Dabifor®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Dabifor® (Dabifor)

Composizione:

Principio attivo: dabigatran etexilato;

1 capsula contiene: dabigatran etexilato mesilato – 172,95 mg, equivalente a dabigatran etexilato – 150 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina (E 460), sodio croscarmellosa (E 468), crospovidone, talco (E 553b), granuli di acido tartarico, idrossipropilcellulosa, mannitolo (E 421), magnesio stearato (E 572);

Composizione della capsula: idrossipropilmetilcellulosa (E 464), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172);

iscrizione sulla capsula in inchiostro nero***;

***composizione dell'inchiostro: inchiostro nero (lacca (E 904), glicole propilenico (E 1520), ammoniaca soluzione concentrata (E 527), idrossido di potassio (E 525), ossido di ferro nero (E 172)).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsula di dimensione «0el», cappuccio e corpo della capsula di colore rosa/semi-opaco con l'iscrizione «DA150» stampata in inchiostro nero.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Inibitori diretti della trombina.

Codice ATC B01A E07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Dabigatran etexilato appartiene ai farmaci prodrugs a basso peso molecolare che non mostrano attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, il dabigatran etexilato viene rapidamente assorbito e convertito in dabigatran attraverso un processo di idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato. Il dabigatran è un potente inibitore diretto, reversibile e competitivo della trombina ed è la sostanza attiva principale nel plasma.

Poiché la trombina (una serina proteasi) attiva la conversione del fibrinogeno in fibrina nel sistema della coagulazione, la sua inibizione previene lo sviluppo del trombo. Il dabigatran inibisce anche la trombina libera, la trombina legata al fibrina e l'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina.

Effetto farmacodinamico. Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatran e il grado di effetto anticoagulante osservato negli studi. Il dabigatran prolunga il tempo di trombina (TT), il tempo di coagulazione del sangue (TCS) e il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT).

Il test quantitativo del tempo di trombina diluito calibrato (dTT) fornisce un valore approssimativo della concentrazione plasmatica di dabigatran che può essere confrontato con quello atteso. Se il risultato del test dTT è al limite o al di sotto del limite quantitativo, si dovrebbero considerare ulteriori test di coagulazione (TT, TCS e aPTT).

Il test TCS permette una misurazione diretta dell'attività degli inibitori diretti della trombina.

Il test aPTT è ampiamente disponibile e fornisce un indicatore approssimativo dell'intensità anticoagulante raggiunta con dabigatran. Tuttavia, il test aPTT ha una sensibilità limitata e non è utilizzato per una quantificazione precisa dell'effetto anticoagulante, specialmente a concentrazioni plasmatiche elevate di dabigatran. Benché valori elevati di aPTT debbano essere interpretati con cautela, indicano comunque un effetto anticoagulante nel paziente.

Efficacia e sicurezza clinica

Origine etnica

Non sono state osservate differenze etniche clinicamente rilevanti tra pazienti di origine caucasica, afroamericana, ispanica, giapponese o cinese.

Nello studio clinico RE-LY è stato dimostrato che il dabigatran etexilato alla dose di 110 mg due volte al giorno non è inferiore al warfarin nella prevenzione di ictus ed embolia sistemica in adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) con ridotto rischio di emorragia intracerebrale, emorragia generale o emorragia maggiore. La dose di dabigatran di 150 mg due volte al giorno riduce in modo significativo il rischio di ictus ischemico ed emorragico, morte per malattia vascolare, emorragia intracerebrale ed emorragia generale rispetto al warfarin. La frequenza di emorragie maggiori con queste dosi era paragonabile a quella del warfarin. La frequenza di infarti miocardici con dabigatran etexilato alle dosi di 110 mg e 150 mg due volte al giorno rispetto al warfarin non aumentava in modo significativo (rapporto di rischio (RR) 1,29; p = 0,0929 e RR 1,27; p = 0,1240 rispettivamente). Un effetto positivo significativo del dabigatran etexilato rispetto al warfarin è il miglioramento del monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Pazienti sottoposti ad ablazione catetere per fibrillazione atriale

Uno studio prospettico, randomizzato, in aperto, multicentrico, con endpoint finale valutato in modo cieco (RE-CIRCUIT), è stato condotto su 704 pazienti in trattamento con terapia anticoagulante stabile. Nello studio è stata confrontata la terapia continua con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno con la terapia continua con warfarin corretta in base all'INR in pazienti sottoposti ad ablazione catetere per fibrillazione atriale parossistica o persistente. Dei 704 pazienti arruolati, 317 hanno subito ablazione catetere sotto terapia continua con dabigatran e 318 sotto terapia continua con warfarin. Tutti i pazienti hanno eseguito un'ecocardiografia transesofagea prima dell'ablazione catetere. L'endpoint primario (emorragia maggiore definita secondo i criteri ISTH) è stato raggiunto da 5 (1,6 %) pazienti nel gruppo dabigatran etexilato e da 22 (6,9 %) nel gruppo warfarin (differenza di rischio -5,3 %; intervallo di confidenza (IC) 95 % -8,4; -2,2; p = 0,0009). Nel gruppo dabigatran etexilato non si sono verificati casi di ictus/embolia sistemica/attacco ischemico transitorio (AIT), mentre nel gruppo warfarin si è verificato un caso di AIT dal momento dell'ablazione fino a 8 settimane dopo. Questo studio ha dimostrato che l'uso di dabigatran etexilato è associato a una riduzione significativa del tasso di emorragie maggiori rispetto alla terapia con warfarin corretta in base all'INR durante l'ablazione.

Dati da studi non interventistici

In uno studio non interventistico (GLORIA-AF), dati di efficacia e sicurezza sono stati raccolti prospetticamente (fase II) in pazienti con recente diagnosi di fibrillazione atriale non valvolare (FANV) trattati con dabigatran etexilato in condizioni di vita reale. Lo studio ha incluso 4859 pazienti trattati con dabigatran etexilato (55 % alla dose di 150 mg due volte al giorno, 43 % a 110 mg due volte al giorno, 2 % a 75 mg due volte al giorno). Il follow-up è stato di 2 anni. I punteggi medi CHADS2 e HAS-BLED erano rispettivamente 1,9 e 1,2. Il periodo medio di osservazione durante il trattamento è stato di 18,3 mesi. Le emorragie maggiori si sono verificate in 0,97 casi per 100 pazienti-anno. Emorragie minacciose per la vita sono state registrate in 0,46 casi per 100 pazienti-anno, emorragia intracerebrale in 0,17 casi per 100 pazienti-anno ed emorragie gastrointestinali in 0,60 casi per 100 pazienti-anno. L'ictus si è verificato in 0,65 casi per 100 pazienti-anno.

Inoltre, in uno studio non interventistico [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] su oltre 134000 pazienti anziani con FANV negli Stati Uniti (equivalente a oltre 37500 pazienti-anno di osservazione durante il trattamento), il dabigatran etexilato (84 % dei pazienti alla dose di 150 mg due volte al giorno, 16 % a 75 mg due volte al giorno) è stato associato a un ridotto rischio di ictus ischemico (RR 0,80, IC 95 % 0,67 – 0,96), emorragia intracerebrale (RR 0,34; IC 0,26 – 0,46) e mortalità (RR 0,86; IC 0,77 – 0,96), nonché a un aumentato rischio di emorragia gastrointestinale (RR 1,28; IC 1,14 – 1,44) rispetto al warfarin. Non vi è stata differenza nel rischio di emorragia maggiore (RR 0,97; IC 0,88 – 1,07).

Queste osservazioni nel contesto della vita reale sono coerenti con il profilo di sicurezza ed efficacia del dabigatran etexilato stabilito nello studio RE-LY per l'indicazione indicata.

Pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea (ACPC) con impianto di stent

Uno studio prospettico, randomizzato, in aperto, in cieco per gli endpoint (PROBE), di fase IIIb, è stato condotto su 2725 pazienti con FANV sottoposti ad ACPC con impianto di stent (RE-DUAL PCI), per valutare la terapia doppia con dabigatran etexilato (110 mg o 150 mg due volte al giorno) più clopidogrel o ticagrelor (antagonista P2Y12) rispetto alla terapia tripla con warfarin (aggiustato all'INR 2,0-3,0) più clopidogrel o ticagrelor e acido acetilsalicilico (AAS). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere terapia doppia con dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno, terapia doppia con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno o terapia tripla con warfarin. Pazienti anziani al di fuori degli Stati Uniti (età ≥ 80 anni per tutti i paesi, ≥ 70 anni per il Giappone) sono stati randomizzati a ricevere terapia doppia con dabigatran etexilato 110 mg o terapia con warfarin. L'endpoint primario era una combinazione di emorragie maggiori secondo la definizione ISTH (Società Internazionale per la Trombosi e l'Emostasi) o emorragie clinicamente significative minori.

La frequenza di raggiungimento dell'endpoint primario è stata del 15,4 % (151 pazienti) nel gruppo terapia doppia con dabigatran etexilato 110 mg rispetto al 26,9 % (264 pazienti) nel gruppo terapia tripla con warfarin (RR 0,52; IC 95 % 0,42, 0,63; p < 0,0001 per non inferiorità e p < 0,0001 per superiorità) e del 20,2 % (154 pazienti) nel gruppo terapia doppia con dabigatran etexilato 150 mg rispetto al 25,7 % (196 pazienti) nel corrispondente gruppo terapia tripla con warfarin (RR 0,72; IC 95 % 0,58, 0,88; p < 0,0001 per non inferiorità e p = 0,002 per superiorità). Secondo un'analisi descrittiva, la frequenza di emorragie maggiori secondo la scala TIMI (terapia trombolitica nell'infarto miocardico) è stata inferiore in entrambi i gruppi di terapia doppia con dabigatran etexilato rispetto al gruppo terapia tripla con warfarin: 14 eventi (1,4 %) nel gruppo terapia doppia con dabigatran etexilato 110 mg rispetto a 37 eventi (3,8 %) nel gruppo terapia tripla con warfarin (RR 0,37; IC 95 % 0,20, 0,68; p = 0,002) e 16 eventi (2,1 %) nel gruppo terapia doppia con dabigatran etexilato 150 mg rispetto a 30 eventi (3,9 %) nel corrispondente gruppo terapia tripla con warfarin (RR 0,51; IC 95 % 0,28, 0,93; p = 0,03). In entrambi i gruppi di terapia doppia con dabigatran etexilato si è osservata una frequenza inferiore di emorragia intracerebrale rispetto al corrispondente gruppo terapia tripla con warfarin: 3 eventi (0,3 %) nel gruppo terapia doppia con dabigatran etexilato 110 mg rispetto a 10 eventi (1,0 %) nel gruppo terapia tripla con warfarin (RR 0,30; IC 95 % 0,08, 1,07; p = 0,06) e 1 evento (0,1 %) nel gruppo terapia doppia con dabigatran etexilato 150 mg rispetto a 8 eventi (1,0 %) nel corrispondente gruppo terapia tripla con warfarin (RR 0,12; IC 95 % 0,02, 0,98; p = 0,047). Per quanto riguarda la frequenza di raggiungimento dell'endpoint combinato di efficacia (decesso, eventi tromboembolici [infarto miocardico, ictus ed embolia sistemica] o rivascolarizzazione non pianificata), entrambi i gruppi di terapia doppia con dabigatran etexilato non sono risultati inferiori al gruppo terapia tripla con warfarin (13,7 % vs 13,4 % rispettivamente; RR 1,04; IC 95 % 0,84, 1,29; p = 0,0047 per non inferiorità). Non sono state osservate differenze statistiche nei singoli componenti degli endpoint di efficacia tra nessuno dei gruppi di terapia doppia con dabigatran etexilato e il gruppo terapia tripla con warfarin.

Studi clinici sulla prevenzione della tromboembolia in pazienti con valvola cardiaca meccanica

Negli studi clinici condotti in pazienti che avevano recentemente subito un intervento di sostituzione della valvola cardiaca meccanica (ad esempio durante il ricovero ospedaliero) e in pazienti che avevano subito l'intervento più di 3 mesi prima, è stato osservato un aumento delle complicanze tromboemboliche (principalmente ictus e trombosi della valvola artificiale con o senza sintomi clinici) e un maggior numero di emorragie con il trattamento con dabigatran etexilato rispetto al warfarin. Nei pazienti nel periodo postoperatorio precoce, le emorragie maggiori si sono manifestate principalmente come essudato emorragico nella cavità pericardica, specialmente nei pazienti che avevano iniziato il dabigatran etexilato (ad esempio al terzo giorno) dopo l'intervento di sostituzione della valvola cardiaca (vedi sezione «Controindicazioni»).

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, il dabigatran etexilato viene rapidamente e completamente convertito in dabigatran, la forma attiva nel plasma. La conversione del prodrug dabigatran etexilato in dabigatran attivo tramite idrolisi catalizzata da esterasi è la reazione metabolica predominante. La biodisponibilità assoluta del dabigatran dopo assunzione orale di dabigatran etexilato è di circa il 6,5 %.

Dopo somministrazione orale di dabigatran etexilato, il profilo farmacocinetico del dabigatran nel plasma è caratterizzato da un rapido aumento della concentrazione con raggiungimento della concentrazione massima (Cmax) entro 0,5–2 ore dall'assunzione.

Assorbimento. L'assorbimento postoperatorio del dabigatran etexilato valutato 1–3 ore dopo l'intervento chirurgico è risultato relativamente basso rispetto all'assorbimento in volontari sani, mostrando un profilo simile per l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) senza un picco elevato di Cmax nel plasma. La Cmax nel plasma viene raggiunta 6 ore dopo l'assunzione nel periodo postoperatorio a causa di fattori concomitanti come anestesia, paralisi gastrointestinale e intervento chirurgico, indipendentemente dalla forma orale del farmaco. In uno studio aggiuntivo è stato dimostrato che un assorbimento lento e prolungato si osserva tipicamente solo il giorno dell'intervento chirurgico. Nei giorni successivi l'assorbimento del dabigatran è rapido e la Cmax nel plasma viene raggiunta entro 2 ore dall'assunzione del farmaco.

Il cibo non influenza la biodisponibilità del dabigatran etexilato, ma ritarda il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (Tmax) di 2 ore. Cmax e AUC sono proporzionali alla dose.

La biodisponibilità orale può aumentare del 75 % dopo una singola dose e del 37 % a stato stazionario rispetto al farmaco in capsule con rivestimento senza idrossipropilmetilcellulosa contenenti pellet. Pertanto, si deve sempre mantenere l'integrità dell'idrossipropilmetilcellulosa delle capsule nell'uso clinico per evitare un aumento involontario della biodisponibilità del dabigatran etexilato (ad esempio, versandolo nel cibo o nelle bevande) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Distribuzione. È stato osservato un legame basso (34–35 %), indipendente dalla concentrazione, del dabigatran con le proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione del dabigatran (60–70 l) supera il volume totale di fluidi corporei, indicando una distribuzione moderata del dabigatran nei tessuti.

Biotrasformazione. Il metabolismo e l'eliminazione del dabigatran sono stati studiati dopo somministrazione endovenosa di una dose unica di dabigatran radioattivo in uomini sani. Dopo somministrazione endovenosa, il dabigatran radioattivo è stato eliminato principalmente attraverso le urine (85 %). L'eliminazione fecale ha rappresentato il 6 % della dose somministrata. Il recupero della radioattività originale al livello dell'88–94 % si è verificato entro 168 ore dall'assunzione del dabigatran. Il dabigatran subisce coniugazione formando acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali (1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O-acilglucuronide), ognuno dei quali rappresenta meno del 10 % del dabigatran totale nel plasma. Tracce di altri metaboliti possono essere rilevate solo con metodi analitici altamente sensibili. Il dabigatran viene principalmente eliminato in forma invariata nelle urine con una velocità di circa 100 ml/min, corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare.

Eliminazione. La concentrazione plasmatica di dabigatran diminuisce in modo biesponenziale con un'emivita terminale media di 11 ore in volontari sani anziani. Dopo dosi ripetute, l'emivita terminale è di circa 12–14 ore. L'emivita non dipende dalla dose. L'emivita aumenta con il deterioramento della funzione renale.

Gruppi particolari di pazienti

Insufficienza renale. Negli studi di fase I, l'AUC del dabigatran dopo somministrazione orale era circa 2,7 volte più alta in volontari adulti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina (CrCl) 30–50 ml/min) rispetto a quella in volontari adulti senza insufficienza renale.

In un numero limitato di volontari adulti con insufficienza renale grave (CrCl 10–30 ml/min), l'AUC del dabigatran era circa 6 volte più alta e l'emivita circa 2 volte più lunga rispetto a quelle in volontari adulti senza insufficienza renale (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze e precauzioni speciali» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Emivita del dabigatran in base alla funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare

(CrCl) - emivita, ore (gCV %; intervallo): ≥ 80 ml/min – 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6); ≥ 50–< 80 ml/min – 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1); ≥ 30–< 50 ml/min – 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0); < 30 ml/min – 27,2 (15,3 %; 21,6–35,0).

Inoltre, l'esposizione al dabigatran (minimo e picco) è stata valutata in uno studio farmacocinetico prospettico, aperto e randomizzato su pazienti con FANV e grave compromissione della funzione renale (CrCl 15-30 ml/min) trattati con dabigatran etexilato 75 mg due volte al giorno.

Con questo regime di trattamento, la concentrazione media geometrica al minimo, misurata immediatamente prima della somministrazione della dose successiva, era di 155 ng/ml (CVg 76,9 %), e la concentrazione media geometrica al picco, misurata 2 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose, era di 202 ng/ml (CVg 70,6 %).

La clearance del dabigatran con emodialisi è stata studiata in 7 pazienti adulti con malattia renale allo stadio terminale senza fibrillazione atriale. La dialisi di 4 ore è stata effettuata con una velocità del dializzato di 700 ml/min e una velocità del flusso ematico di 200 ml/min o 350–390 ml/min. Ciò ha portato a una riduzione della concentrazione di dabigatran del 50–60 % rispettivamente. La quantità di sostanza eliminata con la dialisi è proporzionale alla velocità del flusso ematico di 300 ml/min. L'attività anticoagulante del dabigatran diminuisce con la riduzione della concentrazione plasmatica e non influisce sulla relazione farmacodinamica/farmacocinetica.

Pazienti anziani. Negli studi di fase I di farmacocinetica specifici in pazienti anziani, si è osservato un aumento dell'AUC del 40–60 % e della Cmax superiore al 25 % rispetto ai pazienti più giovani. L'effetto dell'età sulla distribuzione del dabigatran è stato confermato nello studio RE-LY: concentrazione circa il 31 % più alta nei pazienti di età ≥ 75 anni e circa il 22 % più bassa nei pazienti di età < 65 anni rispetto ai pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni (vedi sezioni «Avvertenze e precauzioni speciali» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Insufficienza epatica. Non sono state osservate variazioni nella distribuzione del dabigatran in 12 pazienti adulti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) rispetto a 12 pazienti di controllo (vedi sezioni «Avvertenze e precauzioni speciali» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Peso corporeo. La concentrazione di dabigatran era circa il 20 % più bassa in pazienti adulti con peso corporeo > 100 kg rispetto a quella nei pazienti con peso corporeo 50–100 kg. La maggior parte (80,8 %) dei volontari rientrava nella categoria ≥ 50 kg e < 100 kg senza differenze significative (vedi sezioni «Avvertenze e precauzioni speciali» e «Modalità di somministrazione e dosi»). I dati per la categoria di pazienti adulti con peso corporeo < 50 kg sono limitati.

Sesso. Le pazienti di sesso femminile con fibrillazione atriale avevano concentrazioni medie circa il 30 % più alte durante e dopo il trattamento. Non è richiesta alcuna correzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Appartenenza razziale. Non ci sono differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e farmacodinamica del dabigatran tra pazienti di razza caucasica e non caucasica, di origine ispanica, giapponese o cinese.

Interazioni farmacocinetiche. Studi di interazione in vitro non hanno mostrato inibizione o induzione degli isoenzimi principali del citocromo P450. Questo è stato confermato da studi in vitro con volontari sani, nei quali non sono state osservate interazioni con il trattamento con dabigatran etexilato e le seguenti sostanze attive: atorvastatina (CYP3A4), digossina (interazione con il trasportatore P-gp) e diclofenac (CYP2C9).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) con uno o più fattori di rischio, quali: ictus o attacco ischemico transitorio (AIT) pregressi, età ≥ 75 anni, scompenso cardiaco (New York Heart Association (NYHA), classe ≥ II), diabete mellito o ipertensione arteriosa.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) e prevenzione della TVP e dell’EP ricorrente negli adulti.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità nota al dabigatran o al dabigatran etexilato o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (vedere sezione «Composizione»).
• Gravi alterazioni della funzionalità renale (CrCl < 30 ml/min).
• Emorragia attiva clinicamente significativa.
• Lesione o condizione considerata fattore di rischio significativo per emorragie gravi, in particolare ulcera peptica attuale o recente, presenza di tumori maligni con alto rischio emorragico, trauma recente al cervello o al midollo spinale, intervento chirurgico al midollo spinale o intervento chirurgico oculistico, emorragia intracerebrale recente, varici esofagee note o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o significative patologie vascolari intraspinali o intracerebrali.
• Somministrazione concomitante di qualsiasi agente anticoagulante, come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina), derivati dell’eparina (fondaparinux), anticoagulanti orali (warfarin, rivarossaban, apixaban), ad eccezione di specifiche condizioni, come nei casi di transizione da o verso una terapia anticoagulante (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), quando l’ENF è utilizzata in dosi necessarie per mantenere pervio un catetere venoso centrale o arterioso, o quando l’ENF è utilizzata durante l’ablazione catetere per fibrillazione atriale (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Alterazioni della funzionalità epatica o malattie epatiche che possono influire sulla sopravvivenza.
• Somministrazione concomitante di potenti inibitori del trasportatore P-gp: ketoconazolo sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedarone e combinazione fissa glecaprevir/pibrentasvir (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Valvola cardiaca artificiale che richiede terapia anticoagulante (vedere sezione «Proprietà farmacologiche («Farmacodinamica»)).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni del trasportatore

Il dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp. L’assunzione concomitante di inibitori del P-gp determina prevedibilmente un aumento della concentrazione plasmatica del dabigatran.

Salvo diversamente indicato, si raccomanda un attento monitoraggio clinico (per segni di emorragia o anemia) durante l’assunzione concomitante di dabigatran e potenti inibitori del P-gp. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di dabigatran quando somministrato in combinazione con alcuni inibitori del P-gp (vedere sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Inibitori del P-gp

L’uso concomitante è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»)

Ketoconazolo. Il ketoconazolo aumenta l’AUC_0-∞ e la C_max totali del dabigatran rispettivamente di 2,38 e 2,35 volte dopo somministrazione orale di 400 mg e rispettivamente di 2,53 e 2,49 volte dopo somministrazione orale ripetuta di 400 mg una volta al giorno.

Dronedarone. Quando somministrato concomitantemente con dabigatran etexilato, i valori totali di AUC_0-∞ e C_max del dabigatran aumentano rispettivamente di circa 2,4 e 2,3 volte dopo dosi ripetute di 400 mg di dronedarone due volte al giorno e rispettivamente di circa 2,1 e 1,9 volte dopo una dose singola di 400 mg.

Itraconazolo, ciclosporina. Sulla base dei risultati in vitro, si può prevedere un effetto simile a quello del ketoconazolo.

Glecaprevir/pibrentasvir. L’uso concomitante di dabigatran etexilato con la combinazione fissa di inibitori del P-gp glecaprevir/pibrentasvir aumenta l’esposizione al dabigatran e può aumentare il rischio di emorragia.

L’uso concomitante non è raccomandato

Tacrolimus. Studi in vitro hanno dimostrato che il tacrolimus ha un effetto inibitorio sul P-gp paragonabile a quello dell’itraconazolo e della ciclosporina. L’uso concomitante di dabigatran etexilato con tacrolimus non è stato studiato clinicamente. Tuttavia, dati clinici limitati sull’uso concomitante con un altro substrato del P-gp (everolimus) suggeriscono che l’inibizione del P-gp da parte del tacrolimus è meno marcata rispetto a quella dei potenti inibitori del P-gp.

Precauzioni da osservare in caso di uso concomitante (vedere sezioni «Avvertenze speciali» e «Modalità di somministrazione e posologia»)

Verapamil. Quando somministrato concomitantemente con dabigatran etexilato (150 mg), il verapamil per uso orale aumenta la C_max e l’AUC del dabigatran in modo dipendente dal tempo di assunzione e dalla formulazione del verapamil (vedere sezioni «Avvertenze speciali» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’aumento maggiore dell’esposizione al dabigatran si verifica quando la prima dose di verapamil a rilascio immediato viene assunta un’ora prima del dabigatran etexilato (aumento della C_max di circa 2,8 volte e dell’AUC di circa 2,5 volte). L’effetto diminuisce progressivamente con il verapamil a rilascio prolungato (aumento della C_max di circa 1,9 volte e dell’AUC di circa 1,7 volte) o con dosi ripetute di verapamil (aumento della C_max di circa 1,6 volte e dell’AUC di circa 1,5 volte).

Nessuna interazione clinicamente significativa è stata osservata quando il verapamil è stato assunto 2 ore dopo il dabigatran etexilato (aumento della C_max di circa 1,1 volte e dell’AUC di circa 1,2 volte). Questo è spiegabile con il completo assorbimento del dabigatran entro 2 ore.

Amiodarone. Quando somministrato concomitantemente con dabigatran etexilato con una dose singola di amiodarone 600 mg, il volume e la velocità di assorbimento dell’amiodarone e del suo metabolita attivo dietilammina (DEA) non sono significativamente alterati. L’AUC e la C_max aumentano rispettivamente di circa 1,6 e 1,5 volte. A causa dell’emivita prolungata dell’amiodarone, la possibilità di interazione può persistere per diverse settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedere sezioni «Avvertenze speciali» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Chinidina. La chinidina è stata somministrata alla dose di 200 mg ogni 2 ore fino a una dose totale di 1000 mg. Il dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni, il terzo giorno con o senza chinidina. L’AUC_τ,ss e la C_max,ss del dabigatran sono aumentate complessivamente di 1,53 e 1,56 volte rispettivamente con l’assunzione concomitante di chinidina (vedere sezioni «Avvertenze speciali» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Claritromicina. Quando somministrata concomitantemente con dabigatran etexilato in volontari sani, la claritromicina (500 mg due volte al giorno) ha determinato un aumento dell’AUC di circa 1,19 volte e della C_max di circa 1,15 volte.

Ticagrelor. Quando somministrata concomitantemente una singola dose di dabigatran etexilato 75 mg con la dose iniziale più alta di ticagrelor 180 mg, l’AUC e la C_max del dabigatran aumentano rispettivamente di 1,73 e 1,95 volte. Dopo somministrazione ripetuta di ticagrelor (90 mg due volte al giorno), l’esposizione al dabigatran aumenta rispettivamente di 1,56 e 1,46 volte per AUC e C_max.

L’uso concomitante della dose iniziale più alta di ticagrelor 180 mg e di dabigatran etexilato 110 mg (a concentrazione di equilibrio) aumenta l’AUC e la C_max del dabigatran rispettivamente di 1,49 e 1,65 volte rispetto all’uso di solo dabigatran etexilato. Quando la dose iniziale più alta di 180 mg di ticagrelor è stata somministrata 2 ore dopo 110 mg di dabigatran etexilato (a concentrazione di equilibrio), l’aumento dell’AUC_τ,ss e della C_max,ss del dabigatran è stato ridotto rispettivamente a 1,27 e 1,23 volte rispetto all’uso di solo dabigatran etexilato. Questa sequenza di somministrazione è raccomandata all’inizio del trattamento con ticagrelor alla dose iniziale più alta.

L’uso concomitante di ticagrelor 90 mg due volte al giorno (dose di mantenimento) con dabigatran etexilato 110 mg aumenta l’AUC_τ,ss e la C_max,ss del dabigatran rispettivamente di 1,26 e 1,29 volte rispetto all’uso di solo dabigatran.

Posaconazolo. Il posaconazolo inibisce in misura moderata anche il P-gp, ma non è stato studiato clinicamente; pertanto, si deve usare cautela nell’associazione con dabigatran etexilato.

Induttori del P-gp

Evitare l’uso concomitante

Rifampicina, estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina. Evitare l’uso concomitante a causa della possibile riduzione delle concentrazioni di dabigatran.

Una dose sovradosata di rifampicina da 600 mg una volta al giorno per 7 giorni riduce la C_max totale del dabigatran e la distribuzione totale rispettivamente del 65,5 % e del 67 %. L’effetto induttivo diminuisce, portando a una distribuzione del dabigatran vicina ai valori normali al settimo giorno dopo l’interruzione della terapia con rifampicina. Nessun ulteriore aumento della biodisponibilità è stato osservato nei successivi 7 giorni.

Inibitori della proteasi, come il ritonavir

L’uso concomitante non è raccomandato

Ritonavir e le sue combinazioni con altri inibitori della proteasi. Agiscono sul P-gp (come inibitori e come induttori). Non sono stati studiati e pertanto non sono raccomandati per l’uso concomitante con dabigatran etexilato.

Substrato del P-gp

Digossina. In uno studio condotto su 24 volontari sani, l’uso concomitante di dabigatran etexilato e digossina non ha mostrato alterazioni significative per la digossina né variazioni clinicamente rilevanti nella distribuzione del dabigatran.

Anticoagulanti e medicinali antiaggreganti piastrinici

Farmaci la cui terapia non è stata studiata o il cui uso è limitato, e farmaci che possono aumentare il rischio di emorragia quando usati concomitantemente con dabigatran etexilato: anticoagulanti come ENF, eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell’eparina (fondaparinux, desirudina), trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivarossaban e altri anticoagulanti orali (vedere sezione «Controindicazioni»), medicinali antiaggreganti piastrinici come antagonisti del recettore GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destriano e sulfipirazone (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Secondo dati limitati dello studio RE-LY, nei pazienti con fibrillazione atriale, l’uso concomitante di altri anticoagulanti orali o parenterali con dabigatran etexilato e con warfarin aumenta di circa 2,5 volte il numero di emorragie maggiori, soprattutto durante la transizione da un anticoagulante all’altro (vedere sezione «Controindicazioni»). Inoltre, l’uso concomitante di antiaggreganti, acido acetilsalicilico (AAS) o clopidogrel aumenta di circa due volte la frequenza di emorragie maggiori sia con dabigatran etexilato che con warfarin (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

L’ENF può essere utilizzata in dosi necessarie per mantenere pervio un catetere venoso centrale o arterioso, o durante l’ablazione catetere per fibrillazione atriale (vedere sezione «Controindicazioni»).

Interazioni con anticoagulanti e medicinali antiaggreganti piastrinici

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). L’uso a breve termine di FANS per analgesia perioperatoria non è stato associato a un aumento del rischio di emorragia con dabigatran etexilato. L’uso prolungato di FANS con dabigatran etexilato e warfarin nello studio RE-LY ha aumentato il rischio di emorragia di circa il 50 %.

Clopidogrel. In uno studio su giovani volontari sani di sesso maschile, l’uso concomitante di dabigatran etexilato e clopidogrel non ha prolungato il tempo di sanguinamento capillare rispetto al clopidogrel da solo. Inoltre, i valori di AUC_τ,ss e C_max,ss del dabigatran e l’effetto del dabigatran sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica sono rimasti invariati rispetto alla monoterapia. Con dosi di 300 mg o 600 mg di clopidogrel, l’AUC_τ,ss e la C_max,ss del dabigatran aumentavano di circa il 30–40 % (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Acido acetilsalicilico (AAS). I dati degli studi indicano che l’uso concomitante di 81 mg o 325 mg di AAS con dabigatran etexilato a dosi di 150 mg due volte al giorno può aumentare il rischio di emorragie maggiori dal 12 % al 18 % o al 24 % rispettivamente (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Eparine a basso peso molecolare. L’uso concomitante di eparine a basso peso molecolare, come enoxaparina, e dabigatran etexilato non è stato studiato. Dopo il passaggio da una terapia tri-giornaliera con enoxaparina 40 mg una volta al giorno, 24 ore dopo l’ultima dose di enoxaparina, l’esposizione al dabigatran era leggermente inferiore rispetto all’uso di solo dabigatran etexilato (dose singola di 220 mg). Un’attività anti-FXa/FIIa più elevata è stata osservata dopo somministrazione di dabigatran etexilato con pre-trattamento con enoxaparina rispetto al solo dabigatran etexilato. Ciò è dovuto al pre-trattamento con enoxaparina e non è clinicamente significativo. Il pre-trattamento con enoxaparina non ha influenzato altri test anticoagulanti del dabigatran.

Altre interazioni

Uso concomitante di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (SNRI). Gli SSRI e gli SNRI hanno aumentato il rischio di emorragia durante lo studio in tutti i gruppi di trattamento.

Sostanze che influenzano il pH gastrico

Pantoprazolo. L’uso concomitante di dabigatran etexilato e pantoprazolo ha determinato una riduzione dell’AUC del dabigatran del 30 %. Pantoprazolo e altri inibitori della pompa protonica (IPP) sono stati usati concomitantemente con dabigatran etexilato in studi clinici. L’uso concomitante di IPP non ha ridotto l’efficacia del dabigatran etexilato.

Ranitidina. L’uso concomitante di ranitidina e dabigatran etexilato non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sul volume di assorbimento del dabigatran.

Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran

Il dabigatran etexilato e il dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno in vitro alcun effetto sugli enzimi del citocromo P450. Pertanto, non sono previste interazioni con altri medicinali metabolizzati da questi enzimi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Rischio di emorragia. Dabifor® deve essere utilizzato con cautela in caso di alto rischio di emorragia o in associazione con medicinali che influenzano l’emostasi mediante inibizione dell’aggregazione piastrinica. Emorragie possono verificarsi in qualsiasi sede durante il trattamento. In caso di riduzione del livello di emoglobina e/o ematocrito per cause non chiare o di riduzione della pressione arteriosa, si deve indagare la presenza di emorragia.

In caso di emorragia minacciante la vita o emorragia incontrollata, quando è necessario un rapido annullamento dell’effetto anticoagulante, è disponibile un agente specifico di inversione: idarucizumab. Dabigatran può essere rimosso mediante emodialisi. Può essere presa in considerazione l’opportunità di utilizzare sangue intero fresco o plasma fresco congelato, concentrati di fattori della coagulazione (attivati o non attivati), fattore VIIa ricombinante o concentrati di piastrine (vedi sezione «Sovradosaggio»).

Negli studi clinici, l’uso di dabigatran etexilato è stato associato a un elevato tasso di emorragie gastrointestinali maggiori. Un rischio aumentato è stato osservato nei pazienti di età avanzata (≥ 75 anni) trattati con dabigatran 150 mg due volte al giorno. Ulteriori fattori di rischio (vedi anche tabella 5) includono l’uso concomitante di inibitori dell’aggregazione piastrinica come clopidogrel e ASA, o con FANS, nonché la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo.

Fattori che possono aumentare il rischio di emorragia

Fattori farmacodinamici e cinetici: età ≥ 75 anni.

Fattori che aumentano il livello plasmatico di dabigatran. Significativi: insufficienza renale moderata (Clearance della creatinina CrCl 30–50 ml/min); forti inibitori del P-gp (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); assunzione concomitante di inibitori da lievi a moderati del P-gp, come amiodarone, verapamil, chinidina e ticagrelor (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Minimi: basso peso corporeo (< 50 kg). I dati relativi alla categoria di pazienti con peso corporeo < 50 kg sono limitati (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Interazioni farmacodinamiche (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»): ASA e altri inibitori dell’aggregazione piastrinica come clopidogrel; FANS; SSRI o SNRI; altri medicinali che possono alterare l’emostasi.

Patologie/procedure con rischio di emorragia: disturbi congeniti o acquisiti della coagulazione; trombocitopenia o difetti funzionali piastrinici; biopsia recente o trauma grave; endocardite batterica; esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo.

Misure precauzionali e gestione del rischio di emorragia. Per il trattamento delle complicanze emorragiche, vedere la sezione «Sovradosaggio».

Valutazione del rapporto beneficio/rischio. Lesioni, condizioni, procedure e/o terapie farmacologiche (ad esempio FANS, agenti antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») che aumentano il rischio di emorragie significative richiedono una valutazione attenta del rapporto rischio/beneficio. Dabifor® deve essere utilizzato solo quando il beneficio atteso supera il potenziale rischio di emorragia.

Sorveglianza clinica accurata. Si raccomanda un’attenta sorveglianza clinica per rilevare segni di emorragia o anemia durante il periodo di trattamento, specialmente in presenza di fattori di rischio concomitanti (vedi tabella 5). Si deve prestare cautela nell’uso concomitante di dabigatran etexilato con verapamil, amiodarone, chinidina o claritromicina (inibitori del P-gp) e in caso di emorragia, specialmente nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È raccomandata un’attenta sorveglianza per segni di emorragia nei pazienti trattati contemporaneamente con FANS (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sospensione di dabigatran etexilato. I pazienti che sviluppano insufficienza renale acuta devono interrompere il trattamento con dabigatran etexilato (vedi sezione «Controindicazioni»).

In caso di emorragia grave, il trattamento deve essere sospeso, la fonte dell’emorragia deve essere indagata e si deve considerare la possibilità di utilizzare un agente specifico di inversione (idarucizumab). Dabigatran può essere rimosso mediante emodialisi.

Uso di IPP. Per prevenire le emorragie gastrointestinali, può essere presa in considerazione l’opportunità di utilizzare inibitori della pompa protonica (IPP).

Parametri di laboratorio della coagulazione. Sebbene generalmente non sia richiesto un monitoraggio anticoagulante con questo medicinale, la determinazione dell’effetto anticoagulante associato a dabigatran può essere utile per identificare un’esposizione eccessivamente elevata in presenza di ulteriori fattori di rischio.

I valori di TTP, TCA e APTT possono essere molto utili, ma i risultati devono essere interpretati con cautela a causa delle differenze tra i test (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Il test del rapporto normalizzato internazionale (INR) non è affidabile nei pazienti trattati con dabigatran etexilato, poiché è stata osservata un’aumentata falsamente positiva dell’INR. Pertanto, il test dell’INR non deve essere effettuato.

La tabella 1 riporta i valori soglia dei test di coagulazione che possono essere associati a un rischio aumentato di emorragia (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Tabella 1

Valori soglia dei test di coagulazione che possono essere associati a un rischio aumentato di emorragia

Uso di farmaci fibrinolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto. L'uso di farmaci fibrinolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto può essere considerato se i risultati dell'analisi del TTP, del TCA o dell'ACT non superano i limiti massimi consentiti.

Interventi chirurgici e procedure invasive. I pazienti che assumono dabigatran etexilato e che devono sottoporsi a interventi chirurgici o procedure invasive presentano un rischio aumentato di emorragia. Pertanto, potrebbe essere necessario interrompere temporaneamente il trattamento con dabigatran etexilato prima di un intervento chirurgico.

I pazienti possono assumere dabigatran etexilato durante la cardioversione. Il trattamento con dabigatran etexilato (150 mg due volte al giorno) non deve essere interrotto nei pazienti con fibrillazione atriale sottoposti ad ablazione catetere (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

È necessario prestare cautela nell'interruzione temporanea della terapia in previsione di un intervento chirurgico e garantire un monitoraggio dell'anticoagulazione. L'eliminazione del dabigatran può essere prolungata nei pazienti con insufficienza renale (vedere la sezione «Farmacocinetica»). È necessario prestare cautela in relazione a qualsiasi procedura. In tali casi, un test di coagulazione (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Controindicazioni») può aiutare a determinare se vi siano alterazioni dell'emostasi.

Chirurgia d'urgenza o procedure urgenti. L'uso di dabigatran etexilato deve essere temporaneamente interrotto. Quando è necessaria una rapida inversione dell'effetto anticoagulante, può essere somministrato un agente specifico di inversione (idarucizumab). Il dabigatran viene eliminato mediante emodialisi.

L'inversione dell'effetto del trattamento con dabigatran comporta un rischio trombotico nei pazienti. Il trattamento con dabigatran etexilato può essere ripreso 24 ore dopo la somministrazione di idarucizumab, qualora il paziente sia clinicamente stabile e sia stato raggiunto un emostasi adeguato.

Interventi chirurgici e procedure invasive in condizioni subacute. L'uso di dabigatran etexilato deve essere temporaneamente interrotto. L'intervento chirurgico o una procedura operativa deve essere rinviato almeno per 12 ore dopo l'ultima assunzione di dabigatran, se possibile. Se l'intervento chirurgico non può essere rinviato, il rischio di emorragia può essere aumentato. È necessario valutare attentamente il rischio di emorragia e l'urgenza dell'intervento prima di somministrare il farmaco.

Intervento chirurgico programmato. Se possibile, l'uso di dabigatran etexilato deve essere interrotto almeno 24 ore prima di procedure invasive o interventi chirurgici. Nei pazienti con un rischio aumentato di emorragia o in caso di intervento chirurgico maggiore, in cui potrebbe essere necessario ottenere un controllo emostatico, si deve prendere in considerazione l'eventualità di interrompere il trattamento con dabigatran etexilato da 2 a 4 giorni prima dell'intervento.

Tabella 2

Linee guida per l'interruzione del trattamento prima di procedure invasive o chirurgiche

Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare. Procedure come l'anestesia spinale possono richiedere un completo funzionamento del sistema emostatico.

Il rischio di ematoma spinale o epidurale può aumentare in caso di puntura traumatica o ripetuta e con l'uso prolungato postoperatorio di cateteri epidurali. Dopo la rimozione del catetere, si deve attendere almeno 2 ore prima di assumere la prima dose di dabigatran etexilato. Tali pazienti richiedono un attento monitoraggio dei sintomi neurologici e di quelli di ematoma spinale o epidurale.

Fase postoperatoria. Il trattamento con dabigatran etexilato deve essere ripreso/iniziato dopo procedure invasive o interventi chirurgici non appena lo permette la situazione clinica e si è raggiunto un adeguato livello di emostasi.

Nei pazienti con rischio di sanguinamento o nei pazienti con rischio di effetto eccessivo, specialmente con funzionalità renale ridotta, il trattamento deve essere effettuato con cautela (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Controindicazioni»).

Pazienti con alto rischio di mortalità a seguito di intervento chirurgico e con fattori di rischio ereditari di complicanze tromboemboliche. I dati sull'efficacia e la sicurezza dell'uso di dabigatran etexilato in questo gruppo di pazienti sono limitati; pertanto, il trattamento deve essere effettuato con cautela.

Disfunzione epatica. I pazienti con livelli elevati di enzimi epatici superiori a due volte il LSN sono stati esclusi dagli studi principali. A causa della mancanza di esperienza clinica, l'assunzione di dabigatran etexilato non è raccomandata per questo gruppo di pazienti.

L'uso del medicinale è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica o malattie epatiche che possono influire sulla sopravvivenza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Interazione con induttori della P-gp. Si deve evitare l'uso concomitante di induttori della P-gp a causa della possibile riduzione delle concentrazioni di dabigatran (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Gli anticoagulanti orali diretti, inclusi dabigatran etexilato, non sono raccomandati nei pazienti con anamnesi di trombosi in cui sia diagnosticata la sindrome da anticorpi antifosfolipidi. In particolare, nei pazienti con reazione tripla positiva (anticorpo anticoagulante lupico, anticorpi anti-cardiolipina e anticorpi anti-beta-2-glicoproteina I), il trattamento con anticoagulanti orali diretti può essere associato a un aumento della frequenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Infarto miocardico. Secondo i dati dello studio clinico RE-LY (INFP, vedi sezione «Farmacodinamica») (dabigatran etexilato – 110 mg due volte al giorno, dabigatran etexilato 150 mg – due volte al giorno e warfarin), il rischio assoluto più elevato di infarto miocardico è stato osservato nei seguenti sottogruppi con simile rischio relativo: pazienti con anamnesi di infarto miocardico, pazienti di età ≥ 65 anni con diabete o malattia coronarica, pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40% e pazienti con insufficienza renale moderata. Inoltre, un rischio aumentato di infarto miocardico è stato osservato nei pazienti che assumevano contemporaneamente ASA con clopidogrel o solo clopidogrel.

Secondo i dati degli studi TVP/EP, un tasso più elevato di infarto miocardico è stato osservato nei pazienti che assumevano dabigatran etexilato rispetto a quelli che assumevano warfarin: rispettivamente 0,4% e 0,2% negli studi a breve termine e 0,8% e 0,1% negli studi a lungo termine.

Secondo i dati di un altro studio che confrontava dabigatran etexilato e placebo, l'incidenza di infarto miocardico è stata dello 0,1% nei pazienti che assumevano dabigatran etexilato e dello 0,2% nei pazienti che assumevano placebo.

Pazienti con cancro (TVP/EP). L'efficacia e la sicurezza dell'uso del medicinale in questo gruppo di pazienti non sono state studiate.

Avvertenze particolari per l'uso. Quando si estrae la capsula di Dabifor® dalla confezione blister, si devono seguire le seguenti istruzioni: staccare un singolo blister dagli altri lungo la linea perforata; estrarre la capsula rigida dal blister immediatamente prima dell'assunzione; rimuovere la pellicola dal blister senza spingere la capsula attraverso la pellicola.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile. Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con il medicinale Dabifor®.

Gravidanza. Non ci sono dati adeguati sull'uso del medicinale Dabifor® in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per le donne in gravidanza è sconosciuto. Dabigatran etexilato non deve essere usato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui il beneficio atteso per la donna superi il rischio potenziale per il feto.

Allattamento. Non ci sono dati clinici sull'effetto di dabigatran sui neonati allattati al seno. Come misura precauzionale, si deve interrompere l'allattamento.

Fertilità. Non ci sono dati sull'effetto sulla fertilità.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Dabigatran etexilato non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosi.

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare che presentano uno o più fattori di rischio (prevenzione dell'ACFA).

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP), e prevenzione della ricorrenza di TVP ed EP negli adulti.

Tabella 3

Dosi raccomandate di dabigatran etexilato in caso di ACFA, TVP ed EP

In caso di TVP/EP, si raccomanda l’uso di 220 mg di dabigatrano etexilato: 1 capsula da 110 mg 2 volte al giorno. Questa dose si basa su analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche e non è stata studiata in condizioni cliniche.

Vedere le informazioni riportate di seguito e le sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari dell’uso clinico».

In caso di intolleranza al dabigatrano etexilato, i pazienti devono essere istruiti sulla necessità di consultare immediatamente il medico per passare a una terapia alternativa adeguata per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica associata alla fibrillazione atriale, nonché per il trattamento della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare.

Valutazione della funzionalità renale prima e durante il trattamento con dabigatrano etexilato

In tutti i pazienti, specialmente in quelli di età avanzata (> 75 anni), poiché l’insufficienza renale può verificarsi frequentemente in questa fascia di età:

• Prima di iniziare il trattamento con dabigatrano etexilato, la funzionalità renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina per escludere un’insufficienza renale grave (CrCL < 30 ml/min) (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Proprietà particolari dell’uso clinico»).
• La funzionalità renale deve essere valutata se sospetta alterazione durante la terapia (ad esempio in caso di ipovolemia, disidratazione o co-somministrazione con determinati medicinali).

Requisiti aggiuntivi per i pazienti con insufficienza renale lieve o moderata e per i pazienti di età pari o superiore a 75 anni:

• Durante il trattamento con dabigatrano etexilato, la funzionalità renale deve essere valutata almeno una volta all’anno o più frequentemente se necessario in determinate situazioni cliniche, qualora si preveda un possibile deterioramento della funzionalità renale (ad esempio in caso di ipovolemia, disidratazione, co-somministrazione con determinati medicinali).

Il metodo utilizzato per valutare la funzionalità renale (CrCL, ml/min) è il metodo di Cockcroft-Gault.

Durata del trattamento in caso di FA non valvolare, TVP ed EP

Nel caso di FA non valvolare, il trattamento con il medicinale deve essere a lungo termine.

Nel caso di TVP ed EP, la durata del trattamento è stabilita individualmente dopo un’attenta valutazione del beneficio terapeutico e del rischio emorragico (vedi sezione «Proprietà particolari dell’uso clinico»).

Un trattamento a breve termine (non inferiore a 3 mesi) deve basarsi su fattori di rischio temporanei (come recente intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione), mentre un trattamento a lungo termine deve basarsi su fattori di rischio permanenti o su TVP o EP idiopatici.

Dose dimenticata. Una dose di dabigatrano etexilato dimenticata può essere assunta entro 6 ore prima dell’assunzione della dose successiva. Se mancano meno di 6 ore all’assunzione della dose successiva, la dose dimenticata non deve essere assunta.

Non si deve assumere una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Interruzione dell’assunzione di dabigatrano etexilato. Il trattamento con dabigatrano etexilato non deve essere interrotto senza consultare il medico. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di consultare il medico in caso di comparsa di sintomi gastrointestinali, come dispepsia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Passaggio dal dabigatrano etexilato a un anticoagulante parenterale. Si raccomanda di attendere 12 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose prima di passare dal dabigatrano etexilato a un anticoagulante parenterale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Passaggio da anticoagulanti parenterali a dabigatrano etexilato. Dopo l’interruzione di un anticoagulante parenterale, il dabigatrano etexilato deve essere iniziato entro 0–2 ore dal momento previsto per l’assunzione della successiva dose dell’anticoagulante parenterale o al momento dell’interruzione del trattamento con l’anticoagulante parenterale in caso di trattamento continuo (ad esempio eparina non frazionata endovenosa) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Passaggio dal dabigatrano etexilato agli antagonisti della vitamina K. Condizioni per il passaggio agli antagonisti della vitamina K in base al valore di CrCl:

• CrCl ≥ 50 ml/min: inizio dell’antagonista della vitamina K 3 giorni prima dell’interruzione del dabigatrano etexilato;
• CrCl ≥ 30 – <50 ml/min: inizio dell’antagonista della vitamina K 2 giorni prima dell’interruzione del dabigatrano etexilato.

Poiché il dabigatrano etexilato può aumentare l’INR, l’INR rifletterà meglio l’effetto degli antagonisti della vitamina K solo dopo 2 giorni dall’interruzione del dabigatrano etexilato. Fino a quel momento, l’INR deve essere interpretato con cautela.

Passaggio dagli antagonisti della vitamina K al dabigatrano etexilato. L’assunzione degli antagonisti della vitamina K deve essere interrotta. Il dabigatrano etexilato può essere assunto non appena l’INR risulti < 2,0.

Cardioversione. I pazienti possono assumere dabigatrano etexilato durante la cardioversione.

Ablazione catetere per fibrillazione atriale (prevenzione dell’ictus). L’ablazione catetere può essere effettuata nei pazienti in trattamento con dabigatrano etexilato alla dose di 150 mg 2 volte al giorno. Il trattamento con dabigatrano etexilato non deve essere interrotto (vedi sezione «Proprietà farmacologiche» («Farmacodinamica»)).

Angioplastica coronarica percutanea (PCI) con impianto di stent (FA non valvolare). I pazienti con FA non valvolare che hanno subito una PCI con impianto di stent possono essere trattati con dabigatrano etexilato in combinazione con agenti antiaggreganti piastrinici dopo il raggiungimento dell’emostasi (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani. Per le caratteristiche specifiche del dosaggio in questa categoria di pazienti, vedere la tabella 3 sopra.

Pazienti con rischio emorragico. I pazienti con rischio aumentato di emorragia (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari dell’uso clinico») devono essere attentamente monitorati clinicamente (per segni di emorragia o anemia). La modifica della dose può essere effettuata su decisione del medico dopo una valutazione dei potenziali benefici e rischi per ciascun paziente (vedi tabella 3). Un test di coagulazione (vedi sezione «Proprietà particolari dell’uso clinico») può aiutare a identificare i pazienti con rischio aumentato di emorragia dovuta a un’esposizione eccessiva al dabigatrano. Se si riscontra un’esposizione eccessiva al dabigatrano in pazienti con alto rischio emorragico, si raccomanda una dose ridotta (220 mg): 1 capsula da 110 mg 2 volte al giorno. In caso di emorragia clinicamente significativa, il trattamento deve essere interrotto.

Ai pazienti con gastrite, esofagite o malattia da reflusso gastroesofageo può essere prescritta una riduzione della dose a causa del rischio aumentato di emorragie gastrointestinali massicce (vedi tabella 3 sopra e sezione «Proprietà particolari dell’uso clinico»).

Alterazioni della funzionalità renale. Il trattamento con dabigatrano etexilato è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (CrCL < 30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Nei pazienti con lieve compromissione renale (CrCL 50 – ≤ 80 ml/min) non è necessaria alcuna modifica della dose. Nei pazienti con compromissione renale moderata (CrCL 30–50 ml/min) la dose raccomandata di dabigatrano etexilato è di 300 mg: 1 capsula da 150 mg 2 volte al giorno. Tuttavia, nei pazienti con alto rischio emorragico, la dose di dabigatrano etexilato può essere ridotta a 220 mg: 1 capsula da 110 mg 2 volte al giorno (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà particolari dell’uso clinico»). Nei pazienti con compromissione renale è raccomandato un attento monitoraggio clinico.

Co-somministrazione di dabigatrano etexilato con inibitori P-gp da deboli a moderati, ad esempio amiodarone, chinidina o verapamil. Non è necessario modificare la dose in caso di co-somministrazione con amiodarone o chinidina (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari dell’uso clinico»).

Nei pazienti che assumono verapamil in associazione, la dose deve essere ridotta (vedi tabella 3 e sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari dell’uso clinico»). In questo caso, dabigatrano etexilato e verapamil devono essere assunti contemporaneamente.

Peso corporeo. Non è necessaria alcuna modifica della dose (vedi sezione «Farmacocinetica»), ma si raccomanda un attento monitoraggio clinico nei pazienti con peso corporeo < 50 kg (vedi sezione «Proprietà particolari dell’uso clinico»).

Sesso. Non è necessaria alcuna modifica della dose (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione. Il medicinale Dabifor®, capsule, può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. La capsula deve essere ingerita intera, accompagnata da un bicchiere d’acqua per facilitarne il passaggio nello stomaco. I pazienti devono essere avvertiti che non devono aprire la capsula, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di emorragia (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pediatria.

Non vi è giustificazione per l’uso del medicinale Dabifor® nei pazienti pediatrici per le indicazioni: prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP).

Sovradosaggio.

Dosaggi di dabigatrano etexilato superiori a quelli raccomandati determinano un aumento del rischio emorragico.

In caso di sospetto sovradosaggio, un test di coagulazione può aiutare a determinare il rischio emorragico (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Proprietà particolari dell’uso clinico»). Un test quantitativo calibrato o una misurazione ripetuta del tempo di trombina (rPT) permettono di prevedere quando saranno raggiunti determinati livelli di dabigatrano (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»); inoltre, come misura aggiuntiva, può essere avviata una dialisi.

Un’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione del trattamento con dabigatrano etexilato. Poiché il dabigatrano viene eliminato principalmente attraverso i reni, è necessario mantenere un’adeguata diuresi.

Poiché il legame con le proteine plasmatiche è basso, il dabigatrano può essere eliminato mediante dialisi; tuttavia, l’esperienza clinica sull’uso della dialisi è limitata (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Gestione delle complicanze emorragiche

In caso di complicanze emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e deve essere identificata la fonte dell’emorragia. Deve essere valutata la necessità di un trattamento appropriato in base alla situazione clinica, ad esempio emostasi chirurgica o ripristino del volume ematico circolante, a discrezione del medico.

In caso di emorragia potenzialmente letale o non controllata, quando è necessario un rapido annullamento dell’effetto anticoagulante del dabigatrano, può essere somministrato un agente specifico di inversione (idarucizumab) con effetto antagonista sull’azione farmacodinamica del dabigatrano (vedi sezione «Proprietà particolari dell’uso clinico»).

Può essere presa in considerazione l’opportunità di utilizzare concentrati di fattori di coagulazione (attivati o non attivati). Esistono alcuni dati sperimentali sul ruolo di tali agenti nell’inversione dell’effetto anticoagulante del dabigatrano, ma le evidenze sulla loro efficacia clinica e sul possibile rischio di recidiva tromboembolica sono molto limitate. I test di coagulazione possono risultare non affidabili dopo l’assunzione dei concentrati di fattori di coagulazione proposti. Si deve prestare cautela nell’interpretazione di tali test. Si deve inoltre prestare cautela nell’uso di concentrati di piastrine in caso di trombocitopenia o se sono stati utilizzati farmaci antiaggreganti piastrinici a lunga durata d’azione. Il trattamento sintomatico deve essere effettuato secondo le raccomandazioni del medico.

Una consulenza con un esperto in emostasi può essere presa in considerazione in caso di emorragia significativa (se disponibile).

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

La sicurezza del dabigatrano etexilato è stata valutata in studi clinici su circa 64000 pazienti, di cui circa 35000 pazienti sono stati trattati con dabigatrano etexilato.

Complessivamente, effetti indesiderati sono stati osservati nel 22% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica (trattamento a lungo termine superiore a 3 anni), nel 14% dei pazienti trattati per trombosi venosa profonda ed embolia polmonare e nel 15% dei pazienti trattati per la prevenzione di TVP e LE.

L'effetto indesiderato più comune è stato il sanguinamento, osservato circa nel 16,6% dei pazienti con fibrillazione atriale sottoposti a trattamento prolungato per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica e nel 14,4% dei pazienti trattati per TVP/EP. Poiché i gruppi di pazienti trattati per le tre indicazioni non sono confrontabili e gli episodi di sanguinamento sono classificati per sistemi e organi, la descrizione sintetica delle emorragie maggiori e di qualsiasi tipo è suddivisa per indicazione e riportata nelle tabelle da 5 a 8.

Anche se negli studi clinici la frequenza è stata bassa, possono verificarsi sanguinamenti maggiori o gravi che, a seconda della localizzazione, possono causare perdita di capacità lavorativa, condizioni potenzialmente letali o esito fatale.

Nella tabella 4 sono riportati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e dai dati post-marketing per le indicazioni di prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica, nonché per il trattamento e la prevenzione della trombosi venosa profonda e dell'embolia polmonare, classificati per sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 - < 1/10), non comune (≥ 1/1000 - < 1/100), raro (≥ 1/10000 - < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stabilita con i dati disponibili).

Tabella 4

Effetti indesiderati

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Sanguinamenti. Considerando il meccanismo farmacologico d'azione, l'uso di dabigatran etexilato può essere associato a un aumentato rischio di sanguinamento occulto o manifesto, che può verificarsi in qualsiasi tessuto o organo. I sintomi e la gravità (incluso l'esito fatale) dipendono dalla localizzazione e dal grado o dall'estensione del sanguinamento e/o dell'anemia. Durante gli studi clinici, i sanguinamenti delle mucose (ad esempio, gastrointestinali, genito-urinari) si sono verificati più frequentemente con un trattamento prolungato con dabigatran etexilato rispetto al trattamento con antagonisti della vitamina K. Pertanto, oltre a un adeguato monitoraggio clinico, è importante effettuare controlli di laboratorio degli emoglobinemi/ematocriti per rilevare sanguinamenti occulti. Il rischio di sanguinamento può aumentare in determinati gruppi di pazienti, ad esempio in pazienti con compromissione renale moderata e/o in pazienti sottoposti a terapie concomitanti che influiscono sull'emostasi o con forti inibitori della P-gp (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso» («Rischio di sanguinamento»)). Possibili segni di complicanze emorragiche includono debolezza, pallore, vertigini, mal di testa o gonfiori inspiegati, dispnea e shock di origine sconosciuta.

Sono stati riportati complicanze dovute a sanguinamenti, come sindrome da compartimento, insufficienza renale acuta da ipoperfusione e nefropatia associata alla terapia anticoagulante, in pazienti con fattori di rischio favorevoli durante l'uso di dabigatran etexilato. Pertanto, la possibilità di sanguinamento deve essere considerata nella valutazione di qualsiasi paziente in terapia anticoagulante. Un agente specifico di inversione per dabigatran, l'idarucizumab, può essere utilizzato in caso di sanguinamento incontrollato (vedi sezione «Sovradosaggio»).

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in adulti con fibrillazione atriale con uno o più fattori di rischio

Nella Tabella 5 sono riportati i dati sugli episodi di sanguinamento, da maggiori a qualsiasi tipo, negli studi principali sulla prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale.

Tabella 5

I vantaggi clinici del dabigatran etexilato nella prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica e nella riduzione del rischio di emorragia intracerebrale rispetto al warfarin sono stati osservati in sottogruppi individuali, ad esempio in relazione all'insufficienza renale, all'età, all'uso concomitante di altri medicinali, come agenti antiaggreganti o inibitori della glicoproteina P. Un certo sottogruppo di pazienti presenta un rischio aumentato di emorragia maggiore durante il trattamento con anticoagulanti; pertanto, un rischio aggiuntivo di emorragia associato all'uso del dabigatran è possibile a causa di emorragia gastrointestinale, che può verificarsi entro 3-6 mesi dall'inizio della terapia con dabigatran etexilato.

Trattamento della TVP e dell'EP e prevenzione della TVP e dell'EP ricorrente negli adulti (trattamento della TVP/EP)

Nella Tabella 6 sono riportati i dati sugli episodi emorragici osservati negli studi principali combinati sul trattamento della TVP/EP. Negli studi combinati, gli endpoint primari di sicurezza relativi a emorragia maggiore, emorragia maggiore o clinicamente rilevante ed emorragia di qualsiasi tipo sono risultati significativamente inferiori rispetto al warfarin al livello nominale alfa del 5%.

Tabella 6

Le emorragie per entrambi i metodi di trattamento sono state valutate dopo la prima somministrazione di dabigatrano etexilato o warfarin, al termine della terapia parenterale (solo periodo di trattamento orale). I dati riportati comprendono tutti i casi di emorragia osservati durante l'uso di dabigatrano etexilato. Per il warfarin, sono stati inclusi tutti i casi di emorragia, ad eccezione di quelli osservati durante il periodo di transizione dalla terapia parenterale al warfarin.

La Tabella 7 riporta i dati sui casi di emorragia osservati negli studi principali combinati di prevenzione TVP/EP. Alcune emorragie sono risultate significativamente inferiori rispetto a quelle osservate con il warfarin, con un livello alfa nominale del 5%.

Tabella 7

*Il rapporto di rischio non è stato valutato poiché non sono stati osservati casi in nessuno dei due gruppi di pazienti.

La tabella 8 riporta i dati sugli episodi di emorragia osservati durante lo studio principale sulla prevenzione della TVP/EP. Il tasso combinato di emorragie maggiori/emorragie clinicamente rilevanti e il tasso di qualsiasi emorragia al livello nominale alfa del 5% sono risultati significativamente più bassi nei pazienti che assumevano placebo rispetto a quelli trattati con dabigatran etexilato.

Tabella 8

* Il rapporto di rischio non è stato valutato poiché non sono stati osservati casi in nessuno dei gruppi di pazienti.

Agranulocitosi e neutropenia

Sono stati riportati molto raramente casi di agranulocitosi e neutropenia durante l'uso di dabigatrano etexilato. Poiché le reazioni avverse sono state segnalate durante la sorveglianza post-marketing in una popolazione con numero sconosciuto di pazienti, non è possibile determinare con precisione la loro frequenza. Il tasso di segnalazione è stato stimato pari a 7 eventi per 1 milione di anni-paziente per l'agranulocitosi e a 5 eventi per 1 milione di anni-paziente per la neutropenia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta secondo le disposizioni previste dalla normativa vigente.

Durata della validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 capsule in blister. 6 blister per confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Controllo del lotto, rilascio del lotto del medicinale

Towa Pharmaceutical Europe S.L., Spagna.

Towa Pharmaceutical Europe S.L., Spain.

Controllo del lotto, rilascio del lotto del medicinale

Pharmadox Healthcare Limited, Malta.

Pharmadox Healthcare Limited, Malta.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Spagna.

Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Spain.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

Titolare dell'autorizzazione. AT «Farmak».

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione. Ucraina, 04080, Kiev, viale Kyrylivska, 63.