Dabifor®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Dabifor® (Dabifor)

Skład:

substancja czynna: dabigatranu eteksylat;

1 kapsuła zawiera: dabigatranu eteksylatu mezylanu – 172,95 mg, co odpowiada dabigatranu eteksylatowi – 150 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa (E 460), sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy (E 468), krosywypidon, talk (E 553b), granulki kwasu winowego, hydroksypropyloceluloza, manitol (E 421), stearynian magnezu (E 572);

skład powłoki kapsuły: hydroksypropyloceluloza (E 464), dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172);

napis na kapsule atramentem czarnym***;

***skład atramentu: atrament czarny (łak (E 904), glikol propylenowy (E 1520), roztwór amoniaku stężony (E 527), wodorotlenek potasu (E 525), tlenek żelaza czarny (E 172)).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: kapsułka o rozmiarze „0el”, pokrywka i korpus kapsułki w kolorze różowym/różowym nieprzezroczystym z napisem „DA150” nadrukowanym atramentem czarnym.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwzakrzepowe. Bezpośrednie inhibitory trombiny.

Kod ATC B01A E07.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Dabigatran eteksylat należy do niskocząsteczkowych leków prolek, które nie wykazują aktywności farmakologicznej. Po podaniu doustnym dabigatran eteksylat jest szybko wchłaniany i przekształcany w dabigatran poprzez katalizowany przez esterazy hydrolizę w osoczu i wątrobie. Dabigatran jest silnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny działającym konkurencyjnie i stanowi główną aktywną substancję w osoczu krwi.

Ponieważ trombina (proteaza serynowa) aktywuje przekształcanie fibrynogenu w fibrynę w układzie krzepnięcia krwi, jej hamowanie zapobiega rozwojowi skrzepliny. Dabigatran hamuje również trombinę wolną, trombinę związane z fibryną oraz wywołane trombiną agregację płytek krwi.

Wpływ farmakodynamiczny. Istnieje wyraźna korelacja między stężeniem dabigatranu w osoczu a stopniem efektu przeciwkrzepliwego na podstawie badań. Dabigatran wydłuża czas trombinowy (CT), czas krzepnięcia krwi (CKK) oraz aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT).

Ilościowy test skali znormalizowanego rozcieńczonego czasu trombinowego (rCT) pokazuje przybliżoną wartość stężenia dabigatranu w osoczu krwi, którą można porównać z oczekiwaną. Jeśli wynik testu rCT znajduje się na granicy wykrywalności lub poniżej, należy rozważyć dodatkowe badania krzepnięcia (CT, CKK oraz APTT).

Test CKK umożliwia bezpośrednie pomiarowanie aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.

Test APTT jest powszechnie stosowany i pokazuje przybliżony wskaźnik intensywności działania przeciwkrzepliwego osiąganego przez dabigatran. Jednakże test APTT ma ograniczoną czułość i nie jest używany do dokładnego ilościowego określenia wpływu przeciwkrzepliwego, szczególnie przy wysokich stężeniach plazmatycznych dabigatranu. Choć wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, wskazują one na efekt przeciwkrzepliwy u pacjenta.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Pochodzenie etniczne

Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic etnicznych wśród pacjentów pochodzenia europejskiego, afroamerykańskiego, latynoamerykańskiego, japońskiego lub chińskiego.

W trakcie badania klinicznego RE-LY wykazano, że dabigatran eteksylat w dawce 110 mg 2 razy dziennie nie ustępuje warfarynie w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niemigawkową migotliwością przedsionków (NMP) z obniżonym ryzykiem krwawienia do mózgu, ogólnego krwawienia lub krwawienia dużego. Dawka dabigatranu 150 mg 2 razy dziennie istotnie zmniejsza ryzyko udaru niedokrwiennego i krwotocznego, śmierci z przyczyn naczyniowych, krwawienia do mózgu oraz ogólnego krwawienia w porównaniu z warfaryną. Częstość krwawień dużych przy tych dawkach była porównywalna z warfaryną. Częstość zawałów serca przy stosowaniu dabigatranu eteksylatu w dawce 110 mg i 150 mg 2 razy dziennie w porównaniu z warfaryną praktycznie nie wzrosła (stosunek ryzyka (SR) 1,29; p = 0,0929 oraz SR 1,27; p = 0,1240 odpowiednio). Istotnym pozytywnym wpływem dabigatranu eteksylatu w porównaniu z warfaryną jest poprawa monitorowania międzynarodowego stosunku znormalizowanego (INR).

Pacjenci poddawani ablacji katetrowej migotliwości przedsionków

Przeprowadzono prospektywne, randomizowane, wieloośrodkowe badanie poszukujące (RE-CIRCUIT) z otwartą metodą i oceną ślepej punktu końcowego u 704 pacjentów otrzymujących stabilną terapię przeciwkrzepliwą. W badaniu porównywano ciągłą terapię dabigatranem eteksylatem w dawce 150 mg 2 razy dziennie z ciągłą terapią warfaryną skorygowaną do INR u pacjentów poddawanych ablacji katetrowej migotliwości przedsionków paroksystycznej lub trwałe. Spośród 704 pacjentów, którzy wzięli udział w badaniu, 317 przeszło ablację katetrową migotliwości przedsionków podczas ciągłej terapii dabigatranem, a 318 – podczas ciągłej terapii warfaryną. Wszyscy pacjenci przeszli transesofagową echokardiografię przed ablacją katetrową. Pierwszy punkt końcowy osiągnęło (potwierdzone krwawienie duże według kryteriów ISTH) 5 (1,6 %) pacjentów w grupie dabigatranu eteksylatu i 22 (6,9 %) pacjentów w grupie warfaryny (różnica ryzyka -5,3 %; 95 % przedział ufności (PU) -8,4; -2,2; p = 0,0009). W grupie dabigatranu eteksylatu nie odnotowano przypadków udaru mózgu/zatorowości systemowej/ataków przemijającej niedokrwistości mózgu (TIA), podczas gdy w grupie warfaryny wystąpił jeden przypadek TIA od momentu wykonania ablacji do 8 tygodni po ablacji. To badanie poszukujące wykazało, że stosowanie dabigatranu eteksylatu wiąże się ze znacznym zmniejszeniem poziomu krwawień dużych w porównaniu z terapią warfaryną skorygowaną do INR podczas ablacji.

Dane z badań nieinterywencyjnych

W trakcie badania nieinterywencyjnego (GLORIA-AF) prospektywnie (w fazie II) zbierano dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z nowo wykrytą niemigawkową migotliwością przedsionków (NMP), którzy otrzymywali dabigatran eteksylat w warunkach rzeczywistych. Badanie obejmowało 4859 pacjentów, którzy otrzymywali dabigatran eteksylat (55 % otrzymywało dawkę 150 mg 2 razy dziennie, 43 % – 110 mg 2 razy dziennie, 2 % – 75 mg 2 razy dziennie). Obserwacja pacjentów trwała 2 lata. Średnie wartości CHADS2 i HAS-BLED wynosiły odpowiednio 1,9 i 1,2. Średni okres obserwacji podczas leczenia wynosił 18,3 miesiąca. Krwawienia duże obserwowano w 0,97 przypadku na 100 pacjentów-roku. Krwawienia zagrażające życiu zarejestrowano w 0,46 przypadku na 100 pacjentów-roku, krwawienie wewnątrzczaszkowe – w 0,17 przypadku na 100 pacjentów-roku i krwawienia przewodu pokarmowego – w 0,60 przypadku na 100 pacjentów-roku. Udar mózgu obserwowano w 0,65 przypadku na 100 pacjentów-roku.

Dodatkowo, w trakcie badania nieinterywencyjnego [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] u ponad 134000 starszych pacjentów z NMP w USA (równoważnik ponad 37500 pacjentów-roku obserwacji w trakcie terapii) dabigatran eteksylat (84 % pacjentów stosujących 150 mg 2 razy dziennie, 16 % pacjentów stosujących 75 mg 2 razy dziennie) był związany ze zmniejszonym ryzykiem udaru niedokrwiennego (SR 0,80, 95 % PU 0,67 – 0,96), krwawienia wewnątrzczaszkowego (SR 0,34; PU 0,26 – 0,46) oraz śmiertelności (SR 0,86; PU 0,77 – 0,96), a także zwiększonym ryzykiem krwawienia przewodu pokarmowego (SR 1,28; PU 1,14 – 1,44) w porównaniu z warfaryną. Przy porównaniu wskaźników ryzyka krwawienia dużego nie stwierdzono różnic (SR 0,97; PU 0,88 – 1,07).

Te obserwacje w warunkach rzeczywistych są zgodne z profilem bezpieczeństwa i skuteczności dabigatranu eteksylatu ustalonym w badaniu RE-LY przy zastosowaniu zgodnym z wskazaniami.

Pacjenci, którzy przeszli przezskórne wewnątrznaczyniowe dylatacje naczyń wieńcowych (PCIA) z implantacją stentu

Przeprowadzono prospektywne, randomizowane, otwarte badanie (faza IIIb) z maskowaniem punktów końcowych (PROBE), którego celem była ocena terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu (w dawce 110 mg lub 150 mg 2 razy dziennie) plus klopidogrel lub tykagrelor (antagonista P2Y12) w porównaniu z terapią potrójną warfaryną (skorygowaną do INR 2,0–3,0) plus klopidogrel lub tykagrelor i kwas acetylosalicylowy (KAS), w grupie 2725 pacjentów z NMP, którzy przeszli PCIA z implantacją stentu (RE-DUAL PCI). Pacjentów losowano do grupy terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu w dawce 110 mg 2 razy dziennie, grupy terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu w dawce 150 mg 2 razy dziennie lub grupy terapii potrójnej z warfaryną. Starszych pacjentów poza USA (w wieku powyżej 80 lat we wszystkich krajach i powyżej 70 lat w Japonii) losowano do terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu w dawce 110 mg lub terapii warfaryną. Pierwszym punktem końcowym była złożona końcowa kombinacja dużych krwawień według definicji ISTH (Międzynarodowego Towarzystwa Trombozy i Hemostazy) lub klinicznie istotnych mniejszych krwawień.

Częstość osiągnięcia pierwszego punktu końcowego wyniosła 15,4 % (151 pacjentów) w grupie terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu w dawce 110 mg w porównaniu z 26,9 % (264 pacjentów) w grupie terapii potrójnej z warfaryną (SR 0,52; 95 % PU 0,42, 0,63; p < 0,0001 dla nie mniejszej skuteczności oraz p < 0,0001 dla wyższej skuteczności) oraz 20,2 % (154 pacjentów) w grupie terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu w dawce 150 mg w porównaniu z 25,7 % (196 pacjentów) w odpowiedniej grupie terapii potrójnej z warfaryną (SR 0,72; 95 % PU 0,58, 0,88; p < 0,0001 dla nie mniejszej skuteczności oraz p = 0,002 dla wyższej skuteczności). Według analizy opisowej częstość dużych krwawień według skali TIMI (terapia trombolityczna przy zawałach serca) była niższa w obu grupach terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu niż w grupie terapii potrójnej z warfaryną: 14 zdarzeń (1,4 %) w grupie terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu w dawce 110 mg w porównaniu z 37 zdarzeniami (3,8 %) w grupie terapii potrójnej z warfaryną (SR 0,37; 95 % PU 0,20, 0,68; p = 0,002) oraz 16 zdarzeń (2,1 %) w grupie terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu w dawce 150 mg w porównaniu z 30 zdarzeniami (3,9 %) w odpowiedniej grupie terapii potrójnej z warfaryną (SR 0,51; 95 % PU 0,28, 0,93; p = 0,03). W obu grupach terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu odnotowano niższą częstość krwawienia wewnątrzczaszkowego niż w odpowiedniej grupie terapii potrójnej z warfaryną: 3 zdarzenia (0,3 %) w grupie terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu w dawce 110 mg w porównaniu z 10 zdarzeniami (1,0 %) w grupie terapii potrójnej z warfaryną (SR 0,30; 95 % PU 0,08, 1,07; p = 0,06) oraz 1 zdarzenie (0,1 %) w grupie terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu w dawce 150 mg w porównaniu z 8 zdarzeniami (1,0 %) w odpowiedniej grupie terapii potrójnej z warfaryną (SR 0,12; 95 % PU 0,02, 0,98; p = 0,047). Pod względem częstości osiągnięcia złożonego punktu końcowego skuteczności w postaci zgonów, zdarzeń tromboembolicznych (zawał serca, udar mózgu i zatorowość systemowa) lub nieplanowanej rewaskularyzacji obie grupy terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu łącznie nie ustępowały grupie terapii potrójnej z warfaryną (13,7 % kontra 13,4 % odpowiednio; SR 1,04; 95 % PU 0,84, 1,29; p = 0,0047 dla nie mniejszej skuteczności). Nie odnotowano statystycznych różnic w poszczególnych składnikach punktów końcowych skuteczności między żadną z grup terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu a grupą terapii potrójnej z warfaryną.

Kliniczne badania dotyczące zapobiegania zatorowości u pacjentów z mechanicznym zastawką serca

W trakcie badań klinicznych u pacjentów, którzy niedawno przeszli operację wymiany mechanicznej zastawki serca (np. w trakcie hospitalizacji), oraz u pacjentów, którzy przeszli operację wymiany mechanicznej zastawki serca ponad 3 miesiące wcześniej, stwierdzono zwiększenie zdarzeń tromboembolicznych (głównie udarów mózgu i zakrzepicy sztucznej zastawki z objawami klinicznymi i/lub bezobjawowej) oraz więcej przypadków krwawień przy leczeniu dabigatranem eteksylatem w porównaniu z warfaryną. U pacjentów w wczesnym okresie popołoperacyjnym krwawienia duże występowały głównie w postaci krwawienia hemoragicznego do przestrzeni opłucnej, szczególnie u pacjentów, którzy rozpoczęli stosowanie dabigatranu eteksylatu (np. w 3. dniu) po operacji wymiany zastawki serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Farmakokinetyka.

Po doustnym podaniu dabigatran eteksylat jest szybko i całkowicie przekształcany w dabigatran, który jest aktywną formą w osoczu krwi. Przekształcenie leku prolek dabigatranu eteksylatu poprzez katalizowany przez esterazy hydrolizę w aktywną substancję dabigatran jest dominującą reakcją metaboliczną. Absolutna biodostępność dabigatranu po doustnym przyjęciu dabigatranu eteksylatu wynosiła około 6,5 %.

Po doustnym przyjęciu dabigatranu eteksylatu profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu krwi charakteryzuje się szybkim wzrostem stężenia z osiągnięciem maksymalnego stężenia (Cmax) w ciągu 0,5–2 godzin po podaniu.

Wchłanianie. Oszacowane w trakcie badań wczesne wchłanianie dabigatranu eteksylatu 1–3 godziny po zabiegu chirurgicznym było stosunkowo niskie w porównaniu z wchłanianiem u zdrowych ochotników i wykazało równy profil pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) bez wysokiego Cmax w osoczu krwi. Cmax w osoczu krwi osiągane jest 6 godzin po podaniu w okresie popołoperacyjnym z powodu współistniejących czynników, takich jak znieczulenie, niedrożność przewodu pokarmowego i zabieg chirurgiczny, niezależnie od formy doustnej leku. W dodatkowym badaniu wykazano, że powolne i przedłużone wchłanianie zwykle obserwuje się tylko w dniu zabiegu chirurgicznego. W kolejnych dniach wchłanianie dabigatranu jest szybkie, a Cmax w osoczu krwi osiągane jest 2 godziny po podaniu leku.

Pokarm nie wpływa na biodostępność dabigatranu eteksylatu, ale opóźnia czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu krwi (Tmax) o 2 godziny. Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki.

Biodostępność doustna może wzrosnąć o 75 % po podaniu jednej dawki i o 37 % w stanie ustalonym w porównaniu z lekiem w postaci kapsułek z powłoką bez hydroksypropylometylocelulozy, które zawierały pelety. Dlatego należy zawsze zachować integralność hydroksypropylometylocelulozy kapsułek w zastosowaniu klinicznym w celu zapobiegania niezamierzonemu zwiększeniu biodostępności dabigatranu eteksylatu (np. wylewanie do jedzenia lub napojów) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Obserwowano niskie (34–35 %), niezależne od stężenia wiązanie dabigatranu z białkami osocza krwi człowieka. Objętość rozkładu dabigatranu wynosząca 60–70 l przekraczała objętość całkowitej cieczy organizmu, co wskazuje na umiarkowane rozprowadzenie dabigatranu w tkankach.

Biotransformacja. Metabolizm i wydalanie dabigatranu badano po podaniu jednorazowej dawki wewnątrzżylnej znaczonego radioaktywnie dabigatranu zdrowym mężczyznom. Po wewnątrzżylnej dawce radioaktywny dabigatran był wydalany głównie z moczem (85 %). Wydalanie z kałem wynosiło 6 % podanej dawki. Odtworzenie pierwotnej radioaktywności do poziomu 88–94 % następowało po 168 godzinach od podania dabigatranu. Dabigatran ulega koniugacji, tworząc farmakologicznie aktywne acylglukuronidy. Istnieją cztery izomery pozycyjne (1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O-acylglukuronid), z których każdy stanowi mniej niż 10 % całkowitego dabigatranu w osoczu krwi. Ślady innych metabolitów można wykryć tylko za pomocą wrażliwych metod analitycznych. Dabigatran jest wydalany głównie w niezmienionej formie z moczem z szybkością około 100 ml/min, co odpowiada szybkości filtracji kłębuszkowej.

Wydalanie. Stężenie dabigatranu w osoczu krwi maleje dwueksponencjalnie ze średnią końcową fazą półokresu eliminacji 11 godzin u zdrowych ochotników w podeszłym wieku. Po wielokrotnych dawkach półokres eliminacji wynosił około 12–14 godzin. Półokres eliminacji nie zależy od dawki. Półokres eliminacji wydłuża się przy zmniejszonej funkcji nerek.

Osobliwe grupy pacjentów

Niewydolność nerek. W badaniach fazy I AUC dabigatranu po doustnym podaniu była około 2,7 razy wyższa u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CrCl) 30–50 ml/min) w porównaniu z taką u dorosłych ochotników bez niewydolności nerek.

U niewielkiej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCl 10–30 ml/min) AUC dabigatranu była około 6 razy wyższa, a półokres eliminacji około 2 razy dłuższy w porównaniu z takimi u dorosłych ochotników bez niewydolności nerek (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”).

Półokres eliminacji dabigatranu w zależności od funkcji nerek (poziom filtracji kłębuszkowej

(CrCl) – półokres eliminacji, godziny (gCV %; przedział): ≥ 80 ml/min – 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6); ≥ 50–< 80 ml/min – 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1); ≥ 30–< 50 ml/min – 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0); < 30 ml/min – 27,2 (15,3 %; 21,6–35,0).

Ponadto ekspozycję na dabigatran (w punkcie minimum i szczytowym) oceniano w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z NMP z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (CrCl 15–30 ml/min), którzy stosowali dabigatran eteksylat w dawce 75 mg 2 razy dziennie.

W wyniku tego trybu stosowania średnie geometryczne stężenie w punkcie minimum, zmierzone bezpośrednio przed podaniem następnej dawki, wynosiło 155 ng/ml (gCV 76,9 %), a średnie geometryczne stężenie szczytowe, zmierzone 2 godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosiło 202 ng/ml (gCV 70,6 %).

Klirens dabigatranu podczas hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek w stadium terminalnym bez migotliwości przedsionków. Dializa trwająca 4 godziny prowadzona była ze stawką dializatu 700 ml/min i szybkością przepływu krwi 200 ml/min lub 350–390 ml/min. To prowadziło do obniżenia stężenia dabigatranu o 50–60 % odpowiednio. Ilość substancji wydalonej za pomocą dializy jest proporcjonalna do szybkości przepływu krwi 300 ml/min. Aktywność przeciwkrzepliwa dabigatranu maleje wraz ze spadkiem stężenia w osoczu krwi i nie wpływa na zależność farmakodynamiki od farmakokinetyki.

Pacjenci w podeszłym wieku. W badaniach fazy I specjalnego farmakokinetycznego badania u pacjentów w podeszłym wieku obserwowano wzrost AUC o 40–60 % oraz Cmax o ponad 25 % w porównaniu z młodymi pacjentami. Wpływ wieku na rozkład dabigatranu potwierdzono w badaniu RE-LY: stężenie było o około 31 % wyższe u pacjentów w wieku ≥ 75 lat i o około 22 % niższe u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu z pacjentami w wieku 65–75 lat (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność wątroby. Nie zaobserwowano zmian w rozkładzie dabigatranu u 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z 12 pacjentami kontrolnymi (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”).

Masa ciała. Stężenie dabigatranu było o około 20 % niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała 50–100 kg. Większość (80,8 %) ochotników należała do kategorii ≥ 50 kg i < 100 kg bez wyraźnych różnic (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”). Dane dotyczące kategorii dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone.

Płeć. Pacjentki z migotliwością przedsionków miały średnio o 30 % wyższe stężenia podczas i po podaniu. Korekta dawki nie jest wymagana (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pochodzenie rasowe. W farmakokinetyce i farmakodynamice dabigatranu nie ma klinicznie istotnych różnic między pacjentami pochodzenia europejskiego i czarnoskórego, latynoamerykańskim, japońskim lub chińskim.

Interakcje farmakokinetyczne. Badania interakcji in vitro nie wykazały hamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. To zostało potwierdzone badaniami in vitro z udziałem zdrowych ochotników, w których nie zaobserwowano żadnych interakcji przy leczeniu dabigatranem eteksylatem i następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyna (CYP3A4), dicygoxyna (interakcja z transportorem P-gp) i diklofenak (CYP2C9).

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka udaru mózgu i zgorzeliny systemowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych (NFP) z jednym lub więcej czynnikami ryzyka takimi jak: przebyte udary mózgu lub przemijające objawy niedokrwienia (TIA), wiek ≥ 75 lat, niewydolność serca (Klasyfikacja Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), klasa ≥ II), cukrzyca lub nadciśnienie tętnicze.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP u dorosłych.

Przeciwwskazania.

• Znana podwyższona wrażliwość na dabigatran lub dabigatran etyksylat lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku (patrz sekcja „Skład”).
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (ClCr < 30 ml/min).
• Aktywna klinicznie istotna krwawienie.
• Uszkodzenie lub stan, który uznaje się za istotny czynnik ryzyka znaczącego krwawienia, w szczególności obecna lub niedawna przewlekła choroba żołądka i dwunastnicy, obecność nowotworów złośliwych z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawne urazy mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja neurochirurgiczna lub operacja okulistyczna, niedawne krwawienie do mózgu, znane lub podejrzane rozszerzenie żył przełyku, malformacje naczyniowe, aneurysmy tętnicze lub istotne wewnątrzkręgowe lub wewnątrz mózgowe patologie naczyniowe.
• Jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek leku przeciwzakrzepowego, takiego jak heparyna niefrakcjonowana (HNF), heparyny o niskiej masie cząsteczkowej (enoksaparyna, dalteparyna), pochodne heparyny (fondaparynux), doustne leki przeciwzakrzepowe (warczaryna, rywaroksaban, apiksaban), z wyjątkiem określonych warunków, takich jak przejście z lub na terapię przeciwzakrzepową (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”), gdy HNF stosuje się w dawkach koniecznych do utrzymania otwartego centralnego katetru żylnego lub tętniczego, lub gdy HNF stosuje się podczas ablacji kateterowej migotania przedsionków (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Zaburzenia czynności wątroby lub choroby wątroby, które mogą wpływać na przeżycie.
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów białka P-gp: ketokonazol, cyklosporyna, itrakonazol, dronedaron oraz stała kombinacja glekaprewir/pibrentaswir (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Sztuczny zastawek serca wymagający terapii przeciwzakrzepowej (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje transporterów

Dabigatran etyksylat jest substancją przenoszoną przez transporter efluksowy P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp spowoduje zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu.

Jeśli nie podano inaczej, zaleca się staranne obserwowanie kliniczne (pod kątem objawów krwawienia lub anemii) przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu i silnych inhibitorów P-gp. Może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu przy stosowaniu w połączeniu z niektórymi inhibitorami P-gp (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Inhibitory P-gp

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Ketokonazol. Ketokonazol zwiększa całkowite wartości AUC_0-∞ i C_max dabigatranu odpowiednio 2,38 i 2,35 razy po jednorazowym doustnym podaniu dawki 400 mg oraz odpowiednio 2,53 i 2,49 razy po wielokrotnym doustnym podaniu 400 mg ketokonazolu raz dziennie.

Dronedaron. Przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu etyksylatu i dronedaronu całkowite wartości AUC_0-∞ i C_max dabigatranu wzrastały około 2,4 i 2,3 razy odpowiednio po wielokrotnych dawkach 400 mg dronedaronu dwa razy dziennie oraz około 2,1 i 1,9 razy odpowiednio po jednorazowej dawce 400 mg.

Itrakonazol, cyklosporyna. Na podstawie wyników in vitro można oczekiwać efektu podobnego do efektu obserwowanego przy stosowaniu ketokonazolu.

Glekaprewir/pibrentaswir. Jednoczesne stosowanie dabigatranu etyksylatu ze stałą kombinacją inhibitorów P-gp glekaprewiru/pibrentaswiru zwiększa działanie dabigatranu i może zwiększyć ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Takrolimus. Badania in vitro wykazały, że takrolimus wykazuje taką samą siłę hamującą P-gp jak itrakonazol i cyklosporyna. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania dabigatranu etyksylatu z takrolimusem. Jednak ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania z innym substratem P-gp (ewerolimus) pozwalają przypuszczać, że hamowanie P-gp przez takrolimus jest słabsze niż przez silne inhibitory P-gp.

Ostrzeżenia, które należy stosować przy jednoczesnym leczeniu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”)

Werapamil. Przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu etyksylatu (150 mg) i werapamilu doustnie C_max i AUC dabigatranu wzrastały w zależności od czasu podania i postaci leku werapamilu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Największe zwiększenie ekspozycji na dabigatran obserwowano po przyjęciu pierwszej dawki werapamilu o szybkim uwalnianiu, podawanego godzinę przed dabigatranem etyksylatem (zwiększenie C_max około 2,8 razy i AUC około 2,5 razy). Efekt stopniowo malał przy stosowaniu werapamilu o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie C_max około 1,9 razy i AUC około 1,7 razy) lub po wielokrotnym podaniu werapamilu (zwiększenie C_max około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).

Nie zaobserwowano istotnej interakcji po podaniu werapamilu dwie godziny po dabigatranie etyksylacie (zwiększenie C_max około 1,1 razy i AUC około 1,2 razy). Jest to spowodowane pełnym wchłonięciem dabigatranu w ciągu dwóch godzin.

Amiodaron. Przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu etyksylatu z jednorazową dawką amiodaronu 600 mg objętość i szybkość wchłaniania amiodaronu i jego aktywnego metabolitu dietyloaminy (DEA) nie ulegały istotnym zmianom. AUC i C_max zwiększyły się odpowiednio około 1,6 i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość interakcji może występować przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia amiodaronem (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Chinina. Chininę stosowano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki 1000 mg. Dabigatran etyksylat podawano dwa razy dziennie przez 3 dni, trzeciego dnia – z lub bez chininy. AUC_τ,ss i C_max,ss dabigatranu wzrosły ogólnie 1,53 i 1,56 razy odpowiednio przy jednoczesnym stosowaniu chininy (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Klaritromycyna. Przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny (500 mg dwa razy dziennie) z dabigatranem etyksylatem u zdrowych ochotników obserwowano zwiększenie AUC około 1,19 razy i C_max około 1,15 razy.

Tikagrelor. Przy jednoczesnym stosowaniu jednorazowej dawki dabigatranu etyksylatu 75 mg z najwyższą dawką ładowania tikagreloru 180 mg AUC i C_max dabigatranu wzrosły odpowiednio 1,73 i 1,95 razy. Po wielokrotnym podaniu tikagreloru (90 mg dwa razy dziennie) ekspozycja na dabigatran wzrosła odpowiednio 1,56 i 1,46 razy dla AUC i C_max.

Jednoczesne stosowanie najwyższej dawki ładowania tikagreloru 180 mg i dabigatranu etyksylatu 110 mg (w stanie stacjonarnym) zwiększa AUC i C_max dabigatranu odpowiednio 1,49 i 1,65 razy w porównaniu z samym dabigatranem etyksylatem. Gdy najwyższą dawkę ładowania 180 mg tikagreloru podawano dwie godziny po podaniu 110 mg dabigatranu etyksylatu (w stanie stacjonarnym), wzrost AUC_τ,ss i C_max,ss dabigatranu zmniejszył się odpowiednio do 1,27 i 1,23 razy w porównaniu z samym dabigatranem etyksylatem. Takie mieszane stosowanie zaleca się na początku leczenia tikagrelorem w najwyższej dawce ładowania.

Jednoczesne stosowanie 90 mg tikagreloru dwa razy dziennie (dawka utrzymaniowa) z 110 mg dabigatranu etyksylatu zwiększa AUC_τ,ss i C_max,ss dabigatranu odpowiednio 1,26 i 1,29 razy w porównaniu z samym dabigatranem.

Posakonazol. Posakonazol również w pewnym stopniu hamuje P-gp, ale nie został klinicznie zbadany, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu etyksylatu z posakonazolem.

Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania

Ryfampicyna, ekstrakt z zielonego migdała (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina. Należy unikać jednoczesnego stosowania ze względu na możliwe obniżenie stężenia dabigatranu.

Przedawkowanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz dziennie przez 7 dni zmniejsza całkowite C_max dabigatranu i całkowity rozkład odpowiednio o 65,5% i 67%. Wpływ indukcyjny osłabł, co doprowadziło do rozkładu dabigatranu zbliżonego do normalnego w 7. dniu po zakończeniu terapii ryfampicyną. Nie obserwowano dalszego zwiększenia biodostępności w kolejnych 7 dniach.

Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Rytonawir i jego kombinacje z innymi inhibitorami proteazy. Oddziałują na P-gp (jako inhibitory i induktory). Nie zostały one zbadane klinicznie, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z dabigatranem etyksylatem.

Substrat P-gp

Dygoxyna. W badaniu przeprowadzonym na 24 zdrowych ochotnikach nie zaobserwowano żadnych zmian dotyczących dygoxyny ani klinicznie istotnych zmian w rozkładzie dabigatranu przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu etyksylatu i dygoxyny.

Leki przeciwzakrzepowe i leki przeciwdziałające agregacji płytek krwi

Leki, których terapia nie była badana lub doświadczenie z ich stosowania jest ograniczone, oraz leki, które mogą zwiększyć ryzyko krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu z dabigatranem etyksylatem: leki przeciwzakrzepowe, takie jak HNF, heparyny o niskiej masie cząsteczkowej (HONM) i pochodne heparyny (fondaparynux, desirudyna), trombolityki i antagoniści witaminy K, rywaroksaban i inne doustne leki przeciwzakrzepowe (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leki przeciwdziałające agregacji płytek krwi, takie jak antagoniści receptorów GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfipirazon (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgodnie z ograniczonymi danymi z badania RE-LY, u pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie innych doustnych lub dożylnych leków przeciwzakrzepowych z dabigatranem etyksylatem i warfaryną zwiększało liczbę przypadków znaczącego krwawienia około 2,5 razy, głównie podczas przejścia z jednego leku przeciwzakrzepowego na inny (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ponadto jednoczesne stosowanie leków przeciwagregacyjnych, kwasu acetylosalicylowego (ASA) lub klopidogrelu zwiększało około dwukrotnie częstość głównych krwawień zarówno z dabigatranem etyksylatem, jak i z warfaryną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

HNF można stosować w dawkach koniecznych do utrzymania otwartego centralnego katetru żylnego lub tętniczego, lub podczas ablacji kateterowej migotania przedsionków (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i lekami przeciwdziałającymi agregacji płytek krwi

Nieprzeciwzapalne leki przeciwbólowe (NLPZ). Krótkotrwałe stosowanie NLPZ w celu przeciwbólu w okresie okołochirurgicznym nie było związane ze zwiększeniem ryzyka krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu z dabigatranem etyksylatem. Przy długotrwałym stosowaniu NLPZ z dabigatranem etyksylatem i warfaryną w trakcie badania RE-LY ryzyko krwawienia wzrastało o około 50%.

Klopidogrel. W badaniu na młodych zdrowych ochotnikach płci męskiej jednoczesne stosowanie dabigatranu etyksylatu i klopidogrelu nie wydłużało czasu krwawienia z nacięcia w porównaniu z monoterapią klopidogrelem. Ponadto wartości AUC_τ,ss i C_max,ss dabigatranu oraz wpływ dabigatranu na hamowanie agregacji płytek krwi pozostawały niezmienione w porównaniu z terapią kombinowaną i odpowiednią monoterapią. Przy dawkowaniu 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUC_τ,ss i C_max,ss dabigatranu zwiększały się o około 30–40% (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kwas acetylosalicylowy (ASA). Dane z badań wskazują, że jednoczesne stosowanie 81 mg i 325 mg ASA z dabigatranem etyksylatem w dawkach 150 mg dwa razy dziennie może zwiększyć ryzyko krwawienia masowego z 12% do 18% lub do 24% odpowiednio (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Heparyny o niskiej masie cząsteczkowej. Jednoczesne stosowanie heparyn o niskiej masie cząsteczkowej, takich jak enoksaparyna i dabigatran etyksylat, nie było badane. Po przejściu z 3-dniowej terapii enoksaparyną w dawce 40 mg raz dziennie, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po samym stosowaniu dabigatranu etyksylatu (jednorazowa dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu etyksylatu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu z leczeniem samym dabigatranem etyksylatem. Dzieje się to w wyniku poprzedniego leczenia enoksaparyną i nie ma to znaczenia klinicznego. Wstępną terapię enoksaparyną nie wpływała na inne testy przeciwzakrzepowe dabigatranu.

Inne interakcje

Jednoczesne stosowanie selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) lub selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu noradrenaliny (SNRI). SSRI i SNRI zwiększały ryzyko krwawienia podczas badania we wszystkich grupach leczenia.

Substancje wpływające na pH żołądka

Pantoprazol. Przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu etyksylatu i pantoprazolu zaobserwowano zmniejszenie AUC dabigatranu o 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (IPP) były stosowane jednoczesnie z dabigatranem etyksylatem w badaniach klinicznych. Jednoczesne stosowanie IPP nie obniżało skuteczności dabigatranu etyksylatu.

Ranitydyna. Jednoczesne stosowanie ranitydyny i dabigatranu etyksylatu nie miało klinicznie istotnego wpływu na objętość wchłaniania dabigatranu.

Interakcje związane z profilem metabolicznym dabigatranu etyksylatu i dabigatranu

Dabigatran etyksylat i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i nie wykazują in vitro wpływu na enzymy cytochromu P450. Dlatego nie oczekuje się interakcji dabigatranu z odpowiednimi lekami.

Szczególne środki ostrożności.

Zagrożenie krwawieniem. Dabifor® należy stosować z ostrożnością w przypadku wysokiego ryzyka krwawienia lub jednoczesnego stosowania leków wpływających na hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu podczas leczenia. W przypadku spadku stężenia hemoglobiny i/lub hematokrytu o nieustalonej przyczynie lub spadku ciśnienia tętniczego należy zbadać obecność krwawienia.

W przypadku krwawienia zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, gdy konieczne jest szybkie zatrzymanie działania przeciwzakrzepowego, dostępny jest specyficzny lek odwracający działanie — idarucyzumab. Dabigatran jest usuwany podczas hemodializy. Można rozważyć stosowanie świeżej krwi pełnej lub świeżej mrożonej osocza, stężonych czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), rekombinowanego czynnika VIIa lub stężonych płytek krwi (patrz rozdział „Przedawkowanie”).

W trakcie badań klinicznych stosowanie dabigatranu etyksylatu wiązano z wysokim poziomem masywnych krwawień przewodu pokarmowego. Zwiększony ryzyko obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) przy stosowaniu dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy dziennie. Dodatkowe czynniki ryzyka (patrz także tabela 5) obejmują jednoczesne stosowanie z inhibitorami agregacji płytek krwi, takimi jak klopidogrel i ASA, lub z NLPZ, jak również obecność zapalenia przełyku, zapalenia żołądka lub refluksu gastroezofagealnego.

Czynniki, które mogą zwiększyć ryzyko krwawienia

Farmakodynamiczne i kinetyczne czynniki: wiek ≥ 75 lat.

Czynniki zwiększające stężenie dabigatranu we krwi. Znaczące: umiarkowana niewydolność nerek (ClCr 30–50 ml/min); silne inhibitory białka P-gp (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”); jednoczesne stosowanie od słabych do umiarkowanych inhibitorów P-gp, takich jak amiodaron, werapamil, chinidyna i tykagrelor (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”). Niewielkie: niska masa ciała (< 50 kg). Dane dotyczące kategorii pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Interakcje farmakodynamiczne (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”): ASA i inne inhibitory agregacji płytek krwi, takie jak klopidogrel; NLPZ; inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) lub noradrenaliny i serotoniny (SNRI); inne leki, które mogą nasilać zaburzenia hemostazy.

Choroby/procedury z ryzykiem krwawienia: wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia krwi; trombocytopenia lub czynnościowe wady płytek krwi; niedawna biopsja lub ciężkie urazy; bakteryjne zapalenie wsierdzia; zapalenie przełyku, zapalenie żołądka lub refluks gastroezofagealny.

Środki ostrożności i zarządzanie ryzykiem krwawienia. W kwestii leczenia powikłań hemoragicznych patrz rozdział „Przedawkowanie”.

Ocena korzyści i ryzyka. Uszkodzenia, stany, procedury oraz/lub terapia farmakologiczna (np. NLPZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz rozdziały „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”), które zwiększają ryzyko znaczących krwawień, wymagają starannego ocenienia korzyści i ryzyka. Dabifor® należy stosować wyłącznie wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko krwawienia.

Staranne obserwowanie kliniczne. Zaleca się staranne obserwowanie kliniczne pod kątem wystąpienia objawów krwawienia lub anemii w trakcie okresu leczenia, szczególnie przy jednoczesnym występowaniu czynników ryzyka (patrz tabela 5). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu etyksylatu z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klaritromycyną ( inhibitory P-gp) oraz przy wystąpieniu krwawienia, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”). Zaleca się staranne obserwowanie pod kątem objawów krwawienia u pacjentów jednoczesnie leczonych NLPZ (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

Przerwanie stosowania dabigatranu etyksylatu. Pacjenci, u których rozwinęła się ostra niewydolność nerek, powinni przerwać stosowanie dabigatranu etyksylatu (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać leczenie, zlokalizować źródło krwawienia oraz rozważyć możliwość zastosowania specyficznego leku odwracającego działanie (idarucyzumab). Dabigatran jest usuwany podczas hemodializy.

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej (IPP). W celu zapobiegania krwawieniom przewodu pokarmowego można rozważyć stosowanie IPP.

Parametry laboratoryjne krzepnięcia. Choć ten lek zazwyczaj nie wymaga monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie wpływu przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem może być przydatne do wykrycia nadmiernie wysokiego stężenia dabigatranu w obecności dodatkowych czynników ryzyka.

Wartości aPTT, PT i TT mogą być bardzo przydatne, jednak wyniki należy interpretować z ostrożnością ze względu na różnice między testami (patrz rozdział „Farmakodynamika”).

Badanie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) jest niezawodne u pacjentów stosujących dabigatranu etyksylat, ponieważ obserwowano fałszywie dodatnie podwyższenie INR. Dlatego nie należy wykonywać testu INR.

W tabeli 1 przedstawiono progowe dolne wartości testów koagulacyjnych, które mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz rozdział „Farmakodynamika”).

Tabela 1

Progowe wartości testów koagulacyjnych, które mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

Zastosowanie leków fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego. Zastosowanie leków fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego może być rozważone, jeśli wyniki analizy aPTT, ECT lub TT nie przekraczają GZN.

Zabiegi chirurgiczne i interwencyjne. Pacjenci stosujący dabigatran eteksylat i poddawani zabiegom chirurgicznym lub inwazyjnym są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia. W związku z tym zabiegi chirurgiczne mogą wymagać tymczasowego przerwania stosowania dabigatranu eteksylatu.

Pacjenci mogą stosować dabigatran eteksylat podczas kardiowersji. Leczenie dabigatranem eteksylatem (150 mg 2 razy dziennie) nie musi być przerywane u pacjentów z migotaniem przedsionków poddawanych ablacji katetrowej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Należy zachować ostrożność przy tymczasowym przerywaniu leczenia w celu wykonania zabiegu chirurgicznego oraz zapewnić monitorowanie działania antykoagulacyjnego. Klirens dabigatranu u pacjentów z niewydolnością nerek może trwać dłużej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Należy zachować ostrożność przy wszelkich procedurach. W takich przypadkach badanie krzepliwości krwi (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Przeciwwskazania”) może pomóc w ocenie, czy występuje zaburzenie hemostazy.

Zabiegi nagłe lub procedury pilne. Stosowanie dabigatranu eteksylatu należy tymczasowo przerwać. Gdy konieczne jest szybkie wyeliminowanie działania antykoagulacyjnego, może zostać podany specyficzny lek odwracający skutki (idarucyzumab). Dabigatran jest usuwany podczas hemodializy.

Powrót do terapii dabigatranem wiąże się z ryzykiem zdarzeń zakrzepowych u pacjentów. Stosowanie dabigatranu eteksylatu można wznowić po 24 godzinach od podania idarucyzumabu, jeśli pacjent jest klinicznie stabilny i osiągnięto odpowiedni hemostazę.

Zabiegi chirurgiczne i interwencyjne w stanach podostrych. Stosowanie dabigatranu eteksylatu należy tymczasowo przerwać. Zabieg chirurgiczny lub interwencyjny należy odłożyć co najmniej na 12 godzin po ostatnim przyjęciu dabigatranu, jeśli jest to możliwe. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można odłożyć, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia i pilność zabiegu przed podjęciem decyzji o stosowaniu leku.

Planowana operacja. Jeśli jest to możliwe, stosowanie dabigatranu eteksylatu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia lub w przypadku poważnej operacji, gdy może być konieczne zapewnienie hemostazy, należy rozważyć możliwość przerwania stosowania dabigatranu eteksylatu 2–4 dni przed operacją.

Tabela 2

Zasady przerywania stosowania przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi

Znieczulenie przewodowe/rzęsistkowe/punkcja lędźwiowa. Procedury takie jak znieczulenie przewodowe mogą wymagać pełnego funkcjonowania układu hemostazy.

Ryzyko wystąpienia krwiaka rzęsistkowego lub przewodowego może wzrosnąć w przypadku traumatycznej lub powtarzanej punkcji oraz przedłużonego stosowania pooperacyjnego cewnika rzęsistkowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu etyksylatu. Pacjenci tacy wymagają starannego monitorowania pod kątem objawów neurologicznych oraz objawów krwiaka rzęsistkowego lub przewodowego.

Okres pooperacyjny. Stosowanie dabigatranu etyksylatu należy wznowić/rozpocząć po procedurach inwazyjnych lub zabiegach chirurgicznych, gdy tylko pozwoli na to sytuacja kliniczna i osiągnięto wystarczający poziom hemostazy.

Pacjentom z ryzykiem krwawienia lub pacjentom z ryzykiem nadmiernego działania, szczególnie z obniżoną funkcją nerek, należy stosować leczenie z ostrożnością (patrz punkty „Farmakodynamika” i „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z wysokim ryzykiem śmiertelności z powodu zabiegu operacyjnego oraz z genetycznymi czynnikami ryzyka powikłań tromboembolicznych. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu etyksylatu u tej grupy pacjentów są ograniczone, dlatego leczenie należy prowadzić z ostrożnością.

Zaburzenia funkcji wątroby. Pacjenci z podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych, przekraczającym normę więcej niż 2-krotnie, byli wykluczeni z głównych badań klinicznych. Ze względu na brak doświadczeń w leczeniu, przyjmowanie dabigatranu etyksylatu nie jest zalecane dla tej grupy pacjentów.

Stosowanie leku jest przeciwwskazane pacjentom z niewydolnością wątroby lub chorobami wątroby, które mogą wpływać na przeżycie (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Współdziałanie z induktorami białka P-gp. Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów białka P-gp ze względu na możliwą redukcję stężenia dabigatranu (patrz punkty „Farmakokinetyka” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym. Bezpośrednie doustne leki przeciwkrzepne, w tym dabigatranu etyksylat, nie są zalecane pacjentom z wywiadem zakrzepicy, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów z trójskładnikową pozytywną reakcją (na antykoagulant toczniowy, przeciwciała anty-kardiolipinowe oraz przeciwciała anty-beta-2-glikoproteinowe I) leczenie bezpośrednimi doustnymi lekami przeciwkrzepnymi może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem nawrotów zdarzeń zakrzawiczych w porównaniu z terapią antagonistami witaminy K.

Zawał mięśnia sercowego. Według danych z badania klinicznego RE-LY (INFP, patrz punkt „Farmakodynamika”) (dabigatranu etyksylat – 110 mg 2 razy dziennie, dabigatranu etyksylat – 150 mg 2 razy dziennie oraz warfaryna) najwyższe bezwzględne ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach z podobnym ryzykiem względnym: pacjenci z wywiadem zawału mięśnia sercowego, pacjenci w wieku ≥ 65 lat z cukrzycą lub chorobą tętnic wieńcowych, pacjenci z frakcją wyrzutu lewej komory < 40% oraz pacjenci z umiarkowaną niewydolnością nerek. Ponadto zwiększone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów jednoczesnie przyjmujących ASA z klopidogrelem lub sam klopidogrel.

Zgodnie z danymi z badań TVP/PE, wyższy poziom zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów przyjmujących dabigatranu etyksylat w porównaniu do tych, którzy przyjmowali warfarynę: odpowiednio 0,4% i 0,2% w krótkoterminowych badaniach oraz 0,8% i 0,1% w długoterminowych badaniach.

Zgodnie z danymi z innego badania, w którym porównywano dabigatranu etyksylat z placebo, poziom zawału mięśnia sercowego wynosił 0,1% u pacjentów przyjmujących dabigatranu etyksylat i 0,2% u pacjentów otrzymujących placebo.

Pacjenci z nowotworem (TVP/PE). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u tej grupy pacjentów nie były badane.

Specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania. Wyjmując kapsułkę Dabifor® z blistrów, należy przestrzegać następujących zasad: oddzielić jeden blister od innych wzdłuż linii perforowanej; wyciągać twardą kapsułkę z blistera bezpośrednio przed przyjęciem; zdejmować folię z blistera, nie wciskając kapsułki.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę w okresie stosowania leku Dabifor®.

Ciąża. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania leku Dabifor® u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla kobiet w ciąży jest nieznane. Dabigatranu etyksylatu nie należy stosować kobietom w ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na niemowlęta karmione piersią. Jako środek ostrożności należy przerwać karmienie piersią.

Plodność. Brak danych dotyczących wpływu na płodność.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Dabigatranu etyksylat nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie.

Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowego z jednym lub wieloma czynnikami ryzyka (profilaktyka ZOP).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP u dorosłych.

Tabela 3

Zalecane dawki dabigatranu eteksylatu w ZOP, ZŻG i ZP

W przypadku TVG/TE zaleca się stosowanie 220 mg dabigatranu eteksylatu: po 1 kapsułce 110 mg 2 razy na dobę. Dawkę tę oparto na analizie farmakokinetycznej i farmakodynamicznej i nie badano jej w warunkach klinicznych.

Zobacz informacje zamieszczone poniżej oraz punkty „Farmakodynamika”, „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

W przypadku nietolerancji dabigatranu eteksylatu pacjenci powinni zostać poinstruowani o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w celu przejścia na odpowiednią terapię zastępczą w celu zapobiegania udarowi mózgu i embolii systemowej związanej z migotaniem przedsionków oraz w celu leczenia zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej.

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylatem

U wszystkich pacjentów, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (> 75 lat), ponieważ niewydolność nerek może często występować u pacjentów z tej grupy wiekowej:

• Przed rozpoczęciem terapii dabigatranem eteksylatem należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny w celu wykluczenia ciężkiej niewydolności nerek (CrCl < 30 ml/min) (zobacz punkty „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
• Należy ocenić czynność nerek, jeśli podczas terapii pojawi się podejrzenie zaburzenia czynności nerek (np. przy hipowolemii, odwodnieniu lub współstosowaniu z niektórymi lekami).

Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek oraz pacjentów w wieku powyżej 75 lat:

• Podczas terapii dabigatranem eteksylatem należy oceniać czynność nerek co najmniej raz w roku lub częściej w zależności od potrzeb w określonych sytuacjach klinicznych, jeśli oczekuje się, że czynność nerek może się obniżać lub pogarszać (np. przy hipowolemii, odwodnieniu, współstosowaniu z niektórymi lekami).

Metodą stosowaną do oceny czynności nerek (CrCl, ml/min) była metoda Cockcroft-Gaulta.

Czas trwania leczenia w przypadku NFP, TVG i TE

W przypadku NFP leczenie powinno być długotrwałe.

W przypadku TVG i TE czas trwania leczenia ustala się indywidualnie po starannym ocenieniu korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia (zobacz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Krótkotrwałe leczenie (nie krótsze niż 3 miesiące) powinno opierać się na tymczasowych czynnikach ryzyka (np. niedawna operacja, uraz, unieruchomienie), a leczenie długotrwałe powinno opierać się na stałych czynnikach ryzyka lub idiopatycznej TVG lub TE.

Pominięta dawka. Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylatu można przyjąć w ciągu 6 godzin przed zaplanowanym czasem podania następnej dawki. Jeśli do podania następnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, pominiętej dawki nie należy przyjmować.

Nie należy stosować podwójnej dawki w celu nadrobienia pominiętej dawki.

Przerywanie przyjmowania dabigatranu eteksylatu. Leczenia dabigatranem eteksylatem nie można przerywać bez konsultacji z lekarzem. Pacjentów należy uprzedzić o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów ze strony przewodu pokarmowego, takich jak niestrawność (zobacz punkt „Działania niepożądane”).

Przejście z dabigatranu eteksylatu na antykoagulans dożylny. Przed przejściem z dabigatranu eteksylatu na antykoagulans dożylny zaleca się odczekać 12 godzin po przyjęciu ostatniej dawki (zobacz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przejście z antykoagulantów dożylnych na dabigatranu eteksylat. Po zakończeniu stosowania antykoagulanta dożylnego dabigatran eteksylat należy zacząć stosować w ciągu 0–2 godzin przed przewidywanym czasem podania następnej dawki antykoagulanta dożylnego lub w momencie zakończenia leczenia antykoagulantsm dożylnym w przypadku ciągłego leczenia (np. heparyna niefrakcjonowana dożylne) (zobacz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przejście z dabigatranu eteksylatu na antagoniści witaminy K. Warunki przejścia na stosowanie antagonistów witaminy K w oparciu o CrCl:

• CrCl ≥ 50 ml/min, rozpoczęcie stosowania antagonistów witaminy K – 3 dni przed zakończeniem stosowania dabigatranu eteksylatu;
• CrCl ≥ 30 – <50 ml/min, rozpoczęcie stosowania antagonistów witaminy K – 2 dni przed zakończeniem stosowania dabigatranu eteksylatu.

Ponieważ dabigatran eteksylat może zwiększać INR, to INR będzie lepiej odzwierciedlać efekt antagonistów witaminy K dopiero po 2 dniach od zakończenia stosowania dabigatranu eteksylatu. Do tego czasu wynik INR należy interpretować z ostrożnością.

Przejście z antagonistów witaminy K na dabigatran eteksylat. Należy zakończyć stosowanie antagonistów witaminy K. Dabigatran eteksylat można stosować, gdy tylko INR będzie wynosić < 2,0.

Kardowersja. Pacjenci mogą stosować dabigatran eteksylat podczas kardowersji.

Ablacja katetrowa przy migotaniu przedsionków (zapobieganie NFP). Ablację katetrową można przeprowadzić u pacjentów przyjmujących dabigatran eteksylat w dawce 150 mg 2 razy na dobę. Leczenia dabigatranem eteksylatem nie trzeba przerywać (zobacz punkt „Właściwości farmaceutyczne” („Farmakodynamika”)).

Wewnątrzskórzna angioplastyka wieńcowa (WAW) z implantacją stentu (NFP). Pacjentów z NFP, którzy przeszli WAW z implantacją stentu, można leczyć dabigatranem eteksylatem w połączeniu ze środkami przeciwzakrzepowymi po osiągnięciu hemostazy (zobacz punkt „Farmakodynamika”).

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Informacje dotyczące dostosowania dawki dla tej grupy pacjentów znajdują się w tabeli 3 powyżej.

Pacjenci z ryzykiem krwawienia. Pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia (zobacz punkty „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”) należy starannie monitorować klinicznie (pod kątem objawów krwawienia lub anemii). Dawkę można dostosować według uznania lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i ryzyka dla każdego pacjenta (zobacz tabelę 3). Test koagulacyjny (zobacz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”) może pomóc w wykryciu pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran. Jeśli u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia stwierdzono nadmierną ekspozycję na dabigatran, zaleca się zmniejszoną dawkę (220 mg): po 1 kapsułce 110 mg 2 razy na dobę. W przypadku krwawienia klinicznie istotnego leczenie należy przerwać.

Pacjentom z zapaleniem żołądka, przełyku lub chorobą refluksową przełyku może być zalecane zmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko dużych krwawień przewodu pokarmowego (zobacz tabelę 3 powyżej oraz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zaburzenia czynności nerek. Leczenie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) dabigatranem eteksylatem jest przeciwwskazane (zobacz punkt „Przeciwwskazania”).

Pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 50 – ≤ 80 ml/min) nie trzeba dostosowywać dawki. Dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 30–50 ml/min) zalecana dawka dabigatranu eteksylatu wynosi 300 mg – po 1 kapsułce 150 mg 2 razy na dobę. Jednak u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia możliwa jest redukcja dawki dabigatranu eteksylatu do 220 mg – po 1 kapsułce 110 mg 2 razy na dobę (zobacz punkty „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Pacjentom z zaburzeniami czynności nerek zaleca się staranne monitorowanie kliniczne.

Stosowanie dabigatranu eteksylatu w połączeniu z inhibitorami P-gp o słabej i umiarkowanej sile, np. z amiodaronem, chinidyną lub werapamilem. Nie trzeba dostosowywać dawki przy jednoczesnym stosowaniu z amiodaronem lub chinidyną (zobacz punkty „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Pacjentom stosującym jednocześnie werapamil należy zmniejszyć dawkę (zobacz tabelę 3 oraz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). W tym przypadku dabigatran eteksylat i werapamil należy podawać w tym samym czasie.

Masa ciała. Dawkę nie trzeba dostosowywać (zobacz punkt „Farmakokinetyka”), jednak pacjentom o masie ciała < 50 kg zaleca się staranne monitorowanie kliniczne (zobacz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Płeć. Dawkę nie trzeba dostosowywać (zobacz punkt „Farmakokinetyka”).

Sposób podania. Lek Dabifor®, kapsułki, można przyjmować niezależnie od posiłku. Kapsułę należy połknąć całą, popijając szklanką wody, aby ułatwić jej przejście do żołądka. Pacjentów należy uprzedzić, że nie wolno otwierać kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (zobacz punkt „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Nie ma podstaw do stosowania leku Dabifor® u pacjentów pediatrycznych wskazaniami: zapobieganie udarowi mózgu i embolii systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowym, leczenie zakrzepicy żył głębokich (TVG) i zatorowości płucnej (TE).

Przedawkowanie.

Dawki dabigatranu eteksylatu przekraczające zalecane zwiększają ryzyko krwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania test koagulacyjny może pomóc w ocenie ryzyka krwawienia (zobacz punkty „Właściwości farmakologiczne” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Kalibrowany test ilościowy lub powtarzane oznaczenie aPTT pozwala przewidzieć czas, po którym osiągnięte zostaną określone stężenia dabigatranu (zobacz punkt „Właściwości farmakologiczne”), a dodatkowo można rozpocząć dializę.

Nadmierna antykoagulacja może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylatem. Ponieważ dabigatran jest wydalany głównie przez nerki, należy utrzymać odpowiedni diurezę.

Ponieważ wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie, dabigatran może być usuwany za pomocą dializy; doświadczenie kliniczne z zastosowaniem dializy jest ograniczone (zobacz punkt „Farmakokinetyka”).

Zarządzanie powikłaniami hemoragicznymi

W przypadku powikłań hemoragicznych należy przerwać leczenie i ustalić źródło krwawienia. Należy rozważyć konieczność podjęcia odpowiedniego leczenia w zależności od sytuacji klinicznej, np. hemostazy chirurgicznej lub uzupełnienia objętości krwi krążącej, zgodnie z zaleceniem lekarza.

W przypadku wystąpienia zagrożenia życia lub niekontrolowanego krwawienia, gdy konieczne jest szybkie usunięcie efektu antykoagulacyjnego dabigatranu, może być podany specyficzny lek odwracający działanie (idarucyzumab) z efektem antagonistycznym na farmakodynamiczne działanie dabigatranu (zobacz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Można rozważyć stosowanie stężonych preparatów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych). Istnieją pewne dane doświadczalne dotyczące roli tych środków w odwracaniu efektu antykoagulacyjnego dabigatranu, ale dane dotyczące ich korzyści w warunkach klinicznych oraz potencjalnego ryzyka nawrotu zjawisk tromboembolicznych są bardzo ograniczone. Testy krzepnięcia mogą być nieprzydatne po podaniu proponowanych stężonych preparatów czynników krzepnięcia. Należy zachować ostrożność przy interpretacji tych testów. Należy również zachować ostrożność przy stosowaniu stężonych preparatów płytek krwi, jeśli występuje trombocytopenia lub stosowano leki przeciwzakrzepowe o długim działaniu. Leczenie objawowe prowadzi się zgodnie z zaleceniami lekarza.

Konsultacja eksperta ds. krzepnięcia może być rozważana w przypadku znacznego krwawienia (jeśli taki ekspert jest dostępny).

Działania niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo dabigatranu etyloxylatu oceniano w badaniach klinicznych u około 64 000 pacjentów, z czego około 35 000 pacjentów otrzymywało leczenie dabigatranem etyloxylatem.

Ogólnie działania niepożądane wystąpiły u 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych lekiem w celu zapobiegania udarowi mózgu i embolii systemowej (długotrwałe stosowanie ponad 3 lata), u 14% pacjentów leczonych z powodu zakrzepicy żył głębokich i embolii płucnej oraz u 15% pacjentów otrzymujących lek w celu zapobiegania ZŻG i EP.

Najczęstszym działaniem niepożądanym było krwawienie, które wystąpiło u około 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy byli leczeni długotrwałe w celu zapobiegania udarowi mózgu i embolii systemowej, oraz u 14,4% pacjentów leczonych z powodu ZŻG/EP. Ponieważ grupy pacjentów leczonych z trzech wskazań nie są porównywalne, a przypadki krwawień są sklasyfikowane według układów narządów, krótki opis krwawień dużych i wszelkich krwawień został podzielony według wskazań i przedstawiony w tabelach 5–8.

Chociaż w badaniach klinicznych częstość była niska, mogą wystąpić krwawienia uciążliwe lub ciężkie, które w zależności od lokalizacji mogą prowadzić do utraty sprawności, stanu zagrożenia życia lub mieć skutek śmiertelny.

W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane wykryte podczas badań i danych pozarejestrowych dla wskazań zapobiegania udarowi mózgu i embolii systemowej oraz leczenia i zapobiegania zakrzepicy żył głębokich i embolii płucnej, pogrupowane według układów narządów i częstości. Częstość określa się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 4

Efekty uboczne

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Krwawienia. Ze względu na mechanizm działania farmakologicznego stosowanie dabigatranu eteksylatu może być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia utajonego lub jawnego, które może wystąpić w dowolnych tkankach lub narządach. Objawy oraz nasilenie (w tym zakończone śmiertelnie) zależą od lokalizacji oraz stopnia lub rozszerzenia krwawienia i/lub anemii. W trakcie badań klinicznych krwawienia z błon śluzowych (np. przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) obserwowano częściej podczas dłuższego leczenia dabigatranem eteksylatem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K. W związku z tym, dodatkowo do wystarczającego obserwowania klinicznego, badanie laboratoryjne poziomu hemoglobiny/hematokrytu jest ważne dla wykrycia utajonych krwawień. Ryzyko krwawienia może wzrastać u niektórych grup pacjentów, np. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek i/lub u pacjentów z terapią towarzyszącą wpływającą na hemostazę lub z silnymi inhibitorami P-gp (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” („Ryzyko krwawienia”)). Na powikłania hemoragiczne mogą wskazywać osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśnione obrzęki, duszność oraz szok z nieznanej przyczyny.

Zgłaszano powikłania spowodowane krwawieniem, takie jak zespół przedziałowy, ostra niewydolność nerek z powodu hipoperfuzji oraz nefropatia związana z terapią przeciwzakrzepową, obserwowane u pacjentów z czynnikami ryzyka sprzyjającymi podczas stosowania dabigatranu eteksylatu. Dlatego należy uwzględniać możliwość krwawienia przy ocenie stanu każdego pacjenta otrzymującego terapię przeciwzakrzepową. Specyficzny lek przeciwdziałający działaniu dabigatranu – idarucyzumab – może być stosowany w przypadku wystąpienia niekontrolowanego krwawienia (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków z jednym lub więcej czynnikami ryzyka

W Tabeli 5 przedstawiono dane dotyczące przypadków krwawień od masywnych po wszelkie w podstawowych badaniach profilaktyki udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków.

Tabela 5

Kliniczne korzyści dabigatranu eteksylatu w zapobieganiu udarom i embolii systemowej oraz zmniejszaniu ryzyka krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu z warfaryną zostały potwierdzone w indywidualnych podgrupach, np. w zależności od niewydolności nerek, wieku, współużywania innych leków, takich jak leki przeciwpłytkowe lub inhibitory białka P-gp. U niektórych pacjentów istnieje zwiększony ryzyko ciężkiego krwawienia podczas stosowania leków przeciwpłytowych, dlatego dodatkowe ryzyko krwawienia związane z zastosowaniem dabigatranu może być spowodowane krwawieniem przewodu pokarmowego, które może wystąpić w ciągu 3–6 miesięcy od rozpoczęcia terapii dabigatranem eteksylatem.

Leczenie ZT i PE oraz zapobieganie nawrotowi ZT i PE u dorosłych (leczenie ZT/PE)

W tabeli 6 przedstawiono dane dotyczące przypadków krwawień obserwowanych podczas połączonych głównych badań leczenia ZT/PE. W połączonych badaniach punkty końcowe bezpieczeństwa dotyczące ciężkich krwawień, ciężkich lub klinicznie istotnych krwawień oraz wszystkich krwawień były istotnie niższe niż przy stosowaniu warfaryny przy nominalnym poziomie alfa 5 %.

Tabela 6

Krwienia dla obu metod leczenia oceniano po pierwszym zastosowaniu dabigatranu etexylatu lub warfaryny po zakończeniu terapii dożylnej (tylko okres leczenia doustnego). Przedstawione dane obejmują wszystkie przypadki krwawień obserwowane podczas stosowania dabigatranu etexylatu. Dla warfaryny uwzględniono wszystkie przypadki krwawień, z wyjątkiem tych, które obserwowano w okresie przejściowym od terapii dożylnej do warfaryny.

W tabeli 7 przedstawiono dane dotyczące przypadków krwawień obserwowanych w trakcie połączonych głównych badań profilaktyki VTE/ZE. Niektóre krwawienia były istotnie rzadsze w porównaniu z warfaryną przy nominalnym poziomie alfa 5%.

Tabela 7

*Stosunek ryzyka nie był oceniany, ponieważ nie stwierdzono żadnych przypadków w żadnej z grup pacjentów.

W tabeli 8 przedstawiono dane dotyczące przypadków krwawień obserwowanych w trakcie głównego badania mającego na celu zapobieganie TVG/TE. Poziom kombinowanego występowania krwawień masowych/krwawień klinicznie istotnych oraz poziom występowania dowolnych krwawień przy nominalnym poziomie alfa 5% były istotnie niższe u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z pacjentami leczonymi dabigatranu eteksylatem.

Tabela 8

* Stosunek ryzyka nie został oszacowany, ponieważ nie stwierdzono żadnych przypadków w żadnej z grup pacjentów.

Agranulocytoza i neutropenia

Bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię podczas stosowania dabigatranu eteksylatu. Ponieważ o reakcjach niepożądanych zgłaszano w badaniach pogwarancyjnych w populacji o nieznanej liczbie pacjentów, rzeczywistą częstość występowania tych zjawisk nie można dokładnie określić. Współczynnik zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjentów-roku w przypadku agranulocytozy oraz na 5 zdarzeń na 1 milion pacjentów-roku w przypadku neutropenii.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia to kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Pracownicy ochrony zdrowia są zobowiązani zgłaszać wszelkie podejrzewane reakcje niepożądane zgodnie z obowiązującymi przepisami prawa.

Okres ważności. 2 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 kapsułek w blistrach. Po 6 blisterów w kartonie.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Kontrola serii, wydanie serii leku

Towa Pharmaceutical Europe S.L., Hiszpania.

Towa Pharmaceutical Europe S.L., Spain.

Kontrola serii, wydanie serii leku

Pharmadox Healthcare Limited, Malta.

Pharmadox Healthcare Limited, Malta.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Hiszpania.

Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Spain.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

Wniosek. AT «Farmak».

Adres wnioskodawcy. Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kyryłiwska 63.