Dabifor®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Dabifor® (Dabifor)

Composición:

Principio activo: dabigatrán etexilato;

1 cápsula contiene: dabigatrán etexilato mesilato – 172,95 mg, equivalente a dabigatrán etexilato – 150 mg;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina (E 460), carboximetilcelulosa sódica (E 468), crospovidona, talco (E 553b), gránulos de ácido tartárico, hidroxipropilcelulosa, manitol (E 421), estearato de magnesio (E 572);

Composición de la cubierta de la cápsula: hipromelosa (E 464), dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172);

letra impresa en la cápsula con tinta de color negro***;

***composición de la tinta: tinta negra (laca (E 904), propilenglicol (E 1520), solución concentrada de amoníaco (E 527), hidróxido de potasio (E 525), óxido de hierro negro (E 172)).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales: cápsula tamaño «0el», tapa y cuerpo de la cápsula de color rosa/transparente opaco, con la inscripción «DA150» impresa en tinta negra.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Inhibidores directos de la trombina.

Código ATC B01A E07.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El dabigatrán etexilato pertenece a la clase de profármacos de bajo peso molecular que no presentan actividad farmacológica. Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se absorbe rápidamente y se convierte en dabigatrán mediante hidrólisis catalizada por esterasas en la sangre y el hígado. El dabigatrán es un inhibidor directo, competitivo, reversible y potente de la trombina, siendo la sustancia activa principal en el plasma sanguíneo.

Dado que la trombina (una serina proteasa) activa la conversión del fibrinógeno en fibrina en el sistema de coagulación sanguínea, su inhibición previene el desarrollo del trombo. El dabigatrán también inhibe la trombina libre, la trombina unida al fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina.

Efecto farmacodinámico. Existe una clara correlación entre la concentración plasmática de dabigatrán y el grado de efecto anticoagulante, según estudios realizados. El dabigatrán prolonga el tiempo de trombina (TT), el tiempo de coagulación de la sangre (TCS) y el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT).

La prueba cuantitativa del tiempo de trombina diluido calibrado (dTT) proporciona un valor aproximado de la concentración plasmática de dabigatrán que puede compararse con lo esperado. Si el resultado de la prueba de dTT se encuentra en el límite de detección cuantitativa o por debajo, se deben considerar pruebas coagulométricas adicionales (TT, TCS y aPTT).

La prueba de TCS permite la medición directa de la actividad de los inhibidores directos de la trombina.

La prueba de aPTT es ampliamente utilizada y proporciona un indicador aproximado de la intensidad anticoagulante alcanzada con dabigatrán. Sin embargo, la prueba de aPTT tiene sensibilidad limitada y no se utiliza para la cuantificación precisa del efecto anticoagulante, especialmente a concentraciones plasmáticas elevadas de dabigatrán. Aunque los valores elevados de aPTT deben interpretarse con precaución, indican un efecto anticoagulante en el paciente.

Eficacia y seguridad clínicas

Origen étnico

No se han observado diferencias étnicas clínicamente relevantes entre pacientes de origen europeo, afroamericano, latinoamericano, japonés o chino.

En el estudio clínico RE-LY se demostró que el dabigatrán etexilato en dosis de 110 mg dos veces al día no es inferior a la warfarina en la prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV), con menor riesgo de hemorragia intracraneal, hemorragia total o hemorragia mayor. La dosis de dabigatrán de 150 mg dos veces al día reduce significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, muerte por enfermedad vascular, hemorragia intracraneal y hemorragia total en comparación con la warfarina. La frecuencia de hemorragias mayores con estas dosis fue comparable a la de la warfarina. La frecuencia de infartos de miocardio con dabigatrán etexilato en dosis de 110 mg y 150 mg dos veces al día en comparación con warfarina no aumentó significativamente (razón de riesgos [RR] 1,29; p = 0,0929 y RR 1,27; p = 0,1240, respectivamente). Un beneficio claramente positivo del dabigatrán etexilato en comparación con warfarina es la mejora en el monitoreo de la relación internacional normalizada (INR).

Pacientes sometidos a ablación cateterizada por fibrilación auricular

Se realizó un estudio prospectivo, abierto, aleatorizado, multicéntrico, con punto final ciego determinado centralmente (RE-CIRCUIT), en 704 pacientes que recibían tratamiento anticoagulante estable. En el estudio se comparó el tratamiento continuo con dabigatrán etexilato a dosis de 150 mg dos veces al día frente al tratamiento continuo con warfarina ajustado por INR en pacientes sometidos a ablación cateterizada por fibrilación auricular paroxística o persistente. De los 704 pacientes incluidos, 317 fueron sometidos a ablación cateterizada bajo tratamiento continuo con dabigatrán y 318 bajo tratamiento continuo con warfarina. Todos los pacientes se sometieron a ecocardiografía transesofágica antes de la ablación. El punto final primario (hemorragia mayor según criterios ISTH) se alcanzó en 5 (1,6 %) pacientes en el grupo de dabigatrán etexilato y en 22 (6,9 %) en el grupo de warfarina (diferencia de riesgo -5,3 %; intervalo de confianza del 95 % [IC] -8,4; -2,2; p = 0,0009). No se registraron casos de accidente cerebrovascular/embolia sistémica/ataque isquémico transitorio (AIT) en el grupo de dabigatrán etexilato, mientras que en el grupo de warfarina hubo un caso de AIT desde el momento de la ablación hasta 8 semanas después. Este estudio demostró que el uso de dabigatrán etexilato se asocia con una reducción significativa de hemorragias mayores en comparación con el tratamiento con warfarina ajustado por INR durante la ablación.

Datos de estudios no intervencionistas

En un estudio no intervencionista (GLORIA-AF), durante la fase II, se recopilaron datos prospectivos sobre seguridad y eficacia en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) recién diagnosticada, tratados con dabigatrán etexilato en condiciones de vida real. El estudio incluyó a 4859 pacientes que recibieron dabigatrán etexilato (55 % recibieron 150 mg dos veces al día, 43 % recibieron 110 mg dos veces al día, 2 % recibieron 75 mg dos veces al día). El seguimiento fue de 2 años. Los valores medios de CHADS2 y HAS-BLED fueron 1,9 y 1,2, respectivamente. El período medio de observación durante el tratamiento fue de 18,3 meses. Las hemorragias mayores se observaron en 0,97 casos por 100 pacientes-año. Las hemorragias graves se registraron en 0,46 casos por 100 pacientes-año, hemorragia intracraneal en 0,17 casos por 100 pacientes-año y hemorragias gastrointestinales en 0,60 casos por 100 pacientes-año. El accidente cerebrovascular se observó en 0,65 casos por 100 pacientes-año.

Además, en un estudio no intervencionista [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] con más de 134000 pacientes de edad avanzada con FANV en EE. UU. (equivalente a más de 37500 pacientes-año de observación durante el tratamiento), el dabigatrán etexilato (84 % de los pacientes que usaron 150 mg dos veces al día, 16 % que usaron 75 mg dos veces al día) se asoció con un menor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico (RR 0,80, IC 95 % 0,67 – 0,96), hemorragia intracraneal (RR 0,34; IC 0,26 – 0,46) y mortalidad (RR 0,86; IC 0,77 – 0,96), así como un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal (RR 1,28; IC 1,14 – 1,44) en comparación con warfarina. No hubo diferencias en el riesgo de hemorragia mayor (RR 0,97; IC 0,88 – 1,07).

Estas observaciones en condiciones de vida real son coherentes con el perfil de seguridad y eficacia del dabigatrán etexilato establecido en el estudio RE-LY para la indicación indicada.

Pacientes sometidos a angioplastia coronaria percutánea (ACP) con colocación de stent

Se realizó un estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, de fase IIIb, con enmascaramiento de los puntos finales (PROBE), destinado a evaluar la terapia dual con dabigatrán etexilato (110 mg o 150 mg dos veces al día) más clopidogrel o ticagrelor (antagonista P2Y12) en comparación con la terapia triple con warfarina (ajustada a INR 2,0-3,0) más clopidogrel o ticagrelor y ácido acetilsalicílico (AAS), en 2725 pacientes con FANV que habían sido sometidos a ACP con colocación de stent (RE-DUAL PCI). Los pacientes fueron aleatorizados a recibir terapia dual con dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día, terapia dual con dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día o terapia triple con warfarina. Los pacientes de edad avanzada fuera de EE. UU. (mayores de 80 años en todos los países y mayores de 70 años en Japón) fueron aleatorizados para recibir terapia dual con dabigatrán etexilato 110 mg o terapia con warfarina. El punto final primario fue una combinación de hemorragias mayores según definición del ISTH (Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia) o hemorragias clínicamente relevantes menores.

La frecuencia del punto final primario fue del 15,4 % (151 pacientes) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 110 mg frente al 26,9 % (264 pacientes) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,52; IC 95 % 0,42, 0,63; p < 0,0001 para no inferioridad y p < 0,0001 para superioridad) y del 20,2 % (154 pacientes) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 150 mg frente al 25,7 % (196 pacientes) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,72; IC 95 % 0,58, 0,88; p < 0,0001 para no inferioridad y p = 0,002 para superioridad). Según análisis descriptivos, la frecuencia de hemorragias mayores según escala TIMI (terapia de disolución del trombo en infarto de miocardio) fue menor en ambos grupos de terapia dual con dabigatrán etexilato que en el grupo de terapia triple con warfarina: 14 eventos (1,4 %) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 110 mg frente a 37 eventos (3,8 %) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,37; IC 95 % 0,20, 0,68; p = 0,002) y 16 eventos (2,1 %) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 150 mg frente a 30 eventos (3,9 %) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,51; IC 95 % 0,28, 0,93; p = 0,03). En ambos grupos de terapia dual con dabigatrán etexilato se registró una frecuencia menor de hemorragia intracraneal que en el grupo de terapia triple con warfarina: 3 eventos (0,3 %) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 110 mg frente a 10 eventos (1,0 %) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,30; IC 95 % 0,08, 1,07; p = 0,06) y 1 evento (0,1 %) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 150 mg frente a 8 eventos (1,0 %) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,12; IC 95 % 0,02, 0,98; p = 0,047). En cuanto a la frecuencia del punto final combinado de eficacia (muerte, eventos tromboembólicos [infarto de miocardio, accidente cerebrovascular e embolia sistémica] o revascularización no programada), ambos grupos de terapia dual con dabigatrán etexilato no fueron inferiores al grupo de terapia triple con warfarina (13,7 % frente a 13,4 %, respectivamente; RR 1,04; IC 95 % 0,84, 1,29; p = 0,0047 para no inferioridad). No se observaron diferencias estadísticas significativas en los componentes individuales de los puntos finales de eficacia entre ninguno de los grupos de terapia dual con dabigatrán etexilato y el grupo de terapia triple con warfarina.

Estudios clínicos sobre prevención de tromboembolismo en pacientes con válvula cardíaca mecánica

En estudios clínicos realizados en pacientes que recientemente habían sido sometidos a cirugía de reemplazo de válvula cardíaca mecánica (por ejemplo, durante hospitalización) y en pacientes que habían sido sometidos a dicha cirugía hace más de 3 meses, se observó un aumento de complicaciones tromboembólicas (principalmente accidentes cerebrovasculares y trombosis de la válvula artificial, sintomáticas y asintomáticas) y más casos de hemorragia con el tratamiento con dabigatrán etexilato en comparación con warfarina. En pacientes en el período posoperatorio temprano, las hemorragias mayores se manifestaron principalmente como exudado hemorrágico en la cavidad pericárdica, especialmente en pacientes que iniciaron el tratamiento con dabigatrán etexilato (por ejemplo, el tercer día) tras la cirugía de reemplazo de válvula cardíaca (véase la sección «Contraindicaciones»).

Farmacocinética.

Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se convierte rápidamente y completamente en dabigatrán, que es la forma activa en el plasma sanguíneo. La conversión del profármaco dabigatrán etexilato mediante hidrólisis catalizada por esterasas en la sustancia activa dabigatrán es la reacción metabólica predominante. La biodisponibilidad absoluta del dabigatrán tras la administración oral de dabigatrán etexilato es aproximadamente del 6,5 %.

Tras la administración oral de dabigatrán etexilato, el perfil farmacocinético del dabigatrán en plasma sanguíneo se caracteriza por un rápido aumento de la concentración, alcanzando la concentración máxima (Cmax) entre 0,5 y 2 horas tras la administración.

Absorción. La absorción postoperatoria estimada del dabigatrán etexilato entre 1 y 3 horas tras la cirugía fue relativamente baja en comparación con la absorción en voluntarios sanos y mostró un perfil similar del área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC), sin una Cmax elevada en plasma sanguíneo. La Cmax en plasma sanguíneo se alcanza a las 6 horas tras la administración durante el período posoperatorio debido a factores concurrentes como anestesia, parálisis gastrointestinal y cirugía, independientemente de la forma oral del medicamento. En un estudio adicional se demostró que la absorción lenta y prolongada generalmente solo se observa el día de la cirugía. En los días siguientes, la absorción del dabigatrán es rápida y la Cmax en plasma sanguíneo se alcanza a las 2 horas tras la administración del fármaco.

La comida no afecta la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato, pero retrasa el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma sanguíneo (Tmax) en 2 horas. La Cmax y la AUC fueron proporcionales a la dosis.

La biodisponibilidad oral puede aumentar un 75 % tras una dosis única y un 37 % en estado estable en comparación con el fármaco en forma de cápsulas con recubrimiento sin hidroxipropilmetilcelulosa que contenían pelotillas. Por lo tanto, se debe mantener siempre la integridad del recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa de las cápsulas durante la aplicación clínica para evitar un aumento inadvertido de la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato (por ejemplo, vaciar el contenido en alimentos o bebidas) (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Distribución. Se observó una unión baja (34-35 %), independiente de la concentración, del dabigatrán con las proteínas del plasma sanguíneo humano. El volumen de distribución del dabigatrán (60-70 l) excede el volumen total de líquido corporal, lo que indica una distribución moderada del dabigatrán en los tejidos.

Biotransformación. El metabolismo y eliminación del dabigatrán se estudiaron tras la administración de una dosis única intravenosa de dabigatrán marcado radiactivamente en hombres sanos. Tras la administración intravenosa, el dabigatrán radiactivo se eliminó principalmente por orina (85 %). La eliminación por heces representó el 6 % de la dosis administrada. La recuperación de la radioactividad original al nivel del 88-94 % ocurrió a las 168 horas tras la administración de dabigatrán. El dabigatrán se conjuga formando acilglucurónidos farmacológicamente activos. Existen cuatro isómeros posicionales (1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O-acilglucurónido), cada uno de los cuales representa menos del 10 % del dabigatrán total en plasma sanguíneo. Se pueden detectar trazas de otros metabolitos solo mediante métodos analíticos altamente sensibles. El dabigatrán se elimina principalmente sin cambios por orina a una velocidad de aproximadamente 100 ml/min, lo que corresponde a la velocidad de filtración glomerular.

Eliminación. La concentración de dabigatrán en plasma sanguíneo disminuye de forma bifásica con un período terminal medio de semivida de 11 horas en voluntarios sanos de edad avanzada. Tras dosis múltiples, el período de semivida terminal fue de aproximadamente 12-14 horas. El período de semivida no depende de la dosis. El período de semivida se prolonga con la disminución de la función renal.

Grupos de pacientes especiales

Insuficiencia renal. En estudios de fase I, el AUC del dabigatrán tras la administración oral fue aproximadamente 2,7 veces mayor en adultos voluntarios con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina [CrCl] 30-50 ml/min) en comparación con adultos voluntarios sin insuficiencia renal.

En un número pequeño de adultos voluntarios con insuficiencia renal grave (CrCl 10-30 ml/min), el AUC del dabigatrán fue aproximadamente 6 veces mayor y el período de semivida aproximadamente 2 veces más largo en comparación con adultos voluntarios sin insuficiencia renal (véase las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones y advertencias» y «Posología y forma de administración»).

Período de semivida del dabigatrán según función renal (tasa de filtración glomerular

(CrCl) - período de semivida, horas (gCV %; intervalo): ≥ 80 ml/min – 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6); ≥ 50–< 80 ml/min – 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1); ≥ 30–< 50 ml/min – 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0); < 30 ml/min – 27,2 (15,3 %; 21,6–35,0).

Además, la exposición al dabigatrán (en puntos mínimos y máximos) se evaluó en un estudio farmacocinético prospectivo, abierto y aleatorizado con pacientes con FANV y alteraciones graves de la función renal (CrCl 15-30 ml/min) que recibieron dabigatrán etexilato a dosis de 75 mg dos veces al día.

Como resultado de este régimen de administración, la concentración media geométrica en el punto mínimo, medida inmediatamente antes de la siguiente dosis, fue de 155 ng/ml (CVg 76,9 %), y la concentración media geométrica máxima, medida a las 2 horas tras la última dosis, fue de 202 ng/ml (CVg 70,6 %).

El aclaramiento del dabigatrán durante la hemodiálisis se estudió en 7 pacientes adultos con enfermedad renal en estadio terminal sin fibrilación auricular. La diálisis de 4 horas se realizó con una velocidad de dializado de 700 ml/min y una velocidad de flujo sanguíneo de 200 ml/min o de 350-390 ml/min. Esto provocó una reducción de la concentración de dabigatrán del 50-60 %, respectivamente. La cantidad de sustancia eliminada mediante diálisis es proporcional a la velocidad de flujo sanguíneo de 300 ml/min. La actividad anticoagulante del dabigatrán disminuye con la reducción de la concentración en plasma sanguíneo y no afecta la relación farmacodinámica/farmacocinética.

Pacientes de edad avanzada. En un estudio farmacocinético especial de fase I en pacientes de edad avanzada, se observó un aumento del AUC del 40-60 % y de la Cmax superior al 25 % en comparación con pacientes jóvenes. El efecto de la edad sobre la distribución del dabigatrán se confirmó en el estudio RE-LY: concentración aproximadamente un 31 % mayor en pacientes de ≥ 75 años y aproximadamente un 22 % menor en pacientes de < 65 años en comparación con pacientes de 65 a 75 años (véase las secciones «Precauciones y advertencias» y «Posología y forma de administración»).

Insuficiencia hepática. No se observaron cambios en la distribución del dabigatrán en 12 pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) en comparación con 12 pacientes control (véase las secciones «Precauciones y advertencias» y «Posología y forma de administración»).

Peso corporal. La concentración de dabigatrán fue aproximadamente un 20 % menor en adultos con peso corporal > 100 kg en comparación con pacientes con peso corporal de 50-100 kg. La mayoría (80,8 %) de los voluntarios estaban en la categoría de ≥ 50 kg y < 100 kg sin diferencias claras detectadas (véase las secciones «Precauciones y advertencias» y «Posología y forma de administración»). Los datos para la categoría de adultos con peso corporal < 50 kg son limitados.

Sexo. Las pacientes con fibrilación auricular tuvieron concentraciones promedio un 30 % más altas durante y tras la administración. No se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Ascendencia racial. No existen diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética y farmacodinámica del dabigatrán entre pacientes de raza caucásica y negra, o de origen latinoamericano, japonés o chino.

Interacciones farmacocinéticas. Los estudios de interacción in vitro no mostraron inhibición o inducción de los principales isoenzimas del citocromo P450. Esto se confirmó en estudios in vitro con voluntarios sanos, en los que no se observaron interacciones al tratar con dabigatrán etexilato y sustancias activas como atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interacción con el transportador P-gp) y diclofenaco (CYP2C9).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV) que presenten uno o más factores de riesgo, tales como: antecedente de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT), edad ≥ 75 años, insuficiencia cardíaca (Clase ≥ II de la Asociación Cardiológica de Nueva York (ACNY)), diabetes mellitus o hipertensión arterial.

Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), así como prevención de la recurrencia de TVP y EP en adultos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad conocida al dabigatrán o al dabigatrán etexilato o a cualquiera de los excipientes del medicamento (véase la sección «Composición»).
• Alteraciones graves de la función renal (ClCr < 30 ml/min).
• Hemorragia activa clínicamente significativa.
• Lesión o estado considerado como factor de riesgo importante de hemorragia significativa, incluyendo úlcera gastrointestinal actual o reciente, presencia de tumores malignos con alto riesgo de hemorragia, traumatismo reciente del cerebro o médula espinal, cirugía reciente de la médula espinal u oftalmológica, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o patologías vasculares intrarraquídeas o intracerebrales significativas.
• Administración concomitante de cualquier medicamento anticoagulante, como heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (HBPM) (enoxaparina, dalteparina), derivados de la heparina (fondaparinux), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxabán, apixabán), excepto en condiciones específicas, tales como transición desde o hacia terapia anticoagulante (véase la sección «Posología y forma de administración»), cuando la HNF se administra en dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central abierto, o cuando la HNF se administra durante ablación cateterizada de la fibrilación auricular (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Alteraciones de la función hepática o enfermedad hepática que puedan afectar la supervivencia.
• Administración concomitante de inhibidores potentes de P-gp: ketoconazol sistémico, ciclosporina, itraconazol, dronedarona y combinación fija glecaprevir/pibrentasvir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Válvula cardíaca artificial que requiera terapia anticoagulante (véase la sección «Propiedades farmacológicas» («Farmacodinamia»)).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones del transportador

El dabigatrán etexilato es sustrato del transportador de eflujo P-gp. Se espera que la administración concomitante de inhibidores de P-gp aumente la concentración plasmática de dabigatrán.

Salvo que se indique lo contrario, se recomienda una vigilancia clínica cuidadosa (en busca de signos de hemorragia o anemia) cuando se administre dabigatrán junto con inhibidores potentes de P-gp. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de dabigatrán cuando se administre en combinación con ciertos inhibidores de P-gp (véanse las secciones «Farmacodinamia», «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Inhibidores de P-gp

La administración concomitante está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»)

Ketoconazol. El ketoconazol aumenta el valor total de AUC0-∞ y Cmax del dabigatrán en 2,38 y 2,35 veces, respectivamente, tras una dosis oral única de 400 mg, y en 2,53 y 2,49 veces, respectivamente, tras dosis múltiples orales de 400 mg una vez al día.

Dronedarona. Cuando se administra dabigatrán etexilato junto con dronedarona, los valores totales de AUC0-∞ y Cmax del dabigatrán aumentan aproximadamente en 2,4 y 2,3 veces, respectivamente, tras dosis múltiples de 400 mg de dronedarona dos veces al día, y aproximadamente en 2,1 y 1,9 veces, respectivamente, tras una dosis única de 400 mg.

Itraconazol, ciclosporina. En base a resultados in vitro, se puede esperar un efecto similar al observado con ketoconazol.

Glecaprevir/pibrentasvir. La administración concomitante de dabigatrán etexilato con la combinación fija de inhibidores de P-gp glecaprevir/pibrentasvir aumenta el efecto del dabigatrán y puede incrementar el riesgo de hemorragia.

No se recomienda la administración concomitante

Tacrolimus. Se ha demostrado in vitro que el tacrolimus tiene un efecto inhibitorio sobre P-gp similar al del itraconazol y la ciclosporina. No se ha estudiado clínicamente la administración de dabigatrán etexilato con tacrolimus. Sin embargo, datos clínicos limitados con otro sustrato de P-gp (everolimus) sugieren que la inhibición de P-gp por tacrolimus es más débil que la de los inhibidores potentes de P-gp.

Precauciones que deben tenerse en cuenta en caso de administración concomitante (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»)

Verapamilo. Cuando se administra dabigatrán etexilato (150 mg) junto con verapamilo por vía oral, Cmax y AUC del dabigatrán aumentan dependiendo del momento de la administración y de la forma farmacéutica del verapamilo (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

El mayor aumento en la exposición al dabigatrán se observó cuando se administró la primera dosis de verapamilo de liberación inmediata una hora antes del dabigatrán etexilato (aumento de Cmax aproximadamente 2,8 veces y de AUC aproximadamente 2,5 veces). El efecto disminuyó progresivamente con la administración de verapamilo de liberación prolongada (aumento de Cmax aproximadamente 1,9 veces y de AUC aproximadamente 1,7 veces) o con la administración de dosis múltiples de verapamilo (aumento de Cmax aproximadamente 1,6 veces y de AUC aproximadamente 1,5 veces).

No se observó interacción clínicamente significativa cuando se administró verapamilo 2 horas después del dabigatrán etexilato (aumento de Cmax aproximadamente 1,1 veces y de AUC aproximadamente 1,2 veces). Esto se explica por la absorción completa del dabigatrán a las 2 horas.

Amiodarona. Cuando se administra dabigatrán etexilato junto con una dosis única de amiodarona de 600 mg, el volumen y la velocidad de absorción de la amiodarona y de su metabolito activo dietilaminoetanol (DEA) no se modificaron significativamente. AUC y Cmax aumentaron aproximadamente 1,6 y 1,5 veces, respectivamente. Debido al largo periodo de semivida de la amiodarona, la posibilidad de interacción puede persistir durante varias semanas tras la interrupción del tratamiento con amiodarona (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Quinidina. La quinidina se administró en dosis de 200 mg cada 2 horas hasta una dosis total de 1000 mg. El dabigatrán etexilato se administró dos veces al día durante 3 días, el tercer día con o sin quinidina. AUCτ,ss y Cmax,ss del dabigatrán aumentaron en conjunto 1,53 y 1,56 veces, respectivamente, con la administración concomitante de quinidina (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Claritromicina. Cuando se administró claritromicina (500 mg dos veces al día) junto con dabigatrán etexilato en voluntarios sanos, se observó un aumento de AUC aproximadamente 1,19 veces y de Cmax aproximadamente 1,15 veces.

Ticagrelor. Cuando se administró una dosis única de dabigatrán etexilato 75 mg junto con la dosis inicial más alta de ticagrelor 180 mg, AUC y Cmax del dabigatrán aumentaron 1,73 y 1,95 veces, respectivamente. Tras la administración de dosis múltiples de ticagrelor (90 mg dos veces al día), la exposición al dabigatrán aumentó 1,56 y 1,46 veces para AUC y Cmax, respectivamente.

La administración concomitante de la dosis inicial más alta de ticagrelor 180 mg y dabigatrán etexilato 110 mg (en estado de equilibrio) aumenta AUC y Cmax del dabigatrán en 1,49 y 1,65 veces, respectivamente, en comparación con la administración de solo dabigatrán etexilato. Cuando la dosis inicial más alta de 180 mg de ticagrelor se administró 2 horas después de 110 mg de dabigatrán etexilato (en estado de equilibrio), el aumento de AUCτ,ss y Cmax,ss del dabigatrán se redujo a 1,27 y 1,23 veces, respectivamente, en comparación con la administración de solo dabigatrán etexilato. Esta secuencia mixta se recomienda al iniciar el tratamiento con ticagrelor en dosis inicial más alta.

La administración concomitante de 90 mg de ticagrelor dos veces al día (dosis de mantenimiento) con 110 mg de dabigatrán etexilato aumenta AUCτ,ss y Cmax,ss del dabigatrán en 1,26 y 1,29 veces, respectivamente, en comparación con la administración de solo dabigatrán.

Posaconazol. El posaconazol también inhibe P-gp en cierta medida, pero no ha sido estudiado clínicamente, por lo que debe tenerse precaución al administrar dabigatrán etexilato junto con posaconazol.

Inductores de P-gp

Debe evitarse la administración concomitante

Rifampicina, extracto de hierba de San Juan (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoína. Debe evitarse la administración concomitante debido al posible descenso de las concentraciones de dabigatrán.

La administración de rifampicina en dosis de 600 mg una vez al día durante 7 días reduce la Cmax total del dabigatrán y su distribución en un 65,5 % y 67 %, respectivamente. El efecto inductor disminuyó, llevando a una distribución del dabigatrán cercana a la normal el día 7 tras la interrupción del tratamiento con rifampicina. No se observó un aumento adicional de la biodisponibilidad tras los siguientes 7 días.

Inhibidores de proteasa, como ritonavir

No se recomienda la administración concomitante

Ritonavir y sus combinaciones con otros inhibidores de proteasa. Afectan a P-gp (como inhibidores e inductores). No han sido estudiados y, por tanto, no se recomiendan para su administración concomitante con dabigatrán etexilato.

Sustrato de P-gp

Digoxina. En un estudio con 24 voluntarios sanos, no se observaron cambios respecto a la digoxina ni cambios clínicamente significativos en la distribución del dabigatrán con la administración concomitante de dabigatrán etexilato y digoxina.

Anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios

Medicamentos cuya terapia no ha sido estudiada o cuya experiencia de uso es limitada, y medicamentos que pueden aumentar el riesgo de hemorragia cuando se administran concomitantemente con dabigatrán etexilato: anticoagulantes como HNF, HBPM (enoxaparina, dalteparina) y derivados de la heparina (fondaparinux, desirudina), trombolíticos y antagonistas de la vitamina K, rivaroxabán y otros anticoagulantes orales (véase la sección «Contraindicaciones»), medicamentos antiagregantes plaquetarios como antagonistas del receptor GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, dextrano y sulfipirazona (véase la sección «Precauciones de uso»).

De acuerdo con datos limitados del estudio RE-LY, en pacientes con fibrilación auricular, la administración concomitante de otros anticoagulantes orales o parenterales con dabigatrán etexilato o con warfarina aumenta aproximadamente 2,5 veces la frecuencia de hemorragias significativas, principalmente durante la transición de un anticoagulante a otro (véase la sección «Contraindicaciones»). Además, la administración concomitante de antiagregantes, ácido acetilsalicílico (AAS) o clopidogrel duplica aproximadamente la frecuencia de hemorragias mayores tanto con dabigatrán etexilato como con warfarina (véase la sección «Precauciones de uso»).

La HNF puede administrarse en dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central abierto, o durante ablación cateterizada de la fibrilación auricular (véase la sección «Contraindicaciones»).

Interacción con anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). La administración de AINE durante un breve periodo para analgesia perioperatoria no se asoció con un aumento del riesgo de hemorragia cuando se administraron concomitantemente con dabigatrán etexilato. Con la administración prolongada de AINE junto con dabigatrán etexilato o warfarina en el estudio RE-LY, el riesgo de hemorragia aumentó aproximadamente un 50 %.

Clopidogrel. En un estudio con jóvenes voluntarios sanos del sexo masculino, la administración concomitante de dabigatrán etexilato y clopidogrel no prolongó el tiempo de sangrado capilar en comparación con la monoterapia con clopidogrel. Además, los parámetros AUCτ,ss y Cmax,ss del dabigatrán y el efecto del dabigatrán sobre la inhibición de la agregación plaquetaria permanecieron sin cambios en comparación con la terapia combinada y la monoterapia correspondiente. Con dosis de 300 mg o 600 mg de clopidogrel, AUCτ,ss y Cmax,ss del dabigatrán aumentaron aproximadamente un 30–40 % (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ácido acetilsalicílico (AAS). Los datos de estudios indican que la administración concomitante de 81 mg y 325 mg de AAS con dabigatrán etexilato en dosis de 150 mg dos veces al día puede aumentar el riesgo de hemorragias mayores del 12 % al 18 % o al 24 %, respectivamente (véase la sección «Precauciones de uso»).

Heparinas de bajo peso molecular. No se ha estudiado la administración concomitante de heparinas de bajo peso molecular, como enoxaparina, con dabigatrán etexilato. Tras la transición desde un tratamiento de 3 días con enoxaparina 40 mg una vez al día, 24 horas después de la última dosis de enoxaparina, la exposición al dabigatrán fue ligeramente menor que tras la administración de solo dabigatrán etexilato (dosis única de 220 mg). Se observó una mayor actividad anti-FXa/FIIa tras la administración de dabigatrán etexilato con pretratamiento con enoxaparina en comparación con el tratamiento con solo dabigatrán etexilato. Esto se debe al tratamiento previo con enoxaparina y no es clínicamente significativo. El pretratamiento con enoxaparina no afectó a otros tests de anticoagulación del dabigatrán.

Otras interacciones

Administración concomitante de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRSN). Los ISRS e IRSN aumentaron el riesgo de hemorragia durante el estudio en todos los grupos de tratamiento.

Sustancias que afectan al pH gástrico

Pantoprazol. Cuando se administró dabigatrán etexilato junto con pantoprazol, se observó una reducción del 30 % en la AUC del dabigatrán. Pantoprazol y otros inhibidores de la bomba de protones (IBP) se administraron concomitantemente con dabigatrán etexilato en estudios clínicos. La administración concomitante de IBP no redujo la eficacia del dabigatrán etexilato.

Ranitidina. La administración concomitante de ranitidina y dabigatrán etexilato no tuvo un impacto clínicamente relevante sobre la absorción del dabigatrán.

Interacciones relacionadas con el perfil metabólico del dabigatrán etexilato y del dabigatrán

El dabigatrán etexilato y el dabigatrán no son metabolizados por el sistema del citocromo P450 y no tienen in vitro ningún efecto sobre las enzimas del citocromo P450. Por tanto, no se espera que existan interacciones del dabigatrán con medicamentos correspondientes.

Características de uso.

Riesgo de hemorragia. El dabigatrán etexilato debe administrarse con precaución en caso de alto riesgo de hemorragia o cuando se administre simultáneamente con medicamentos que afectan la hemostasia mediante la inhibición de la agregación plaquetaria. Puede producirse hemorragia en cualquier sitio durante el tratamiento. Si se observa una disminución del nivel de hemoglobina y/o hematocrito de causa no identificada o una disminución de la presión arterial, se debe investigar la presencia de hemorragia.

Ante una hemorragia que ponga en peligro la vida o una hemorragia incontrolada, cuando sea necesario detener rápidamente el efecto anticoagulante, está disponible un agente reversor específico, el idarucizumab, para su administración. El dabigatrán se elimina mediante hemodiálisis. Puede considerarse la conveniencia de administrar sangre total fresca o plasma fresco congelado, concentrados de factores de coagulación (activados o no activados), factor VIIa recombinante o concentrados de plaquetas (véase la sección «Sobredosis»).

Durante los estudios clínicos, el uso del dabigatrán etexilato se asoció con una mayor incidencia de hemorragias gastrointestinales graves. Un riesgo aumentado se observó en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) que recibieron dabigatrán 150 mg dos veces al día. Otros factores de riesgo adicionales (véase también la tabla 5) incluyen la administración concomitante con inhibidores de la agregación plaquetaria, como clopidogrel y AAS, o con AINEs, así como la presencia de esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico.

Factores que pueden aumentar el riesgo de hemorragia

Factores farmacodinámicos y cinéticos: edad ≥ 75 años.

Factores que aumentan el nivel plasmático de dabigatrán. Importantes: insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina [CrCl] 30–50 ml/min); inhibidores fuertes de P-gp (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»); administración concomitante de inhibidores de P-gp de intensidad leve a moderada, como amiodarona, verapamilo, quinidina y ticagrelor (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»). Leves: bajo peso corporal (< 50 kg). Los datos en pacientes con peso corporal < 50 kg son limitados (véase la sección «Farmacocinética»).

Interacciones farmacodinámicas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»): AAS y otros inhibidores de la agregación plaquetaria, como el clopidogrel; AINEs; ISRS o ISRN; otros medicamentos que pueden alterar la hemostasia.

Enfermedades/procedimientos con riesgo de hemorragia: trastornos congénitos o adquiridos de la coagulación sanguínea; trombocitopenia o defectos funcionales plaquetarios; biopsia reciente o trauma grave; endocarditis bacteriana; esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico.

Medidas preventivas y manejo del riesgo de hemorragia. Para el tratamiento de complicaciones hemorrágicas, véase la sección «Sobredosis».

Evaluación del beneficio y riesgo. Las lesiones, estados, procedimientos y/o tratamientos farmacológicos (por ejemplo, AINEs, agentes antiagregantes, ISRS e ISRN, véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo») que aumentan el riesgo de hemorragias significativas requieren una evaluación cuidadosa de beneficios y riesgos. El dabigatrán etexilato debe administrarse únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial de hemorragia.

Vigilancia clínica cuidadosa. Se recomienda una vigilancia clínica cuidadosa para detectar signos de hemorragia o anemia durante el período de tratamiento, especialmente en presencia de factores de riesgo combinados (véase la tabla 5). Debe tenerse precaución al administrar dabigatrán etexilato concomitantemente con verapamilo, amiodarona, quinidina o claritromicina (inhibidores de P-gp) y ante la aparición de hemorragia, especialmente en pacientes con alteraciones de la función renal (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»). Se recomienda una vigilancia cuidadosa para detectar signos de hemorragia en pacientes que reciben tratamiento concomitante con AINEs (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato. Los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda deben interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato (véase la sección «Contraindicaciones»).

Ante la aparición de una hemorragia grave, debe interrumpirse el tratamiento y se debe investigar la fuente de la hemorragia, considerando además la posibilidad de utilizar un agente reversor específico (idarucizumab). El dabigatrán se elimina mediante hemodiálisis.

Uso de IBP. Para prevenir hemorragias gastrointestinales, puede considerarse la conveniencia de utilizar IBP.

Parámetros de laboratorio de coagulación. Aunque generalmente este medicamento no requiere monitorización anticoagulante, la determinación del efecto anticoagulante relacionado con el dabigatrán puede ser útil para detectar una concentración excesivamente elevada del mismo en presencia de factores de riesgo adicionales.

Los valores de TTPa, tiempo de trombina (TT) y APTT pueden ser muy útiles, pero los resultados deben interpretarse con precaución debido a las diferencias entre las pruebas (véase la sección «Farmacodinámica»).

La prueba de la razón normalizada internacional (INR) no es fiable en pacientes que han recibido dabigatrán etexilato, ya que se ha observado un aumento falso positivo del INR. Por lo tanto, no debe realizarse la prueba de INR.

En la tabla 1 se muestran los valores umbral inferiores de las pruebas de coagulación que podrían estar asociados con un mayor riesgo de hemorragia (véase la sección «Farmacodinámica»).

Tabla 1

Valores umbral de las pruebas de coagulación que podrían estar asociados con un mayor riesgo de hemorragia

Uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo. El uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo puede considerarse si los resultados del análisis de TTPa, TCA o TCAa no superan el LSN.

Intervenciones quirúrgicas y procedimientos invasivos. Los pacientes que toman dabigatrán etexilato y se someten a procedimientos quirúrgicos o invasivos tienen un riesgo aumentado de hemorragia. Por tanto, puede ser necesario interrumpir temporalmente el tratamiento con dabigatrán etexilato antes de una intervención quirúrgica.

Los pacientes pueden continuar tomando dabigatrán etexilato durante la cardioversión. El tratamiento con dabigatrán etexilato (150 mg dos veces al día) no necesita interrumpirse en pacientes con fibrilación auricular sometidos a ablación por catéter (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Debe tenerse precaución al interrumpir temporalmente el tratamiento antes de una intervención quirúrgica y debe garantizarse el control de la anticoagulación. La eliminación del dabigatrán puede prolongarse en pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Farmacocinética»). Debe tenerse precaución en cualquier procedimiento. En tales casos, una prueba de coagulación (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Contraindicaciones») puede ayudar a determinar si existe alteración en la hemostasia.

Cirugía de urgencia o procedimientos emergentes. El uso de dabigatrán etexilato debe interrumpirse temporalmente. Cuando sea necesario revertir rápidamente el efecto anticoagulante, puede administrarse un agente específico de reversión (idarucizumab). El dabigatrán se elimina mediante hemodiálisis.

La reversión del tratamiento con dabigatrán conlleva un riesgo trombótico en los pacientes. La administración de dabigatrán etexilato puede reiniciarse 24 horas después de la administración de idarucizumab, siempre que el paciente sea clínicamente estable y se haya logrado una hemostasia adecuada.

Intervenciones quirúrgicas o procedimientos en situaciones subagudas. El uso de dabigatrán etexilato debe interrumpirse temporalmente. La intervención quirúrgica o procedimiento debe posponerse al menos 12 horas después de la última dosis de dabigatrán, si es posible. Si la intervención quirúrgica no puede posponerse, el riesgo de hemorragia puede aumentar. Debe evaluarse cuidadosamente el riesgo de hemorragia frente a la urgencia del procedimiento antes de administrar el medicamento.

Cirugía programada. Siempre que sea posible, el uso de dabigatrán etexilato debe interrumpirse al menos 24 horas antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos. En pacientes con alto riesgo de hemorragia o en caso de cirugía mayor, cuando pueda ser necesaria la realización de medidas de hemostasia, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato de 2 a 4 días antes de la cirugía.

Tabla 2

Normas para la interrupción del tratamiento antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos

Anestesia raquídea/anestesia epidural/punción lumbar. Los procedimientos como la anestesia raquídea pueden requerir un funcionamiento completo del sistema de hemostasia.

El riesgo de aparición de hematoma raquídeo o epidural puede aumentar en caso de punción traumática o repetida, así como con la colocación prolongada de catéteres epidurales durante el período postoperatorio. Tras la extracción del catéter, se debe esperar al menos 2 horas antes de administrar la primera dosis de dabigatrán etexilato. Estos pacientes requieren una observación cuidadosa de síntomas neurológicos y signos de hematoma raquídeo o epidural.

Fase postoperatoria. El tratamiento con dabigatrán etexilato debe reanudarse o iniciarse tras procedimientos invasivos o intervenciones quirúrgicas tan pronto como lo permita la situación clínica y se haya alcanzado un nivel adecuado de hemostasia.

Debe tenerse precaución al tratar a pacientes con riesgo de hemorragia o pacientes con riesgo de efecto excesivo, especialmente aquellos con función renal reducida (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Contraindicaciones»).

Pacientes con alto riesgo de mortalidad quirúrgica y con factores genéticos de riesgo de complicaciones tromboembólicas. Los datos sobre la eficacia y seguridad del dabigatrán etexilato en este grupo de pacientes son limitados, por lo que el tratamiento debe realizarse con precaución.

Alteración de la función hepática. Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas, que superaban más de dos veces los valores máximos normales, fueron excluidos de los estudios principales. Debido a la falta de experiencia terapéutica, no se recomienda el uso de dabigatrán etexilato en este grupo de pacientes.

El uso del medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedades hepáticas que puedan afectar la supervivencia (véase la sección «Contraindicaciones»).

Interacción con inductores de P-gp. Se debe evitar la administración concomitante de inductores de P-gp debido a la posible reducción de las concentraciones de dabigatrán (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes con síndrome antifosfolípido. Los anticoagulantes orales directos, incluido el dabigatrán etexilato, no se recomiendan en pacientes con antecedentes de trombosis y diagnóstico de síndrome antifosfolípido. En particular, en pacientes con reacción positiva triple (anticoagulante lúpico, anticuerpos anti-cardiolipina y anticuerpos anti-beta-2-glicoproteína I), el tratamiento con anticoagulantes orales directos puede asociarse con una mayor frecuencia de eventos trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con antagonistas de la vitamina K.

Infarto de miocardio. Según los datos del estudio clínico RE-LY (ACVA, véase la sección «Farmacodinámica») (dabigatrán etexilato – 110 mg dos veces al día, dabigatrán etexilato – 150 mg dos veces al día y warfarina), el riesgo absoluto más alto de infarto de miocardio se observó en los siguientes subgrupos con riesgo relativo similar: pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, pacientes ≥ 65 años con diabetes o enfermedad arterial coronaria, pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40 % y pacientes con insuficiencia renal moderada. Además, se observó un riesgo aumentado de infarto de miocardio en pacientes que recibían AAS junto con clopidogrel o solo clopidogrel.

Según los datos de estudios sobre TVP/EP, se observó una mayor incidencia de infarto de miocardio en pacientes que recibieron dabigatrán etexilato en comparación con aquellos que recibieron warfarina: 0,4 % y 0,2 % respectivamente en estudios de corta duración, y 0,8 % y 0,1 % en estudios de larga duración.

Según los datos de otro estudio que comparó dabigatrán etexilato con placebo, la incidencia de infarto de miocardio fue del 0,1 % en pacientes que recibieron dabigatrán etexilato y del 0,2 % en pacientes que recibieron placebo.

Pacientes con cáncer (TVP/EP). No se han investigado la eficacia ni la seguridad del medicamento en este grupo de pacientes.

Precauciones especiales de uso. Al extraer la cápsula de Dabifor® del blíster, se deben seguir las siguientes instrucciones: separar un blíster individual del resto a lo largo de la línea perforada; extraer la cápsula dura del blíster inmediatamente antes de su uso; retirar la lámina de aluminio del blíster sin presionar la cápsula a través de la misma.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante el tratamiento con Dabifor®.

Embarazo. No existen datos adecuados sobre el uso de Dabifor® en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para las mujeres embarazadas es desconocido. No se debe usar dabigatrán etexilato durante el embarazo, excepto en casos donde el beneficio esperado para la mujer supere el riesgo potencial para el feto.

Lactancia. No existen datos clínicos sobre el efecto de dabigatrán en lactantes alimentados con leche materna. Como medida de precaución, se debe interrumpir la lactancia.

Fertilidad. No existen datos sobre el efecto sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Dabigatrán etexilato no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosis.

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo (prevención del ACFA).

Tratamiento del tromboembolismo venoso profundo (TEP) y de la embolia pulmonar (EP) y prevención del TEP y EP recurrentes en adultos.

Tabla 3

Dosis recomendadas de dabigatrán etexilato en ACFA, TEP y EP

En caso de TVP/EP, se recomienda utilizar 220 mg de dabigatrán etexilato: 1 cápsula de 110 mg 2 veces al día. Esta dosis se basa en análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos y no se ha estudiado en condiciones clínicas.

Véase la información indicada a continuación y las secciones «Farmacodinámica», «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones» y «Precauciones de uso».

En caso de intolerancia al dabigatrán etexilato, los pacientes deben recibir instrucciones sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico para pasar a una terapia alternativa adecuada con el fin de prevenir el accidente cerebrovascular y la embolia sistémica asociada con la fibrilación auricular, así como para el tratamiento del trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar.

Evaluación de la función renal antes y durante el tratamiento con dabigatrán etexilato

En todos los pacientes, especialmente en pacientes de edad avanzada (> 75 años), ya que la insuficiencia renal puede presentarse frecuentemente en este grupo de edad:

• Antes de iniciar el tratamiento con dabigatrán etexilato, se debe evaluar la función renal mediante el cálculo del aclaramiento de creatinina para excluir una insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min) (véanse las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
• Se debe evaluar la función renal si se sospecha de alteración de la función renal durante el tratamiento (por ejemplo, en caso de hipovolemia, deshidratación o uso concomitante de ciertos medicamentos).

Requisitos adicionales para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y pacientes de 75 años o más:

• Durante el tratamiento con dabigatrán etexilato, se debe evaluar la función renal al menos una vez al año o con mayor frecuencia según sea necesario en ciertas situaciones clínicas si se espera que la función renal pueda disminuir o empeorar (por ejemplo, en caso de hipovolemia, deshidratación o uso concomitante de ciertos medicamentos).

El método utilizado para evaluar la función renal (TFG, ml/min) es el método de Cockcroft-Gault.

Duración del tratamiento en FA no valvular, TVP y EP

En la FA no valvular, el uso del medicamento debe ser a largo plazo.

En la TVP y la EP, la duración del tratamiento se determina individualmente tras una evaluación cuidadosa del beneficio terapéutico frente al riesgo de hemorragia (véase la sección «Precauciones de uso»).

El tratamiento de corta duración (no menos de 3 meses) debe basarse en factores de riesgo temporales (como cirugía reciente, traumatismo, inmovilización), mientras que el tratamiento a largo plazo debe basarse en factores de riesgo permanentes o en TVP o EP idiopática.

Dosis olvidada. Se puede tomar la dosis olvidada de dabigatrán etexilato hasta 6 horas antes de la hora programada para la siguiente dosis. Si faltan menos de 6 horas para la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis olvidada.

No se debe tomar una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato. No se debe interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato sin consultar al médico. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de consultar al médico si aparecen síntomas gastrointestinales como dispepsia (véase la sección «Reacciones adversas»).

Transición del tratamiento con dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral. Se recomienda esperar 12 horas tras la última dosis antes de pasar al anticoagulante parenteral (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Transición del tratamiento con anticoagulantes parenterales al dabigatrán etexilato. Tras la interrupción del anticoagulante parenteral, el dabigatrán etexilato se inicia 0–2 horas antes de la hora prevista para la siguiente dosis del anticoagulante parenteral o en el momento de la interrupción del tratamiento con anticoagulante parenteral en caso de tratamiento continuo (por ejemplo, heparina no fraccionada intravenosa) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Transición del tratamiento con dabigatrán etexilato a antagonistas de la vitamina K. Condiciones para la transición a antagonistas de la vitamina K según el valor de TFG:

• TFG ≥ 50 ml/min: iniciar el tratamiento con antagonistas de la vitamina K 3 días antes de interrumpir el dabigatrán etexilato;
• TFG ≥ 30 – <50 ml/min: iniciar el tratamiento con antagonistas de la vitamina K 2 días antes de interrumpir el dabigatrán etexilato.

Dado que el dabigatrán etexilato puede aumentar el INR, el INR reflejará mejor el efecto de los antagonistas de la vitamina K solo 2 días después de la interrupción del dabigatrán etexilato. Hasta entonces, el valor del INR debe interpretarse con precaución.

Transición del tratamiento con antagonistas de la vitamina K al dabigatrán etexilato. Se debe interrumpir el tratamiento con antagonistas de la vitamina K. El dabigatrán etexilato puede administrarse tan pronto como el INR sea < 2,0.

Cardioversión. Los pacientes pueden continuar con dabigatrán etexilato durante la cardioversión.

Ablación cateterizada en la fibrilación auricular (prevención de ACV). La ablación cateterizada puede realizarse en pacientes que reciben dabigatrán etexilato a una dosis de 150 mg 2 veces al día. No es necesario interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato (véase la sección «Propiedades farmacológicas» («Farmacodinámica»)).

Angioplastia coronaria percutánea (ACP) con colocación de stent (FA no valvular). Los pacientes con FA no valvular que han sido sometidos a ACP con colocación de stent pueden recibir tratamiento con dabigatrán etexilato en combinación con agentes antiagregantes tras alcanzar la hemostasia (véase la sección «Farmacodinámica»).

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. Para las particularidades del ajuste de dosis en esta categoría de pacientes, véase la tabla 3 anterior.

Pacientes con riesgo de hemorragia. Los pacientes con riesgo aumentado de hemorragia (véanse las secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones» y «Precauciones de uso») deben ser vigilados cuidadosamente desde el punto de vista clínico (en busca de signos de hemorragia o anemia). El ajuste de dosis puede considerarse por decisión del médico tras evaluar los beneficios y riesgos potenciales para cada paciente (véase la tabla 3). Una prueba de coagulación (véase la sección «Precauciones de uso») puede ayudar a identificar a pacientes con riesgo aumentado de hemorragia debido a una exposición excesiva al dabigatrán. Si se detecta una exposición excesiva al dabigatrán en pacientes con alto riesgo de hemorragia, se recomienda una dosis reducida (220 mg): 1 cápsula de 110 mg 2 veces al día. En caso de hemorragia clínicamente significativa, el tratamiento debe interrumpirse.

A los pacientes con gastritis, esofagitis o enfermedad por reflujo gastroesofágico puede prescribírseles una dosis reducida debido al mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal grave (véanse la tabla 3 anterior y la sección «Precauciones de uso»).

Alteración de la función renal. El tratamiento con dabigatrán etexilato está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función renal (TFG < 30 ml/min) (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración leve de la función renal (TFG 50 – ≤ 80 ml/min). Para pacientes con alteración moderada de la función renal (TFG 30–50 ml/min), la dosis recomendada de dabigatrán etexilato es de 300 mg: 1 cápsula de 150 mg 2 veces al día. Sin embargo, en pacientes con alto riesgo de hemorragia, puede considerarse una reducción de la dosis de dabigatrán etexilato a 220 mg: 1 cápsula de 110 mg 2 veces al día (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»). Se recomienda una vigilancia clínica cuidadosa en pacientes con alteración de la función renal.

Uso concomitante de dabigatrán etexilato con inhibidores de P-gp de intensidad débil a moderada, por ejemplo, amiodarona, quinidina o verapamilo. No se requiere ajuste de dosis al usar concomitantemente con amiodarona o quinidina (véanse las secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones» y «Precauciones de uso»).

En pacientes que usan verapamilo concomitantemente, se debe reducir la dosis (véanse la tabla 3 y las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones» y «Precauciones de uso»). En este caso, el dabigatrán etexilato y el verapamilo deben administrarse al mismo tiempo.

Peso corporal. No se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»), pero se recomienda un control clínico cuidadoso en pacientes con peso corporal < 50 kg (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sexo. No se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Vía de administración. El medicamento Dabifor®, cápsulas, puede tomarse independientemente de las comidas. La cápsula debe tragarse entera, con un vaso de agua, para facilitar su paso al estómago. Los pacientes deben ser advertidos de que no deben abrir la cápsula, ya que esto podría aumentar el riesgo de hemorragia (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos.

No existe justificación para el uso del medicamento Dabifor® en pacientes pediátricos para las indicaciones: prevención del accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular, tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP).

Sobredosis.

Las dosis de dabigatrán etexilato superiores a las recomendadas aumentan el riesgo de hemorragia.

En caso de sospecha de sobredosis, una prueba de coagulación puede ayudar a determinar el riesgo de hemorragia (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»). Una prueba cuantitativa calibrada o mediciones repetidas del TTPa permiten predecir el momento en que se alcanzarán niveles específicos de dabigatrán (véase la sección «Propiedades farmacológicas»); como medida adicional, puede iniciarse diálisis.

Una anticoagulación excesiva puede requerir la interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato. Dado que el dabigatrán se elimina principalmente por vía renal, se debe mantener un adecuado diuresis.

Debido a que la unión a las proteínas plasmáticas es baja, el dabigatrán puede eliminarse mediante diálisis; sin embargo, la experiencia clínica con diálisis es limitada (véase la sección «Farmacocinética»).

Manejo de las complicaciones hemorrágicas

En caso de complicaciones hemorrágicas, se debe interrumpir el tratamiento y determinar la fuente de la hemorragia. Debe considerarse la necesidad de tratamiento adecuado según la situación clínica, por ejemplo, hemostasia quirúrgica o reposición del volumen sanguíneo circulante, según indicación médica.

En caso de hemorragia con riesgo vital o hemorragia incontrolada, cuando sea necesario revertir rápidamente el efecto anticoagulante del dabigatrán, puede administrarse un agente específico de reversión (idarucizumab) con efecto antagonista sobre el efecto farmacodinámico del dabigatrán (véase la sección «Precauciones de uso»).

Puede considerarse la administración de concentrados de factores de coagulación (activados o no activados). Existen datos experimentales sobre el papel de estos agentes en la reversión del efecto anticoagulante del dabigatrán, pero la evidencia sobre su utilidad clínica y el posible riesgo de reaparición de eventos tromboembólicos es muy limitada. Las pruebas de coagulación pueden ser poco fiables tras la administración de los concentrados de factores de coagulación propuestos. Se debe tener precaución al interpretar estas pruebas. También debe tenerse precaución al administrar concentrados de plaquetas si existe trombocitopenia o si se han usado medicamentos antiagregantes de acción prolongada. El tratamiento sintomático se realiza según las recomendaciones del médico.

Puede considerarse la consulta con un experto en coagulación en caso de hemorragia significativa (si existe tal experto).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad del dabigatrán etexilato se ha evaluado en estudios clínicos en aproximadamente 64 000 pacientes, de los cuales unos 35 000 recibieron tratamiento con dabigatrán etexilato.

En general, se observaron reacciones adversas en el 22 % de los pacientes con fibrilación auricular que recibieron el medicamento para la prevención del ictus y la embolia sistémica (tratamiento prolongado superior a 3 años), en el 14 % de los pacientes tratados para trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, y en el 15 % de los pacientes que recibieron el medicamento para la prevención de TVP y EP.

La reacción adversa más frecuente fue el sangrado, observado aproximadamente en el 16,6 % de los pacientes con fibrilación auricular tratados a largo plazo para la prevención del ictus y la embolia sistémica, y en el 14,4 % de los pacientes tratados por TVP/EP. Dado que los grupos de pacientes tratados según las tres indicaciones no son comparables y los casos de sangrado se distribuyen por sistemas orgánicos, la descripción breve de sangrados graves y de cualquier sangrado se presenta separada por indicación y se muestra en las tablas 5-8.

Aunque en los estudios clínicos la frecuencia fue baja, pueden ocurrir sangrados graves o mayores y, dependiendo de la localización, provocar pérdida de capacidad funcional, un estado potencialmente mortal o tener un desenlace letal.

En la tabla 4 se muestran las reacciones adversas detectadas durante los estudios clínicos y los datos poscomercialización para las indicaciones de prevención del ictus y la embolia sistémica, así como para el tratamiento y prevención de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 - < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1 000 - < 1/100), raro (≥ 1/10 000 - < 1/1 000), muy raro (< 1/10 000) e incidencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 4

Reacciones adversas

Descripción de reacciones adversas específicas

Hemorragias. Debido al mecanismo farmacológico de acción, el uso de dabigatrán etexilato puede asociarse con un mayor riesgo de hemorragia oculta o manifiesta, que puede ocurrir en cualquier tejido u órgano. Los síntomas y la gravedad (incluyendo el resultado letal) dependen de la localización, grado y/o extensión de la hemorragia y/o anemia. Durante los estudios clínicos, se observaron con mayor frecuencia hemorragias de membranas mucosas (por ejemplo, gastrointestinales, genitourinarias) con el tratamiento prolongado con dabigatrán etexilato en comparación con el tratamiento con antagonistas de la vitamina K. Por lo tanto, además de una adecuada vigilancia clínica, es importante realizar pruebas de laboratorio para detectar hemoglobina/hematocrito con el fin de identificar hemorragias ocultas. El riesgo de hemorragia puede aumentar en ciertos grupos de pacientes, por ejemplo, en aquellos con alteraciones renales leves a moderadas y/o en pacientes con terapia concomitante que afecte la hemostasia, o con inhibidores potentes de P-gp (ver sección «Instrucciones de uso» («Riesgo de hemorragia»)). Los signos de complicaciones hemorrágicas pueden incluir debilidad, palidez, mareo, dolor de cabeza o inflamación inexplicable, disnea y shock de causa desconocida.

Se han notificado complicaciones derivadas de hemorragias, tales como síndrome de compartimento, insuficiencia renal aguda por hipoperfusión y nefropatía asociada al tratamiento anticoagulante, observadas en pacientes con factores de riesgo predisponentes durante el uso de dabigatrán etexilato. Por lo tanto, debe considerarse la posibilidad de hemorragia al evaluar el estado de cualquier paciente que reciba tratamiento anticoagulante. Un antídoto específico para el dabigatrán, la idarucizumab, puede utilizarse en caso de hemorragia incontrolada (ver sección «Sobredosis»).

Prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en adultos con fibrilación auricular con uno o más factores de riesgo

En la Tabla 5 se muestran los datos sobre casos de hemorragia, desde mayores hasta cualquier tipo, en los estudios principales de prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular.

Tabla 5

Las ventajas clínicas del dabigatrán etexilato respecto a la prevención del ictus y la embolia sistémica, así como la reducción del riesgo de hemorragia intracraneal en comparación con la warfarina, se han observado en subgrupos individuales, por ejemplo, según la insuficiencia renal, la edad o el uso concomitante de otros medicamentos, como agentes antiagregantes o inhibidores de la glucoproteína P. Un subgrupo determinado de pacientes presenta un riesgo aumentado de hemorragia mayor con el uso de anticoagulantes; por lo tanto, el riesgo excesivo de hemorragia asociado al dabigatrán puede deberse a hemorragia gastrointestinal, que puede ocurrir entre los 3 y 6 meses posteriores al inicio del tratamiento con dabigatrán etexilato.

Tratamiento del TEP y la ETV, y prevención del TEP y la ETV recurrentes en adultos (tratamiento del TEP/ETV)

En la tabla 6 se muestran los datos sobre los casos de hemorragia observados durante los estudios principales combinados sobre el tratamiento del TEP/ETV. En los estudios combinados, los puntos finales primarios de seguridad —hemorragia mayor, hemorragia mayor o clínicamente relevante y cualquier hemorragia— fueron significativamente más bajos en comparación con los observados con warfarina, a un nivel alfa nominal del 5 %.

Tabla 6

Las hemorragias para ambos métodos de tratamiento se evaluaron a partir del primer uso de dabigatrán etexilato o warfarina tras finalizar la terapia parenteral (solo período de tratamiento oral). Los datos presentados incluyen todos los casos de hemorragia observados durante el tratamiento con dabigatrán etexilato. Para el warfarina, se incluyeron todos los casos de hemorragia excepto aquellos observados durante el período transitorio de transición desde la terapia parenteral al warfarina.

En la Tabla 7 se muestran los datos sobre los casos de hemorragia observados durante los estudios principales combinados de prevención del TEP/TVG. Algunas hemorragias fueron significativamente menos frecuentes en comparación con las observadas con warfarina, con un nivel alfa nominal del 5 %.

Tabla 7

*La relación de riesgo no se evaluó, ya que no se identificaron casos en ninguno de los grupos de pacientes.

En la tabla 8 se presentan los datos sobre los casos de hemorragia observados durante el estudio principal de prevención del TEP/TVG. La combinación de hemorragias mayores/hemorragias clínicamente relevantes y la tasa de cualquier hemorragia a un nivel alfa nominal del 5 % fueron significativamente más bajas en los pacientes que recibieron placebo en comparación con aquellos que recibieron dabigatrán etexilato.

Tabla 8

* No se evaluó la relación de riesgo ya que no se detectaron casos en ninguno de los grupos de pacientes.

Agranulocitosis y neutropenia

Muy raramente se han notificado casos de agranulocitosis y neutropenia durante el uso de dabigatrán etexilato. Dado que los eventos adversos se notificaron durante estudios poscomercialización en una población de tamaño desconocido, no es posible determinar con precisión su frecuencia. La tasa de notificación se estimó en 7 eventos por 1 millón de pacientes-año en el caso de agranulocitosis y en 5 eventos por 1 millón de pacientes-año en el caso de neutropenia.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales de la salud están obligados a notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con la legislación vigente.

Período de validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 cápsulas por blíster. 6 blísteres por estuche.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Control de lote, liberación del lote del medicamento

Towa Pharmaceutical Europe S.L., España.

Towa Pharmaceutical Europe S.L., Spain.

Control de lote, liberación del lote del medicamento

Pharmadox Healthcare Limited, Malta.

Pharmadox Healthcare Limited, Malta.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, España.

Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Spain.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

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Titular del medicamento. AT «Farmak».

Domicilio del titular. Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilivska, 63.