Dabifor®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Dabifor® (Dabifor)

Composición:

Principio activo: dabigatrán etexilato;

1 cápsula contiene: mesilato de dabigatrán etexilato – 126,83 mg, equivalente a dabigatrán etexilato – 110 mg;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina (E 460), croscarmelosa sódica (E 468), povidona cruzada, talco (E 553b), gránulos de ácido málico, hidroxipropilcelulosa, manitol (E 421), estearato de magnesio (E 572);

Composición de la cubierta de la cápsula: hipromelosa (E 464), dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172);

inscripción en la cápsula con tinta de color negro***;

***composición de la tinta: tinta negra (laca (E 904), propilenglicol (E 1520), solución concentrada de amoníaco (E 527), hidróxido de potasio (E 525), óxido de hierro negro (E 172)).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Características físicas y químicas principales: cápsula tamaño «0», tapa y cuerpo de la cápsula de color rosa/transparente opaco con la inscripción «DA110» impresa en tinta negra.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Inhibidores directos de la trombina.

Código ATC B01A E07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El dabigatrán etexilato pertenece a los fármacos prodrugs de bajo peso molecular y no presenta actividad farmacológica por sí mismo. Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se absorbe rápidamente y se convierte en dabigatrán mediante hidrólisis catalizada por esterasas en la sangre y el hígado. El dabigatrán es un inhibidor directo, potente, competitivo y reversible de la trombina y es el componente activo principal en el plasma.

Dado que la trombina (una serina proteasa) activa la conversión del fibrinógeno en fibrina en el sistema de coagulación sanguínea, su inhibición previene la formación del trombo. El dabigatrán inhibe la trombina libre, la trombina unida al fibrín y la agregación plaquetaria inducida por trombina.

Efecto farmacodinámico. Existe una clara correlación entre la concentración plasmática de dabigatrán y el grado de efecto anticoagulante, según se observó en estudios de fase II. El dabigatrán prolonga el tiempo de trombina (TT), el tiempo de coagulación sanguínea (TCS) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT).

Un ensayo cuantitativo calibrado del tiempo de trombina diluido (dTT) proporciona un valor aproximado de la concentración plasmática de dabigatrán que puede compararse con lo esperado. Si el resultado del ensayo de dTT se encuentra en o por debajo del límite de cuantificación, se deben considerar pruebas adicionales de coagulación (TT, TCS y aPTT).

El TCS puede proporcionar una medición directa de la actividad de los inhibidores directos de la trombina.

El ensayo del aPTT es ampliamente disponible y ofrece un indicador aproximado de la intensidad anticoagulante alcanzada con dabigatrán. Sin embargo, el ensayo del aPTT tiene sensibilidad limitada y no se utiliza para la cuantificación precisa del efecto anticoagulante, especialmente a concentraciones plasmáticas elevadas de dabigatrán. Aunque los valores elevados de aPTT deben interpretarse con precaución, indican la presencia de un efecto anticoagulante en el paciente.

Eficacia y seguridad clínicas. En el estudio clínico RE-LY se demostró que el dabigatrán etexilato en dosis de 110 mg dos veces al día es no inferior a la warfarina en la prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV), con un menor riesgo de hemorragia intracraneal, hemorragia total o hemorragia mayor. La dosis de dabigatrán de 150 mg dos veces al día reduce significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, muerte por enfermedad vascular, hemorragia intracraneal y hemorragia total en comparación con la warfarina. La frecuencia de hemorragias mayores con estas dosis fue comparable a la observada con warfarina. La frecuencia de infartos de miocardio con el dabigatrán etexilato en dosis de 110 mg y 150 mg dos veces al día fue ligeramente mayor que con warfarina (razón de riesgos [RR] 1,29; p = 0,0929 y RR 1,27; p = 0,1240, respectivamente). Un beneficio significativo del dabigatrán etexilato frente a la warfarina es la mejora en el monitoreo de la relación internacional normalizada (RIN).

Datos de estudios no intervencionistas. En un estudio no intervencionista (GLORIA-AF), se recopilaron prospectivamente (en fase II) datos de seguridad y eficacia en pacientes con FANV recién diagnosticada que recibieron dabigatrán etexilato en condiciones de la vida real. El estudio incluyó a 4859 pacientes que recibieron dabigatrán etexilato (55 % recibieron 150 mg dos veces al día, 43 % recibieron 110 mg dos veces al día, 2 % recibieron 75 mg dos veces al día). El seguimiento fue de 2 años. Los valores medios de CHADS2 y HAS-BLED fueron 1,9 y 1,2, respectivamente. El período medio de observación durante el tratamiento fue de 18,3 meses. Las hemorragias mayores se observaron en 0,97 casos por 100 pacientes-año. Las hemorragias amenazantes para la vida se registraron en 0,46 casos por 100 pacientes-año, hemorragia intracraneal en 0,17 casos por 100 pacientes-año y hemorragia gastrointestinal en 0,60 casos por 100 pacientes-año. El accidente cerebrovascular se observó en 0,65 casos por 100 pacientes-año.

Además, en un estudio no intervencionista [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157–164] con más de 134000 pacientes de edad avanzada con FANV en EE. UU. (equivalente a más de 37500 pacientes-año de observación durante el tratamiento), el dabigatrán etexilato (84 % de los pacientes recibieron 150 mg dos veces al día, 16 % recibieron 75 mg dos veces al día) se asoció con un menor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico (RR 0,80; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,67–0,96), hemorragia intracraneal (RR 0,34; IC 0,26–0,46) y mortalidad (RR 0,86; IC 0,77–0,96), así como con un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal (RR 1,28; IC 1,14–1,44) en comparación con la warfarina. No se observaron diferencias en el riesgo de hemorragia mayor (RR 0,97; IC 0,88–1,07).

Estas observaciones en condiciones de la vida real son coherentes con el perfil de seguridad y eficacia del dabigatrán etexilato establecido en el estudio RE-LY para la indicación especificada.

Pacientes que han sido sometidos a angioplastia coronaria percutánea (ACP) con colocación de stent. Se realizó un estudio prospectivo, aleatorizado, abierto (fase IIIb) con enmascaramiento de los puntos finales (PROBE), cuyo objetivo fue evaluar la terapia dual con dabigatrán etexilato (110 mg o 150 mg dos veces al día) más clopidogrel o ticagrelor (antagonista P2Y12) frente a la terapia triple con warfarina (ajustada a RIN 2,0–3,0) más clopidogrel o ticagrelor y ácido acetilsalicílico (AAS), en 2725 pacientes con FANV que habían sido sometidos a ACP con colocación de stent (RE-DUAL PCI). Los pacientes fueron aleatorizados a recibir terapia dual con dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día, terapia dual con dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día o terapia triple con warfarina. Los pacientes de edad avanzada fuera de EE. UU. (mayores de 80 años en todos los países y mayores de 70 años en Japón) fueron aleatorizados para recibir terapia dual con dabigatrán etexilato 110 mg o terapia con warfarina. El punto final primario fue una combinación de hemorragias mayores según la definición de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) o hemorragias clínicamente relevantes menores.

La frecuencia del punto final primario fue del 15,4 % (151 pacientes) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 110 mg frente al 26,9 % (264 pacientes) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,52; IC 95 %: 0,42, 0,63; p < 0,0001 para no inferioridad y p < 0,0001 para superioridad) y del 20,2 % (154 pacientes) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 150 mg frente al 25,7 % (196 pacientes) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,72; IC 95 %: 0,58, 0,88; p < 0,0001 para no inferioridad y p = 0,002 para superioridad). Según un análisis descriptivo, la frecuencia de hemorragias mayores según la escala TIMI (terapia de trombólisis en infarto de miocardio) fue menor en ambos grupos de terapia dual con dabigatrán etexilato que en el grupo de terapia triple con warfarina: 14 eventos (1,4 %) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 110 mg frente a 37 eventos (3,8 %) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,37; IC 95 %: 0,20, 0,68; p = 0,002) y 16 eventos (2,1 %) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 150 mg frente a 30 eventos (3,9 %) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,51; IC 95 %: 0,28, 0,93; p = 0,03). En ambos grupos de terapia dual con dabigatrán etexilato se observó una menor frecuencia de hemorragia intracraneal que en el grupo de terapia triple con warfarina: 3 eventos (0,3 %) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 110 mg frente a 10 eventos (1,0 %) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,30; IC 95 %: 0,08, 1,07; p = 0,06) y 1 evento (0,1 %) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 150 mg frente a 8 eventos (1,0 %) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,12; IC 95 %: 0,02, 0,98; p = 0,047). En cuanto a la frecuencia del punto final combinado de eficacia (muerte, eventos tromboembólicos [infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y embolia sistémica] o revascularización no programada), ambos grupos de terapia dual con dabigatrán etexilato no fueron inferiores al grupo de terapia triple con warfarina (13,7 % frente a 13,4 %, respectivamente; RR 1,04; IC 95 %: 0,84, 1,29; p = 0,0047 para no inferioridad). No se observaron diferencias estadísticas significativas en los componentes individuales de los puntos finales de eficacia entre ninguno de los grupos de terapia dual con dabigatrán etexilato y el grupo de terapia triple con warfarina.

Estudios clínicos sobre prevención de tromboembolismo en pacientes con válvula cardíaca mecánica. En estudios clínicos realizados en pacientes que recientemente habían sido sometidos a una cirugía de reemplazo de válvula cardíaca mecánica (por ejemplo, durante la hospitalización) y en pacientes que habían sido sometidos a dicha cirugía más de 3 meses antes, se observó un aumento de complicaciones tromboembólicas (principalmente accidentes cerebrovasculares y trombosis de la válvula artificial con o sin síntomas clínicos) y un mayor número de hemorragias con el tratamiento con dabigatrán etexilato en comparación con la warfarina. En pacientes en el período posoperatorio temprano, las hemorragias mayores se manifestaron principalmente como exudado hemorrágico en la cavidad pericárdica, especialmente en aquellos pacientes que iniciaron el tratamiento con dabigatrán etexilato (por ejemplo, en el día 3) tras la cirugía de reemplazo de válvula cardíaca (véase la sección «Contraindicaciones»).

Farmacocinética.

Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se convierte rápida y completamente en dabigatrán, que es la forma activa en el plasma. La conversión del profármaco dabigatrán etexilato mediante hidrólisis catalizada por esterasas en el principio activo dabigatrán es la reacción metabólica dominante. La biodisponibilidad absoluta del dabigatrán tras la administración oral de dabigatrán etexilato es aproximadamente del 6,5 %.

Tras la administración oral de dabigatrán etexilato, el perfil farmacocinético del dabigatrán en plasma se caracteriza por un rápido aumento de la concentración, alcanzando la concentración máxima (Cmáx) entre 0,5 y 2 horas tras la administración.

Absorción. La absorción postoperatoria estimada del dabigatrán etexilato entre 1 y 3 horas tras la cirugía fue relativamente baja en comparación con la absorción en voluntarios sanos y mostró un perfil similar del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC), sin una Cmáx elevada en plasma. La Cmáx en plasma se alcanza a las 6 horas tras la administración en el período posoperatorio debido a factores concurrentes como la anestesia, el paro gastrointestinal y la intervención quirúrgica, independientemente de la forma oral del medicamento. Un estudio adicional mostró que la absorción lenta y retrasada se observa generalmente solo el día de la cirugía. En los días siguientes, la absorción del dabigatrán es rápida, con Cmáx en plasma alcanzada a las 2 horas tras la administración del fármaco.

La comida no afecta la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato, pero retrasa el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima (Tmáx) en plasma en 2 horas. La Cmáx y la AUC son proporcionales a la dosis.

La biodisponibilidad tras la administración oral puede aumentar en un 75 % tras una dosis única y en un 37 % en estado estable en comparación con la formulación en cápsulas cuando las pelotas se administran sin hidroxipropilmetilcelulosa en el recubrimiento de la cápsula. Por lo tanto, se debe mantener siempre la integridad de la hidroxipropilmetilcelulosa en las cápsulas durante la aplicación clínica para evitar un aumento inadvertido de la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Reparto. Se observó una baja unión (34–35 %), independiente de la concentración, del dabigatrán a las proteínas plasmáticas humanas. El volumen de distribución del dabigatrán (60–70 l) supera el volumen total de agua corporal, lo que indica una distribución moderada del dabigatrán en los tejidos.

Biocatransformación. El metabolismo y la eliminación del dabigatrán se estudiaron tras la administración intravenosa única de dabigatrán marcado radiactivamente en voluntarios sanos de sexo masculino. Tras la administración intravenosa, el dabigatrán radiactivo se eliminó principalmente por orina (85 %). La eliminación por heces fue del 6 % de la dosis administrada. La recuperación de la radioactividad inicial al nivel del 88–94 % ocurrió a las 168 horas tras la administración de dabigatrán. El dabigatrán se conjuga, formando acilglucurónidos farmacológicamente activos. Existen cuatro isómeros posicionales (1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O- acilglucurónido), cada uno de los cuales representa menos del 10 % del dabigatrán total en plasma. Se detectaron trazas de otros metabolitos solo mediante métodos analíticos altamente sensibles. El dabigatrán se elimina principalmente sin cambios por orina a una velocidad de aproximadamente 100 ml/min, lo que corresponde a la velocidad de filtración glomerular.

Eliminación. La concentración de dabigatrán en plasma disminuye de forma bifásica con un período de semivida terminal medio de 11 horas en voluntarios sanos de edad avanzada. Tras dosis múltiples, el período de semivida terminal fue de aproximadamente 12–14 horas. El período de semivida no dependió de la dosis. El período de semivida se prolonga con la disminución de la función renal.

Grupos especiales de pacientes

Insuficiencia renal. En estudios de fase I, el AUC del dabigatrán tras la administración oral fue aproximadamente 2,7 veces mayor en adultos voluntarios con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina [CrCl] 30–50 ml/min) en comparación con adultos voluntarios sin insuficiencia renal.

En un pequeño número de adultos voluntarios con insuficiencia renal grave (CrCl 10–30 ml/min), el AUC del dabigatrán fue aproximadamente 6 veces mayor y el período de semivida aproximadamente 2 veces más largo en comparación con adultos voluntarios sin insuficiencia renal (véase las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones especiales de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Período de semivida del dabigatrán según la función renal (nivel de filtración glomerular

(CrCl) - período de semivida, horas (gCV %; intervalo): ≥ 80 ml/min – 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6); ≥ 50–< 80 ml/min – 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1); ≥ 30–< 50 ml/min – 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0); < 30 ml/min – 27,2 (15,3 %; 21,6–35,0).

Además, la exposición al dabigatrán (en puntos de mínima y máxima concentración) se evaluó en un estudio farmacocinético prospectivo, abierto y aleatorizado en pacientes con FANV y alteraciones graves de la función renal (CrCl 15–30 ml/min) que recibieron dabigatrán etexilato 75 mg dos veces al día.

Con este régimen de administración, la concentración media geométrica en el punto de mínima, medida inmediatamente antes de la siguiente dosis, fue de 155 ng/ml (CVg 76,9 %), y la concentración media geométrica pico, medida a las 2 horas tras la última dosis, fue de 202 ng/ml (CVg 70,6 %).

La depuración del dabigatrán mediante hemodiálisis se estudió en 7 pacientes adultos con enfermedad renal en estadio terminal sin fibrilación auricular. La diálisis se realizó con una velocidad del dializado de 700 ml/min durante 4 horas y con una velocidad de flujo sanguíneo de 200 ml/min o de 350–390 ml/min. Esto provocó una reducción de la concentración de dabigatrán del 50 % y del 60 %, respectivamente. La cantidad de sustancia eliminada mediante diálisis es proporcional a una velocidad de flujo sanguíneo de 300 ml/min. La actividad anticoagulante del dabigatrán disminuye con la reducción de la concentración en plasma. El procedimiento no afectó la relación farmacodinámica/farmacocinética.

Pacientes de edad avanzada. En un estudio farmacocinético especial de fase I en pacientes de edad avanzada, se observó un aumento del AUC del 40 % al 60 % y de la Cmáx superior al 25 % en comparación con pacientes jóvenes. El impacto de la edad en la distribución del dabigatrán se confirmó en el estudio RE-LY: aproximadamente un 31 % mayor concentración en pacientes ≥ 75 años y aproximadamente un 22 % menor concentración en pacientes < 65 años en comparación con pacientes de 65 a 75 años (véase las secciones «Precauciones especiales de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia hepática. No se observaron cambios en la distribución del dabigatrán en 12 pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) en comparación con 12 pacientes control (véase las secciones «Precauciones especiales de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Peso corporal. La concentración de dabigatrán fue aproximadamente un 20 % menor en adultos con peso corporal > 100 kg en comparación con pacientes con peso corporal de 50–100 kg. La mayoría (80,8 %) de los voluntarios estaban en la categoría ≥ 50 kg y < 100 kg sin diferencias claras en la concentración de dabigatrán (véase las secciones «Precauciones especiales de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»). Los datos para la categoría de adultos con peso corporal < 50 kg son limitados.

Sexo. La distribución del principio activo en estudios de prevención de complicaciones tromboembólicas venosas fue un 40–50 % mayor en pacientes de sexo femenino; no se recomienda ajuste de dosis. Las pacientes con fibrilación auricular tuvieron concentraciones medias un 30 % más altas durante y tras la administración. No se recomienda ajuste de dosis (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Ascendencia racial. No existen diferencias clínicamente significativas entre razas en la farmacocinética y farmacodinámica del dabigatrán en pacientes de origen europeo, afroamericano, latinoamericano, japonés o chino.

Interacciones farmacocinéticas. Los estudios de interacción in vitro no mostraron inhibición o inducción de los principales isoformas del citocromo P450. Esto fue confirmado por estudios in vitro con voluntarios sanos, en los que no se observaron interacciones entre el dabigatrán y sustancias activas como atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interacción con el transportador P-gp) y diclofenaco (CYP2C9).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención primaria de complicaciones tromboembólicas venosas en adultos que han sido sometidos a una cirugía ortopédica extensa de reemplazo de cadera o rodilla.

Prevención del accidente cerebrovascular y embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV) con uno o más factores de riesgo, tales como: accidente cerebrovascular previo o ataque isquémico transitorio (AIT), edad ≥ 75 años, insuficiencia cardíaca (Asociación Cardiológica de Nueva York (ACNY), clase ≥ II), diabetes mellitus o hipertensión arterial.

Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP), así como prevención de recurrencia de TVP y EP en adultos.

Contraindicaciones.

• Conocida hipersensibilidad al dabigatrán o al dabigatrán etexilato o a cualquiera de los excipientes del medicamento (ver sección «Composición»).
• Alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina (CrCl) < 30 ml/min).
• Hemorragia activa clínicamente significativa.
• Lesión o estado considerado como factor de riesgo importante de hemorragia significativa, particularmente úlcera gastrointestinal actual o reciente, presencia de tumores malignos con alto riesgo de hemorragia, traumatismo reciente del cerebro o médula espinal, cirugía de médula espinal u operación oftalmológica, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o patologías vasculares intramedulares o intracerebrales significativas.
• Administración concomitante de cualquier medicamento anticoagulante, como heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (HBPM) (enoxaparina, dalteparina), derivados de heparina (fondaparinux), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxabán, apixabán), excepto en condiciones específicas, como casos de transición hacia o desde terapia anticoagulante (ver sección «Posología y forma de administración»), cuando HNF se administra en dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central abierto, o cuando HNF se administra durante ablación cateterizada de fibrilación auricular (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
• Alteraciones de la función hepática o enfermedad hepática que puedan afectar la supervivencia.
• Administración concomitante de inhibidores potentes de P-gp: ketoconazol sistémico, ciclosporina, itraconazol, dronedarona y combinación fija glecaprevir/pibrentasvir (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
• Válvula cardíaca artificial que requiera terapia anticoagulante (ver sección «Propiedades farmacológicas» («Farmacodinamia»)).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

Interacciones del transportador

El dabigatrán etexilato es sustrato del transportador de eflujo P-gp. Se espera que la administración concomitante de inhibidores de P-gp aumente la concentración plasmática de dabigatrán. A menos que se indique lo contrario, se recomienda una observación clínica cuidadosa (para signos de hemorragia o anemia) durante la administración concomitante de dabigatrán y potentes inhibidores de P-gp. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de dabigatrán cuando se administre en combinación con ciertos inhibidores de P-gp (ver secciones «Farmacodinamia», «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Inhibidores de P-gp

La administración concomitante está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»)

Ketoconazol. El ketoconazol aumenta el valor total del AUC_0-∞ y la C_max del dabigatrán en 2,38 y 2,35 veces, respectivamente, tras una dosis oral de 400 mg, y en 2,53 y 2,49 veces, respectivamente, tras múltiples dosis orales de 400 mg de ketoconazol una vez al día.

Dronedarona. Al administrar dabigatrán etexilato concomitantemente con dronedarona, los valores totales del AUC_0-∞ y la C_max del dabigatrán aumentaron aproximadamente 2,4 y 2,3 veces, respectivamente, tras múltiples dosis de 400 mg de dronedarona dos veces al día, y aproximadamente 2,1 y 1,9 veces, respectivamente, tras una dosis única de 400 mg.

Itraconazol y ciclosporina. Debido a los resultados in vitro, se puede esperar un efecto similar al observado con ketoconazol.

Glecaprevir/pibrentasvir. La administración concomitante de dabigatrán etexilato con la combinación fija de inhibidores de P-gp glecaprevir/pibrentasvir aumenta el efecto del dabigatrán y puede incrementar el riesgo de hemorragia.

La administración concomitante no se recomienda

Tacrolimus. Se ha demostrado in vitro que el tacrolimus tiene un nivel de efecto inhibitorio sobre P-gp similar al itraconazol y la ciclosporina. No se ha investigado clínicamente la administración de dabigatrán etexilato concomitantemente con tacrolimus. Sin embargo, datos clínicos limitados sobre su uso con otro sustrato de P-gp (everolimus) sugieren que la inhibición de P-gp por tacrolimus es más débil que la de los inhibidores potentes de P-gp.

Se requiere precaución durante la administración concomitante (ver secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»)

Verapamilo. Al administrar dabigatrán etexilato (150 mg) concomitantemente con verapamilo por vía oral, la C_max y el AUC del dabigatrán aumentaron dependiendo del momento de la administración y la forma farmacéutica del verapamilo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

El mayor aumento en la exposición al dabigatrán se observó al tomar la primera dosis de verapamilo de liberación inmediata una hora antes del dabigatrán etexilato (aumento de la C_max aproximadamente 2,8 veces y del AUC aproximadamente 2,5 veces). El efecto disminuyó progresivamente con la administración de verapamilo de liberación prolongada (aumento de la C_max aproximadamente 1,9 veces y del AUC aproximadamente 1,7 veces) o con la administración múltiple de verapamilo (aumento de la C_max aproximadamente 1,6 veces y del AUC aproximadamente 1,5 veces).

No se observó interacción significativa al tomar verapamilo dos horas después de la administración de dabigatrán etexilato (aumento de la C_max aproximadamente 1,1 veces y del AUC aproximadamente 1,2 veces). Esto se explica por la absorción completa del dabigatrán transcurridas dos horas.

Amiodarona. Al administrar dabigatrán etexilato concomitantemente con una dosis única de amiodarona de 600 mg, el volumen y la velocidad de absorción de amiodarona y su metabolito activo dietilamida (DEA) no se modificaron significativamente. El AUC y la C_max aumentaron aproximadamente 1,6 y 1,5 veces, respectivamente. Debido al largo periodo de semivida de amiodarona, la posibilidad de interacción puede persistir durante varias semanas tras la interrupción del tratamiento (ver secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Quinidina. La quinidina se administró en dosis de 200 mg cada 2 horas hasta una dosis total de 1000 mg. El dabigatrán etexilato se administró dos veces al día durante 3 días, el tercer día con o sin quinidina. El AUC_τ,ss y la C_max,ss del dabigatrán aumentaron en conjunto 1,53 y 1,56 veces, respectivamente, con la administración concomitante de quinidina (ver secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Claritromicina. Al administrar claritromicina (500 mg dos veces al día) concomitantemente con dabigatrán etexilato en voluntarios sanos, se observó un aumento del AUC aproximadamente 1,19 veces y de la C_max aproximadamente 1,15 veces.

Ticagrelor. Al administrar concomitantemente una dosis única de dabigatrán etexilato de 75 mg con la dosis inicial más alta de ticagrelor de 180 mg, el AUC y la C_max del dabigatrán aumentaron 1,73 y 1,95 veces, respectivamente. Tras la administración múltiple de ticagrelor (90 mg dos veces al día), la exposición al dabigatrán aumentó 1,56 veces para el AUC y 1,46 veces para la C_max, respectivamente.

La administración concomitante de la dosis inicial más alta de ticagrelor de 180 mg y dabigatrán etexilato de 110 mg (en estado de equilibrio) aumenta el AUC y la C_max del dabigatrán en 1,49 y 1,65 veces, respectivamente, en comparación con la administración de dabigatrán etexilato solo. Cuando la dosis inicial más alta de 180 mg de ticagrelor se administró dos horas después de la dosis de 110 mg de dabigatrán etexilato (en estado de equilibrio), el aumento del AUC_τ,ss y la C_max,ss del dabigatrán se redujo a 1,27 y 1,23 veces, respectivamente, en comparación con la administración de solo dabigatrán etexilato. Esta secuencia combinada se recomienda al iniciar la administración de ticagrelor con la dosis inicial más alta.

La administración concomitante de 90 mg de ticagrelor dos veces al día (dosis de mantenimiento) con 110 mg de dabigatrán etexilato aumenta el AUC_τ,ss y la C_max,ss del dabigatrán en 1,26 y 1,29 veces, respectivamente, en comparación con la administración de solo dabigatrán.

Posaconazol. El posaconazol también inhibe P-gp hasta cierto grado, pero no ha sido investigado clínicamente, por lo que se debe tener precaución al administrar dabigatrán etexilato concomitantemente con posaconazol.

Inductores de P-gp

Se debe evitar la administración concomitante

Rifampicina, extracto de hierba de San Juan (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoína. Puede producirse una disminución en la concentración de dabigatrán durante la administración concomitante.

La sobredosificación con rifampicina de 600 mg una vez al día durante 7 días reduce la C_max total del dabigatrán y su distribución en un 65,5 % y 67 %, respectivamente. El efecto inductor disminuyó, conduciendo a una distribución del dabigatrán cercana a la normal el día 7 tras la interrupción del tratamiento con rifampicina. No se observó un aumento adicional en la biodisponibilidad durante los siguientes 7 días.

Inhibidores de proteasa, como ritonavir

La administración concomitante no se recomienda

Ritonavir y sus combinaciones con otros inhibidores de proteasa. Afectan a P-gp (como inhibidores e inductores). No han sido investigados y, por lo tanto, no se recomiendan para su administración concomitante con dabigatrán etexilato.

Sustrato de P-gp

Digoxina. En un estudio con 24 voluntarios sanos, no se observaron cambios en los parámetros de digoxina ni cambios clínicamente significativos en la distribución del dabigatrán durante la administración concomitante de dabigatrán etexilato y digoxina.

Anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios.

Medicamentos cuya terapia no ha sido investigada o cuya experiencia de uso es limitada y que pueden aumentar el riesgo de hemorragia al administrarse concomitantemente con dabigatrán etexilato: anticoagulantes, como HNF, HBPM (heparinas de bajo peso molecular) y derivados de heparina (fondaparinux, desirudina), trombolíticos y antagonistas de la vitamina K, rivaroxabán y otros anticoagulantes orales (ver sección «Contraindicaciones»), medicamentos antiagregantes plaquetarios, como antagonistas del receptor GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, dextrano y sulfipirazona (ver sección «Precauciones de uso»).

Según datos limitados del estudio RE-LY en pacientes con fibrilación auricular, la administración concomitante de otros anticoagulantes orales o parenterales con dabigatrán etexilato y con warfarina aumenta la frecuencia de hemorragias significativas aproximadamente 2,5 veces, principalmente durante la transición de un anticoagulante a otro (ver sección «Contraindicaciones»). Además, la administración concomitante de antiagregantes, ácido acetilsalicílico (AAS) o clopidogrel duplica aproximadamente la frecuencia de hemorragias principales tanto con dabigatrán etexilato como con warfarina (ver sección «Precauciones de uso»).

La HNF puede administrarse en dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central abierto o durante ablación cateterizada de fibrilación auricular (ver sección «Contraindicaciones»).

Interacción con anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). La administración de AINE durante un corto período para analgesia peroperatoria no se asoció con un aumento del riesgo de hemorragia al administrarse concomitantemente con dabigatrán etexilato. Con el uso prolongado de AINE junto con dabigatrán etexilato y warfarina en el estudio RE-LY, el riesgo de hemorragia aumentó aproximadamente un 50 %.

Clopidogrel. En jóvenes voluntarios sanos de sexo masculino, la administración concomitante de dabigatrán etexilato y clopidogrel no prolongó el tiempo de sangrado capilar en comparación con la monoterapia con clopidogrel. Además, el AUC_τ,ss, la C_max,ss del dabigatrán y su efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria permanecieron sin cambios en comparación con la terapia combinada y la monoterapia correspondiente. Al administrar 300 mg o 600 mg de clopidogrel, el AUC_τ,ss y la C_max,ss del dabigatrán aumentaron aproximadamente entre un 30 y un 40 % (ver sección «Precauciones de uso»).

Ácido acetilsalicílico. Los datos de estudios indican que la administración concomitante de AAS con dabigatrán etexilato a una dosis de 150 mg dos veces al día puede aumentar el riesgo de hemorragias masivas del 12 % al 18 % o al 24 % (con dosis de AAS de 81 mg o 325 mg, respectivamente) (ver sección «Precauciones de uso»).

Heparinas de bajo peso molecular. No se ha investigado la administración concomitante de heparinas de bajo peso molecular, como enoxaparina, y dabigatrán etexilato. Tras la transición desde un tratamiento de 3 días con enoxaparina de 40 mg una vez al día, 24 horas después de la última dosis de enoxaparina, la distribución del dabigatrán fue ligeramente menor que tras la administración de solo dabigatrán etexilato (dosis única de 220 mg). Se observó una mayor actividad anti-FXa/FIIa tras la administración de dabigatrán etexilato con pretratamiento con enoxaparina en comparación con el tratamiento con solo dabigatrán etexilato. Esto se debe al efecto residual del tratamiento con enoxaparina y no es clínicamente significativo. El pretratamiento con enoxaparina no afectó otras pruebas anticoagulantes del dabigatrán.

Otras interacciones

Administración concomitante de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRSN). Los ISRS y IRSN aumentan el riesgo de hemorragia durante el estudio en todos los grupos de tratamiento.

Sustancias que afectan el pH gástrico

Pantoprazol. Al administrar dabigatrán etexilato concomitantemente con pantoprazol, se observó una reducción del AUC del dabigatrán de aproximadamente un 30 %. Durante ensayos clínicos, pantoprazol y otros inhibidores de la bomba de protones (IBP) se administraron concomitantemente con dabigatrán etexilato. La administración concomitante de IBP no redujo la eficacia del dabigatrán etexilato.

Ranitidina. La administración concomitante de ranitidina y dabigatrán etexilato no tuvo un impacto clínicamente relevante sobre el volumen de absorción del dabigatrán.

Interacciones relacionadas con el perfil metabólico del dabigatrán etexilato y el dabigatrán.

El dabigatrán etexilato y el dabigatrán no son metabolizados por el sistema del citocromo P450 y no tienen in vitro ningún efecto sobre las enzimas del citocromo P450. Por lo tanto, no se espera interacción del dabigatrán con medicamentos correspondientes.

Características de uso.

Riesgo de hemorragia. El dabigatrán etexilato debe administrarse con precaución en estados con alto riesgo de hemorragia o cuando se administren simultáneamente medicamentos que afectan la hemostasia mediante la inhibición de la agregación plaquetaria. Puede producirse hemorragia en cualquier sitio durante el tratamiento. Si se observa una disminución inexplicable del nivel de hemoglobina y/o hematocrito o una disminución de la presión arterial, se debe investigar la presencia de hemorragia.

Ante la aparición de una hemorragia que ponga en peligro la vida o que sea incontrolable, cuando sea necesario revertir rápidamente el efecto anticoagulante, está disponible un agente específico de reversión, el idarucizumab, para su administración. El dabigatrán se elimina mediante hemodiálisis. Puede considerarse la conveniencia de administrar sangre total fresca o plasma fresco congelado, concentrados de factores de coagulación (activados o no activados), factor VIIa recombinante o concentrados de plaquetas (véase la sección «Sobredosis»).

Durante los estudios clínicos, el uso de dabigatrán etexilato se asoció con un mayor riesgo de hemorragias gastrointestinales masivas. El riesgo aumentado se observó en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) que recibieron el fármaco a una dosis de 150 mg dos veces al día. Otros factores de riesgo adicionales incluyen la administración concomitante con inhibidores de la agregación plaquetaria, como clopidogrel y AAS, o con AINEs, así como la presencia de esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico.

Factores que pueden aumentar el riesgo de hemorragia

Factores farmacodinámicos y cinéticos: edad ≥ 75 años.

Factores que aumentan los niveles plasmáticos de dabigatrán. Importantes: insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina [CrCl] 30–50 ml/min); inhibidores potentes de P-gp (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»); administración concomitante de inhibidores de P-gp de intensidad leve a moderada, como amiodarona, verapamilo, quinidina y ticagrelor (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Leves: bajo peso corporal (< 50 kg). Los datos en pacientes con peso corporal < 50 kg son limitados (véase la sección «Farmacocinética»).

Interacciones farmacodinámicas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»): AAS y otros inhibidores de la agregación plaquetaria, como clopidogrel; AINEs; ISRS o ISRN; otros medicamentos que pueden alterar la hemostasia.

Enfermedades/procedimientos con riesgo de hemorragia: trastornos congénitos o adquiridos de la coagulación sanguínea; trombocitopenia o defectos funcionales plaquetarios; biopsia reciente o trauma grave; endocarditis bacteriana; esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico.

Medidas preventivas y manejo del riesgo de hemorragia

Para la prevención de complicaciones hemorrágicas, véase la sección «Sobredosis».

Evaluación del beneficio y el riesgo. Lesiones, estados, procedimientos y/o terapias farmacológicas (por ejemplo, AINEs, agentes antiagregantes, ISRS e ISRN, véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») que aumenten significativamente el riesgo de hemorragias importantes requieren una evaluación cuidadosa de los beneficios frente a los riesgos. El dabigatrán etexilato debe administrarse únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial de hemorragia.

Vigilancia clínica cuidadosa. Se recomienda una vigilancia clínica cuidadosa para detectar signos de hemorragia o anemia durante el tratamiento, especialmente cuando se combinan factores de riesgo. Debe tenerse precaución al administrar dabigatrán etexilato concomitantemente con verapamilo, amiodarona, quinidina o claritromicina (inhibidores de P-gp) y ante la aparición de hemorragia, especialmente en pacientes con alteraciones de la función renal (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se recomienda una vigilancia clínica cuidadosa para detectar signos de hemorragia durante el tratamiento concomitante con AINEs (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Suspensión del dabigatrán etexilato. Los pacientes que desarrollen una insuficiencia renal aguda deben suspender el tratamiento con dabigatrán etexilato (véase la sección «Contraindicaciones»).

Ante la aparición de una hemorragia grave, se debe interrumpir el tratamiento, investigar la fuente de la hemorragia y considerar la posibilidad de utilizar un agente específico de reversión (idarucizumab).

El dabigatrán se elimina mediante hemodiálisis.

Uso de IBP. Para prevenir hemorragias gastrointestinales, puede considerarse la conveniencia de utilizar inhibidores de la bomba de protones (IBP).

Parámetros de laboratorio de coagulación. Aunque generalmente este medicamento no requiere monitorización anticoagulante, la determinación del efecto anticoagulante relacionado con el dabigatrán puede ser útil para detectar una concentración excesivamente alta de dabigatrán en presencia de factores de riesgo adicionales.

Los valores de TTPa, TCT y APTT pueden ser muy útiles, pero los resultados deben interpretarse con precaución debido a las diferencias entre las pruebas (véase la sección «Farmacodinámica»).

La prueba de la razón normalizada internacional (INR) no es fiable en pacientes que han recibido dabigatrán etexilato, ya que se ha observado un aumento falso positivo del INR. Por lo tanto, no debe realizarse la prueba de INR.

En la tabla 1 se muestran los valores umbral bajos de las pruebas de coagulación que podrían estar asociados con un mayor riesgo de hemorragia (véase la sección «Farmacodinámica»).

Tabla 1

Valores umbral de las pruebas de coagulación que podrían estar asociados con un mayor riesgo de hemorragia

Uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo. El uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo puede considerarse si los resultados del análisis del TTPa, TCA o TCA parcial no superan el límite superior de la normalidad (LSN) según los valores de referencia locales.

Intervenciones quirúrgicas y procedimientos operativos. Los pacientes que toman dabigatrán etexilato y que van a someterse a procedimientos quirúrgicos o invasivos tienen un riesgo aumentado de hemorragia. Por lo tanto, puede ser necesario interrumpir temporalmente el tratamiento con dabigatrán etexilato antes de una intervención quirúrgica.

Los pacientes pueden continuar tomando dabigatrán etexilato durante la cardioversión. No existen datos sobre el uso de dabigatrán etexilato a una dosis de 110 mg dos veces al día en pacientes con fibrilación auricular sometidos a ablación por catéter (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Debe tenerse precaución al interrumpir temporalmente el tratamiento antes de una intervención quirúrgica y asegurar el monitoreo de la anticoagulación. La eliminación de dabigatrán puede prolongarse en pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Farmacocinética»). Debe tenerse precaución con cualquier procedimiento. En tales casos, una prueba de coagulación (véanse las secciones «Farmacodinamia» y «Contraindicaciones») puede ayudar a determinar si existe alteración en la hemostasia.

Cirugía de urgencia o procedimientos de emergencia. El uso de dabigatrán etexilato debe interrumpirse temporalmente. Cuando sea necesario revertir rápidamente el efecto anticoagulante, puede administrarse un agente específico de reversión, idarucizumab. Dabigatrán puede eliminarse mediante hemodiálisis.

La reversión del efecto del tratamiento con dabigatrán conlleva un riesgo trombótico en los pacientes. El tratamiento con dabigatrán etexilato puede reiniciarse 24 horas después de la administración de idarucizumab, siempre que el paciente sea clínicamente estable y se haya logrado una hemostasia adecuada.

Intervenciones quirúrgicas o procedimientos en estados subagudos. El uso de dabigatrán etexilato debe interrumpirse temporalmente. La intervención quirúrgica o procedimiento debe posponerse al menos 12 horas después de la última dosis de dabigatrán, si es posible. Si la intervención quirúrgica no puede posponerse, el riesgo de hemorragia puede aumentar. Debe evaluarse cuidadosamente el riesgo de hemorragia frente a la urgencia del procedimiento antes de proceder.

Cirugía programada. Si es posible, el tratamiento con dabigatrán etexilato debe interrumpirse al menos 24 horas antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos. En pacientes con riesgo elevado de hemorragia o en caso de cirugía mayor, cuando pueda ser necesaria la intervención para lograr la hemostasia, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato de 2 a 4 días antes de la cirugía.

Tabla 2

Normas para la interrupción del tratamiento antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos

Anestesia espinal/anestesia epidural/punción lumbar. Los procedimientos como la anestesia espinal pueden requerir una función hemostática completa. El riesgo de aparición de hematoma espinal o epidural puede aumentar en caso de punción traumática o repetida y del uso prolongado postoperatorio de catéteres epidurales. Tras la extracción del catéter, se debe esperar al menos 2 horas antes de administrar la primera dosis de dabigatrán etexilato. Dichos pacientes requieren una observación cuidadosa de los síntomas neurológicos y de los signos de hematoma espinal o epidural.

Fase postoperatoria. El uso de dabigatrán etexilato debe reanudarse/iniciarse tras procedimientos invasivos o intervenciones quirúrgicas tan pronto como la situación clínica lo permita y se haya alcanzado un nivel adecuado de hemostasia.

Debe tenerse precaución en pacientes con riesgo de hemorragia o en pacientes con riesgo de efecto excesivo, especialmente con función renal reducida (ver secciones «Farmacodinámica» y «Contraindicaciones»).

Pacientes con alto riesgo de mortalidad tras cirugía y con factores genéticos de riesgo de complicaciones tromboembólicas. Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de dabigatrán etexilato en este grupo de pacientes son limitados, por lo que el tratamiento debe realizarse con precaución.

Cirugía por fractura de cadera. No existen datos sobre el uso de dabigatrán etexilato en pacientes que han sufrido una cirugía ortopédica extensa por fractura de cadera, por lo tanto, no se recomienda el tratamiento.

Alteración de la función hepática. Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas superiores a dos veces el límite superior normal fueron excluidos de los estudios principales. Debido a la falta de experiencia, no se recomienda el uso de dabigatrán etexilato en este grupo de pacientes. El uso del medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedades hepáticas que puedan afectar la supervivencia (ver sección «Contraindicaciones»).

Interacción con inductores de P-gp. Se espera que la administración concomitante de inductores de P-gp produzca una disminución en los niveles plasmáticos de dabigatrán, por lo que debe evitarse la administración simultánea con este grupo de medicamentos (ver secciones «Farmacocinética» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes con síndrome antifosfolípido. Los anticoagulantes orales directos, incluyendo el dabigatrán etexilato, no se recomiendan en pacientes con antecedentes de trombosis y diagnóstico de síndrome antifosfolípido. En particular, en pacientes con reacción positiva triple (anticuerpos contra anticoagulante lúpico, anticuerpos anti-cardiolipina y anticuerpos anti-beta-2-glicoproteína I), el tratamiento con anticoagulantes orales directos puede asociarse con un mayor riesgo de eventos trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con antagonistas de la vitamina K.

Infarto de miocardio. Según los datos del estudio clínico RE-LY (ICP, ver sección «Farmacodinámica») (dabigatrán etexilato – 110 mg dos veces al día, dabigatrán etexilato 150 mg – dos veces al día y warfarina), el riesgo absoluto más alto de infarto de miocardio se observó en los siguientes subgrupos con riesgo relativo similar: pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, pacientes de ≥ 65 años con diabetes o enfermedad de la arteria coronaria, pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40 % y pacientes con insuficiencia renal moderada. Además, se observó un riesgo aumentado de infarto de miocardio en pacientes que recibían simultáneamente AAS con clopidogrel o solo clopidogrel.

Según datos de los estudios TEV/EP, se observó una mayor tasa de infarto de miocardio en pacientes que recibieron dabigatrán etexilato en comparación con aquellos que recibieron warfarina: 0,4 % y 0,2 % respectivamente en estudios de corta duración, y 0,8 % y 0,1 % en estudios de larga duración.

Según datos de otro estudio que comparó dabigatrán etexilato con placebo, la tasa de infarto de miocardio fue del 0,1 % en pacientes que recibieron dabigatrán etexilato y del 0,2 % en pacientes que recibieron placebo.

Pacientes con cáncer (TEV/EP). No se han estudiado la eficacia y seguridad del medicamento en este grupo de pacientes.

Precauciones especiales para la administración. Al extraer la cápsula de Dabifor® del blíster, se deben seguir estas instrucciones: separar un blíster individual del resto a lo largo de la línea perforada; extraer la cápsula dura del blíster inmediatamente antes de su uso; retirar la lámina de aluminio del blíster sin presionar la cápsula a través de la misma.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante el tratamiento con el medicamento Dabifor®.

Embarazo. No existen datos adecuados sobre el uso de Dabifor® en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para las mujeres embarazadas es desconocido. No se debe usar dabigatrán etexilato durante el embarazo, excepto cuando el beneficio esperado para la mujer supere el riesgo potencial para el feto.

Lactancia. No existen datos clínicos sobre el efecto de dabigatrán en lactantes alimentados con leche materna. Como medida de precaución, se debe suspender la lactancia.

Fertilidad. No existen datos sobre el efecto sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otras máquinas.

Dabigatrán etexilato no afecta o afecta de forma insignificante la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o al manejar otras máquinas.

Vía de administración y dosis.

Prevención primaria de la tromboembolia venosa (TEV) en cirugía ortopédica

Las dosis recomendadas de dabigatrán etexilato y la duración del tratamiento para la prevención primaria de TEV en cirugía ortopédica se indican en la tabla 3.

Tabla 3

Dosis recomendadas y duración del tratamiento para la prevención primaria de TEV en cirugía ortopédica

*Para pacientes con alteraciones renales moderadas que toman verapamilo simultáneamente (ver «Grupos especiales de pacientes»).

Para ambas intervenciones quirúrgicas: si no se ha logrado hemostasia en el área de la superficie de la herida, se debe posponer el inicio del tratamiento. Si el tratamiento no comenzó el día de la cirugía, se debe iniciar con 2 cápsulas al día.

Evaluación de la función renal antes y durante el tratamiento con dabigatrán etexilato

Para todos los pacientes, especialmente para pacientes de edad avanzada (> 75 años), ya que las alteraciones de la función renal pueden presentarse frecuentemente en este grupo de edad:

• Antes de iniciar la terapia con dabigatrán etexilato, se debe evaluar la función renal mediante el cálculo del aclaramiento de creatinina para excluir a los pacientes con insuficiencia renal grave (CLCr < 30 ml/min) (ver secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
• Se debe evaluar la función renal si existe sospecha de alteración renal durante la terapia (por ejemplo, en caso de hipovolemia, deshidratación o uso concomitante con ciertos medicamentos).

El método utilizado para evaluar la función renal (CLCr, ml/min) es el método de Cockcroft-Gault.

Dosis olvidada. Se recomienda continuar con la dosis diaria de dabigatrán etexilato a la misma hora al día siguiente.

No se debe administrar una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato. No se debe interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato sin consultar al médico. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de contactar a su médico si presentan síntomas gastrointestinales, como dispepsia (ver sección «Reacciones adversas»).

Transición del tratamiento con dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral. Se recomienda esperar 24 horas después de la última dosis antes de iniciar el anticoagulante parenteral (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Transición del tratamiento con anticoagulantes parenterales al tratamiento con dabigatrán etexilato. Se interrumpe el anticoagulante parenteral y se toma dabigatrán etexilato entre 0 y 2 horas antes del momento previsto para la administración de la terapia alternativa o en el momento de la interrupción del tratamiento, si se requiere continuar la terapia (por ejemplo, heparina no fraccionada intravenosa) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Grupos especiales de pacientes

Pacientes con alteraciones de la función renal. El uso de dabigatrán etexilato está contraindicado en pacientes con alteraciones graves de la función renal (CLCr < 30 ml/min) (ver sección «Contraindicaciones»).

En pacientes con alteraciones moderadas de la función renal (CLCr 30–50 ml/min) se recomienda una reducción de la dosis (ver tabla 3 anterior y secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones de uso»).

Uso concomitante de dabigatrán etexilato con inhibidores de P-gp de intensidad leve a moderada, como amiodarona, quinidina o verapamilo. La dosis de dabigatrán etexilato debe reducirse según se indica en la tabla 3 (ver también secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»). En este caso, dabigatrán etexilato y los medicamentos mencionados deben administrarse al mismo tiempo.

En pacientes con insuficiencia renal moderada que toman verapamilo, la dosis de dabigatrán etexilato debe reducirse a 75 mg al día (ver secciones «Interacción con medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada (> 75 años) se recomienda reducir la dosis (ver tabla 3 y secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones de uso»).

Peso corporal. La experiencia clínica con el medicamento en pacientes con peso corporal < 50 kg o > 110 kg bajo el régimen posológico recomendado es limitada. A pesar de los datos clínicos y cinéticos disponibles, no se requiere ajuste de dosis (ver sección «Farmacocinética»), pero se recomienda un control clínico cuidadoso (ver sección «Precauciones de uso»).

Sexo. No se requiere ajuste de dosis (ver sección «Farmacocinética»).

Prevención del ictus y la embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo (prevención del AFE).

Tratamiento del TEP y la ETV y prevención del TEP y la ETV recurrentes en adultos.

Tabla 4

Dosis recomendadas en AFE, ETV y TEP

En caso de TVP/EP, se recomienda utilizar 220 mg de dabigatrán etexilato: 1 cápsula de 110 mg 2 veces al día. Esta dosis se basa en el análisis farmacocinético y farmacodinámico y no se ha estudiado en condiciones clínicas.

Véase la información indicada a continuación y las secciones «Farmacodinámica», «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso».

En caso de intolerancia al dabigatrán etexilato, los pacientes deben recibir instrucciones sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico para pasar a una terapia alternativa adecuada con el fin de prevenir el accidente cerebrovascular y la embolia sistémica asociados con la fibrilación auricular, así como para el tratamiento de la TVP/EP.

Evaluación de la función renal antes y durante el tratamiento con dabigatrán etexilato

En todos los pacientes, especialmente en pacientes de edad avanzada (> 75 años), ya que la insuficiencia renal puede ocurrir frecuentemente en este grupo de edad:

• Antes de iniciar el tratamiento con dabigatrán etexilato, se debe evaluar la función renal mediante el cálculo de la depuración de creatinina para excluir una insuficiencia renal grave (CLCr < 30 ml/min) (véanse las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
• Se debe evaluar la función renal si se sospecha de alteración de la función renal durante el tratamiento (por ejemplo, en caso de hipovolemia, deshidratación o uso concomitante con ciertos medicamentos).

Requisitos adicionales para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y pacientes de 75 años o más:

• Durante el tratamiento con dabigatrán etexilato, se debe evaluar la función renal al menos una vez al año o con mayor frecuencia según sea necesario en determinadas situaciones clínicas, cuando se espere que la función renal pueda disminuir o empeorar (por ejemplo, en caso de hipovolemia, deshidratación, uso concomitante con ciertos medicamentos).

El método utilizado para evaluar la función renal (CLCr, ml/min) es el método de Cockcroft-Gault.

Duración del tratamiento en FA no valvular, TVP y EP

En la FA no valvular, el uso del medicamento debe ser de larga duración.

En la TVP y la EP, la duración del tratamiento se determina individualmente tras una evaluación cuidadosa del beneficio del tratamiento y del riesgo de hemorragia (véase la sección «Precauciones de uso»).

El tratamiento a corto plazo (no menos de 3 meses) debe basarse en factores de riesgo temporales (como cirugía reciente, traumatismo, inmovilización), mientras que el tratamiento a largo plazo debe basarse en factores de riesgo permanentes o en TVP o EP idiopática.

Dosis olvidada. Se puede tomar la dosis olvidada de dabigatrán etexilato hasta 6 horas antes de la hora programada para la siguiente dosis. Si faltan menos de 6 horas para la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis olvidada.

No se debe tomar una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato. No se debe interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato sin consulta médica. Se debe advertir a los pacientes que, si presentan síntomas gastrointestinales como dispepsia, deben ponerse en contacto con el médico (véase la sección «Reacciones adversas»).

Transición del tratamiento con dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral. Se recomienda esperar 12 horas después de la última dosis antes de pasar al anticoagulante parenteral (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Transición del tratamiento con anticoagulantes parenterales al tratamiento con dabigatrán etexilato. Tras la interrupción del anticoagulante parenteral, el dabigatrán etexilato se debe iniciar entre 0 y 2 horas antes de la hora prevista para la siguiente dosis del anticoagulante parenteral o en el momento de la interrupción del tratamiento con anticoagulante parenteral en caso de tratamiento continuo (por ejemplo, heparina no fraccionada intravenosa) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Transición del tratamiento con dabigatrán etexilato a antagonistas de la vitamina K. Condiciones para la transición a antagonistas de la vitamina K según el CLCr:

• CLCr ≥ 50 ml/min: iniciar el tratamiento con antagonistas de la vitamina K 3 días antes de interrumpir el dabigatrán etexilato;
• CLCr ≥ 30 – <50 ml/min: iniciar el tratamiento con antagonistas de la vitamina K 2 días antes de interrumpir el dabigatrán etexilato.

Dado que el dabigatrán etexilato puede aumentar el INR, el INR reflejará mejor el efecto de los antagonistas de la vitamina K solo 2 días después de la interrupción del dabigatrán etexilato. Hasta entonces, el valor del INR debe interpretarse con precaución.

Transición del tratamiento con antagonistas de la vitamina K al tratamiento con dabigatrán etexilato. Se debe interrumpir el tratamiento con antagonistas de la vitamina K. El dabigatrán etexilato se puede administrar tan pronto como el INR sea < 2,0.

Cardioversión. Los pacientes pueden continuar con el tratamiento con dabigatrán etexilato durante la cardioversión.

Ablación cateterizada en la fibrilación auricular (prevención de ACV). No existen datos sobre el uso de dabigatrán etexilato a dosis de 110 mg 2 veces al día en pacientes sometidos a ablación cateterizada.

Angioplastia coronaria percutánea (ACP) con colocación de stent (FA no valvular). Los pacientes con FA no valvular que hayan sido sometidos a ACP con colocación de stent pueden tratarse con dabigatrán etexilato en combinación con agentes antiagregantes tras alcanzar la hemostasia (véase la sección «Farmacodinámica»).

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. Para las particularidades de ajuste de dosis en esta categoría de pacientes, véase la tabla 4.

Pacientes con riesgo de hemorragia. Los pacientes con riesgo aumentado de hemorragia (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso») deben vigilarse cuidadosamente desde el punto de vista clínico (en busca de signos de hemorragia o anemia). El ajuste individual de la dosis es posible según criterio del médico tras evaluar las ventajas y riesgos potenciales para cada paciente (véase la tabla 4). Una prueba de coagulación (véase la sección «Precauciones de uso») puede ayudar a identificar a los pacientes con riesgo aumentado de hemorragia debido a una exposición excesiva al dabigatrán. Si se detecta una exposición excesiva al dabigatrán en pacientes con alto riesgo de hemorragia, se recomienda una dosis reducida de 220 mg: 1 cápsula de 110 mg 2 veces al día. En caso de hemorragia clínicamente significativa, se debe interrumpir el tratamiento.

A los pacientes con gastritis, esofagitis o enfermedad por reflujo gastroesofágico se les puede considerar una reducción de la dosis debido al mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal grave (véanse la tabla 4 y la sección «Precauciones de uso»).

Alteración de la función renal. El tratamiento con dabigatrán etexilato está contraindicado en pacientes con alteraciones graves de la función renal (CLCr < 30 ml/min) (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones leves de la función renal (CLCr 50–≤ 80 ml/min). Para pacientes con alteraciones moderadas de la función renal (CLCr 30–50 ml/min), la dosis recomendada de dabigatrán etexilato es de 300 mg: 1 cápsula de 150 mg 2 veces al día. Sin embargo, en pacientes con alto riesgo de hemorragia, puede considerarse una reducción de la dosis de dabigatrán etexilato a 220 mg: 1 cápsula de 110 mg 2 veces al día (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»). Se recomienda una vigilancia clínica cuidadosa en pacientes con alteraciones de la función renal.

Uso concomitante de dabigatrán etexilato con inhibidores de P-gp de leve a moderada intensidad, como amiodarona, quinidina o verapamilo. No es necesario ajustar la dosis cuando se administra concomitantemente con amiodarona o quinidina (véanse las secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

En pacientes que toman verapamilo concomitantemente, se debe reducir la dosis (véanse la tabla 4 y las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»). En este caso, el dabigatrán etexilato y el verapamilo deben administrarse al mismo tiempo.

Peso corporal. No se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»), pero se recomienda un control clínico cuidadoso en pacientes con peso corporal < 50 kg (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sexo. No se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Vía de administración. El medicamento Dabifor®, cápsulas, puede tomarse independientemente de las comidas. La cápsula debe tragarse entera con un vaso de agua para facilitar su paso al estómago. Se debe advertir a los pacientes que no deben abrir la cápsula, ya que esto podría aumentar el riesgo de hemorragia (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos.

No existe justificación para el uso del medicamento Dabifor® en niños para las siguientes indicaciones:

• Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de reemplazo de cadera o rodilla;
• Prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular;
• Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP).

Sobredosis.

Las dosis de dabigatrán etexilato superiores a las recomendadas aumentan el riesgo de hemorragia.

En caso de sospecha de sobredosis, se puede utilizar una prueba de coagulación para determinar el riesgo de hemorragia (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»). Una prueba de TTPa cuantitativa calibrada o mediciones repetidas del TTPa permiten predecir cuándo se alcanzarán niveles definidos de dabigatrán (véase la sección «Propiedades farmacológicas»); como medida adicional, puede considerarse iniciar diálisis.

Una anticoagulación excesiva puede requerir la interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato. Dado que el dabigatrán se elimina principalmente por los riñones, se debe mantener un diuresis adecuado.

Debido a que la unión a las proteínas plasmáticas es baja, el dabigatrán puede eliminarse mediante diálisis; sin embargo, la experiencia clínica con diálisis es limitada (véase la sección «Farmacocinética»).

Manejo de las complicaciones hemorrágicas

En caso de complicaciones hemorrágicas, se debe interrumpir el tratamiento y determinar la fuente de la hemorragia. Se debe considerar la necesidad de tratamiento adecuado según la situación clínica, por ejemplo, hemostasia quirúrgica o reposición del volumen sanguíneo circulante, según indicación médica.

En caso de hemorragia amenazante para la vida o hemorragia incontrolada, cuando sea necesario un cese rápido del efecto anticoagulante del dabigatrán, puede administrarse un agente específico de reversión (idarucizumab) con efecto antagonista sobre el efecto farmacodinámico del dabigatrán (véase la sección «Precauciones de uso»).

Puede considerarse la conveniencia de utilizar concentrados de factores de coagulación (activados o no activados). Existen algunos datos experimentales sobre el papel de estos agentes en la reversión del efecto anticoagulante del dabigatrán, pero la evidencia sobre su utilidad clínica, así como el posible riesgo de reaparición de eventos tromboembólicos, es muy limitada. Las pruebas de coagulación pueden volverse inexactas tras la administración de los concentrados de factores de coagulación propuestos. Se debe tener precaución al interpretar estas pruebas. También se debe tener precaución al usar concentrados de plaquetas en casos de trombocitopenia o cuando se hayan utilizado antiagregantes plaquetarios de acción prolongada. El tratamiento sintomático se debe realizar según las indicaciones del médico.

La consulta con un experto en coagulación puede considerarse en caso de hemorragia importante (si existe tal especialista).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad del dabigatrán etexilato se evaluó en estudios clínicos en aproximadamente 64 000 pacientes, de los cuales unos 35 000 recibieron tratamiento con dabigatrán etexilato.

En general, se observaron reacciones adversas en el 9 % de los pacientes que habían sido sometidos a una cirugía ortopédica mayor de reemplazo de cadera o rodilla (tratamiento a corto plazo de hasta 42 días), en el 22 % de los pacientes con fibrilación auricular tratados para la prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica (tratamiento a largo plazo superior a 3 años), en el 14 % de los pacientes tratados por TEP/TVG y en el 15 % de los pacientes tratados para la prevención de TVG y TEP.

La reacción adversa más frecuente fue el sangrado, observado aproximadamente en el 14 % de los pacientes sometidos a tratamiento a corto plazo tras cirugía de reemplazo de cadera o rodilla, en el 16,6 % de los pacientes con fibrilación auricular tratados a largo plazo para la prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica y en el 14,4 % de los pacientes tratados por TVG/TEP.

Debido a que los grupos de pacientes tratados por las tres indicaciones no son comparables y los casos de sangrado se clasifican por sistemas orgánicos, la descripción breve de hemorragias graves y de cualquier tipo se presenta separada por indicación y se incluye en las tablas 6 a 10.

Aunque durante los estudios clínicos la frecuencia fue baja, pueden ocurrir hemorragias graves o severas, que, dependiendo de la localización, pueden provocar pérdida de capacidad funcional, poner en peligro la vida o incluso conducir a un resultado letal.

En la tabla 5 se muestran las reacciones adversas identificadas durante los estudios clínicos y a partir de datos poscomercialización para las indicaciones de prevención primaria de tromboembolismo venoso tras cirugía ortopédica mayor de reemplazo de cadera o rodilla, prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular, así como tratamiento y prevención del trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, clasificadas por sistema orgánico y frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10000 a <1/1000), muy rara (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Descripción de reacciones adversas individuales

Sangrado

Debido al mecanismo farmacológico de acción, el uso de dabigatrán etexilato puede asociarse con un riesgo aumentado de sangrado oculto o manifiesto, que puede ocurrir en cualquier tejido u órgano. Los síntomas y la gravedad (incluyendo el resultado fatal) dependen de la localización, grado y/o extensión del sangrado y/o de la anemia. Durante los estudios clínicos, se observaron con mayor frecuencia hemorragias de membranas mucosas (por ejemplo, gastrointestinales, genitourinarias) con el tratamiento prolongado con dabigatrán etexilato en comparación con el tratamiento con antagonistas de la vitamina K. Por lo tanto, además de una adecuada vigilancia clínica, la evaluación de laboratorio de los niveles de hemoglobina/hematocrito es importante para detectar sangrados ocultos. El riesgo de sangrado puede aumentar en ciertos grupos de pacientes, por ejemplo, en pacientes con alteraciones moderadas de la función renal y/o en pacientes con terapia concomitante que afecte la hemostasia, o con inhibidores potentes de la P-gp (ver sección «Precauciones de uso» («Riesgo de sangrado»)). Las complicaciones hemorrágicas pueden manifestarse mediante debilidad, palidez, mareo, dolor de cabeza o edemas de causa desconocida, disnea y shock de causa desconocida.

Se han notificado complicaciones hemorrágicas conocidas, tales como síndrome de compartimento, insuficiencia renal aguda por hipoperfusión y nefropatía asociada con la terapia anticoagulante, observadas en pacientes con factores de riesgo predisponentes durante el uso de dabigatrán etexilato. Por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de sangrado al evaluar el estado de cualquier paciente que reciba terapia anticoagulante. Un antídoto específico para dabigatrán, la idarucizumab, puede utilizarse en caso de sangrado incontrolado (ver sección «Sobredosis»).

Prevención primaria del TVE en cirugía ortopédica

En la tabla 6 se muestran los datos sobre el número (%) de pacientes que participaron en los dos estudios principales de prevención de tromboembolismo venoso.

Tabla 6

Prevención del accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en adultos con fibrilación auricular con uno o más factores de riesgo.

En la tabla 7 se presentan los datos sobre eventos hemorrágicos, desde graves hasta cualquier tipo de hemorragia, observados durante los estudios clínicos de prevención del accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular.

Tabla 7

Las ventajas clínicas del dabigatrán etexilato respecto a la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica, así como el menor riesgo de hemorragia intracraneal en comparación con la warfarina, se han observado en subgrupos individuales, por ejemplo, según la insuficiencia renal, la edad, la administración concomitante de otros medicamentos, tales como agentes antiagregantes plaquetarios o inhibidores de la P-gp. Un subgrupo determinado de pacientes presenta un riesgo aumentado de hemorragia mayor al utilizar anticoagulantes; por lo tanto, el riesgo adicional de hemorragia con dabigatrán podría deberse a hemorragia gastrointestinal, típicamente durante los primeros 3-6 meses tras el inicio del tratamiento con dabigatrán etexilato.

Tratamiento del TEP y la EIT y prevención del TEP y la EIT recidivantes en adultos (tratamiento del TEP/EIT)

En la tabla 8 se presentan los datos sobre los casos de hemorragia observados durante los estudios principales combinados de tratamiento del TEP/EIT. En los estudios combinados, los puntos finales primarios de seguridad referentes a hemorragia mayor, hemorragia mayor o clínicamente relevante y cualquier hemorragia fueron significativamente menores en comparación con la warfarina, con un nivel alfa nominal del 5 %.

Tabla 8

Las hemorragias para ambos métodos de tratamiento se evaluaron tras la primera administración de dabigatrán etexilato o warfarina, tras finalizar la terapia parenteral (solo el período de tratamiento oral). Incluye todos los casos de hemorragia observados durante el tratamiento con dabigatrán etexilato. Para la warfarina, se incluyeron todos los casos de hemorragia, excepto aquellos observados durante el período de transición desde la terapia parenteral hasta la warfarina.

En la Tabla 9 se muestran los datos sobre los casos de hemorragia observados durante los estudios principales combinados de prevención del TEP/TVG. Algunas hemorragias fueron significativamente menos frecuentes en comparación con las observadas con warfarina, con un nivel alfa nominal del 5 %.

Tabla 9

* La relación de riesgo no se evaluó, ya que no se observaron casos en ninguno de los grupos de pacientes.

En la tabla 10 se presentan los datos sobre los casos de hemorragia observados durante el estudio principal de prevención de TVP/EP. La tasa combinada de hemorragias mayores/hemorragias clínicamente relevantes y la tasa de cualquier hemorragia a un nivel alfa nominal del 5 % fueron significativamente más bajas en los pacientes que recibieron placebo en comparación con aquellos que recibieron dabigatrán etexilato.

Tabla 10

Casos de hemorragia en el estudio RE-SONATE dirigido a la prevención de TVP y EP

*No se evaluó la relación de riesgo ya que no se identificaron casos en ninguno de los grupos de pacientes.

Agranulocitosis y neutropenia

Muy raramente se han notificado casos de agranulocitosis y neutropenia durante el uso de dabigatrán etexilato. Dado que los eventos adversos se notificaron durante la vigilancia poscomercialización en una población de tamaño desconocido, no es posible determinar con certeza la frecuencia de aparición. La tasa de notificación se estimó en 7 eventos por millón de pacientes-año para agranulocitosis y en 5 eventos por millón de pacientes-año para neutropenia.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Esto permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales de la salud están obligados a notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con la legislación vigente.

Período de validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 10 cápsulas por blíster. 6 blísters por estuche.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Control de lote, liberación del lote del medicamento

Towa Pharmaceutical Europe S.L., España.

Towa Pharmaceutical Europe S.L., Spain.

Control de lote, liberación del lote del medicamento

Pharmadox Healthcare Limited, Malta.

Pharmadox Healthcare Limited, Malta.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle De Sant Marti 75-97, Polígono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, España.

Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Spain.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

Titular del registro. S.A. «Farmak».

Dirección del titular del registro. Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 63.