Дабифор

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Дабифор® (Dabifor)

Состав:

действующее вещество: дабигатрана этексилат;

1 капсула содержит: дабигатрана этексилата мезилата – 126,83 мг, что эквивалентно дабигатрана этексилату – 110 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), натрия кроскармеллоза (Е 468), кросповидон, тальк (E 553b), гранулы винной кислоты, гидроксипропилцеллюлоза, маннит (Е 421), магния стеарат (E 572);

состав оболочки капсулы: гипромеллоза (E 464), диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172);

надпись на капсуле чернилами черного цвета***;

***состав чернил: черные чернила (шеллак (Е 904), пропиленгликоль (Е 1520), раствор аммиака концентрированный (Е 527), гидроксид калия (Е 525), оксид железа черный (Е 172)).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсула размером «0», крышка и корпус капсулы розового/розового непрозрачного цвета с надписью «DA110», нанесенной черными чернилами.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Прямые ингибиторы тромбина.

Код АТХ B01A E07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые не проявляют фармакологической активности. После перорального приёма дабигатрана этексилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путём катализируемого эстеразами гидролиза в плазме крови и печени. Дабигатран является сильным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свёртывания крови, его ингибирование предотвращает развитие тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибрин-связанный тромбин и опосредованную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамическое действие. Существует чёткая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта согласно исследованиям фазы II. Дабигатран удлиняет протромбиновое время (ПВ), время свёртывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Количественный тест на калиброванное разведённое протромбиновое время (рПВ) позволяет приблизительно оценить концентрацию дабигатрана в плазме крови, которую можно сопоставить с ожидаемой. Если результат теста на калиброванное рПВ находится на уровне или ниже предела количественного определения, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ПВ, ВСК и АЧТВ).

ВСК может обеспечить непосредственное измерение активности прямых ингибиторов тромбина.

Тест на АЧТВ является широко распространённым и даёт приблизительный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигаемой дабигатраном. Однако тест на АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не используется для точного количественного определения антикоагулянтного влияния, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагулянтный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность. В ходе клинического исследования RE-LY было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину в профилактике инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) со сниженным риском внутричерепного кровотечения, общей кровопотери или массивного кровотечения. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, внутричерепного кровотечения и общей кровопотери по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений при этих дозировках была сопоставима с таковой при применении варфарина. Частота инфарктов миокарда при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 мг и 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином практически не увеличивалась (отношение рисков (ОР) 1,29; р = 0,0929 и ОР 1,27; р = 0,1240 соответственно). Существенным положительным эффектом дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение мониторинга международного нормализованного отношения (МНО).

Данные неинтервенционных исследований. В ходе неинтервенционного исследования (GLORIA-AF) проспективно (на этапе II) собирались данные об эффективности и безопасности у пациентов с впервые выявленной НФП, получавших дабигатрана этексилат в условиях реальной клинической практики. Исследование включало 4859 пациентов, которые получали дабигатрана этексилат (55 % получали дозу 150 мг 2 раза в сутки, 43 % — 110 мг 2 раза в сутки, 2 % — 75 мг 2 раза в сутки). За пациентами наблюдали в течение 2 лет. Средние показатели CHADS2 и HAS-BLED составляли 1,9 и 1,2 соответственно. Средняя продолжительность наблюдения во время лечения составила 18,3 месяца. Большие кровотечения наблюдались в 0,97 случая на 100 пациенто-лет. Угрожающие жизни кровотечения были зарегистрированы в 0,46 случая на 100 пациенто-лет, внутричерепное кровотечение — в 0,17 случая на 100 пациенто-лет и желудочно-кишечные кровотечения — в 0,60 случая на 100 пациенто-лет. Инсульт наблюдался в 0,65 случая на 100 пациенто-лет.

Кроме того, в ходе неинтервенционного исследования [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157–164] у более чем 134000 пожилых пациентов с НФП в США (эквивалент более чем 37500 пациенто-лет наблюдений в ходе терапии) дабигатрана этексилат (84 % пациентов, получавших 150 мг 2 раза в сутки, 16 % пациентов, получавших 75 мг 2 раза в сутки) был связан со снижением риска ишемического инсульта (ОР 0,80; 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,67–0,96), внутричерепного кровотечения (ОР 0,34; ДИ 0,26–0,46) и смертности (ОР 0,86; ДИ 0,77–0,96), а также с повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения (ОР 1,28; ДИ 1,14–1,44) по сравнению с варфарином. При сравнении показателей риска массивного кровотечения различий не было (ОР 0,97; ДИ 0,88–1,07).

Эти наблюдения в условиях реальной клинической практики согласуются с профилем безопасности и эффективности дабигатрана этексилата, установленным в исследовании RE-LY при применении по указанному показанию.

Пациенты, перенесшие чрезкожную коронарную ангиопластику (ЧКА) со стентированием. Проспективное рандомизированное открытое исследование (фаза IIIb) с маскировкой конечных точек (PROBE), целью которого была оценка двойной терапии с применением дабигатрана этексилата (в дозе 110 мг или 150 мг 2 раза в сутки) плюс клопидогрель или тикагрелор (антагонист P2Y12) по сравнению с тройной терапией варфарином (с коррекцией до МНО 2,0–3,0) плюс клопидогрель или тикагрелор и ацетилсалициловая кислота (АСК), было проведено с участием 2725 пациентов с НФП, перенесших ЧКА со стентированием (RE-DUAL PCI). Пациенты были рандомизированы в группу двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза в сутки, группу двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки или группу тройной терапии варфарином. Пожилые пациенты за пределами США (в возрасте от 80 лет для всех стран и от 70 лет для Японии) были рандомизированы для получения двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг или терапии варфарином. Первичной конечной точкой была комбинированная конечная точка больших кровотечений на основании определения ISTH (Международного общества тромбоза и гемостаза) или клинически значимых небольших кровотечений.

Частота достижения первичной конечной точки составила 15,4 % (151 пациент) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 26,9 % (264 пациента) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,52; 95 % ДИ 0,42, 0,63; p < 0,0001 для не меньшей эффективности и p < 0,0001 для большей эффективности) и 20,2 % (154 пациента) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 25,7 % (196 пациентов) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,72; 95 % ДИ 0,58, 0,88; p < 0,0001 для не меньшей эффективности и p = 0,002 для большей эффективности). По результатам описательного анализа частота больших кровотечений по шкале TIMI (тромболизис при инфаркте миокарда) была ниже в обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата, чем в группе тройной терапии варфарином: 14 событий (1,4 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 37 событиями (3,8 %) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,37; 95 % ДИ 0,20, 0,68; p = 0,002) и 16 событий (2,1 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 30 событиями (3,9 %) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,51; 95 % ДИ 0,28, 0,93; p = 0,03). В обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата была зафиксирована более низкая частота внутричерепного кровотечения, чем в соответствующей группе тройной терапии варфарином: 3 события (0,3 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 10 событиями (1,0 %) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,30; 95 % ДИ 0,08, 1,07; p = 0,06) и 1 событие (0,1 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 8 событиями (1,0 %) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,12; 95 % ДИ 0,02, 0,98; p = 0,047). По частоте достижения комбинированной конечной точки эффективности по случаям смерти, тромбоэмболических событий (инфаркт миокарда, инсульт и системная эмболия) или незапланированной реваскуляризации обе группы двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в совокупности не уступали группе тройной терапии варфарином (13,7 % против 13,4 % соответственно; ОР 1,04; 95 % ДИ 0,84, 1,29; p = 0,0047 для не меньшей эффективности). Статистически значимых различий в отдельных компонентах конечных точек эффективности между любой из групп двойной терапии с применением дабигатрана этексилата и группой тройной терапии варфарином не было.

Клинические исследования по профилактике тромбоэмболии у пациентов с механическим клапаном сердца. В ходе клинических исследований у пациентов, недавно перенесших операцию по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения), и у пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца более чем 3 месяца назад, было выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (в первую очередь инсультов и тромбозов искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомных) и зафиксировано больше случаев кровотечений при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфарином. У пациентов в ранний послеоперационный период массивные кровотечения проявлялись в основном в виде геморрагического экссудата в полости перикарда, особенно у пациентов, начавших применение дабигатрана этексилата (например, на 3-й день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания»).

Фармакокинетика.

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Преобразование пролекарства дабигатрана этексилата путём катализируемого эстеразами гидролиза в активное вещество дабигатран является доминирующей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приёма дабигатрана этексилата составляла приблизительно 6,5 %.

После перорального применения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением максимальной концентрации (Cmax) через 0,5–2 часа после приёма.

Всасывание. Оценённое в ходе исследования постоперационное всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 часа после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев и показало равный профиль площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) без высокой Cmax в плазме крови. Cmax в плазме крови достигается через 6 часов после приёма в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы лекарственного средства. Дополнительное исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, с Cmax в плазме крови, достигаемой через 2 часа после приёма препарата.

Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения максимальной концентрации (Tmax) в плазме крови на 2 часа. Cmax и AUC были пропорциональны дозе.

Биодоступность при пероральном применении может быть увеличена на 75 % после приёма одной дозы и на 37 % в стабильном состоянии по сравнению с таковой при применении лекарственной формы в виде капсул, когда пеллеты применялись без гидроксипропилметилцеллюлозы в составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность гидроксипропилметилцеллюлозы капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Наблюдалось низкое (34–35 %), не зависящее от концентрации связывание дабигатрана с белками плазмы крови человека. Объём распределения дабигатрана 60–70 л превышал объём общей жидкости организма, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиоактивно меченого дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После внутривенного введения радиоактивный дабигатран в основном выводился с мочой (85 %). Выведение с калом составляло 6 % введённой дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94 % происходило через 168 часов после приёма дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, образуя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют четыре позиционных изомера (1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O-ацилглюкуронид), каждый из которых составляет менее 10 % общего дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизменённом виде с мочой со скоростью приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Выведение. Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых пожилых добровольцев. После многократных доз терминальный период полувыведения составлял приблизительно 12–14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при снижении функции почек.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. На этапе I исследований AUC дабигатрана после перорального применения была приблизительно в 2,7 раза выше у взрослых добровольцев со средней почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) 30–50 мл/мин) по сравнению с таковой у взрослых добровольцев без почечной недостаточности.

У небольшого числа взрослых добровольцев с тяжёлой почечной недостаточностью (CrCl 10–30 мл/мин) AUC дабигатрана была приблизительно в 6 раз выше, а период полувыведения — приблизительно в 2 раза длиннее по сравнению с таковыми у взрослых добровольцев без почечной недостаточности (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Период полувыведения дабигатрана в зависимости от функции почек (уровень клубочковой фильтрации

(CrCl) — период полувыведения, часы (gCV %; интервал): ≥ 80 мл/мин — 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6); ≥ 50–< 80 мл/мин — 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1); ≥ 30–< 50 мл/мин — 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0); < 30 мл/мин — 27,2 (15,3 %; 21,6–35,0).

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с НФП с тяжёлыми нарушениями функции почек (CrCl 15–30 мл/мин), получавших дабигатрана этексилат в дозе 75 мг 2 раза в сутки.

В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приёмом следующей дозы, составила 155 нг/мл (гКВ 76,9 %), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через 2 часа после приёма последней дозы, составила 202 нг/мл (гКВ 70,6 %).

Клиренс дабигатрана при гемодиализе изучался с участием 7 взрослых пациентов с терминальной стадией болезни почек без фибрилляции предсердий. Диализ проводился со скоростью диализата 700 мл/мин в течение 4 часов и со скоростью кровотока либо 200 мл/мин, либо 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50 % и до 60 % соответственно. Количество вещества, выводимого с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижается с уменьшением концентрации в плазме крови. Процедура не влияла на соотношение фармакодинамика/фармакокинетика.

Пациенты пожилого возраста. На этапе I специального фармакокинетического исследования у пожилых пациентов наблюдалось увеличение AUC с 40 % до 60 % и Cmax более чем на 25 % по сравнению с таковыми у молодых пациентов. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: приблизительно на 31 % выше концентрация у пациентов ≥ 75 лет и приблизительно на 22 % ниже концентрация у пациентов < 65 лет по сравнению с таковыми у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в распределении дабигатрана у 12 взрослых пациентов со средней печеночной недостаточностью (класс В по классификации Child-Pugh) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Масса тела. Концентрация дабигатрана была приблизительно на 20 % ниже у взрослых пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8 %) добровольцев были в категории ≥ 50 кг и < 100 кг без выявления чёткой разницы в концентрации дабигатрана (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Данные по категории взрослых пациентов с массой тела < 50 кг ограничены.

Пол. Распределение активного вещества в ходе исследований по профилактике венозных тромбоэмболических осложнений было на 40–50 % выше у пациентов женского пола; коррекция дозы не рекомендуется. Пациентки с фибрилляцией предсердий имели в среднем на 30 % более высокие концентрации во время и после применения. Коррекция дозы не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана нет клинически значимой межэтнической разницы у пациентов европеоидной, негроидной расы, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.

Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали ингибирования или индукции основных изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, в которых не наблюдалось никаких взаимодействий между дабигатраном и такими активными субстанциями, как аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с транспортером Р-gp) и диклофенак (CYP2С9).

Клинические характеристики.

Показания.

Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава.

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторами риска, такими как: перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (Нью-Йоркская Ассоциация Кардиологов (НАК), класс ≥ II), сахарный диабет или артериальная гипертензия.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЕ) и профилактика рецидивирующего ТГВ и ЛЕ у взрослых.

Противопоказания.

• Известная повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилату или к любому из вспомогательных веществ препарата (см. раздел «Состав»).
• Тяжелые нарушения функции почек (СКК < 30 мл/мин).
• Активное клинически значимое кровотечение.
• Повреждение или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска значительных кровотечений, в частности текущая или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавняя внутричерепная кровотечения, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые патологии.
• Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дельтапарин), производные гепарина (фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан), за исключением специфических условий, в частности случаев перехода с или на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяют во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Нарушения функции печени или заболевания печени, которые могут влиять на выживаемость.
• Одновременное применение сильных ингибиторов Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и фиксированная комбинация глекапревира/пивбрентасвира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Искусственный клапан сердца, требующий антикоагулянтной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства» («Фармакодинамика»)).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия транспортера

Дабигатрану этексилат является субстратом для эффлюксного транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp, как ожидается, приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (на предмет признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Может потребоваться снижение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы Р-gp

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Кетоконазол. Кетоконазол повышает общее значение AUC0-∞ и Cmax дабигатрана в 2,38 раза и в 2,35 раза соответственно после перорального приема дозы 400 мг и в 2,53 раза и в 2,49 раза соответственно после многократного перорального приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки.

Дронедарон. При одновременном применении дабигатрану этексилата и дронедарона общие значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана повышались приблизительно в 2,4 раза и в 2,3 раза соответственно после многократных доз 400 мг дронедарона 2 раза в сутки и приблизительно в 2,1 раза и в 1,9 раза соответственно после применения однократной дозы 400 мг.

Итраконазол и циклоспорин. С учетом результатов in vitro может ожидаться эффект, подобный таковому при применении кетоконазола.

Глекапревир/пивбрентасвир. Одновременное применение дабигатрану этексилата с фиксированной комбинацией ингибиторов Р-gp глекапревира/пивбрентасвира увеличивает воздействие дабигатрана и может повысить риск кровотечения.

Одновременное применение не рекомендуется

Такролимус. In vitro установлено, что такролимус обладает таким же уровнем ингибирующего эффекта на Р-gp, как и итраконазол и циклоспорин. Клинически не изучалось применение дабигатрану этексилата с такролимусом. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим субстратом Р-gp (эверолимусом) позволяют предположить, что ингибирование такролимусом Р-gp слабее, чем сильными ингибиторами Р-gp.

Требуется осторожность при одновременном применении (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»)

Верапамил. При одновременном применении дабигатрану этексилата (150 мг) и верапамила для перорального применения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Наибольшее повышение экспозиции дабигатрана наблюдалось при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, применяемой за один час до приема дабигатрану этексилата (увеличение Cmax приблизительно в 2,8 раза и AUC приблизительно в 2,5 раза). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с пролонгированным высвобождением (увеличение Cmax приблизительно в 1,9 раза и AUC — приблизительно в 1,7 раза) или при введении многократных доз верапамила (увеличение Cmax приблизительно в 1,6 раза и AUC приблизительно в 1,5 раза).

Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 часа после приема дабигатрану этексилата (увеличение Cmax приблизительно в 1,1 раза и AUC приблизительно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 часа.

Амиодарон. При одновременном применении дабигатрану этексилата с однократной дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита дитетиламина (DEA) существенно не изменялись. AUC и Cmax увеличились приблизительно в 1,6 раза и в 1,5 раза соответственно. С учетом продолжительного периода полувыведения амиодарона возможность взаимодействия может существовать несколько недель после прекращения применения амиодарона (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Хинидин. Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 часа до общей дозы 1000 мг. Дабигатрану этексилат применяли 2 раза в сутки в течение 3 дней, на 3-й день — с или без хинидина. AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличились в целом в 1,53 раза и в 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с дабигатрану этексилатом у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение AUC приблизительно в 1,19 раза и Cmax приблизительно в 1,15 раза.

Тикагрелор. При одновременном применении одной дозы дабигатрану этексилата 75 мг с максимальной начальной дозой тикагрелора 180 мг AUC и Cmax дабигатрана повышались в 1,73 раза и в 1,95 раза соответственно. После применения многократных доз тикагрелора (90 мг 2 раза в сутки) экспозиция дабигатрана повышалась в 1,56 раза и в 1,46 раза для AUC и Cmax соответственно.

Совместное применение максимальной начальной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрану этексилата 110 мг (в равновесной концентрации) увеличивает AUC и Cmax дабигатрана в 1,49 раза и в 1,65 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрану этексилата. Когда максимальную начальную дозу 180 мг тикагрелора применяли через 2 часа после применения 110 мг дабигатрану этексилата (в равновесной концентрации), повышение AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана было уменьшено до 1,27 раза и 1,23 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрану этексилата. Такое смешанное применение рекомендуется в начале применения тикагрелора в максимальной начальной дозе.

Совместное применение 90 мг тикагрелора 2 раза в сутки (поддерживающая доза) со 110 мг дабигатрану этексилата увеличивает AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,26 раза и в 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана.

Посаконазол. Посаконазол также ингибирует Р-gp в определенной степени, но не был клинически исследован, поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении дабигатрану этексилата с посаконазолом.

Индукторы Р-gp

Следует избегать одновременного применения

Рифампицин, экстракт зверобоя (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенилтоин. При одновременном применении возможно снижение концентрации дабигатрана.

Передозировка рифампицина дозой 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую Cmax дабигатрана и общее распределение на 65,5 % и 67 % соответственно. Индуцирующее воздействие ослабевало, что привело к распределению дабигатрана, близкому к стандартному, на 7-й день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшего увеличения биодоступности не наблюдалось в течение последующих 7 дней.

Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир

Одновременное применение не рекомендуется

Ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы. Влияют на Р-gp (как ингибиторы и как индукторы). Они не исследовались, поэтому не рекомендуются для одновременного применения с дабигатрану этексилатом.

Субстрат Р-gp

Дигоксин. В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении дабигатрану этексилата и дигоксина не наблюдалось никаких изменений показателей дигоксина и клинически значимых изменений в распределении дабигатрана.

Антикоагулянты и лекарственные средства, препятствующие агрегации тромбоцитов.

Лекарственные средства, терапия которыми не изучалась или опыт применения которых ограничен и которые могут повысить риск кровотечения при одновременном применении с дабигатрану этексилатом: антикоагулянты, такие как НФГ, низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), лекарственные средства, препятствующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел «Особенности применения»).

Согласно ограниченным данным исследования RE-LY у пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрану этексилатом и с варфарином повышает количество случаев значительных кровотечений приблизительно в 2,5 раза, главным образом при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. раздел «Противопоказания»). Кроме того, одновременное применение антиагрегантов, ацетилсалициловой кислоты (АСК) или клопидогреля приблизительно вдвое увеличивает частоту основных кровотечений как с дабигатрану этексилатом, так и с варфарином (см. раздел «Особенности применения»).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера или во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, препятствующими агрегации тромбоцитов

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной анальгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрану этексилатом. При длительном применении НПВП с дабигатраном этексилатом и варфарином в ходе исследования RE-LY повышался риск кровотечения приблизительно на 50 %.

Клопидогрель. У молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрану этексилата и клопидогреля не приводило к удлинению времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелем. Кроме того, AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана и влияние дабигатрана на подавление агрегации тромбоцитов остаются неизменными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При применении 300 мг или 600 мг клопидогреля AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличивались приблизительно на 30–40 % (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота. Данные исследований свидетельствуют, что одновременное применение АСК с дабигатрану этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12 % до 18 % или до 24 % (в дозе АСК 81 мг или 325 мг соответственно) (см. раздел «Особенности применения»).

Низкомолекулярные гепарины. Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин и дабигатрану этексилат, не изучалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки через 24 часа после приема последней дозы эноксапарина распределение дабигатрана было немного ниже, чем после применения только дабигатрану этексилата (однократная доза составляет 220 мг). Более высокая анти-FXa/FIIa активность наблюдалась после применения дабигатрану этексилата с претерапией эноксапарином по сравнению с такой при лечении только дабигатрану этексилатом. Это происходит в результате остаточного эффекта терапии эноксапарином и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагулянтные тесты дабигатрана.

Другие взаимодействия

Одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективных ингибиторов обратного захвата норэпинефрина (СИОЗН). СИОЗС и СИОЗН повышают риск кровотечения во время исследования во всех группах лечения.

Вещества, влияющие на рН желудка

Пантопразол. При одновременном применении дабигатрану этексилата в комбинации с пантопразолом наблюдалось уменьшение AUC дабигатрана приблизительно на 30 %. В ходе клинических испытаний пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП) принимали сопутственно с дабигатраном этексилатом. Одновременное применение ИПП не снижало эффективности дабигатрану этексилата.

Ранитидин. Одновременное применение ранитидина и дабигатрану этексилата не имело клинически важного влияния на объем всасывания дабигатрана.

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрану этексилата и дабигатрана.

Дабигатрану этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не оказывают in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидается взаимодействия дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами.

Особенности применения.

Риск кровотечения. Дабигатран этексилат следует применять с осторожностью при состояниях с высоким риском кровотечения или при одновременном применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз путем подавления агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения. При снижении уровня гемоглобина по неустановленным причинам и/или гематокрита или при снижении артериального давления необходимо исследовать наличие кровотечения.

При возникновении угрожающего жизни или неконтролируемого кровотечения, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфическое обратимое средство идаруцизумаб доступно для назначения. Дабигатран выводится при гемодиализе. Можно рассмотреть целесообразность применения свежей цельной крови или свежей замороженной плазмы, концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных), рекомбинантного фактора VIIa или концентратов тромбоцитов (см. раздел «Передозировка»).

В ходе клинических исследований применение дабигатрана этексилата ассоциировалось с высоким уровнем массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) при применении препарата в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска включают сопутствующее применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрель и АСК, или с НПВП, а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса.

Факторы, которые могут повысить риск кровотечения

Фармакодинамические и кинетические факторы: возраст ≥ 75 лет.

Факторы повышения уровня дабигатрана в плазме крови. Значительные: умеренная почечная недостаточность (СКК 30–50 мл/мин); сильные ингибиторы Р-гликопротеина (Р-gp) (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); одновременное применение от слабых до умеренных ингибиторов Р-gp, таких как амиодарон, верапамил, хинидин и тикагрелор (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Незначительные: низкая масса тела (< 50 кг). Данные по категории пациентов с массой тела < 50 кг ограничены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Фармакодинамические взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): АСК и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как клопидогрель; НПВП; СИОЗС или СИОЗН; другие лекарственные средства, которые могут ухудшать гемостаз.

Заболевания/процедуры с риском кровотечения: врожденные или приобретенные нарушения свертывания крови; тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов; недавняя биопсия или массивная травма; бактериальный эндокардит; эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс.

Профилактические меры и управление рисками кровотечения

По вопросам профилактики развития геморрагических осложнений см. раздел «Передозировка».

Оценка пользы и риска. Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (например, НПВП, антиагрегантами, СИОЗС и СИОЗН, см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), которые значительно повышают риск значительных кровотечений, требуют тщательной оценки преимуществ и рисков. Дабигатран этексилат следует применять только в случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск кровотечения.

Тщательное клиническое наблюдение. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за появлением признаков кровотечения или анемии в течение всего периода лечения, особенно при сочетании факторов риска. Следует проявлять осторожность при одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы Р-gp) и при появлении кровотечения, особенно у пациентов с нарушениями функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за появлением признаков кровотечения при одновременном лечении НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Прекращение применения дабигатрана этексилата. Пациенты, у которых развилась острая почечная недостаточность, должны прекратить применение дабигатрана этексилата (см. раздел «Противопоказания»).

При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение, исследовать источник кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического обратимого агента (идаруцизумаб).

Дабигатран выводится при гемодиализе.

Применение ИПП. Для профилактики желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ИПП.

Лабораторные параметры коагуляции. Хотя данное лекарственное средство, как правило, не требует антикоагулянтного мониторинга, определение антикоагулянтного влияния, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокой концентрации дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска.

Значения АЧТВ, ЧЗК и АПТВ могут быть очень полезными, но результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. раздел «Фармакодинамика»).

Тест международного нормализованного отношения (МНО) является недостоверным у пациентов, принимавших дабигатран этексилат, поскольку наблюдалось ложноположительное повышение МНО. Поэтому тест МНО проводить не следует.

В таблице 1 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Таблица 1

Пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечения

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта. Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта может рассматриваться, если результаты анализа АЧТВ, МНО или АЧТЧ не превышают верхнюю границу нормы (ВГН) в соответствии с местными референтными значениями.

Хирургические и инвазивные вмешательства. У пациентов, принимающих дабигатран этексилат и подвергающихся хирургическим или инвазивным процедурам, повышен риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения приема дабигатрана этексилата.

Пациенты могут принимать дабигатран этексилат при кардиоверсии. Данные о применении дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза в сутки пациентам с фибрилляцией предсердий при катетерной абляции отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Следует соблюдать осторожность при временном прекращении лечения перед хирургическим вмешательством и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может быть более длительным (см. раздел «Фармакокинетика»). Необходимо соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. разделы «Фармакодинамика» и «Противопоказания») может помочь определить наличие нарушений гемостаза.

Неотложная хирургия или экстренные процедуры. Прием дабигатрана этексилата следует временно прекратить. Если необходимо быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический реверсивный агент — идаруцизумаб. Дабигатран выводится при гемодиализе.

Отмена терапии дабигатраном сопряжена с риском тромбоза у пациентов. Прием дабигатрана этексилата можно возобновить через 24 часа после введения идаруцизумаба, если пациент клинически стабилен и достигнут адекватный гемостаз.

Хирургические и инвазивные вмешательства при подострых состояниях. Прием дабигатрана этексилата следует временно прекратить. Хирургическое или инвазивное вмешательство следует отложить не менее чем на 12 часов после последнего приема дабигатрана, если это возможно. Если хирургическое вмешательство отложить нельзя, риск кровотечения может быть повышен. Перед применением необходимо тщательно оценить риск кровотечения и срочность вмешательства.

Плановая операция. Если возможно, прием дабигатрана этексилата следует прекратить не менее чем за 24 часа до инвазивных или хирургических процедур. У пациентов с повышенным риском кровотечения или при серьезных операциях, при которых может потребоваться обеспечение гемостаза, следует рассмотреть возможность прекращения приема дабигатрана этексилата за 2–4 дня до операции.

Таблица 2

Правила прекращения лечения перед инвазивными или хирургическими процедурами

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Процедуры, такие как спинальная анестезия, могут требовать полной гемостатической функции. Риск развития спинальной или эпидуральной гематомы может повыситься при травматической или повторной пункции, а также при длительном послеоперационном применении эпидуральных катетеров. После удаления катетера следует подождать не менее 2 часов до приема первой дозы дабигатрана этексилата. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения за неврологическими симптомами и симптомами спинальной или эпидуральной гематомы.

Послеоперационный период. Прием дабигатрана этексилата следует возобновить/начать после инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гемостаза.

Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно при сниженной функции почек, терапию следует проводить с осторожностью (см. разделы «Фармакодинамика» и «Противопоказания»).

Пациенты с высоким риском смертности при хирургическом вмешательстве и с наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные об эффективности и безопасности применения дабигатрана этексилата для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Хирургическое вмешательство при переломе костей тазобедренного сустава. Отсутствуют данные о применении дабигатрана этексилата у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию при переломе костей тазобедренного сустава, поэтому лечение не рекомендуется.

Нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов, превышающим норму более чем в 2 раза, были исключены из основных исследований. В связи с отсутствием опыта применения прием дабигатрана этексилата не рекомендуется для этой группы пациентов. Применение препарата противопоказано пациентам с печеночной недостаточностью или заболеваниями печени, которые могут влиять на выживаемость (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с индукторами Р-gp. Одновременное применение индукторов Р-gp, как ожидается, приведет к снижению уровня дабигатрана в плазме крови, поэтому следует избегать одновременного применения с указанной группой лекарственных средств (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с антифосфолипидным синдромом. Прямые оральные антикоагулянты, включая дабигатрана этексилат, не рекомендованы пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройной положительной реакцией (на волчаночный антикоагулянт, антитела к антикардиолипину и антитела к анти-бета-2-гликопротеину I) лечение прямыми оральными антикоагулянтами может быть связано с увеличением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Инфаркт миокарда. Согласно данным клинического исследования RE-LY (ИБП, см. раздел «Фармакодинамика») (дабигатрана этексилат — 110 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат 150 мг — 2 раза в сутки и варфарин) самый высокий абсолютный риск инфаркта миокарда наблюдался в следующих подгруппах с аналогичным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, пациенты в возрасте ≥ 65 лет с сахарным диабетом или заболеванием коронарных артерий, пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 40 % и пациенты с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, одновременно принимавших АСК с клопидогрелем или только клопидогрель.

Согласно данным исследований ТГВ/ЛЕ, более высокий показатель частоты случаев инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, принимавших дабигатрана этексилат, по сравнению с теми, кто принимал варфарин: 0,4 % и 0,2 % соответственно в краткосрочных исследованиях и 0,8 % и 0,1 % в долгосрочных исследованиях.

Согласно данным другого исследования, в котором сравнивали дабигатрана этексилат и плацебо, показатель частоты случаев инфаркта миокарда составил 0,1 % у пациентов, принимавших дабигатрана этексилат, и 0,2 % у пациентов, получавших плацебо.

Пациенты с раком (ТГВ/ЛЕ). Эффективность и безопасность применения лекарственного средства для этой группы пациентов не изучались.

Особые предостережения при применении. При извлечении капсулы Дабифор® из блистера следует соблюдать следующие правила: отделить один отдельный блистер от другого по линии перфорации; извлекать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом; снимать фольгу с блистера, не продавливая капсулу.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в течение всего периода применения лекарственного средства Дабифор®.

Беременность. Отсутствуют соответствующие данные о применении лекарственного средства Дабифор® у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных женщин неизвестен. Применение дабигатрана этексилата беременным не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью. Отсутствуют клинические данные о влиянии дабигатрана на младенцев, находящихся на грудном вскармливании. В качестве меры предосторожности следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дабигатрана этексилат не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Первичная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в ортопедической хирургии

Рекомендуемые дозы дабигатрана этексилата и продолжительность лечения для первичной профилактики ВТЭ в ортопедической хирургии приведены в таблице 3.

Таблица 3

Рекомендуемые дозы и продолжительность лечения для первичной профилактики ВТЭ в ортопедической хирургии

*Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, одновременно применяющих верапамил (см. раздел «Особые группы пациентов»).

Для обеих хирургических операций: если в области поверхности раны не достигнут гемостаз, начало лечения следует отложить. Если лечение не начато в день операции, следует начать с 2 капсул в сутки.

Оценка функции почек до и в ходе лечения дабигатрана этексилатом

Для всех пациентов, особенно для пожилых пациентов (> 75 лет), поскольку нарушения функции почек могут часто встречаться в этой возрастной группе:

• Перед началом терапии дабигатрана этексилатом функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (ClCr < 30 мл/мин) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).
• Следует оценивать функцию почек при подозрении на нарушение функции почек во время терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и одновременном применении с определенными лекарственными средствами).

Метод, используемый для оценки функции почек (ClCr, мл/мин), — это метод Кокрофта–Голта.

Пропущенная доза. Рекомендуется продолжить прием суточной дозы дабигатрана этексилата в то же время на следующий день.

Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Прекращение приема дабигатрана этексилата. Прекращать лечение дабигатрана этексилатом нельзя без консультации с врачом. Пациентам следует сообщить о необходимости обращения к врачу при появлении желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. раздел «Побочные реакции»).

Переход с приема дабигатрана этексилата на прием парентерального антикоагулянта. Перед переходом с приема дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 24 часа после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с лечения парентеральными антикоагулянтами на прием дабигатрана этексилата. Прекращают прием парентерального антикоагулянта и принимают дабигатрана этексилат за 0–2 часа до времени вероятного применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если требуется продолжение терапии (например, внутривенный нефракционированный гепарин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)).

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек. Применение дабигатрана этексилата противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (ClCr < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (ClCr 30–50 мл/мин) рекомендуется снижение дозы (см. таблицу 3 выше и разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Одновременное применение дабигатрана этексилата со слабыми и умеренными ингибиторами Р-gp, например с амиодароном, хинидином или верапамилом. Дозу дабигатрана этексилата необходимо снизить, как указано в таблице 3 (см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). В этом случае дабигатрана этексилат и указанные лекарственные средства следует применять одновременно.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, которые применяют верапамил, следует снизить дозу дабигатрана этексилата до 75 мг в сутки (см. разделы «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста (> 75 лет) рекомендуется снижение дозы (см. таблицу 3 и разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Масса тела. Клинический опыт применения препарата пациентам с массой тела < 50 кг или > 110 кг при рекомендованном режиме дозирования ограничен. С учетом имеющихся клинических и кинетических данных коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), однако рекомендуется тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»).

Пол. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (профилактика ИНСАГ).

Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

Таблица 4

Рекомендуемые дозы при ИНСАГ, ТГВ и ТЭЛА

При ТГВ/ЛЕ рекомендуется применять 220 мг дабигатрана этексилата: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Эта доза основана на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не изучалась в клинических условиях.

См. информацию ниже и разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

При непереносимости дабигатрана этексилата пациентам следует разъяснить необходимость немедленной консультации с врачом по поводу перехода на альтернативную терапию, подходящую для профилактики инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, а также для лечения ТГВ/ЛЕ.

Оценка функции почек до и во время лечения дабигатраном этексилатом

У всех пациентов, особенно у пациентов пожилого возраста (> 75 лет), поскольку почечная недостаточность может часто возникать у пациентов этой возрастной группы:

• Перед началом терапии дабигатраном этексилатом следует оценить функцию почек путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (СКК < 30 мл/мин) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).
• Следует оценивать функцию почек, если есть подозрение на нарушение функции почек во время терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и одновременном применении с определенными лекарственными средствами).

Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентам в возрасте 75 лет и старше:

• Во время терапии дабигатраном этексилатом следует оценивать функцию почек не реже 1 раза в год или чаще по мере необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что функция почек может снижаться или ухудшаться (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении с определенными лекарственными средствами).

Метод, использовавшийся для оценки функции почек (СКК, мл/мин), — это метод Кокрофта – Гольта.

Продолжительность лечения при ФП, ТГВ и ЛЭ

При ФП применение препарата должно быть длительным.

При ТГВ и ЛЭ продолжительность лечения определяют индивидуально после тщательной оценки пользы терапии и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Краткосрочное лечение (не менее 3 месяцев) должно основываться на временных факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация), а длительное лечение — на постоянных факторах риска или идиопатическом ТГВ или ЛЭ.

Пропущенная доза. Пропущенную дозу дабигатрана этексилата можно принять в течение 6 часов до установленного времени приема следующей дозы. Если до приема следующей дозы осталось менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Прекращение приема дабигатрана этексилата. Лечение дабигатраном этексилатом нельзя прекращать без медицинской консультации. Пациентов следует предупредить, что при возникновении желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия, они должны обратиться к врачу (см. раздел «Побочные реакции»).

Переход с дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт. Перед переходом с дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется выждать 12 часов после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на прием дабигатрана этексилата. После прекращения применения парентерального антикоагулянта дабигатран этексилат начинают принимать за 0–2 часа до времени предполагаемого применения следующей дозы парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом при непрерывной терапии (например, внутривенный НФГ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с дабигатрана этексилата на антагонисты витамина К. Условия перехода на антагонисты витамина К на основании СКК:

• СКК ≥ 50 мл/мин — начало приема антагонистов витамина К за 3 дня до прекращения приема дабигатрана этексилата;
• СКК ≥ 30 – <50 мл/мин — начало приема антагонистов витамина К за 2 дня до прекращения приема дабигатрана этексилата.

Поскольку дабигатран этексилат может повысить МНО, МНО будет адекватно отражать эффект антагонистов витамина К только через 2 дня после прекращения приема дабигатрана этексилата. До этого времени показатель МНО следует интерпретировать с осторожностью.

Переход с антагонистов витамина К на дабигатран этексилат. Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Дабигатран этексилат можно применять, как только МНО станет < 2,0.

Кардиоверсия. Пациенты могут применять дабигатран этексилат при кардиоверсии.

Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (профилактика ФП). Данные о применении дабигатрана этексилата 110 мг 2 раза в сутки у пациентов, перенесших катетерную абляцию, отсутствуют.

Чрескожная коронарная ангиопластика (ЧКА) со стентированием (ФП). Пациентов с ФП, перенесших ЧКА со стентированием, можно лечить дабигатраном этексилатом в комбинации с антиагрегантами после достижения гемостаза (см. раздел «Фармакодинамика»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. По вопросам особенностей подбора дозы для этой категории пациентов см. таблицу 4.

Пациенты с риском кровотечения. Пациентов с повышенным риском кровотечения (см. разделы «Фармакологические свойства», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения») следует тщательно клинически контролировать (на предмет признаков кровотечения или анемии). Индивидуальная коррекция дозы возможна по решению врача после оценки потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента (см. таблицу 4). Тест на коагуляцию (см. раздел «Особенности применения») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, обусловленным чрезмерной экспозицией дабигатрана. Если у пациентов с высоким риском кровотечения выявлена чрезмерная экспозиция дабигатрана, рекомендуется уменьшенная доза 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. При клинически значимом кровотечении лечение следует прекратить.

Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью можно рассмотреть вопрос о снижении дозы из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. таблицу 4 и раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек. Лечение пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (СКК < 30 мл/мин) дабигатраном этексилатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентам с легкими нарушениями функции почек (СКК 50–≤ 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (СКК 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 300 мг: по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечения возможно снижение дозы дабигатрана этексилата до 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Пациентам с нарушением функции почек рекомендовано тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение дабигатрана этексилата с ингибиторами Р-гп от слабых до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом. Коррекция дозы не требуется при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Пациентам, одновременно принимающим верапамил, следует снизить дозу (см. таблицу 4 и разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). В этом случае дабигатран этексилат и верапамил следует применять в одно и то же время.

Масса тела. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), однако пациентам с массой тела < 50 кг рекомендуется тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»).

Пол. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения. Лекарственное средство Дабифор®, капсулы, можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды для облегчения прохождения в желудок. Пациентов следует предупредить, что нельзя вскрывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Нет обоснования применения лекарственного средства Дабифор® детям по показаниям:

• профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава;
• профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий;
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ).

Передозировка.

Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендованные, приводят к повышению риска кровотечения.

При подозрении на передозировку с помощью теста на коагуляцию можно определить риск кровотечения (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Калиброванный количественный тест АЧТВ или повторное измерение АЧТВ позволяет прогнозировать, когда будут достигнуты определенные уровни дабигатрана (см. раздел «Фармакологические свойства»), а также в качестве дополнительной меры можно начать диализ.

Избыточный антикоагулянтный эффект может потребовать прекращения лечения дабигатраном этексилатом. Поскольку дабигатран выводится в основном почками, следует поддерживать адекватный диурез.

Поскольку связывание с белками плазмы крови низкое, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).

Управление геморрагическими осложнениями

При геморрагических осложнениях следует прекратить лечение и выявить источник кровотечения. Необходимо рассмотреть возможность проведения соответствующего лечения в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восстановления объема циркулирующей крови, по решению врача.

При возникновении угрожающей жизни или неконтролируемой кровотечи, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, может быть назначен специфический реверсивный агент (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом на фармакодинамическое действие дабигатрана (см. раздел «Особенности применения»).

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсии антикоагулянтного эффекта дабигатрана, однако данные об их пользе в клинических проявлениях, а также возможном риске восстановления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут стать недостоверными после применения предложенных концентратов коагуляционных факторов. Следует проявлять осторожность при интерпретации этих тестов. Также следует проявлять осторожность при применении концентратов тромбоцитов в случаях, когда имеется тромбоцитопения или применялись антиагреганты пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача.

Консультация специалиста по коагуляции может быть рассмотрена при значительном кровотечении (при наличии такого специалиста).

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Безопасность дабигатрана этексилата была оценена в ходе клинических исследований у приблизительно 64 000 пациентов, из которых около 35 000 пациентов получали лечение дабигатраном этексилатом.

В целом побочные реакции наблюдались у 9 % пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (краткосрочное лечение до 42 дней), у 22 % пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших лечение с целью профилактики инсульта и системной эмболии (долгосрочное лечение более 3 лет), у 14 % пациентов, которым проводилось лечение ТГВ/ЛЭ, и у 15 % пациентов, получавших лечение с целью профилактики ТГВ и ЛЭ.

Наиболее частой побочной реакцией была кровоточивость, которая наблюдалась примерно у 14 % пациентов, получавших краткосрочное лечение после замены тазобедренного или коленного сустава, у 16,6 % пациентов с фибрилляцией предсердий, длительно получавших лечение с целью профилактики инсульта и системной эмболии, и у 14,4 % пациентов, которым проводилось лечение ТГВ/ЛЭ.

Поскольку группы пациентов, получавших лечение по трем показаниям, несопоставимы, а случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений приведена по показаниям и представлена в таблицах 6–10.

Несмотря на низкую частоту в ходе клинических исследований, массивные или тяжелые кровотечения могут возникать и, в зависимости от локализации, могут привести к потере трудоспособности, угрожать жизни или даже привести к летальному исходу.

В таблице 5 приведены побочные реакции, выявленные в ходе исследований и постмаркетинговых данных по показаниям первичной профилактики венозной тромбоэмболии после обширной ортопедической операции по замене тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий, а также лечения и профилактики тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, сгруппированные по системам органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10000–<1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя определить по имеющимся данным).

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

С учетом фармакологического механизма действия применение дабигатрана этексилата может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая летальный исход) зависят от локализации, степени или распространенности кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения слизистых оболочек (например, желудочно-кишечные, мочеполовые) наблюдались чаще при более длительном лечении дабигатраном этексилатом по сравнению с лечением антагонистами витамина К. Таким образом, в дополнение к достаточному клиническому наблюдению, лабораторная проверка показателей гемоглобина/гематокрита имеет важное значение для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может возрастать у определенных групп пациентов, например у пациентов со средними нарушениями функции почек и/или у пациентов, получающих сопутствующую терапию, влияющую на гемостаз, или сильные ингибиторы Р-gp (см. раздел «Особенности применения» («Риск кровотечения»)). На геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головная боль или отеки неясной причины, одышка и шок неясной этиологии.

Сообщалось о таких известных осложнениях кровотечений, как компартмент-синдром, острая почечная недостаточность вследствие гипоперфузии и нефропатия, связанная с антикоагулянтной терапией, которые наблюдались у пациентов с благоприятными факторами риска при применении дабигатрана этексилата. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянтную терапию. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана — идаруцизумаб — может применяться в случае возникновения неконтролируемого кровотечения (см. раздел «Передозировка»).

Первичная профилактика ВТЭ в ортопедической хирургии

В таблице 6 приведены данные о количестве (%) пациентов, участвовавших в двух основных исследованиях профилактики венозного тромбоэмболизма.

Таблица 6

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска.

В таблице 7 приведены данные о случаях кровотечений — от массивных до любых кровотечений, наблюдавшихся в ходе плацебо-контролируемых исследований профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Таблица 7

Клинические преимущества дабигатрана этексилата в отношении профилактики инсульта и системной эмболии, а также снижение риска внутричерепного кровотечения по сравнению с варфарином были зафиксированы в отдельных подгруппах, например, при почечной недостаточности, возрасте, одновременном применении других лекарственных средств, таких как антиагреганты или ингибиторы Р-гликопротеина. У определённой подгруппы пациентов повышен риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, поэтому избыточный риск кровотечения для дабигатрана может быть обусловлен желудочно-кишечным кровотечением, типичным в течение 3–6 месяцев после начала терапии дабигатраном этексилатом.

Лечение ТГВ и ЛЭ и профилактика рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых (лечение ТГВ/ЛЭ)

В таблице 8 приведены данные о случаях кровотечений, наблюдавшихся в ходе объединённых основных исследований лечения ТГВ/ЛЭ. В объединённых исследованиях первичные конечные точки безопасности — массивные кровотечения, массивные или клинически значимые кровотечения и любые кровотечения — были значимо ниже по сравнению с варфарином при номинальном уровне альфа 5 %.

Таблица 8

Кровотечения для обоих методов лечения были оценены после первого применения дабигатрана этексилата или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Включает все случаи кровотечений, наблюдавшиеся во время применения дабигатрана этексилата. Для варфарина были включены все случаи кровотечений, за исключением тех, которые наблюдались в переходный период с парентеральной терапии на варфарин.

В таблице 9 приведены данные о случаях кровотечений, наблюдавшихся в ходе объединенных основных исследований профилактики ТГВ/ТЭ. Некоторые кровотечения были достоверно реже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5 %.

Таблица 9

* Отношение риска не оценивали, поскольку случаев не выявлено ни в одной из групп пациентов.

В таблице 10 приведены данные о случаях кровотечений, наблюдавшихся в ходе основного исследования по профилактике ТГВ/ТЭ. Уровень комбинации массивных кровотечений/клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений при номинальном уровне альфа 5 % были значимо ниже у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с пациентами, применявшими дабигатрана этексилат.

Таблица 10

Случаи кровотечений в исследовании RE-SONATE, направленном на профилактику ТГВ и ТЭ

*Отношение риска не оценивали, поскольку случаи не выявлены ни в одной из групп пациентов.

Агранулоцитоз и нейтропения

Очень редко сообщалось об agranulocytosis и neutropenia при применении дабигатрана этексилата. Поскольку о побочных реакциях сообщалось в ходе постмаркетингового исследования населения неизвестной численности, достоверно определить частоту их возникновения невозможно. Коэффициент сообщаемости оценивали как 7 явлений на 1 миллион пациенто-лет в отношении agranulocytosis и как 5 явлений на 1 миллион пациенто-лет в отношении neutropenia.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 капсул в блистерах. По 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Контроль серии, выпуск серии лекарственного средства

Towa Pharmaceutical Europe S.L., Испания.

Towa Pharmaceutical Europe S.L., Spain.

Контроль серии, выпуск серии лекарственного средства

Pharmadox Healthcare Limited, Мальта.

Pharmadox Healthcare Limited, Malta.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Испания.

Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Spain.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Мальта.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

Заявитель. ООО «Фармак».

Место нахождения заявителя. Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 63.