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Dane dotyczące kategorii dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone.

Płeć. Rozkład aktywnej substancji w badaniach profilaktyki powikłań żylno-tromboembolicznych był o 40–50% wyższy u pacjentów płci żeńskiej; nie zaleca się korekty dawki.

Pochodzenie etniczne. W farmakokinetyce i farmakodynamice dabigatranu nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic między pacjentami pochodzenia europejskiego, czarnoskórego, latynoamerykańskim, japońskim lub chińskim.

Interakcje farmakokinetyczne. Badania interakcji in vitro nie wykazały hamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Potwierdzono to badaniami in vitro z udziałem zdrowych ochotników, w których nie zaobserwowano żadnych interakcji między dabigatranem a takimi substancjami aktywnymi jak atorwastatyna (CYP3A4), cyklosporyna (interakcja z transporterem P-gp) oraz diklofenak (CYP2C9).

Dane kliniczne.

Wskazania.

Pierwotna profilaktyka powikłań zakrzepowo-zatorowych u dorosłych pacjentów po rozległej operacji ortopedycznej wymiany stawu biodrowego lub stawu kolanowego.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku (patrz sekcja „Skład”).
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (ClCr < 30 ml/min).
• Aktywna, klinicznie istotna krwawica.
• Uszkodzenie lub stan, który stanowi istotne ryzyko znaczącej krwawicy, w szczególności obecna lub niedawna owrzodzenie żołądka lub dwunastnicy, obecność nowotworów złośliwych z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawne urazowe uszkodzenie mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja neurochirurgiczna lub operacja okulistyczna, niedawna krwotoka śródmózgowa, znane lub podejrzewane wątrobowate poszerzenia żył przełyku, malformacje arterio-wenozne, aneurysmy tętnicze lub istotne wewnątrzrdzeniowe lub wewnątrz mózgowe patologie naczyniowe.
• Jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek leku przeciwzakrzepowego, takiego jak niefrakcjonowany heparyna (NFH), heparyny o niskiej masie cząsteczkowej (enoksaparyna, dalteparyna itd.), pochodne heparyny (fondaparynuksu itd.), doustne leki przeciwzakrzepowe (warczaryna, rywaroksaban, apiksaban itd.), z wyjątkiem określonych warunków, takich jak przejście z lub na terapię przeciwzakrzepową (patrz sekcja „Sposób dawkowania i sposób podania”), gdy NFH stosuje się w dawkach koniecznych do utrzymania otwartego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub gdy NFH stosuje się podczas ablacji katetrowej migotania przedsionków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Zaburzenia funkcji wątroby lub choroby wątroby, które mogą wpływać na przeżycie.
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów P-gp: ketokonazolu systemowego, cyklosporyny, itrakonazolu, dronedarona oraz stałej kombinacji glekaprewir/pibrentaswir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Sztuczna zastawka sercowa wymagająca terapii przeciwzakrzepowej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne” (Farmakodynamika)).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje związane z transporterem

Dabigatran etyloleczek jest substancją podlegającą działaniu efluksemu przez transporter P-gp. Jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp spodziewalnie prowadzi do wzrostu stężenia dabigatranu w osoczu. Jeśli nie podano inaczej, zaleca się dokładne obserwowanie kliniczne (pod kątem objawów krwawienia lub anemii) przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu i silnych inhibitorów P-gp. Może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu przy stosowaniu w połączeniu z niektórymi inhibitorami P-gp (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób dawkowania i sposób podania”).

Inhibitory P-gp

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Ketokonazol. Ketokonazol zwiększa całkowitą wartość AUC_0-∞ i C_max dabigatranu odpowiednio 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po doustnym przyjęciu dawki 400 mg oraz odpowiednio 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po wielokrotnym doustnym przyjmowaniu 400 mg ketokonazolu raz dziennie.

Dronedaron. Przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu etyloleczku i dronedaronu całkowite wartości AUC_0-∞ i C_max dabigatranu zwiększały się odpowiednio około 2,4-krotnie i 2,3-krotnie po wielokrotnych dawkach 400 mg dronedaronu dwa razy dziennie oraz odpowiednio około 2,1-krotnie i 1,9-krotnie po jednorazowej dawce 400 mg.

Itrakonazol, cyklosporyna. Na podstawie wyników in vitro można oczekiwać efektu podobnego do stosowania ketokonazolu.

Glekaprewir/pibrentaswir. Jednoczesne stosowanie dabigatranu etyloleczku ze stałą kombinacją inhibitorów P-gp glekaprewiru/pibrentaswiru zwiększa działanie dabigatranu i może zwiększyć ryzyko krwawienia.

Współstosowanie nie jest zalecane

Takrolimus. Badania in vitro wykazały, że takrolimus wykazuje taką samą siłę działania hamującego P-gp jak itrakonazol i cyklosporyna. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania dabigatranu etyloleczku z takrolimusem. Jednak ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania z innym substratem P-gp (ewerolimus) pozwalają przypuszczać, że hamowanie P-gp przez takrolimus jest słabsze niż przez silne inhibitory P-gp.

Ostrzeżenie dotyczące stosowania przy jednoczesnym podawaniu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób dawkowania i sposób podania”)

Werapamil. Przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu etyloleczku (150 mg) i werapamilu doustnie C_max i AUC dabigatranu zwiększały się w zależności od czasu podania i postaci leku werapamilu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób dawkowania i sposób podania”).

Największe zwiększenie ekspozycji na dabigatran obserwowano po przyjęciu pierwszej dawki werapamilu o szybkim uwalnianiu, podawanego godzinę przed dabigatranem etyloleczkiem (zwiększenie C_max około 2,8-krotnie i AUC około 2,5-krotnie). Efekt stopniowo zmniejszał się przy stosowaniu werapamilu o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie C_max około 1,9-krotnie i AUC około 1,7-krotnie) lub po wielokrotnym podawaniu werapamilu (zwiększenie C_max około 1,6-krotnie i AUC około 1,5-krotnie).

Nie zaobserwowano istotnej interakcji po przyjęciu werapamilu dwie godziny po dabigatranie etyloleczku (zwiększenie C_max około 1,1-krotnie i AUC około 1,2-krotnie). Jest to spowodowane pełnym wchłonięciem dabigatranu po dwóch godzinach.

Amiodaron. Przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu etyloleczku z jednorazową dawką amiodaronu 600 mg objętość i szybkość wchłaniania amiodaronu oraz jego aktywnego metabolitu dietyloaminy (DEA) nie ulegały istotnym zmianom. AUC i C_max dabigatranu w osoczu zwiększyły się odpowiednio około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość interakcji lekowej istnieje przez kilka tygodni po zakończeniu stosowania amiodaronu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób dawkowania i sposób podania”).

Chinidyna. Chinidynę stosowano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki 1000 mg. Dabigatran etyloleczek podawano dwa razy dziennie przez 3 dni, trzeciego dnia – z lub bez chinidyny. AUC_τ,ss i C_max,ss dabigatranu zwiększyły się ogólnie odpowiednio 1,53-krotnie i 1,56-krotnie przy jednoczesnym stosowaniu chinidyny (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób dawkowania i sposób podania”).

Klaritromycyna. Przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny (500 mg dwa razy dziennie) z dabigatranem etyloleczkiem u zdrowych ochotników zaobserwowano zwiększenie AUC o około 1,19-krotnie i C_max o około 1,15-krotnie.

Tikagrelor. Przy jednoczesnym stosowaniu jednorazowej dawki dabigatranu etyloleczku (75 mg) z najwyższą dawką ładowania tikagreloru (180 mg) AUC i C_max dabigatranu zwiększyły się odpowiednio 1,73-krotnie i 1,95-krotnie. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru (90 mg dwa razy dziennie) ekspozycja na dabigatran zwiększyła się odpowiednio 1,56-krotnie i 1,46-krotnie dla AUC i C_max.

Współstosowanie najwyższej dawki ładowania tikagreloru 180 mg i dabigatranu etyloleczku 110 mg (w stanie równowagi) zwiększa AUC i C_max dabigatranu odpowiednio 1,49-krotnie i 1,65-krotnie w porównaniu z samym dabigatranem etyloleczkiem. Gdy najwyższą dawkę ładowania 180 mg tikagreloru podano dwie godziny po podaniu 110 mg dabigatranu etyloleczku (w stanie równowagi), wzrost AUC_τ,ss i C_max,ss dabigatranu zmniejszył się odpowiednio do 1,27-krotnie i 1,23-krotnie w porównaniu z samym dabigatranem etyloleczkiem. Takie mieszane stosowanie zaleca się na początku leczenia tikagrelorem w najwyższej dawce ładowania.

Współstosowanie 90 mg tikagreloru dwa razy dziennie (dawka utrzymania) z 110 mg dabigatranu etyloleczku zwiększa AUC_τ,ss i C_max,ss dabigatranu odpowiednio 1,26-krotnie i 1,29-krotnie w porównaniu z samym dabigatranem.

Posakonazol. Posakonazol również w pewnym stopniu hamuje P-gp, ale nie był badany klinicznie, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu etyloleczku z posakonazolem.

Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania

Ryfampicyna, ekstrakt z zielonego świetlika (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina. Należy unikać jednoczesnego stosowania ze względu na możliwe obniżenie stężenia dabigatranu.

Przedawkowanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz dziennie przez 7 dni zmniejsza całkowite C_max dabigatranu i całkowity rozdział odpowiednio o 65,5 % i 67 %. Wpływ indukcyjny zmniejszył się, co doprowadziło do rozdziału dabigatranu zbliżonego do standardowego w 7. dniu po zakończeniu terapii ryfampicyną. W kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano dalszego zwiększenia biodostępności.

Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Rytonawir i jego kombinacje z innymi inhibitorami proteazy. Wpływają na P-gp (zarówno jako inhibitory, jak i induktory). Nie były badane klinicznie i dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z dabigatranem etyloleczkiem.

Substrat P-gp

Dygoxyna. W badaniu przeprowadzonym na 24 zdrowych ochotnikach nie zaobserwowano żadnych zmian parametrów dygoxyny ani klinicznie istotnych zmian w rozdziale dabigatranu przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu etyloleczku i dygoxyny.

Leki przeciwzakrzepowe i leki przeciwpłytkowe

Leki, których stosowanie nie było badane klinicznie lub doświadczenie jest ograniczone, oraz leki, które mogą zwiększyć ryzyko krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu z dabigatranem etyloleczkiem: leki przeciwzakrzepowe, takie jak NFH, heparyny o niskiej masie cząsteczkowej (HMCH) i pochodne heparyny (fondaparynuksu, dezirudyna), trombolityki i antagoniści witaminy K, rywaroksaban i inne doustne leki przeciwzakrzepowe (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leki przeciwpłytkowe, takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tiklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfineprazone (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

NFH można stosować w dawkach koniecznych do utrzymania otwartego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji katetrowej migotania przedsionków (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i lekami przeciwpłytkowymi

Nieprzeciwzapalne leki przeciwgorączkowe (NLPZ). Stosowanie NLPZ w krótkim czasie w celu analgezji okołochirurgicznej nie było związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu z dabigatranem etyloleczkiem. W trakcie badań klinicznych III fazy porównujących dabigatran z warfaryną w profilaktyce udaru u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY), długotrwałe stosowanie NLPZ z dabigatranem etyloleczkiem i warfaryną zwiększało ryzyko krwawienia o około 50 %.

Klopidogrel. W badaniu na młodych zdrowych ochotnikach płci męskiej jednoczesne stosowanie dabigatranu etyloleczku i klopidogrelu nie wydłużyło czasu krwawienia z punktu kapilary w porównaniu z monoterapią klopidogrelem. Ponadto parametry AUC_τ,ss i C_max,ss dabigatranu oraz wpływ dabigatranu na hamowanie agregacji płytek krwi pozostały niezmienione w porównaniu z terapią kombinowaną i odpowiednią monoterapią.

Przy stosowaniu 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUC_τ,ss i C_max,ss dabigatranu zwiększyły się o około 30–40 % (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kwas acetylosalicylowy. Dane z badań wskazują, że jednoczesne stosowanie ASA z dabigatranem etyloleczkiem w dawce 150 mg dwa razy dziennie może zwiększyć ryzyko masywnego krwawienia z 12 % do 18 % lub 24 % (w dawce ASA 81 mg lub 325 mg odpowiednio) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Heparyny o niskiej masie cząsteczkowej. Jednoczesne stosowanie heparyn o niskiej masie cząsteczkowej, takich jak enoksaparyna i dabigatran etyloleczek, nie było badane. Po przejściu z 3-dniowej terapii enoksaparyną w dawce 40 mg raz dziennie, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po samym dabigatranie etyloleczku (jednorazowa dawka 220 mg). Wyższa aktywność anty-FXa/FIIa była obserwowana po stosowaniu dabigatranu etyloleczku z preterapią enoksaparyną w porównaniu z leczeniem samym dabigatranem etyloleczkiem. Dzieje się to na skutek poprzedniego leczenia enoksaparyną i nie ma to znaczenia klinicznego. Preterapia enoksaparyną nie wpływała na inne testy antykoagulacyjne dabigatranu.

Inne interakcje

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny (SNRI). SSRI i SNRI zwiększały ryzyko krwawienia w trakcie badań klinicznych III fazy (RE-LY) we wszystkich grupach leczenia w porównaniu dabigatranu z warfaryną w profilaktyce udaru u pacjentów z migotaniem przedsionków.

Substancje wpływające na pH żołądka

Pantoprazol. Przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu etyloleczku w połączeniu z pantoprazolem zaobserwowano zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30 %. W trakcie badań klinicznych pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (IPP) były stosowane współbieżnie z dabigatranem etyloleczkiem. Jednoczesne stosowanie IPP nie obniżało skuteczności dabigatranu etyloleczku.

Ranityna. Jednoczesne stosowanie ranityny i dabigatranu etyloleczku nie miało klinicznie istotnego wpływu na objętość wchłaniania dabigatranu.

Interakcje związane z profilem metabolicznym dabigatranu etyloleczku i dabigatranu

Dabigatran etyloleczek i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i nie mają in vitro wpływu na enzymy cytochromu P450. Dlatego nie oczekuje się interakcji dabigatranu etyloleczku lub dabigatranu z lekami metabolizowanymi przez układ cytochromu P450.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Zagrożenie krwawieniem. Dabigatran eteksylat należy stosować z ostrożnością w stanach z wysokim ryzykiem krwawienia lub w połączeniu z lekami wpływającymi na hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu podczas leczenia. W przypadku spadku stężenia hemoglobiny z nieustalonej przyczyny i/lub hematokrytu lub spadku ciśnienia tętniczego należy rozważyć możliwość krwawienia.

W przypadku krwawienia zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, gdy konieczne jest szybkie zakończenie działania przeciwzakrzepowego, dostępny jest specyficzny lek odwracający działanie – idarucyzumab. Dabigatran jest usuwany podczas hemodializy. Można rozważyć zastosowanie świeżej pełnej krwi lub świeżej mrożonej osocza, stężonych czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), rekombinowanego czynnika VIIa lub stężonych płytek krwi (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i ASA, lub leków przeciwbólowych niesteroidowych (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku, zapalenia żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego, zwiększa ryzyko krwawień przewodu pokarmowego.

Czynniki mogące zwiększyć ryzyko krwawienia

Faktory farmakodynamiczne i kinetyczne: wiek ≥ 75 lat.

Czynniki zwiększające stężenie dabigatranu w osoczu krwi. Znaczące: umiarkowana niewydolność nerek (ClCr 30–50 ml/min); silne inhibitory białka P-gp (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”); jednoczesne stosowanie słabych lub umiarkowanych inhibitorów P-gp, takich jak amiodaron, posakonazol, chinidyna, werapamil i tykagrelor (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Niewielkie: niska masa ciała (< 50 kg). Dane dotyczące kategorii pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Interakcje farmakodynamiczne (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”): ASA i inne inhibitory agregacji płytek krwi, takie jak klopidogrel; NLPZ; inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) lub serotoniny i noradrenaliny (SNRI); inne leki mogące pogarszać hemostazę.

Choroby/procedury z ryzykiem krwawienia: wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia krwi; trombocytopenia lub funkcjonalne wady płytek krwi; niedawna biopsja lub poważne urazy; bakteryjne zapalenie wsierdzia; zapalenie przełyku, zapalenie żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy.

Ostrzeżenia i zarządzanie ryzykiem krwawienia

W celu zapobiegania powikłaniom hemoragicznym patrz sekcja „Przedawkowanie”.

Ocena korzyści i ryzyka. Uszkodzenia, stany, procedury oraz/lub terapia farmakologiczna (np. NLPZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), które znacząco zwiększają ryzyko poważnych krwawień, wymagają starannego ocenienia korzyści i ryzyka. Dabigatran eteksylat należy stosować wyłącznie wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko krwawienia.

Staranne obserwowanie kliniczne. Zaleca się staranne obserwowanie kliniczne pod kątem wystąpienia objawów krwawienia lub anemii w trakcie okresu leczenia, szczególnie przy jednoczesnym występowaniu czynników ryzyka. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu eteksylatu z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klaritromycyną ( inhibitory P-gp) oraz w przypadku wystąpienia krwawienia, szczególnie u pacjentów z obniżoną czynnością nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Zaleca się staranne obserwowanie pod kątem objawów krwawienia u pacjentów leczonych jednocześnie NLPZ (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przestanie stosowania dabigatranu eteksylatu. Pacjenci, u których rozwinęła się ostra niewydolność nerek, powinni przestać stosować dabigatran eteksylat (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać leczenie i zlokalizować źródło krwawienia; można również rozważyć zastosowanie specyficznego leku odwracającego działanie (idarucyzumab). Dabigatran jest usuwany podczas hemodializy.

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej (IPP). W celu zapobiegania krwawieniom przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie IPP.

Parametry laboratoryjne krzepnięcia krwi. Chociaż ten lek zazwyczaj nie wymaga monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie wpływu przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem może być przydatne do wykrycia nadmiernie wysokiego stężenia dabigatranu w obecności dodatkowych czynników ryzyka.

Wartości PT, APTT i TT mogą być bardzo przydatne, jednak wyniki należy interpretować z ostrożnością ze względu na różnice między testami (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Test międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) jest niezawodny u pacjentów stosujących dabigatran eteksylat – obserwowano fałszywie podwyższone wartości INR. Dlatego test INR nie powinien być wykonywany.

W tabeli 1 przedstawiono progowe dolne wartości testów krzepnięcia, które mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Tabela 1

Zastosowanie leków fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego. Zastosowanie leków fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego może być rozważone, jeśli wyniki analizy PT, aPTT lub ACT nie przekraczają wartości normy według lokalnych wartości odniesienia.

Zabiegi chirurgiczne i interwencyjne. Pacjenci przyjmujący dabi­gratan eteksylat, którzy poddawani są zabiegom chirurgicznym lub inwazyjnym, mają zwiększony ryzyko krwawienia. Dlatego zabiegi chirurgiczne mogą wymagać tymczasowego przerwania leczenia dabi­gratanem eteksylatem. Należy zachować ostrożność przy tymczasowym przerywaniu leczenia w celu wykonania zabiegu chirurgicznego oraz zapewnić monitorowanie działania przeciwzakrzepowego. Klirens dabi­gratanu u pacjentów z niewydolnością nerek może trwać dłużej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Należy zachować ostrożność przy wszelkich procedurach. W takich przypadkach badanie krzepnięcia (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Przeciwwskazania”) może pomóc w ustaleniu, czy występuje zaburzenie hemostazy.

Zabieg nagły lub procedura pilna. Zastosowanie dabi­gratanu eteksylatu należy tymczasowo przerwać. Gdy konieczne jest szybkie zatrzymanie działania przeciwzakrzepowego, może być podany specyficzny środek odwracający idarucyzumab. Dabi­gratan jest usuwany podczas hemodializy. Przerywanie leczenia dabi­gratanem wiąże się z ryzykiem zakrzepowego powikłania podstawowej choroby u pacjentów. Leczenie dabi­gratanem eteksylatem można wznowić po 24 godzinach od podania idarucyzumabu, jeśli stan pacjenta jest klinicznie stabilny i osiągnięto odpowiedni hemostazę.

Zabiegi chirurgiczne i interwencyjne w stanach podostrych. Zastosowanie dabi­gratanu eteksylatu należy tymczasowo przerwać. Zabieg chirurgiczny lub interwencyjny należy odłożyć co najmniej na 12 godzin po ostatnim przyjęciu dabi­gratanu, jeśli jest to możliwe. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można odłożyć, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia i pilność zabiegu przed podjęciem decyzji.

Planowana operacja. Jeśli jest to możliwe, zastosowanie dabi­gratanu eteksylatu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku poważnej operacji, gdy może być konieczne zapewnienie hemostazy, należy rozważyć możliwość przerwania leczenia dabi­gratanem eteksylatem 2–4 dni przed operacją.

Tabela 2

Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi

Znieczulenie podpajęczynówkowe / znieczulenie dolepowe / punkcja lędźwiowa. Procedury takie jak znieczulenie podpajęczynówkowe mogą wymagać pełnej funkcji hemostatycznej. Ryzyko wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub dołopowego może wzrosnąć w przypadku traumatycznej lub powtarzanej punkcji oraz przedłużanego stosowania cewników dolepowych po zabiegu. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed przyjęciem pierwszej dawki dabigatranu eteksylatu. Pacjenci tacy wymagają starannego monitorowania pod kątem objawów neurologicznych oraz objawów krwiaka podpajęczynówkowego lub dołopowego.

Okres pooperacyjny. Stosowanie dabigatranu eteksylatu należy wznowić po procedurach inwazyjnych lub zabiegach chirurgicznych, gdy tylko pozwoli na to stan kliniczny i osiągnięty zostanie odpowiedni poziom hemostazy.

U pacjentów z ryzykiem krwawienia lub u pacjentów z ryzykiem nadmiernego działania, szczególnie u tych z obniżoną funkcją nerek, leczenie należy prowadzić z ostrożnością (patrz punkty „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Pacjenci z wysokim ryzykiem śmiertelności w przypadku zabiegu operacyjnego oraz z dziedzicznymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylatu u tej grupy pacjentów są ograniczone, dlatego leczenie należy prowadzić z ostrożnością.

Zabieg chirurgiczny w przypadku złamania kości stawu biodrowo-krzyżowego. Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylatu u pacjentów, którzy przeszli rozległą operację ortopedyczną w przypadku złamania kości stawu biodrowo-krzyżowego, dlatego leczenie nie jest zalecane.

Zaburzenia funkcji wątroby. Pacjenci z podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych, przekraczającym normę więcej niż 2-krotnie, byli wykluczeni z głównych badań klinicznych. Ze względu na brak doświadczeń w leczeniu, przyjmowanie dabigatranu eteksylatu nie jest zalecane dla tej grupy pacjentów.

Stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z niewydolnością wątroby lub chorobami wątroby, które mogą wpływać na przeżycie (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Interakcja z induktorami białka P-gp. Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów białka P-gp ze względu na możliwą redukcję stężenia dabigatranu (patrz punkty „Farmakokinetyka” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym. Bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe, w tym dabigatranu eteksylat, nie są zalecane pacjentom z wywiadem zakrzepicy, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów z trójskładnikową reakcją dodatnią (na antykoagulanty toczniowe, przeciwciała przeciwko kardiolipinie oraz przeciwciała przeciwko beta-2-glikoproteinie I) leczenie bezpośrednimi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem nawrotów zjawisk zakrzepowych w porównaniu z terapią antagonistami witaminy K.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Podczas wyjmowania kapsułki leku Dabifor® z blistry należy przestrzegać następujących zasad: oddzielić jeden indywidualny blister od innego blistera wzdłuż linii perforowanej; wyjmować twardą kapsułkę z blistera bezpośrednio przed przyjęciem; zdjąć folię z blistera, nie przepychając kapsułki przez folię.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę w okresie stosowania leku Dabifor®.

Ciąża. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania leku Dabifor® u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Potencjalne ryzyko dla kobiet w ciąży jest nieznane. Dabigatranu eteksylatu nie należy stosować w ciąży, z wyjątkiem przypadków, w których oczekiwana korzyść dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Okres karmienia piersią. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na niemowlęta karmione piersią. Z uwagi na środki ostrożności należy przerwać karmienie piersią.

Niepłodność. Brak danych dotyczących wpływu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Dabigatranu eteksylat nie wpływa lub wpływa nieznacznie na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów i obsługi innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Pierwotna profilaktyka żylnej tromboembolii (VTE) w chirurgii ortopedycznej

Zalecana dawka dabigatranu eteksylatu oraz długość terapii w pierwotnej profilaktyce VTE u pacjentów po rozległych zabiegach ortopedycznych podana jest w tabeli 3.

Tabela 3

Zalecane dawki i długość terapii w pierwotnej profilaktyce powikłań tromboembolii żylnej u pacjentów po rozległych zabiegach ortopedycznych

*Dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek stosujących jednocześnie werapamil (patrz „Grupy pacjentów szczególnej uwagi”).

W przypadku obu zabiegów chirurgicznych: jeśli nie osiągnięto hemostazy w obszarze powierzchni rany, rozpoczęcie leczenia należy odłożyć. Jeśli leczenie nie zostało rozpoczęte w dniu zabiegu, należy rozpocząć od 2 kapsułek na dobę.

Ocena funkcji nerek przed i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylatem

U wszystkich pacjentów, szczególnie u chorych w podeszłym wieku (> 75 lat), ponieważ zaburzenia funkcji nerek mogą występować często w tej grupie wiekowej:

• Przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylatem należy ocenić funkcję nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny w celu wykluczenia ciężkiej niewydolności nerek (CrCL < 30 ml/min) (patrz punkty „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
• Należy ocenić funkcję nerek, jeśli podczas leczenia pojawi się podejrzenie zaburzeń funkcji nerek (np. w przypadku hipowolemii, odwodnienia lub jednoczesnego stosowania z niektórymi lekami).

Metodą stosowaną do oceny funkcji nerek (CrCL, ml/min) jest metoda Cockcroft’a-Gaulta.

Zapomniana dawka. Zaleca się kontynuowanie stosowania dobowej dawki dabigatranu eteksyloatu w tym samym czasie następnego dnia.

Nie należy stosować podwójnej dawki w celu nadrobienia pominiętej dawki.

Przestanie stosowania dabigatranu eteksyloatu. Leczenia dabigatranem eteksyloatem nie można przerywać bez konsultacji z lekarzem. Pacjentów należy uprzedzić o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów ze strony przewodu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt „Efekty niepożądane”).

Przejście z leczenia dabigatranem eteksyloatem na leczenie antykoagulacyjne drogą parenteralną. Przed przejściem z leczenia dabigatranem eteksyloatem na antykoagulację parenteralną zaleca się odczekać 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przejście z leczenia antykoagulantami parenteralnymi na leczenie dabigatranem eteksyloatem.

Zakańcza się stosowanie antykoagulantów parenteralnych i przyjmuje dabigatran eteksyloatem 0–2 godziny przed przewidywanym czasem zastosowania terapii alternatywnej lub w momencie zakończenia leczenia, jeśli wymagane jest kontynuowanie terapii (np. heparyna niefrakcjonowana dożylnie) (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Grupy pacjentów szczególnej uwagi

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Stosowanie dabigatranu eteksyloatu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (CrCL < 30 ml/min) (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (CrCL 30–50 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 3 powyżej oraz punkty „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksyloatu z inhibitorami P-gp o działaniu od słabego do umiarkowanego, np. z amiodaronem, chinidyną lub werapamilem. Należy zmniejszyć dawkę dabigatranu eteksyloatu zgodnie z tabelą 3 (patrz również punkty „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). W takim przypadku dabigatran eteksyloam i wskazane leki należy stosować w tym samym czasie.

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek stosujących jednocześnie werapamil, dawkę dabigatranu eteksyloatu należy zmniejszyć do 75 mg na dobę (patrz punkty „Interakcje z lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku (> 75 lat) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 3 oraz punkty „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Masa ciała. Doświadczenie kliniczne stosowania leku u pacjentów o masie ciała < 50 kg lub > 110 kg przy zalecanym schemacie dawkowania jest ograniczone. Ze względu na dostępne dane kliniczne i kinetyczne nie jest wymagana korekta dawki (patrz punkt „Farmakokinetyka”), jednak zaleca się staranne monitorowanie kliniczne (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Płeć. Korekta dawki nie jest wymagana (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania. Lek Dabifor®, kapsułki, można przyjmować niezależnie od posiłku. Kapsułkę należy połknąć całą, popijając szklanką wody, aby ułatwić jej przejście do żołądka. Pacjentów należy uprzedzić, że nie wolno otwierać kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Nie ma podstaw do stosowania leku Dabifor® u dzieci wskazanych do pierwotnej profilaktyki powikłań żylakowych zakrzepowo-zatorowych u pacjentów, którzy przeszli rozległą operację ortopedyczną z wymianą stawu biodrowego lub kolanowego.

Przedawkowanie.

Dawki dabigatranu eteksyloatu przekraczające zalecane powodują zwiększenie ryzyka krwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania można określić ryzyko krwawienia za pomocą testu koagulacyjnego (patrz punkty „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Znormalizowany ilościowy test aPTT lub powtarzane oznaczenie aPTT pozwala przewidzieć, kiedy osiągnięte zostaną określone stężenia dabigatranu (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne”), a dodatkowo można rozpocząć dializę.

Nadmierna antykoagulacja może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksyloatem. Ponieważ dabigatran jest wydalany głównie przez nerki, należy zapewnić odpowiedni diurezę.

Ze względu na niskie wiązanie z białkami osocza, dabigatran może być usuwany za pomocą dializy; doświadczenie kliniczne stosowania dializy jest ograniczone (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Zarządzanie powikłaniami krwotocznymi

W przypadku powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie dabigatranem eteksyloatem i ustalić źródło krwawienia. Należy rozważyć konieczność podjęcia odpowiedniego leczenia w zależności od sytuacji klinicznej, np. hemostazy chirurgicznej lub uzupełnienia objętości krwi obiegowej, zgodnie z decyzją lekarza.

W przypadku krwawienia stanowiącego zagrożenie dla życia lub krwawienia niekontrolowanego, gdy konieczne jest szybkie zakończenie działania antykoagulacyjnego dabigatranu, może być podany specyficzny czynnik odwracający działanie (idarucyzumab) o działaniu antagonistycznym wobec wpływu farmakodynamicznego dabigatranu (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Można rozważyć stosowność zastosowania stężonych preparatów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych). Istnieją pewne dane eksperymentalne dotyczące roli tych środków w odwracaniu działania antykoagulacyjnego dabigatranu, jednak dane dotyczące ich korzyści w warunkach klinicznych oraz potencjalnego ryzyka nawrotu zdarzeń zakrzepowo-zatorowych są bardzo ograniczone. Testy krzepnięcia mogą stać się niedokładne po zastosowaniu proponowanych czynników odwracających działanie. Należy zachować ostrożność przy interpretacji tych testów. Należy również zachować ostrożność przy stosowaniu stężonych preparatów płytek krwi w przypadkach, gdy występuje małopłytkowość lub stosowano leki przeciwagregacyjne o przedłużonym działaniu. Leczenie objawowe prowadzi się zgodnie z zaleceniami.

Konsultacja specjalisty ds. krzepnięcia może być rozważana w przypadku znaczącego krwawienia (jeśli taki specjalista jest dostępny).

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo dabigatranu eteksylatu oceniano w badaniach klinicznych u około 64 000 pacjentów, z których około 35 000 otrzymywało leczenie dabigatranem eteksylatem.

W aktywnie kontrolowanych badaniach zapobiegania ZT w 6684 pacjentach przyjmujących dabigatran eteksylat w dawce 150 mg lub 220 mg dziennie, najczęstszym efektem ubocznym była krwawica, obserwowana u około 14% pacjentów; częstość krwawień dużych (w tym krwawienia z rany) była mniejsza niż 2%. Mimo że w trakcie badań klinicznych częstość była niska, mogą wystąpić krwawienia duże lub ciężkie, które zależnie od lokalizacji mogą prowadzić do utraty sprawności, stanu zagrożenia życia lub skutku śmiertelnego.

Efekty uboczne podano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określa się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100–<1/10), rzadko (≥ 1/1000–< 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000– < 1/1000), nieznana częstość (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego: często: obniżenie poziomu hemoglobiny; rzadko: anemia, obniżenie hematokrytu; rzadko: trombocytopenia; częstość nieznana: neutropenia; agranulocytoza.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko: nadwrażliwość; rzadko: reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka, swędzenie; częstość nieznana: skurcz oskrzeli.

Zaburzenia układu nerwowego: rzadko: krwawienie śródczaszkowe.

Zaburzenia układu naczyniowego: rzadko: krwiak, krwawienie z rany; rzadko: wylew.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej: rzadko: krwawienie z nosa; rzadko: odkrztuszanie krwi.

Zaburzenia układu pokarmowego: rzadko: krwawienie przewodu pokarmowego, krwawienie z odbytu, krwawienie z hemoroidów, biegunka, nudności, wymioty; rzadko: wrzód przewodu pokarmowego, w tym wrzód przełyku, zapalenie przełyku i żołądka, choroba refluksowa przełyku, ból brzucha, niestrawność, trudności z połykaniem.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe: często: zaburzenia funkcji wątroby/odchylenia od normy w badaniach funkcji wątroby; rzadko: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy, podwyższenie poziomu aspартaminotransferazy, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: rzadko: krwawienie podskórne; częstość nieznana: wypadanie włosów.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko: krwawienie do stawu.

Zaburzenia układu moczowego: rzadko: krwawienie z dróg moczowych, w tym krwiomocz.

Zaburzenia ogólne i stan w miejscu podania: rzadko: krwawienie w miejscu wstrzyknięcia, krwawienie w miejscu wprowadzenia kaniuli, wydzielanie krwi.

Zaburzenia i komplikacje związane z procedurami: rzadko: krwawienie pourazowe, krwiak pourazowy, krwawienie pourazowe, wydzielanie po zabiegu, wydzielanie z rany; rzadko: krwawienie w miejscu cięcia, anemia pourazowa.

Zabiegi chirurgiczne i medyczne: rzadko: drenaż rany, drenaż rany po zabiegu.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Krwawienia

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylatu może być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia utajonego lub jawnego, które może wystąpić w dowolnych tkankach lub narządach. Objawy i ciężkość (w tym skutek śmiertelny) zależą od lokalizacji oraz stopnia lub rozległości krwawienia i/lub anemii. W trakcie badań klinicznych krwawienia z błon śluzowych (np. przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) obserwowano częściej przy dłuższym leczeniu dabigatranem eteksylatem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K. Dlatego oprócz odpowiedniej obserwacji klinicznej, badanie laboratoryjne poziomu hemoglobiny/hematokrytu jest ważne do wykrycia utajonych krwawień. Ryzyko krwawienia może wzrastać u niektórych grup pacjentów, np. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek i/lub u pacjentów z terapią towarzyszącą wpływającą na hemostazę lub silnymi inhibitorami P-gp (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” („Ryzyko krwawienia”)). Na powikłania krwotoczne mogą wskazywać osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęki o nieustalonej przyczynie, duszność oraz szok o nieustalonej przyczynie.

Zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół przedziałowy, ostra niewydolność nerek spowodowana hipoperfuzją oraz nefropatia związana z terapią przeciwkrzepliwą, u pacjentów z czynnikami ryzyka stosowania dabigatranu eteksylatu. Dlatego należy brać pod uwagę możliwość krwawienia przy ocenie stanu każdego pacjenta leczonego terapią przeciwkrzepliwą. Dostępny jest specyficzny lek przeciwdziałający działaniu dabigatranu – idarucyzumab – który można stosować w przypadku wystąpienia niekontrolowanego krwawienia (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

W tabeli 4 przedstawiono dane dotyczące liczby (%) pacjentów, u których zaobserwowano krwawienie jako efekt uboczny w trakcie leczenia wskazanego jako pierwotna profilaktyka powikłań żylno-tromboembolicznych po ortopedycznej operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego w dwóch podstawowych badaniach klinicznych z uwzględnieniem badanych dawek.

Tabela 4

Agranulocytoza i neutropenia

Bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię podczas stosowania dabigatranu etexilatu. Ze względu na to, że doniesienia o niepożądanych reakcjach pojawiały się w badaniach pogwarancyjnych w populacji o nieznanej liczebności, rzeczywista częstość ich występowania nie może być jednoznacznie określona. Współczynnik zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjentów-roku w przypadku agranulocytozy oraz na 5 zdarzeń na 1 milion pacjentów-roku w przypadku neutropenii.

Zgłaszanie podejrzanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Pracownicy ośrodków opieki zdrowotnej są zobowiązani do zgłaszania wszelkich podejrzewanych reakcji niepożądanych zgodnie z obowiązującymi przepisami prawa.

Okres ważności. 2 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 kapsułek w blisterach. Po 6 blisterów w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Kontrola serii, wydanie serii leku

Towa Pharmaceutical Europe S.L., Hiszpania.

Towa Pharmaceutical Europe S.L., Spain.

Kontrola serii, wydanie serii leku

Pharmadox Healthcare Limited, Malta.

Pharmadox Healthcare Limited, Malta.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Hiszpania.

Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Spain.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

Wniosek składający. Spółka akcyjna «Farmak».

Adres wniosku składającego. Ukraina, 04080, miasto Kijów, ulica Kirylowska 63.