Дабифор

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Дабифор® (Dabifor)

Состав:

действующее вещество: дабигатрана этексилат;

1 капсула содержит: дабигатрана этексилата мезилата – 172,95 мг, что эквивалентно дабигатрана этексилату – 150 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), натрия кроскармеллоза (Е 468), кросповидон, тальк (Е 553b), гранулы винной кислоты, гидроксипропилцеллюлоза, маннит (Е 421), магния стеарат (Е 572);

состав оболочки капсулы: гипромеллоза (Е 464), диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172);

надпись на капсуле чернилами черного цвета***;

***состав чернил: черные чернила (шлак (Е 904), пропиленгликоль (Е 1520), раствор аммиака концентрированный (Е 527), гидроксид калия (Е 525), оксид железа черный (Е 172)).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсула размером «0еl», крышка и корпус капсулы розового/розового непрозрачного цвета с надписью «DA150», нанесенной черными чернилами.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Прямые ингибиторы тромбина.

Код АТХ B01A E07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые не проявляют фармакологической активности. После перорального приёма дабигатрана этексилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путём каталазируемого эстеразами гидролиза в плазме крови и печени. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свёртывания крови, его подавление предотвращает развитие тромба. Дабигатран также подавляет свободный тромбин, фибрин-связанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамическое действие. Существует чёткая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагуляционного эффекта, установленная в ходе исследований. Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), время свёртывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Количественный тест на калиброванное разведённое тромбиновое время (рТВ) показывает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме крови, которое можно сопоставить с ожидаемым. Если результат теста на рТВ находится на границе количественного определения или ниже, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТВ, ВСК и АЧТВ).

С помощью теста ВСК можно обеспечить непосредственное измерение активности прямых ингибиторов тромбина.

Тест на АЧТВ является широко распространённым и показывает приблизительный показатель интенсивности антикоагуляции, достигаемой дабигатраном. Однако тест на АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не используется для точного количественного определения антикоагуляционного эффекта, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагуляционный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность

Этническое происхождение

Не наблюдалось никаких клинически значимых этнических различий среди пациентов, представляющих европеоидов, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев.

В ходе клинического исследования RE-LY было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину в профилактике инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с пониженным риском внутричерепного кровотечения, общей кровопотери или массивного кровотечения. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, внутричерепного кровотечения и общей кровопотери по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений при этих дозировках была сопоставима с варфарином. Частота инфарктов миокарда при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 мг и 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином практически не увеличивалась (отношение рисков (ОР) 1,29; р = 0,0929 и ОР 1,27; р = 0,1240 соответственно). Существенным положительным эффектом дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение мониторинга международного нормализованного отношения (МНО).

Пациенты с катетерной абляцией при фибрилляции предсердий

Проспективное открытое рандомизированное многоцентровое исследование с ослеплённой центрально определённой конечной точкой оценки (RE-CIRCUIT) было проведено с участием 704 пациентов, получавших стабильную антикоагулянтную терапию. В исследовании сравнивали непрерывную терапию дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки с непрерывной МНО-корректируемой терапией варфарином у пациентов с катетерной абляцией при пароксизмальной или постоянной фибрилляции предсердий. Из 704 пациентов, участвовавших в исследовании, 317 перенесли катетерную абляцию при фибрилляции предсердий во время непрерывной терапии дабигатраном, а 318 — во время непрерывной терапии варфарином. Все пациенты прошли трансэзофагеальную эхокардиографию до катетерной абляции. Первичной конечной точки достигли (подтверждённое массивное кровотечение по критериям ISTH) 5 (1,6 %) пациентов в группе дабигатрана этексилата и 22 (6,9 %) пациентов в группе варфарина (разница рисков -5,3 %; 95 % доверительный интервал (ДИ) -8,4; -2,2; р = 0,0009). В группе дабигатрана этексилата не было случаев инсульта/системной эмболии/транзиторной ишемической атаки (ТИА), тогда как в группе варфарина был один случай ТИА с момента проведения абляции до 8 недель после абляции. Это исследование показало, что применение дабигатрана этексилата связано со значительным снижением уровня массивных кровотечений по сравнению с МНО-корректируемой терапией варфарином при абляции.

Данные неинтервенционных исследований

В ходе неинтервенционного исследования (GLORIA-AF) проспективно (на фазе II) собирали данные об эффективности и безопасности у пациентов с впервые выявленной неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП), получавших дабигатрана этексилат в условиях реальной клинической практики. Исследование включало 4859 пациентов, получавших дабигатрана этексилат (55 % получали дозу 150 мг 2 раза в сутки, 43 % — 110 мг 2 раза в сутки, 2 % — 75 мг 2 раза в сутки). За пациентами наблюдали в течение 2 лет. Средние показатели CHADS2 и HAS-BLED составляли 1,9 и 1,2 соответственно. Средний период наблюдения во время лечения составлял 18,3 месяца. Массивные кровотечения наблюдались в 0,97 случая на 100 пациенто-лет. Угрожающие жизни кровотечения были зарегистрированы в 0,46 случая на 100 пациенто-лет, внутричерепное кровотечение — в 0,17 случая на 100 пациенто-лет и желудочно-кишечные кровотечения — в 0,60 случая на 100 пациенто-лет. Инсульт наблюдался в 0,65 случая на 100 пациенто-лет.

Кроме того, в ходе неинтервенционного исследования [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] у более чем 134000 пожилых пациентов с НФП в США (эквивалент более чем 37500 пациенто-лет наблюдений в ходе терапии) дабигатрана этексилат (84 % пациентов, принимавших 150 мг 2 раза в сутки, 16 % пациентов, принимавших 75 мг 2 раза в сутки) был связан со снижением риска ишемического инсульта (ОР 0,80, 95 % ДИ 0,67–0,96), внутричерепного кровотечения (ОР 0,34; ДИ 0,26–0,46) и смертности (ОР 0,86; ДИ 0,77–0,96), а также с повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения (ОР 1,28; ДИ 1,14–1,44) по сравнению с варфарином. При сравнении показателей риска массивного кровотечения различий не было (ОР 0,97; ДИ 0,88–1,07).

Эти наблюдения в условиях реальной клинической практики согласуются с профилем безопасности и эффективности дабигатрана этексилата, установленным в исследовании RE-LY при применении по указанному показанию.

Пациенты, перенесшие чрескожную коронарную ангиопластику (ЧКА) со стентированием

Проспективное рандомизированное открытое исследование (фаза IIIb) с маскировкой конечных точек (PROBE), целью которого была оценка двойной терапии с применением дабигатрана этексилата (в дозе 110 мг или 150 мг 2 раза в сутки) плюс клопидогрель или тикагрелор (антагонист P2Y12) по сравнению с тройной терапией варфарином (с коррекцией до МНО 2,0–3,0) плюс клопидогрель или тикагрелор и ацетилсалициловая кислота (АСК), было проведено с участием 2725 пациентов с НФП, перенесших ЧКА со стентированием (RE-DUAL PCI). Пациенты были рандомизированы в группу двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза в сутки, группу двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки или группу тройной терапии варфарином. Пациенты пожилого возраста за пределами США (в возрасте 80 лет и старше для всех стран и 70 лет и старше для Японии) были рандомизированы для получения двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг или терапии варфарином. Первичной конечной точкой была комбинированная конечная точка массивных кровотечений по критериям ISTH (Международного общества тромбоза и гемостаза) или клинически значимых незначительных кровотечений.

Частота достижения первичной конечной точки составила 15,4 % (151 пациент) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 26,9 % (264 пациента) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,52; 95 % ДИ 0,42, 0,63; р < 0,0001 для не меньшей эффективности и р < 0,0001 для большей эффективности) и 20,2 % (154 пациента) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 25,7 % (196 пациентов) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,72; 95 % ДИ 0,58, 0,88; р < 0,0001 для не меньшей эффективности и р = 0,002 для большей эффективности). По результатам описательного анализа частота массивных кровотечений по шкале TIMI (тромболизис при инфаркте миокарда) была ниже в обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата, чем в группе тройной терапии варфарином: 14 событий (1,4 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 37 событиями (3,8 %) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,37; 95 % ДИ 0,20, 0,68; р = 0,002) и 16 событий (2,1 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 30 событиями (3,9 %) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,51; 95 % ДИ 0,28, 0,93; р = 0,03). В обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата была зафиксирована более низкая частота внутричерепного кровотечения, чем в соответствующей группе тройной терапии варфарином: 3 события (0,3 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 10 событиями (1,0 %) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,30; 95 % ДИ 0,08, 1,07; р = 0,06) и 1 событие (0,1 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 8 событиями (1,0 %) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,12; 95 % ДИ 0,02, 0,98; р = 0,047). По частоте достижения комбинированной конечной точки эффективности по случаям смерти, тромбоэмболических событий (инфаркта миокарда, инсульта и системной эмболии) или неплановой реваскуляризации обе группы двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в целом не уступали группе тройной терапии варфарином (13,7 % против 13,4 % соответственно; ОР 1,04; 95 % ДИ 0,84, 1,29; р = 0,0047 для не меньшей эффективности). Не было зафиксировано статистических различий в отдельных компонентах конечных точек эффективности между любой из групп двойной терапии с применением дабигатрана этексилата и группой тройной терапии варфарином.

Клинические исследования по профилактике тромбоэмболии у пациентов с механическим клапаном сердца

В ходе клинических исследований у пациентов, недавно перенесших операцию по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения), и у пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца более чем 3 месяца назад, было выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (в первую очередь инсультов и тромбозов искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомных) и больше случаев кровотечений при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфарином. У пациентов в раннем послеоперационном периоде массивные кровотечения проявлялись в основном в виде геморрагического экссудата в полости перикарда, особенно у пациентов, начавших применение дабигатрана этексилата (например, на 3-й день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания»).

Фармакокинетика.

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Преобразование пролекарства дабигатрана этексилата путём каталазируемого эстеразами гидролиза в активное вещество дабигатран является доминирующей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приёма дабигатрана этексилата составляла приблизительно 6,5 %.

После перорального приёма дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением максимальной концентрации (Cmax) через 0,5–2 часа после применения.

Всасывание. Оценённое в ходе исследования постоперационное всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 часа после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев и показало равный профиль площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) без высокой Cmax в плазме крови. Cmax в плазме крови достигается через 6 часов после применения в послеоперационный период в связи с сопутствующими факторами, такими как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы лекарственного средства. В дополнительном исследовании было показано, что медленное и пролонгированное всасывание обычно наблюдается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, а Cmax в плазме крови достигается через 2 часа после приёма препарата.

Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) на 2 часа. Cmax и AUC были пропорциональны дозе.

Пероральная биодоступность может увеличиться на 75 % после приёма одной дозы и на 37 % в стабильном состоянии по сравнению с препаратом в виде капсул с оболочкой без гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащих пеллеты. Поэтому следует всегда сохранять целостность гидроксипропилметилцеллюлозы капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (например, высыпать в пищу или в напитки) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Наблюдалось низкое (34–35 %), независимое от концентрации связывание дабигатрана с белками плазмы крови человека. Объём распределения дабигатрана 60–70 л превышал объём общей жидкости организма, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиоактивно меченого дабигатрана здоровым мужчинам. После внутривенного введения радиоактивный дабигатран в основном выводился с мочой (85 %). Выведение с калом составляло 6 % введённой дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94 % от дозы происходило через 168 часов после приёма дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, образуя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют четыре позиционных изомера (1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O-ацилглюкуронид), каждый из которых составляет менее 10 % общего дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизменённом виде с мочой со скоростью приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Выведение. Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз конечный период полувыведения составлял приблизительно 12–14 часов. Период полувыведения не зависит от дозы. Период полувыведения удлиняется при снижении функции почек.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. В фазе I исследований AUC дабигатрана после перорального применения была приблизительно в 2,7 раза выше у взрослых добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) 30–50 мл/мин) по сравнению с таковой у взрослых добровольцев без почечной недостаточности.

У небольшого числа взрослых добровольцев с тяжёлой почечной недостаточностью (CrCl 10–30 мл/мин) AUC дабигатрана была приблизительно в 6 раз выше, а период полувыведения — приблизительно в 2 раза дольше по сравнению с таковыми у взрослых добровольцев без почечной недостаточности (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Период полувыведения дабигатрана в зависимости от функции почек (уровень клубочковой фильтрации

(CrCl) — период полувыведения, часы (gCV %; интервал): ≥ 80 мл/мин — 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6); ≥ 50–< 80 мл/мин — 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1); ≥ 30–< 50 мл/мин — 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0); < 30 мл/мин — 27,2 (15,3 %; 21,6–35,0).

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с НФП с тяжёлыми нарушениями функции почек (CrCl 15–30 мл/мин), получавших дабигатрана этексилат в дозе 75 мг 2 раза в сутки.

В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приёмом следующей дозы, составила 155 нг/мл (гКВ 76,9 %), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через 2 часа после приёма последней дозы, составила 202 нг/мл (гКВ 70,6 %).

Клиренс дабигатрана при гемодиализе изучался с участием 7 взрослых пациентов с терминальной стадией заболевания почек без фибрилляции предсердий. Диализ продолжительностью 4 часа проводился со скоростью диализата 700 мл/мин и скоростью кровотока либо 200 мл/мин, либо 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50–60 % соответственно. Количество вещества, выводимого с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагуляционная активность дабигатрана снижается с уменьшением концентрации в плазме крови и не влияет на соотношение фармакодинамика/фармакокинетика.

Пациенты пожилого возраста. В фазе I специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC на 40–60 % и Cmax более чем на 25 % по сравнению с молодыми пациентами. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: приблизительно на 31 % выше концентрация у пациентов в возрасте ≥ 75 лет и приблизительно на 22 % ниже у пациентов в возрасте < 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в распределении дабигатрана у 12 взрослых пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Child–Pugh) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Масса тела. Концентрация дабигатрана была приблизительно на 20 % ниже у взрослых пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8 %) добровольцев были в категории ≥ 50 кг и < 100 кг без выявления чёткой разницы (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Данные по категории взрослых пациентов с массой тела < 50 кг ограничены.

Пол. Пациентки с фибрилляцией предсердий имели в среднем на 30 % более высокие концентрации во время и после применения. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана нет клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной расы, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.

Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали подавления или индукции основных изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, в которых не наблюдалось никаких взаимодействий при лечении дабигатрана этексилатом и такими действующими веществами: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с транспортером Р-gp) и диклофенак (CYP2С9).

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторами риска, такими как: перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (Нью-Йоркская Ассоциация Кардиологов (НАК), класс ≥ II), сахарный диабет или артериальная гипертензия.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЕ) и профилактика рецидивирующего ТГВ и ЛЕ у взрослых.

Противопоказания.

• Известная повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилату или к любому из вспомогательных веществ препарата (см. раздел «Состав»).
• Тяжелые нарушения функции почек (СКК < 30 мл/мин).
• Активное клинически значимое кровотечение.
• Повреждение или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска значительных кровотечений, в частности текущая или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавняя внутримозговая кровотечения, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые патологии.
• Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дельтапарин), производные гепарина (фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан), за исключением специфических условий, в частности случаев перехода с или на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяют во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Нарушения функции печени или заболевания печени, которые могут влиять на выживаемость.
• Одновременное применение таких сильных ингибиторов Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и фиксированная комбинация глекапревир/пипрентасвир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Искусственный клапан сердца, требующий терапии антикоагулянтами (см. раздел «Фармакологические свойства («Фармакодинамика»)).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия транспортера

Дабигатрану этексилат является субстратом для эффлюксного транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp, как ожидается, приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (на предмет признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Может потребоваться снижение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы Р-gp

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Кетоконазол. Кетоконазол повышает общее значение AUC_0-∞ и C_max дабигатрана в 2,38 раза и в 2,35 раза соответственно после перорального приема дозы 400 мг и в 2,53 раза и в 2,49 раза соответственно после многократного перорального приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки.

Дронедарон. При одновременном применении дабигатрану этексилата и дронедарона общие значения AUC_0-∞ и C_max дабигатрана повышались приблизительно в 2,4 раза и в 2,3 раза соответственно после многократных доз 400 мг дронедарона 2 раза в сутки и приблизительно в 2,1 раза и в 1,9 раза соответственно после применения однократной дозы 400 мг.

Итраконазол, циклоспорин. С учетом результатов in vitro может ожидаться эффект, подобный таковому при применении кетоконазола.

Глекапревир/пипрентасвир. Одновременное применение дабигатрану этексилата с фиксированной комбинацией ингибиторов Р-gp глекапревира/пипрентасвира увеличивает воздействие дабигатрана и может повысить риск кровотечения.

Совместное применение не рекомендуется

Такролимус. Установлено in vitro, что такролимус имеет такой же уровень ингибирующего эффекта на Р-gp, как и итраконазол и циклоспорин. Клинически не исследовалось применение дабигатрану этексилата с такролимусом. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим субстратом Р-gp (эверолимус) позволяют предположить, что ингибирование такролимусом Р-gp слабее, чем сильными ингибиторами Р-gp.

Предостережения, которыми следует пользоваться при одновременном применении (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»)

Верапамил. При одновременном применении дабигатрану этексилата (150 мг) и верапамила для перорального применения C_max и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Наибольшее повышение экспозиции дабигатрана наблюдалось при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, применяемой за один час до приема дабигатрану этексилата (увеличение C_max приблизительно в 2,8 раза и AUC приблизительно в 2,5 раза). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с пролонгированным высвобождением (увеличение C_max приблизительно в 1,9 раза и AUC — приблизительно в 1,7 раза) или при введении многократных доз верапамила (увеличение C_max приблизительно в 1,6 раза и AUC приблизительно в 1,5 раза).

Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 часа после приема дабигатрану этексилата (увеличение C_max приблизительно в 1,1 раза и AUC приблизительно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 часа.

Амиодарон. При одновременном применении дабигатрану этексилата с однократной дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита дезэтиламиодарона (DEA) существенно не изменялись. AUC и C_max увеличились приблизительно в 1,6 раза и в 1,5 раза соответственно. С учетом продолжительного периода полувыведения амиодарона возможность взаимодействия может существовать несколько недель после прекращения применения амиодарона (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Хинидин. Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 часа до общей дозы 1000 мг. Дабигатрану этексилат применяли 2 раза в сутки в течение 3 дней, на 3-й день — с или без хинидина. AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана увеличились в целом в 1,53 раза и в 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с дабигатрану этексилатом у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение AUC приблизительно в 1,19 раза и C_max приблизительно в 1,15 раза.

Тикагрелор. При одновременном применении одной дозы дабигатрану этексилата 75 мг с максимальной начальной дозой тикагрелора 180 мг AUC и C_max дабигатрана повышались в 1,73 раза и в 1,95 раза соответственно. После применения многократных доз тикагрелора (90 мг 2 раза в сутки) экспозиция дабигатрана повышалась в 1,56 раза и в 1,46 раза для AUC и C_max соответственно.

Совместное применение максимальной начальной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрану этексилата 110 мг (в равновесной концентрации) увеличивает AUC и C_max дабигатрана в 1,49 раза и в 1,65 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрану этексилата. Когда максимальную начальную дозу 180 мг тикагрелора применяли через 2 часа после применения 110 мг дабигатрану этексилата (в равновесной концентрации), повышение AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана было уменьшено до 1,27 раза и 1,23 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрану этексилата. Такое смешанное применение рекомендуется в начале применения тикагрелора в максимальной начальной дозе.

Совместное применение 90 мг тикагрелора 2 раза в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрану этексилата увеличивает AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана в 1,26 раза и в 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана.

Посаконазол. Посаконазол также ингибирует Р-gp в определенной степени, но не был клинически исследован, поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении дабигатрану этексилата с посаконазолом.

Индукторы Р-gp

Следует избегать одновременного применения

Рифампицин, экстракт зверобоя (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенилтоин. Следует избегать одновременного применения из-за возможного снижения концентраций дабигатрана.

Передозировка рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую C_max дабигатрана и общий объем распределения на 65,5 % и 67 % соответственно. Индуцирующее воздействие ослабевало, что привело к распределению дабигатрана, близкому к стандартному, на 7-й день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшего увеличения биодоступности не наблюдалось в течение последующих 7 дней.

Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир

Одновременное применение не рекомендуется

Ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы. Влияют на Р-gp (как ингибиторы и как индукторы). Они не исследовались, поэтому не рекомендуются для одновременного применения с дабигатрану этексилатом.

Субстрат Р-gp

Дигоксин. В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении дабигатрану этексилата и дигоксина не наблюдалось никаких изменений относительно дигоксина и клинически значимых изменений в распределении дабигатрана.

Антикоагулянты и лекарственные средства, препятствующие агрегации тромбоцитов

Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и лекарственные средства, которые могут повысить риск кровотечения при одновременном применении с дабигатрану этексилатом: антикоагулянты, такие как НФГ, низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), лекарственные средства, препятствующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел «Особенности применения»).

Согласно ограниченным данным исследования RE-LY, у пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрану этексилатом и с варфарином увеличивает количество случаев значительных кровотечений приблизительно в 2,5 раза, главным образом при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. раздел «Противопоказания»). Кроме того, одновременное применение антиагрегантов, ацетилсалициловой кислоты (АСК) или клопидогреля приблизительно вдвое увеличивает частоту основных кровотечений как с дабигатрану этексилатом, так и с варфарином (см. раздел «Особенности применения»).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, препятствующими агрегации тромбоцитов

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной анальгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрану этексилатом. При длительном применении НПВП с дабигатрану этексилатом и варфарином в ходе исследования RE-LY повышался риск кровотечения приблизительно на 50 %.

Клопидогрель. В исследовании у молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрану этексилата и клопидогреля не вызывало удлинения времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелем. Кроме того, показатели AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана и воздействие дабигатрана на подавление агрегации тромбоцитов оставались неизмененными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При дозировании 300 мг или 600 мг клопидогреля AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана увеличивались приблизительно на 30–40 % (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Данные исследований свидетельствуют, что одновременное применение 81 мг и 325 мг АСК с дабигатрану этексилатом в дозах 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12 % до 18 % или до 24 % соответственно (см. раздел «Особенности применения»).

Низкомолекулярные гепарины. Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин и дабигатрану этексилат, не исследовалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки через 24 часа после приема последней дозы эноксапарина экспозиция дабигатрана была немного ниже, чем после применения только дабигатрану этексилата (однократная доза составляет 220 мг). Более высокая анти-FXa/FIIa активность наблюдалась после применения дабигатрану этексилата с претерапией эноксапарином по сравнению с лечением только дабигатрану этексилатом. Это происходит вследствие предыдущего лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагуляционные тесты дабигатрана.

Другие взаимодействия

Одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (СИОЗН). СИОЗС и СИОЗН повышали риск кровотечения во время исследования во всех группах лечения.

Вещества, влияющие на желудочный рН

Пантопразол. При одновременном применении дабигатрану этексилата и пантопразола наблюдалось снижение AUC дабигатрана на 30 %. Пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП) одновременно применялись с дабигатраном этексилатом в клинических исследованиях. Одновременное применение ИПП не снижало эффективности дабигатрану этексилата.

Ранитидин. Одновременное применение ранитидина и дабигатрану этексилата не имело клинически важного влияния на объем всасывания дабигатрана.

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрану этексилата и дабигатрана

Дабигатрану этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не оказывают in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидается взаимодействия дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами.

Особенности применения.

Риск кровотечения. Дабигатран этексилат следует с осторожностью применять при высоком риске кровотечения или одновременном применении с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз путем подавления агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения. При снижении уровня гемоглобина и/или гематокрита по неустановленным причинам или снижении артериального давления следует исследовать наличие кровотечения.

При возникновении угрожающей жизни или неконтролируемой кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфическое обратимое средство идаруцизумаб доступно для назначения. Дабигатран выводится при гемодиализе. Можно рассмотреть целесообразность применения свежей цельной крови или свежезамороженной плазмы, концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных), рекомбинантного фактора VIIa или концентратов тромбоцитов (см. раздел «Передозировка»).

В ходе клинических исследований применение дабигатрана этексилата ассоциировалось с высоким уровнем массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) при применении дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска (см. также таблицу 5) включают сопутствующее применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрель и АСК, или с НПВП, а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса.

Факторы, которые могут повысить риск кровотечения

Фармакодинамические и кинетические факторы: возраст ≥ 75 лет.

Факторы повышения уровня дабигатрана в плазме крови. Значительные: умеренная почечная недостаточность (СКК 30–50 мл/мин); сильные ингибиторы P-гликопротеина (P-gp) (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); одновременное применение от слабых до умеренных ингибиторов P-gp, таких как амиодарон, верапамил, хинидин и тикагрелор (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Незначительные: низкая масса тела (< 50 кг). Данные по категории пациентов с массой тела < 50 кг ограничены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Фармакодинамические взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): АСК и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как клопидогрель; НПВП; СИОЗС или СИОЗН; другие лекарственные средства, которые могут ухудшать гемостаз.

Заболевания/процедуры с риском кровотечения: врожденные или приобретенные нарушения свертывания крови; тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов; недавняя биопсия или массивная травма; бактериальный эндокардит; эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс.

Профилактические меры и управление рисками кровотечения. По вопросам лечения геморрагических осложнений см. раздел «Передозировка».

Оценка пользы и риска. Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (например, НПВП, антиагрегантными препаратами, СИОЗС и СИОЗН, см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), повышающие риск значительных кровотечений, требуют тщательной оценки преимуществ и рисков. Дабигатран этексилат следует применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск кровотечения.

Тщательное клиническое наблюдение. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за появлением признаков кровотечения или анемии в течение всего периода лечения, особенно при сочетании факторов риска (см. таблицу 5). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы P-gp) и при возникновении кровотечения, особенно у пациентов с нарушениями функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Тщательное наблюдение за появлением признаков кровотечения рекомендуется пациентам, одновременно получающим НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Прекращение применения дабигатрана этексилата. Пациенты, у которых развилась острая почечная недостаточность, должны прекратить применение дабигатрана этексилата (см. раздел «Противопоказания»).

При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение и исследовать источник кровотечения, а также рассмотреть возможность применения специфического обратимого агента (идаруцизумаб). Дабигатран выводится при гемодиализе.

Применение ИПП. Для профилактики желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ингибиторов протонной помпы (ИПП).

Лабораторные параметры свертывания. Хотя данное лекарственное средство в целом не требует антикоагулянтного мониторинга, определение антикоагулянтного влияния, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокого уровня дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска.

Значения АЧТВ, ЧЗК и АЧТВ могут быть очень полезными, но результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. раздел «Фармакодинамика»).

Тест международного нормализованного отношения (МНО) является недостоверным у пациентов, принимавших дабигатран этексилат, поскольку наблюдалось ложноположительное повышение МНО. Поэтому тест МНО проводить не следует.

В таблице 1 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Таблица 1

Пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечения

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта. Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа АЧТВ, ЭСТ или АЧТЧ не превышают ВНЗ.

Хирургические и оперативные вмешательства. У пациентов, принимающих дабигатран этексилат, и проходящих хирургические или инвазивные процедуры, повышен риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения приема дабигатрана этексилата.

Пациенты могут принимать дабигатран этексилат при кардиоверсии. Лечение дабигатраном этексилатом (150 мг 2 раза в сутки) не нужно прерывать у пациентов с фибрилляцией предсердий при катетерной абляции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Следует соблюдать осторожность при временном прекращении терапии перед хирургическим вмешательством и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может сохраняться дольше (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность при проведении любых процедур. В таких случаях тест на коагуляцию (см. разделы «Фармакодинамика» и «Противопоказания») может помочь определить наличие нарушений гемостаза.

Неотложная хирургия или экстренные процедуры. Прием дабигатрана этексилата необходимо временно прекратить. Если требуется быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический обратимый агент (идаруцизумаб). Дабигатран выводится при гемодиализе.

Отмена терапии дабигатраном сопряжена с тромботическим риском у пациентов. Прием дабигатрана этексилата можно возобновить через 24 часа после введения идаруцизумаба, если пациент клинически стабилен и достигнут адекватный гемостаз.

Хирургические и оперативные вмешательства при подострых состояниях. Прием дабигатрана этексилата необходимо временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство следует отложить не менее чем на 12 часов после последнего приема дабигатрана, если это возможно. Если хирургическое вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может быть повышен. Необходимо оценить риск кровотечения и срочность вмешательства перед применением препарата.

Плановая операция. Если возможно, прием дабигатрана этексилата следует прекратить не менее чем за 24 часа до инвазивных или хирургических процедур. У пациентов с повышенным риском кровотечения или при серьезных операциях, при которых может потребоваться обеспечение гемостаза, следует рассмотреть возможность прекращения приема дабигатрана этексилата за 2–4 дня до операции.

Таблица 2

Правила прекращения применения перед инвазивными или хирургическими процедурами

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Процедуры, такие как спинальная анестезия, могут требовать полного функционирования системы гемостаза.

Риск возникновения спинальной или эпидуральной гематомы может повышаться при травматичной или повторной пункции, а также при длительном послеоперационном применении эпидуральных катетеров. После удаления катетера следует выждать не менее 2 часов до приема первой дозы дабигатрана этексилата. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении за неврологическими симптомами и признаками спинальной или эпидуральной гематомы.

Послеоперационный период. Прием дабигатрана этексилата следует возобновить/начать после инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гемостаза.

Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно при сниженной функции почек, следует проводить терапию с осторожностью (см. разделы «Фармакодинамика» и «Противопоказания»).

Пациенты с высоким риском смертности вследствие оперативного вмешательства и с наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные об эффективности и безопасности применения дабигатрана этексилата для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Нарушения функции печени. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени, превышающим норму более чем в 2 раза, были исключены из основных исследований. Из-за отсутствия опыта лечения прием дабигатрана этексилата не рекомендуется для этой группы пациентов.

Применение препарата противопоказано пациентам с печеночной недостаточностью или заболеваниями печени, которые могут влиять на выживаемость (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с индукторами Р-gp. Следует избегать одновременного применения индукторов Р-gp из-за возможного снижения концентраций дабигатрана (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с антифосфолипидным синдромом. Прямые пероральные антикоагулянты, включая дабигатран этексилат, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройной положительной реакцией (на волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к анти-бета-2-гликопротеину I) лечение прямыми пероральными антикоагулянтами может быть связано с увеличением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Инфаркт миокарда. Согласно данным клинического исследования RE-LY (ИБП, см. раздел «Фармакодинамика») (дабигатран этексилат — 110 мг 2 раза в сутки, дабигатран этексилат 150 мг — 2 раза в сутки и варфарин) самый высокий абсолютный риск инфаркта миокарда наблюдался в следующих подгруппах с аналогичным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, пациенты в возрасте ≥ 65 лет с диабетом или заболеванием коронарных артерий, пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 40 % и пациенты с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, одновременно принимавших АСК с клопидогрелем или только клопидогрель.

Согласно данным исследований ТГВ/ЛЕ, более высокий уровень инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, принимавших дабигатран этексилат, по сравнению с теми, кто принимал варфарин: 0,4 % и 0,2 % соответственно в краткосрочных исследованиях и 0,8 % и 0,1 % в долгосрочных исследованиях.

Согласно данным другого исследования, в котором сравнивали дабигатран этексилат и плацебо, уровень инфаркта миокарда составил 0,1 % у пациентов, принимавших дабигатран этексилат, и 0,2 % у пациентов, получавших плацебо.

Пациенты с раком (ТГВ/ЛЕ). Эффективность и безопасность применения препарата для этой группы пациентов не изучались.

Особые предостережения при применении. При извлечении капсулы Дабифор® из блистера следует соблюдать следующие правила: отделить одну отдельную ячейку от других ячеек по перфорированной линии; извлекать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом; снимать фольгу с блистера, не продавливая капсулу.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в течение всего периода применения препарата Дабифор®.

Беременность. Отсутствуют соответствующие данные о применении препарата Дабифор® у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных женщин неизвестен. Применение дабигатрана этексилата беременным не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью. Отсутствуют клинические данные о влиянии дабигатрана на грудных детей. В качестве меры предосторожности следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Дабигатран этексилат не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (профилактика НФП).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и профилактика рецидивирующих ТГВ и ЛЭ у взрослых.

Таблица 3

Рекомендуемые дозы дабигатрана этексилата при НФП, ТГВ и ЛЭ

В случае ТГВ/ЛЭ рекомендуется применять 220 мг дабигатрана этексилата: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Эта доза основана на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не изучалась в клинических условиях.

См. приведённую ниже информацию и разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

При непереносимости дабигатрана этексилата пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленной консультации с врачом относительно перехода на альтернативную приемлемую терапию для профилактики инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, а также для лечения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии.

Оценка функции почек до и в ходе лечения дабигатраном этексилатом

У всех пациентов, особенно у пациентов пожилого возраста (> 75 лет), поскольку почечная недостаточность может часто возникать у пациентов этой возрастной группы:

• Перед началом терапии дабигатраном этексилатом функцию почек следует оценить путём расчёта клиренса креатинина для исключения тяжёлой почечной недостаточности (СКК < 30 мл/мин) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).
• Следует оценивать функцию почек, если есть подозрение на нарушение функции почек во время терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и совместном применении с определёнными лекарственными средствами).

Дополнительные требования к пациентам с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентам в возрасте от 75 лет:

• Во время терапии дабигатраном этексилатом следует оценивать функцию почек не менее 1 раза в год или чаще по мере необходимости в определённых клинических ситуациях, если ожидается, что функция почек может снижаться или ухудшаться (например, при гиповолемии, дегидратации, совместном применении с определёнными лекарственными средствами).

Метод, использовавшийся для оценки функции почек (СКК, мл/мин), — это метод Кокрофта–Гольта.

Продолжительность лечения при ФП, ТГВ и ЛЭ

При ФП применение препарата должно быть длительным.

При ТГВ и ЛЭ продолжительность лечения определяют индивидуально после тщательной оценки пользы терапии и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Краткосрочное лечение (не менее 3 месяцев) должно основываться на временных факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация), а длительное лечение должно основываться на постоянных факторах риска или идиопатическом ТГВ или ЛЭ.

Пропущенная доза. Пропущенную дозу дабигатрана этексилата можно принять в течение 6 часов до установленного времени приёма следующей дозы. Если до приёма следующей дозы осталось менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Прекращение приёма дабигатрана этексилата. Лечение дабигатраном этексилатом нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости обратиться к врачу в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. раздел «Побочные реакции»).

Переход с применения дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт. Перед переходом с применения дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 12 часов после приёма последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с применения парентеральных антикоагулянтов на дабигатран этексилат. После прекращения применения парентерального антикоагулянта дабигатран этексилат начинают принимать за 0–2 часа до времени вероятного приёма следующей дозы парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом при непрерывной терапии (например, внутривенный НФГ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с применения дабигатрана этексилата на антагонисты витамина К. Условия перехода на применение антагонистов витамина К на основании СКК:

• СКК ≥ 50 мл/мин — начало применения антагонистов витамина К за 3 дня до прекращения применения дабигатрана этексилата;
• СКК ≥ 30 – <50 мл/мин — начало применения антагонистов витамина К за 2 дня до прекращения применения дабигатрана этексилата.

Поскольку дабигатран этексилат может повысить МНО, МНО будет лучше отражать эффект антагонистов витамина К только через 2 дня после прекращения применения дабигатрана этексилата. До этого времени показатель МНО следует рассматривать с осторожностью.

Переход с применения антагонистов витамина К на дабигатран этексилат. Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Дабигатран этексилат можно применять, как только МНО станет < 2,0.

Кардиоверсия. Пациенты могут применять дабигатран этексилат при кардиоверсии.

Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (профилактика инсульта). Катетерная абляция может быть проведена у пациентов, получающих дабигатран этексилат в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Лечение дабигатраном этексилатом прерывать не нужно (см. раздел «Фармакологические свойства» («Фармакодинамика»)).

Чрескожная коронарная ангиопластика (ЧКА) со стентированием (ФП). Пациентов с ФП, перенесших ЧКА со стентированием, можно лечить с помощью дабигатрана этексилата в комбинации с антиагрегантами после достижения гемостаза (см. раздел «Фармакодинамика»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. По вопросам особенностей подбора дозы для этой категории пациентов см. таблицу 3 выше.

Пациенты с риском кровотечения. Пациентов с повышенным риском кровотечения (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения») следует тщательно контролировать клинически (на предмет признаков кровотечения или анемии). Коррекция дозы возможна по решению врача после оценки потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента (см. таблицу 3). Тест на коагуляцию (см. раздел «Особенности применения») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванным чрезмерной экспозицией дабигатрана. Если у пациентов с высоким риском кровотечения выявлена чрезмерная экспозиция дабигатрана, рекомендуется уменьшенная доза (220 мг): по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. При клинически значимом кровотечении лечение следует прекратить.

Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть назначено снижение дозы из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. таблицу 3 выше и раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек. Лечение пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (СКК < 30 мл/мин) дабигатраном этексилатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентам с лёгкими нарушениями функции почек (СКК 50 – ≤ 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (СКК 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 300 мг — по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако пациентам с высоким риском кровотечения возможно снижение дозы дабигатрана этексилата до 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Пациентам с нарушениями функции почек рекомендовано тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение дабигатрана этексилата со слабыми и умеренными ингибиторами Р-гп, например с амиодароном, хинидином или верапамилом. Коррекция дозы не требуется при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Пациентам, одновременно применяющим верапамил, следует снизить дозу (см. таблицу 3 и разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). В этом случае дабигатран этексилат и верапамил следует применять одновременно.

Масса тела. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), однако за пациентами с массой тела < 50 кг рекомендован тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»).

Пол. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения. Лекарственное средство Дабифор®, капсулы, можно принимать независимо от приёма пищи. Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя вскрывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Отсутствуют обоснования применения лекарственного средства Дабифор® педиатрическим пациентам по показаниям: профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ).

Передозировка.

Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендованные, приводят к повышению риска кровотечения.

При подозрении на передозировку с помощью теста на коагуляцию можно определить риск кровотечения (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Калиброванный количественный тест или повторное измерение рТЧ позволяет предсказать время, когда будут достигнуты заданные уровни дабигатрана (см. раздел «Фармакологические свойства»), а также в качестве дополнительной меры можно начать диализ.

Избыточное противодействие свёртыванию может потребовать прекращения лечения дабигатраном этексилатом. Поскольку дабигатран выводится в основном почками, следует поддерживать адекватный диурез.

Поскольку связывание с белками плазмы крови низкое, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).

Управление геморрагическими осложнениями

При геморрагических осложнениях следует прекратить лечение и выяснить источник кровотечения. Необходимо рассмотреть необходимость проведения соответствующего лечения в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восстановления объёма циркулирующей крови, по усмотрению врача.

При возникновении угрожающей жизни или неконтролируемой кровотечи, когда необходимо быстрое устранение антикоагуляционного эффекта дабигатрана, может быть назначен специфический реверсивный агент (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом на фармакодинамическое действие дабигатрана (см. раздел «Особенности применения»).

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсии антикоагуляционного эффекта дабигатрана, однако данные об их пользе в клинических проявлениях, а также возможный риск восстановления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут быть недостоверными после применения предлагаемых концентратов коагуляционных факторов. Следует проявлять осторожность при интерпретации этих тестов. Также следует проявлять осторожность при применении концентратов тромбоцитов, если имеется тромбоцитопения или применялись антиагреганты пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача.

Консультация эксперта по коагуляции может быть рассмотрена в случае значительной кровотечи (при наличии такого эксперта).

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Безопасность дабигатрана этексилата была оценена в ходе клинических исследований у приблизительно 64 000 пациентов, из которых около 35 000 пациентов получали лечение дабигатраном этексилатом.

В целом побочные реакции наблюдались у 22 % пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших препарат для профилактики инсульта и системной эмболии (длительное применение более 3 лет), у 14 % пациентов, которым проводилось лечение тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, и у 15 % пациентов, получавших препарат для профилактики ТГВ и ЛЭ.

Наиболее частой побочной реакцией была кровоточивость, которая наблюдалась примерно у 16,6 % пациентов с фибрилляцией предсердий, длительно лечившихся с целью профилактики инсульта и системной эмболии, и у 14,4 % пациентов, которым проводилось лечение ТГВ/ЛЭ. Поскольку группы пациентов, получавших лечение по трем показаниям, не являются сопоставимыми, а случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений приведена по показаниям и представлена в таблицах 5–8.

Хотя в клинических исследованиях частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут возникать и, в зависимости от локализации, могут привести к потере трудоспособности, угрожающему жизни состоянию или иметь летальный исход.

В таблице 4 приведены побочные реакции, выявленные во время исследований и постмаркетинговых данных по показаниям профилактики инсульта и системной эмболии, а также лечения и профилактики тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, с разбивкой по системам органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 4

Побочные реакции

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения. С учётом фармакологического механизма действия применение дабигатрана этексилата может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая летальный исход) зависят от локализации, степени или распространённости кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения слизистых оболочек (например, желудочно-кишечные, мочеполовые) наблюдались чаще при более длительном лечении дабигатраном этексилатом по сравнению с лечением антагонистами витамина К. Таким образом, в дополнение к достаточному клиническому наблюдению, лабораторная проверка показателей гемоглобина/гематокрита важна для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечения может увеличиваться у определённых групп пациентов, например у пациентов со средними нарушениями функции почек и/или у пациентов, получающих сопутствующую терапию, влияющую на гемостаз, или сильные ингибиторы P-гликопротеина (см. раздел «Особенности применения» («Риск кровотечения»)). На геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головная боль или необъяснимые отёки, одышка и шок неясной этиологии.

Сообщалось о осложнениях, связанных с кровотечением, таких как компартмент-синдром, острая почечная недостаточность вследствие гипоперфузии и нефропатия, связанная с антикоагулянтной терапией, у пациентов с предрасполагающими факторами риска при применении дабигатрана этексилата. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянтную терапию. Специфический препарат для обратного действия на дабигатран — идаруцизумаб — может применяться в случае возникновения неконтролируемого кровотечения (см. раздел «Передозировка»).

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска

В таблице 5 приведены данные о случаях кровотечений от массивных до любых в базовых исследованиях профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Таблица 5

Клинические преимущества дабигатрана этексилата в отношении профилактики инсульта и системной эмболии, а также снижения риска внутричерепного кровотечения по сравнению с варфарином были зафиксированы в отдельных субгруппах, например, при нарушении функции почек, возрасте, одновременном применении других лекарственных средств, таких как антитромбоцитарные препараты или ингибиторы Р-gp. У определённой субгруппы пациентов повышен риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, поэтому избыточный риск кровотечения, связанный с применением дабигатрана, может быть обусловлен желудочно-кишечным кровотечением, которое может возникнуть в течение 3–6 месяцев после начала терапии дабигатраном этексилатом.

Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА у взрослых (лечение ТГВ/ТЭЛА)

В таблице 6 приведены данные о случаях кровотечений, наблюдавшихся в ходе объединённых основных исследований по лечению ТГВ/ТЭЛА. В объединённых исследованиях начальные конечные точки безопасности — массивные кровотечения, массивные или клинически значимые кровотечения и любые кровотечения — были достоверно ниже по сравнению с применением варфарина при номинальном уровне альфа 5 %.

Таблица 6

Кровотечения для обоих методов лечения оценивались после первого применения дабигатрана этексилата или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Приведенные данные включают все случаи кровотечений, наблюдавшиеся во время применения дабигатрана этексилата. Для варфарина были включены все случаи кровотечений, за исключением тех, которые наблюдались в переходный период с парентеральной терапии на варфарин.

В таблице 7 приведены данные о случаях кровотечений, наблюдавшихся в ходе объединенных основных исследований профилактики ТГВ/ТЭ. Некоторые кровотечения были достоверно ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5 %.

Таблица 7

*Отношение риска не оценивали, поскольку случаи не были выявлены ни в одной из групп пациентов.

В таблице 8 приведены данные о случаях кровотечений, наблюдавшихся в ходе основного исследования по профилактике ТГВ/ТЭ. Уровень комбинации массивных кровотечений/клинически значимых кровотечений, а также уровень любых кровотечений при номинальном уровне альфа 5 % были значимо ниже у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с пациентами, применявшими дабигатрана этексилат.

Таблица 8

* Отношение риска не оценивали, поскольку случаи не выявлены ни в одной из групп пациентов.

Агранулоцитоз и нейтропения

Очень редко сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении при применении дабигатрана этексилата. Поскольку о побочных реакциях сообщалось в ходе пострегистрационного наблюдения за популяцией с неизвестным количеством пациентов, достоверно определить их частоту невозможно. Коэффициент сообщаемости оценивали как 7 случаев на 1 миллион пациенто-лет при агранулоцитозе и как 5 случаев на 1 миллион пациенто-лет при нейтропении.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска при применении лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 капсул в блистерах. По 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Контроль серии, выпуск серии лекарственного средства

Това Фармасьютикал Европ С.Л., Испания.

Towa Pharmaceutical Europe S.L., Spain.

Контроль серии, выпуск серии лекарственного средства

Фармадокс Хелскеа Лимитед, Мальта.

Pharmadox Healthcare Limited, Malta.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Калле-де-Сант-Марти, 75–97, Полигон Индустриал Марторельес, Марторельес, 08107, Испания.

Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Spain.

KW20A Кордин Индастриал Парк, Паола, PLA 3000, Мальта.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

Заявитель. АО «Фармак».

Местонахождение заявителя. Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 63.