Dabifor®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Dabifor® (Dabifor)

Composizione:

Principio attivo: dabigatrano etexilato;

1 capsula contiene: dabigatrano etexilato mesilato – 126,83 mg, corrispondente a dabigatrano etexilato – 110 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina (E 460), sodio croscarmellosa (E 468), crospovidone, talco (E 553b), granuli di acido tartarico, idrossipropilcellulosa, mannitolo (E 421), stearato di magnesio (E 572);

Composizione della capsula: ipromellosa (E 464), diossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172);

iscrizione sulla capsula con inchiostro nero***;

***composizione dell'inchiostro: inchiostro nero (lacca (E 904), propilenglicole (E 1520), soluzione concentrata di ammoniaca (E 527), idrossido di potassio (E 525), ossido di ferro nero (E 172)).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsula di dimensione «0», tappo e corpo della capsula di colore rosa/rosso opaco con la scritta «DA110» stampata in inchiostro nero.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Inibitori diretti della trombina.

Codice ATC B01A E07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Dabigatrano etexilato appartiene ai farmaci prodrugs a basso peso molecolare, privi di attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, il dabigatrano etexilato viene rapidamente assorbito e convertito in dabigatrano attraverso un processo di idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma sanguigno e nel fegato. Il dabigatrano è un potente inibitore diretto, reversibile e competitivo della trombina ed è il principale componente attivo nel plasma.

Poiché la trombina (una serina proteasi) attiva la conversione del fibrinogeno in fibrina nel sistema della coagulazione, la sua inibizione previene lo sviluppo del trombo. Il dabigatrano inibisce la trombina libera, la trombina legata al fibrina e l'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina.

Effetto farmacodinamico. Negli studi di Fase II esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatrano e il grado di effetto anticoagulante. Il dabigatrano prolunga il tempo di trombina (TT), il tempo di coagulazione del sangue (TCS) e il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT).

Un test quantitativo calibrato del tempo di trombina diluito (dTT) fornisce un valore approssimativo della concentrazione plasmatica di dabigatrano, confrontabile con quello atteso. Se il risultato del test calibrato del dTT è al livello o al di sotto del limite di quantificazione, si devono considerare ulteriori test di coagulazione (TT, TCS e aPTT).

Il TCS può fornire una misurazione diretta dell'attività degli inibitori diretti della trombina.

Il test dell'aPTT è ampiamente disponibile e fornisce un indicatore approssimativo dell'intensità anticoagulante ottenuta con dabigatrano. Tuttavia, il test dell'aPTT ha una sensibilità limitata e non è utilizzato per una quantificazione precisa dell'effetto anticoagulante, specialmente a concentrazioni plasmatiche elevate di dabigatrano. Sebbene valori elevati di aPTT debbano essere interpretati con cautela, indicano comunque un effetto anticoagulante nel paziente.

Efficacia e sicurezza clinica. Nello studio clinico RE-LY è stato dimostrato che il dabigatrano etexilato alla dose di 110 mg due volte al giorno è non inferiore al warfarin nella prevenzione di ictus ed embolia sistemica in adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) con ridotto rischio di emorragia intracerebrale, emorragia generale o emorragia maggiore. La dose di dabigatrano di 150 mg due volte al giorno riduce significativamente il rischio di ictus ischemico ed emorragico, morte per malattia cardiovascolare, emorragia intracerebrale ed emorragia generale rispetto al warfarin. La frequenza di emorragie maggiori con queste dosi era paragonabile a quella osservata con il warfarin. L'incidenza di infarti miocardici con dabigatrano etexilato alle dosi di 110 mg e 150 mg due volte al giorno non è aumentata in modo significativo rispetto al warfarin (rapporto di rischio [RR] 1,29; p = 0,0929 e RR 1,27; p = 0,1240 rispettivamente). Un vantaggio clinico significativo del dabigatrano etexilato rispetto al warfarin è il miglioramento del monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Dati da studi non interventisti. In uno studio non interventista (GLORIA-AF), dati di efficacia e sicurezza sono stati raccolti in modo prospettivo (fase II) in pazienti con FANV recentemente diagnosticata trattati con dabigatrano etexilato in condizioni di vita reale. Lo studio ha coinvolto 4859 pazienti che assumevano dabigatrano etexilato (55 % alla dose di 150 mg due volte al giorno, 43 % a 110 mg due volte al giorno, 2 % a 75 mg due volte al giorno). Il follow-up è stato di 2 anni. I punteggi medi CHADS2 e HAS-BLED erano rispettivamente 1,9 e 1,2. La durata media di osservazione durante il trattamento è stata di 18,3 mesi. Emorragie maggiori si sono verificate nel 0,97 caso per 100 pazienti-anno. Emorragie potenzialmente letali sono state registrate nel 0,46 caso per 100 pazienti-anno, emorragia intracerebrale nel 0,17 caso per 100 pazienti-anno e emorragie gastrointestinali nel 0,60 caso per 100 pazienti-anno. Ictus si sono verificati nel 0,65 caso per 100 pazienti-anno.

Inoltre, in uno studio non interventista [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157–164] su oltre 134000 pazienti anziani con FANV negli Stati Uniti (equivalente a oltre 37500 pazienti-anno di osservazione durante il trattamento), il dabigatrano etexilato (84 % dei pazienti alla dose di 150 mg due volte al giorno, 16 % a 75 mg due volte al giorno) è stato associato a un ridotto rischio di ictus ischemico (RR 0,80; intervallo di confidenza [IC] 95 % 0,67–0,96), emorragia intracerebrale (RR 0,34; IC 95 % 0,26–0,46) e mortalità (RR 0,86; IC 95 % 0,77–0,96), nonché a un aumento del rischio di emorragia gastrointestinale (RR 1,28; IC 95 % 1,14–1,44) rispetto al warfarin. Per quanto riguarda il rischio di emorragia maggiore, non vi è stata differenza (RR 0,97; IC 95 % 0,88–1,07).

Queste osservazioni in condizioni di vita reale sono coerenti con il profilo di sicurezza ed efficacia del dabigatrano etexilato stabilito nello studio RE-LY per l'indicazione specificata.

Pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea (ACP) con impianto di stent. Uno studio prospettico randomizzato in aperto (fase IIIb) con mascheramento degli endpoint (PROBE), volto a valutare la terapia doppia con dabigatrano etexilato (110 mg o 150 mg due volte al giorno) più clopidogrel o ticagrelor (antagonista P2Y12) rispetto alla terapia tripla con warfarin (aggiustato all'INR 2,0–3,0) più clopidogrel o ticagrelor e acido acetilsalicilico (AAS), è stato condotto su 2725 pazienti con FANV sottoposti ad ACP con stent (RE-DUAL PCI). I pazienti sono stati randomizzati in gruppi di terapia doppia con dabigatrano etexilato a 110 mg due volte al giorno, terapia doppia con dabigatrano etexilato a 150 mg due volte al giorno o terapia tripla con warfarin. I pazienti anziani al di fuori degli Stati Uniti (età ≥ 80 anni per tutti i paesi e ≥ 70 anni per il Giappone) sono stati randomizzati alla terapia doppia con dabigatrano etexilato a 110 mg o alla terapia con warfarin. L'endpoint primario era una combinazione di emorragie maggiori secondo la definizione ISTH (Società Internazionale per la Trombosi e l'Emostasi) o emorragie clinicamente significative minori.

La frequenza dell'endpoint primario è stata del 15,4 % (151 pazienti) nel gruppo di terapia doppia con dabigatrano etexilato a 110 mg rispetto al 26,9 % (264 pazienti) nel gruppo di terapia tripla con warfarin (RR 0,52; IC 95 % 0,42, 0,63; p < 0,0001 per non inferiorità e p < 0,0001 per superiorità) e del 20,2 % (154 pazienti) nel gruppo di terapia doppia con dabigatrano etexilato a 150 mg rispetto al 25,7 % (196 pazienti) nel corrispondente gruppo di terapia tripla con warfarin (RR 0,72; IC 95 % 0,58, 0,88; p < 0,0001 per non inferiorità e p = 0,002 per superiorità). In base all'analisi descrittiva, la frequenza di emorragie maggiori secondo la scala TIMI (trombolisi nell'infarto miocardico) è stata inferiore in entrambi i gruppi di terapia doppia con dabigatrano etexilato rispetto al gruppo di terapia tripla con warfarin: 14 eventi (1,4 %) nel gruppo di terapia doppia con dabigatrano etexilato a 110 mg rispetto a 37 eventi (3,8 %) nel gruppo di terapia tripla con warfarin (RR 0,37; IC 95 % 0,20, 0,68; p = 0,002) e 16 eventi (2,1 %) nel gruppo di terapia doppia con dabigatrano etexilato a 150 mg rispetto a 30 eventi (3,9 %) nel corrispondente gruppo di terapia tripla con warfarin (RR 0,51; IC 95 % 0,28, 0,93; p = 0,03). In entrambi i gruppi di terapia doppia con dabigatrano etexilato si è verificata una frequenza inferiore di emorragia intracerebrale rispetto al corrispondente gruppo di terapia tripla con warfarin: 3 eventi (0,3 %) nel gruppo di terapia doppia con dabigatrano etexilato a 110 mg rispetto a 10 eventi (1,0 %) nel gruppo di terapia tripla con warfarin (RR 0,30; IC 95 % 0,08, 1,07; p = 0,06) e 1 evento (0,1 %) nel gruppo di terapia doppia con dabigatrano etexilato a 150 mg rispetto a 8 eventi (1,0 %) nel corrispondente gruppo di terapia tripla con warfarin (RR 0,12; IC 95 % 0,02, 0,98; p = 0,047). Per quanto riguarda la frequenza dell'endpoint combinato di efficacia (decesso, eventi tromboembolici [infarto miocardico, ictus ed embolia sistemica] o rivascolarizzazione non programmata), entrambi i gruppi di terapia doppia con dabigatrano etexilato non sono risultati inferiori al gruppo di terapia tripla con warfarin (13,7 % contro 13,4 % rispettivamente; RR 1,04; IC 95 % 0,84, 1,29; p = 0,0047 per non inferiorità). Non sono state osservate differenze statisticamente significative nei singoli componenti degli endpoint di efficacia tra nessuno dei gruppi di terapia doppia con dabigatrano etexilato e il gruppo di terapia tripla con warfarin.

Studi clinici sulla prevenzione della tromboembolia in pazienti con valvola cardiaca meccanica. Negli studi clinici condotti su pazienti che avevano recentemente subito un intervento di sostituzione della valvola cardiaca meccanica (ad esempio durante il ricovero ospedaliero) e su pazienti sottoposti a tale intervento più di 3 mesi prima, è stato osservato un aumento delle complicanze tromboemboliche (principalmente ictus e trombosi della valvola artificiale con o senza sintomi clinici) e un maggior numero di emorragie con il dabigatrano etexilato rispetto al warfarin. Nei pazienti nel periodo postoperatorio precoce, le emorragie maggiori si sono manifestate principalmente come essudato emorragico nella cavità pericardica, specialmente nei pazienti che avevano iniziato il dabigatrano etexilato (ad esempio al terzo giorno) dopo l'intervento di sostituzione della valvola cardiaca (vedi sezione «Controindicazioni»).

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, il dabigatrano etexilato viene rapidamente e completamente convertito in dabigatrano, la forma attiva nel plasma sanguigno. La conversione del profarmaco dabigatrano etexilato in dabigatrano attivo attraverso idrolisi catalizzata da esterasi è la reazione metabolica dominante. La biodisponibilità assoluta del dabigatrano dopo somministrazione orale di dabigatrano etexilato è di circa il 6,5 %.

Dopo somministrazione orale di dabigatrano etexilato, il profilo farmacocinetico del dabigatrano nel plasma sanguigno è caratterizzato da un rapido aumento della concentrazione con raggiungimento della concentrazione massima (Cmax) entro 0,5–2 ore dall'assunzione.

Assorbimento. L'assorbimento postoperatorio del dabigatrano etexilato valutato 1–3 ore dopo l'intervento chirurgico è risultato relativamente basso rispetto all'assorbimento in volontari sani e ha mostrato un profilo simile per l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC), senza un'elevata Cmax nel plasma. La Cmax nel plasma viene raggiunta 6 ore dopo l'assunzione nel periodo postoperatorio a causa di fattori concomitanti come anestesia, paresi gastrointestinale e intervento chirurgico, indipendentemente dalla forma orale del farmaco. Un ulteriore studio ha mostrato che un assorbimento lento e ritardato si verifica generalmente solo nel giorno dell'intervento chirurgico. Nei giorni successivi, l'assorbimento del dabigatrano è rapido, con Cmax nel plasma raggiunta entro 2 ore dall'assunzione del farmaco.

Il cibo non influenza la biodisponibilità del dabigatrano etexilato, ma ritarda il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) nel plasma di 2 ore. Cmax e AUC sono proporzionali alla dose.

La biodisponibilità per via orale può aumentare del 75 % dopo una singola dose e del 37 % allo stato stazionario rispetto alla formulazione in capsule, quando le pellet vengono somministrate senza idrossipropilmetilcellulosa nel rivestimento della capsula. Pertanto, l'integrità dell'idrossipropilmetilcellulosa nelle capsule deve essere sempre mantenuta nell'uso clinico per prevenire un aumento involontario della biodisponibilità del dabigatrano etexilato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Distribuzione. È stato osservato un legame debole (34–35 %), indipendente dalla concentrazione, del dabigatrano con le proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione del dabigatrano (60–70 l) supera il volume totale di acqua corporea, indicando una distribuzione moderata del dabigatrano nei tessuti.

Bi trasformazione. Il metabolismo e l'eliminazione del dabigatrano sono stati studiati dopo somministrazione di una singola dose endovenosa di dabigatrano radioattivo in volontari sani di sesso maschile. Dopo somministrazione endovenosa, il dabigatrano radioattivo è stato eliminato principalmente attraverso l'urina (85 %). L'eliminazione fecale è stata del 6 % della dose somministrata. Il recupero della radioattività originale fino all'88–94 % è avvenuto entro 168 ore dall'assunzione di dabigatrano. Il dabigatrano subisce coniugazione formando acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali (1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O-acilglucuronide), ognuno dei quali rappresenta meno del 10 % del dabigatrano totale nel plasma. Tracce di altri metaboliti sono state rilevabili solo con metodi analitici altamente sensibili. Il dabigatrano è principalmente eliminato in forma invariata nelle urine con una velocità di circa 100 ml/min, corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare.

Eliminazione. La concentrazione plasmatica di dabigatrano diminuisce in modo bifasico con un'emivita terminale media di 11 ore in volontari sani anziani. Dopo dosi ripetute, l'emivita terminale è di circa 12–14 ore. L'emivita non dipende dalla dose. L'emivita aumenta con il deterioramento della funzione renale.

Popolazioni particolari

Insufficienza renale. Negli studi di Fase I, l'AUC del dabigatrano dopo somministrazione orale era circa 2,7 volte più alta in volontari adulti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina [CrCl] 30–50 ml/min) rispetto a quella in volontari adulti senza insufficienza renale.

In un piccolo numero di volontari adulti con insufficienza renale grave (CrCl 10–30 ml/min), l'AUC del dabigatrano era circa 6 volte più alta e l'emivita circa 2 volte più lunga rispetto a quella in volontari adulti senza insufficienza renale (vedi sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni d'uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Emivita del dabigatrano in funzione della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare

(CrCl) - emivita, ore (gCV %; intervallo): ≥ 80 ml/min – 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6); ≥ 50–< 80 ml/min – 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1); ≥ 30–< 50 ml/min – 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0); < 30 ml/min – 27,2 (15,3 %; 21,6–35,0).

Inoltre, l'esposizione al dabigatrano (ai livelli minimo e massimo) è stata valutata in uno studio farmacocinetico prospettico, aperto e randomizzato su pazienti con FANV e grave compromissione renale (CrCl 15–30 ml/min) trattati con dabigatrano etexilato alla dose di 75 mg due volte al giorno.

Con questo regime di trattamento, la concentrazione media geometrica al minimo, misurata immediatamente prima dell'assunzione della dose successiva, è stata di 155 ng/ml (CVg 76,9 %), e la concentrazione media geometrica al picco, misurata 2 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose, è stata di 202 ng/ml (CVg 70,6 %).

L'eliminazione del dabigatrano con emodialisi è stata studiata in 7 pazienti adulti con malattia renale allo stadio terminale senza fibrillazione atriale. L'ematodiafiltrazione è stata eseguita con una velocità del dializzato di 700 ml/min per 4 ore e una velocità del flusso ematico di 200 ml/min o 350–390 ml/min. Questo ha determinato una riduzione della concentrazione di dabigatrano del 50 % e del 60 % rispettivamente. La quantità di sostanza eliminata con l'ematodiafiltrazione è proporzionale alla velocità del flusso ematico di 300 ml/min. L'attività anticoagulante del dabigatrano diminuisce con la riduzione della concentrazione plasmatica. La procedura non ha influenzato la relazione farmacodinamica/farmacocinetica.

Pazienti anziani. Negli studi di Fase I, in uno studio farmacocinetico specifico su pazienti anziani, si è osservato un aumento dell'AUC del 40–60 % e della Cmax superiore al 25 % rispetto ai pazienti giovani. L'effetto dell'età sulla distribuzione del dabigatrano è stato confermato nello studio RE-LY: concentrazioni circa il 31 % più elevate nei pazienti ≥ 75 anni e circa il 22 % più basse nei pazienti < 65 anni rispetto ai pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni (vedi sezioni «Precauzioni d'uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Insufficienza epatica. Non sono state osservate variazioni nella distribuzione del dabigatrano in 12 pazienti adulti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) rispetto a 12 pazienti di controllo (vedi sezioni «Precauzioni d'uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Peso corporeo. La concentrazione di dabigatrano è risultata circa il 20 % più bassa in pazienti adulti con peso corporeo > 100 kg rispetto a quelli con peso corporeo tra 50 e 100 kg. La maggioranza (80,8 %) dei volontari apparteneva alla categoria ≥ 50 kg e < 100 kg, senza differenze chiare nella concentrazione di dabigatrano (vedi sezioni «Precauzioni d'uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»). I dati per la categoria di pazienti adulti con peso corporeo < 50 kg sono limitati.

Sesso. La distribuzione della sostanza attiva negli studi sulla prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose è risultata del 40–50 % più alta nei pazienti di sesso femminile; non è raccomandata alcuna correzione della dose. Le pazienti con fibrillazione atriale hanno mostrato concentrazioni medie del 30 % più elevate durante e dopo il trattamento. Non è raccomandata alcuna correzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Appartenenza razziale. Non esistono differenze clinicamente significative tra etnie nella farmacocinetica e farmacodinamica del dabigatrano nei pazienti di origine caucasica, afroamericana, latinoamericana, giapponese o cinese.

Interazioni farmacocinetiche. Gli studi di interazione in vitro non hanno mostrato inibizione o induzione degli isoformi principali del citocromo P450. Questo è stato confermato da studi in vitro con volontari sani, nei quali non sono state osservate interazioni tra dabigatrano e sostanze attive come atorvastatina (CYP3A4), digossina (interazione con il trasportatore P-gp) e diclofenac (CYP2C9).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione primaria delle complicanze tromboemboliche venose negli adulti sottoposti a intervento chirurgico ortopedico maggiore di sostituzione dell’anca o del ginocchio.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica negli adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) con uno o più fattori di rischio, quali: ictus pregresso o attacco ischemico transitorio (AIT), età ≥ 75 anni, insufficienza cardiaca (New York Heart Association (NYHA), classe ≥ II), diabete mellito o ipertensione arteriosa.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione della TVP e dell’EP recidivante negli adulti.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità nota al dabigatrano o al dabigatrano etexilato o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (vedi sezione «Composizione»).
• Gravi alterazioni della funzione renale (clearance della creatinina (CrCl) < 30 ml/min).
• Emorragia attiva clinicamente significativa.
• Condizioni o lesioni considerate fattori di rischio significativi per emorragie gravi, in particolare ulcera peptica attuale o recente, presenza di tumori maligni con alto rischio emorragico, trauma recente al cervello o al midollo spinale, intervento chirurgico sul midollo spinale o intervento chirurgico oculistico, emorragia intracerebrale recente, varici esofagee note o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o significative patologie vascolari intraspinali o intracerebrali.
• Associazione con qualsiasi altro anticoagulante, come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina), derivati dell’eparina (fondaparinux), anticoagulanti orali (warfarin, rivarossaban, apixaban), ad eccezione di specifiche condizioni, come nei casi di transizione da o verso una terapia anticoagulante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»), quando l’ENF è utilizzata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere venoso centrale o arterioso, o quando l’ENF è utilizzata durante l’ablazione cateteristica della fibrillazione atriale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Alterazioni della funzione epatica o malattie epatiche che possono influire sulla sopravvivenza.
• Associazione con forti inibitori della P-gp: ketoconazolo sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedarone e combinazione fissa glecaprevir/pibrentasvir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Valvola cardiaca artificiale che richiede terapia anticoagulante (vedi sezione «Proprietà farmacologiche» («Farmacodinamica»)).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni con trasportatori

Il dabigatrano etexilato è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp. L’associazione con inibitori della P-gp determinerà probabilmente un aumento della concentrazione plasmatica del dabigatrano. Se non diversamente indicato, si raccomanda un attento monitoraggio clinico (per segni di emorragia o anemia) quando il dabigatrano viene somministrato contemporaneamente a forti inibitori della P-gp. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di dabigatrano quando somministrato in combinazione con alcuni inibitori della P-gp (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Inibitori della P-gp

Associazione controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»)

Ketoconazolo. Il ketoconazolo aumenta l’AUC0-∞ e la Cmax del dabigatrano rispettivamente di 2,38 e 2,35 volte dopo somministrazione orale di una dose di 400 mg e di 2,53 e 2,49 volte rispettivamente dopo somministrazione ripetuta orale di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno.

Dronedarone. Quando il dabigatrano etexilato è somministrato contemporaneamente al dronedarone, i valori totali di AUC0-∞ e Cmax del dabigatrano aumentano rispettivamente di circa 2,4 e 2,3 volte dopo dosi ripetute di 400 mg di dronedarone due volte al giorno e di circa 2,1 e 1,9 volte rispettivamente dopo una dose singola di 400 mg.

Itraconazolo e ciclosporina. Sulla base dei risultati in vitro, si può prevedere un effetto simile a quello osservato con il ketoconazolo.

Glecaprevir/pibrentasvir. L’associazione del dabigatrano etexilato con la combinazione fissa di inibitori della P-gp glecaprevir/pibrentasvir aumenta l’effetto del dabigatrano e può aumentare il rischio di emorragia.

Associazione non raccomandata

Tacrolimus. Studi in vitro hanno dimostrato che il tacrolimus ha un effetto inibitorio sulla P-gp paragonabile a quello dell’itraconazolo e della ciclosporina. L’associazione del dabigatrano etexilato con il tacrolimus non è stata studiata clinicamente. Tuttavia, dati clinici limitati con un altro substrato della P-gp (everolimus) suggeriscono che l’inibizione della P-gp da parte del tacrolimus è meno marcata rispetto a quella dei forti inibitori della P-gp.

Richiede cautela nell’associazione (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego» e «Modalità di somministrazione e dosi»)

Verapamil. Quando il dabigatrano etexilato (150 mg) è somministrato contemporaneamente al verapamil per via orale, la Cmax e l’AUC del dabigatrano aumentano in modo dipendente dal momento della somministrazione e dalla formulazione del verapamil (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

L’aumento maggiore dell’esposizione al dabigatrano si osserva quando la prima dose di verapamil a rilascio immediato viene assunta un’ora prima del dabigatrano etexilato (aumento della Cmax di circa 2,8 volte e dell’AUC di circa 2,5 volte). L’effetto diminuisce progressivamente con il verapamil a rilascio prolungato (aumento della Cmax di circa 1,9 volte e dell’AUC di circa 1,7 volte) o con somministrazione ripetuta di verapamil (aumento della Cmax di circa 1,6 volte e dell’AUC di circa 1,5 volte).

Nessuna interazione clinicamente significativa è stata osservata quando il verapamil è stato assunto 2 ore dopo il dabigatrano etexilato (aumento della Cmax di circa 1,1 volte e dell’AUC di circa 1,2 volte). Ciò è spiegato dall’assorbimento completo del dabigatrano entro 2 ore.

Amiodarone. Quando il dabigatrano etexilato è somministrato contemporaneamente a una dose singola di amiodarone da 600 mg, il volume e la velocità di assorbimento dell’amiodarone e del suo metabolita attivo dietilammina (DEA) non subiscono variazioni significative. L’AUC e la Cmax aumentano rispettivamente di circa 1,6 e 1,5 volte. A causa del lungo emivita dell’amiodarone, la possibilità di interazione può persistere per diverse settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Chinidina. La chinidina è stata somministrata alla dose di 200 mg ogni 2 ore fino a una dose totale di 1000 mg. Il dabigatrano etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni, il terzo giorno con o senza chinidina. L’AUCτ,ss e la Cmax,ss del dabigatrano sono aumentate complessivamente di 1,53 e 1,56 volte rispettivamente con l’associazione della chinidina (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Claritromicina. Quando la claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata somministrata contemporaneamente al dabigatrano etexilato in volontari sani, si è osservato un aumento dell’AUC di circa 1,19 volte e della Cmax di circa 1,15 volte.

Ticagrelor. Quando una dose singola di dabigatrano etexilato da 75 mg è stata somministrata contemporaneamente alla dose iniziale più alta di ticagrelor da 180 mg, l’AUC e la Cmax del dabigatrano sono aumentate rispettivamente di 1,73 e 1,95 volte. Dopo somministrazione ripetuta di ticagrelor (90 mg due volte al giorno), l’esposizione al dabigatrano aumenta di 1,56 e 1,46 volte per AUC e Cmax rispettivamente.

L’associazione della dose iniziale più alta di ticagrelor da 180 mg con dabigatrano etexilato da 110 mg (a concentrazione di equilibrio) aumenta l’AUC e la Cmax del dabigatrano rispettivamente di 1,49 e 1,65 volte rispetto a quando viene somministrato solo il dabigatrano etexilato. Quando la dose iniziale più alta di 180 mg di ticagrelor è stata somministrata 2 ore dopo 110 mg di dabigatrano etexilato (a concentrazione di equilibrio), l’aumento dell’AUCτ,ss e della Cmax,ss del dabigatrano è stato ridotto a 1,27 e 1,23 volte rispettivamente rispetto al solo dabigatrano etexilato. Questa sequenza di somministrazione è raccomandata all’inizio del trattamento con ticagrelor alla dose iniziale più alta.

L’associazione di ticagrelor da 90 mg due volte al giorno (dose di mantenimento) con dabigatrano etexilato da 110 mg aumenta l’AUCτ,ss e la Cmax,ss del dabigatrano rispettivamente di 1,26 e 1,29 volte rispetto al solo dabigatrano.

Posaconazolo. Il posaconazolo inibisce in misura moderata anche la P-gp, ma non è stato studiato clinicamente; pertanto, si deve prestare cautela nell’associazione del dabigatrano etexilato con il posaconazolo.

Induttori della P-gp

È consigliabile evitare l’associazione

Rifampicina, estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina. L’associazione può determinare una riduzione della concentrazione del dabigatrano.

Una sovradosatura di rifampicina da 600 mg una volta al giorno per 7 giorni riduce la Cmax totale del dabigatrano e la distribuzione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%. L’effetto induttivo diminuisce, portando alla distribuzione del dabigatrano vicina ai livelli normali al settimo giorno dopo l’interruzione della terapia con rifampicina. Non si è osservato un ulteriore aumento della biodisponibilità nei successivi 7 giorni.

Inibitori della proteasi, come il ritonavir

Associazione non raccomandata

Ritonavir e le sue combinazioni con altri inibitori della proteasi. Agiscono sulla P-gp (come inibitori e come induttori). Non sono stati studiati e pertanto non sono raccomandati per l’associazione con il dabigatrano etexilato.

Substrato della P-gp

Digossina. In uno studio condotto su 24 volontari sani, l’associazione del dabigatrano etexilato con la digossina non ha determinato alcuna variazione nei parametri della digossina né variazioni clinicamente significative nella distribuzione del dabigatrano.

Anticoagulanti e medicinali antiaggreganti piastrinici.

Medicinali la cui terapia non è stata studiata o il cui uso è limitato e che possono aumentare il rischio di emorragia quando somministrati contemporaneamente al dabigatrano etexilato: anticoagulanti, come ENF, eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell’eparina (fondaparinux, desirudina), trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivarossaban e altri anticoagulanti orali (vedi sezione «Controindicazioni»), medicinali antiaggreganti piastrinici, come antagonisti dei recettori GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destano e sulfipirazone (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Secondo dati limitati dello studio RE-LY in pazienti con fibrillazione atriale, l’associazione di altri anticoagulanti orali o parenterali con il dabigatrano etexilato e con warfarin aumenta il numero di emorragie maggiori di circa 2,5 volte, soprattutto durante la transizione da un anticoagulante all’altro (vedi sezione «Controindicazioni»). Inoltre, l’associazione di antiaggreganti, acido acetilsalicilico (ASA) o clopidogrel raddoppia approssimativamente la frequenza di emorragie maggiori sia con il dabigatrano etexilato che con il warfarin (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

L’ENF può essere utilizzata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere venoso centrale o arterioso o durante l’ablazione cateteristica della fibrillazione atriale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Interazioni con anticoagulanti e medicinali antiaggreganti piastrinici

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). L’uso a breve termine di FANS per analgesia perioperatoria non è stato associato a un aumento del rischio emorragico quando somministrato contemporaneamente al dabigatrano etexilato. Con l’uso prolungato di FANS in associazione con dabigatrano etexilato e warfarin nello studio RE-LY, il rischio di emorragia aumentava di circa il 50%.

Clopidogrel. In giovani volontari sani di sesso maschile, l’associazione di dabigatrano etexilato e clopidogrel non ha causato un prolungamento del tempo di sanguinamento capillare rispetto al clopidogrel in monoterapia. Inoltre, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss del dabigatrano e l’effetto del dabigatrano sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica rimangono invariati rispetto alla terapia combinata e alla monoterapia corrispondente. Con dosi di 300 mg o 600 mg di clopidogrel, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss del dabigatrano aumentavano di circa il 30–40% (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Acido acetilsalicilico. I dati degli studi indicano che l’associazione di ASA con dabigatrano etexilato alla dose di 150 mg due volte al giorno può aumentare il rischio di emorragie massicce dal 12% al 18% o al 24% (con dosi di ASA rispettivamente di 81 mg o 325 mg) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Eparine a basso peso molecolare. L’associazione di eparine a basso peso molecolare, come enoxaparina e dabigatrano etexilato, non è stata studiata. Dopo il passaggio da una terapia di 3 giorni con enoxaparina 40 mg una volta al giorno, 24 ore dopo l’ultima dose di enoxaparina, la distribuzione del dabigatrano era leggermente inferiore rispetto a quella dopo somministrazione di solo dabigatrano etexilato (dose singola di 220 mg). Un’attività anti-FXa/FIIa più elevata è stata osservata dopo somministrazione di dabigatrano etexilato con pre-trattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con solo dabigatrano etexilato. Ciò è dovuto al residuo dell’effetto del trattamento con enoxaparina e non è clinicamente significativo. Il pre-trattamento con enoxaparina non ha influenzato altri test anticoagulanti del dabigatrano.

Altre interazioni

Associazione con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (SNRI). Gli SSRI e gli SNRI aumentano il rischio di emorragia durante lo studio in tutti i gruppi di trattamento.

Sostanze che influenzano il pH gastrico

Pantoprazolo. Quando il dabigatrano etexilato è stato somministrato contemporaneamente al pantoprazolo, si è osservata una riduzione dell’AUC del dabigatrano di circa il 30%. Negli studi clinici, il pantoprazolo e altri inibitori della pompa protonica (IPP) sono stati assunti contemporaneamente al dabigatrano etexilato. L’associazione con IPP non ha ridotto l’efficacia del dabigatrano etexilato.

Ranitidina. L’associazione di ranitidina e dabigatrano etexilato non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sul volume di assorbimento del dabigatrano.

Interazioni legate al profilo metabolico del dabigatrano etexilato e del dabigatrano.

Il dabigatrano etexilato e il dabigatrano non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno in vitro alcun effetto sugli enzimi del citocromo P450. Pertanto, non si prevedono interazioni del dabigatrano con medicinali corrispondenti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Rischio di emorragia. Dabigatran etexilato deve essere usato con cautela in condizioni caratterizzate da elevato rischio di emorragia o in caso di somministrazione concomitante di medicinali che influiscono sull’emostasi mediante inibizione dell’aggregazione piastrinica. Emorragie possono verificarsi in qualsiasi sede durante il trattamento. In caso di riduzione dell’emoglobina per cause non identificate e/o dell’ematocrito o di riduzione della pressione arteriosa, si deve indagare la presenza di emorragia.

In caso di emorragia potenzialmente letale o non controllata, quando è necessario un rapido ripristino dell’effetto anticoagulante, è disponibile un agente specifico di inversione, idarucizumab, per la somministrazione. Dabigatran viene eliminato mediante emodialisi. Si può prendere in considerazione l’opportunità di utilizzare sangue intero fresco o plasma fresco congelato, concentrati di fattori della coagulazione (attivati o non attivati), fattore VIIa ricombinante o concentrati di piastrine (vedi sezione «Sovradosaggio»).

Negli studi clinici, l’uso di dabigatran etexilato è stato associato a un elevato tasso di emorragie gastrointestinali maggiori. Un rischio aumentato è stato osservato nei pazienti anziani (≥ 75 anni) trattati con il dosaggio di 150 mg due volte al giorno. Ulteriori fattori di rischio comprendono l’uso concomitante di inibitori dell’aggregazione piastrinica, come clopidogrel e ASA, o di FANS, così come la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo.

Fattori che possono aumentare il rischio di emorragia

Fattori farmacodinamici e cinetici: età ≥ 75 anni.

Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran. Rilevanti: insufficienza renale moderata (clearance della creatinina CrCl 30–50 ml/min); forti inibitori del P-gp (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); somministrazione concomitante di inibitori da lievi a moderati del P-gp, come amiodarone, verapamil, chinidina e ticagrelor (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Minimi: basso peso corporeo (< 50 kg). I dati relativi alla categoria di pazienti con peso corporeo < 50 kg sono limitati (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Interazioni farmacodinamiche (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»): ASA e altri inibitori dell’aggregazione piastrinica, come clopidogrel; FANS; inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) o inibitori selettivi del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI); altri medicinali che possono alterare l’emostasi.

Malattie/procedure con rischio di emorragia: disturbi ereditari o acquisiti della coagulazione; trombocitopenia o difetti funzionali piastrinici; biopsia recente o trauma grave; endocardite batterica; esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo.

Misure preventive e gestione del rischio di emorragia

Per la prevenzione delle complicanze emorragiche, vedere sezione «Sovradosaggio».

Valutazione del rapporto beneficio/rischio. Lesioni, condizioni, procedure e/o terapie farmacologiche (ad esempio FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») che aumentano significativamente il rischio di emorragie maggiori richiedono una valutazione attenta del rapporto beneficio/rischio. Dabigatran etexilato deve essere somministrato solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale di emorragia.

Attenta sorveglianza clinica. Si raccomanda un’attenta sorveglianza clinica per la comparsa di segni di emorragia o di anemia durante il trattamento, specialmente in presenza di fattori di rischio concomitanti. Si deve prestare cautela quando dabigatran etexilato viene somministrato in concomitanza con verapamil, amiodarone, chinidina o claritromicina (inibitori del P-gp) e in caso di comparsa di emorragia, in particolare nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si raccomanda un’attenta sorveglianza clinica per la comparsa di segni di emorragia durante il trattamento concomitante con FANS (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sospensione di dabigatran etexilato. I pazienti nei quali si sviluppi insufficienza renale acuta devono interrompere il trattamento con dabigatran etexilato (vedi sezione «Controindicazioni»).

In caso di emorragia grave, il trattamento deve essere sospeso, si deve indagare la fonte dell’emorragia e si deve considerare la possibilità di utilizzare un agente specifico di inversione (idarucizumab).

Dabigatran viene eliminato mediante emodialisi.

Uso di IPP. Per prevenire le emorragie gastrointestinali, si può prendere in considerazione l’opportunità di utilizzare inibitori della pompa protonica (IPP).

Parametri di laboratorio della coagulazione. Sebbene in generale questo medicinale non richieda un monitoraggio anticoagulante, la determinazione dell’effetto anticoagulante associato a dabigatran può essere utile per identificare un’esposizione eccessivamente elevata in presenza di ulteriori fattori di rischio.

I valori di TTP, TAC e APTT possono essere molto utili, ma i risultati devono essere interpretati con cautela a causa delle differenze tra i test (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Il test del rapporto normalizzato internazionale (INR) è inaffidabile nei pazienti trattati con dabigatran etexilato, poiché si è osservato un aumento falsamente positivo dell’INR. Pertanto, il test INR non deve essere effettuato.

Nella Tabella 1 sono riportati i valori soglia dei test di coagulazione che possono essere associati a un rischio aumentato di emorragia (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Tabella 1

Valori soglia dei test di coagulazione che possono essere associati a un rischio aumentato di emorragia

Uso di farmaci fibrinolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto. L'uso di farmaci fibrinolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto può essere considerato se i risultati dell'analisi del TTP, del PT o dell'APTT non superano il limite superiore della norma (LSN) in base ai valori di riferimento locali.

Interventi chirurgici e procedure invasive. I pazienti che assumono dabigatrano etexilato e che devono sottoporsi a interventi chirurgici o procedure invasive presentano un rischio aumentato di emorragia. Pertanto, un intervento chirurgico può richiedere la sospensione temporanea del dabigatrano etexilato.

I pazienti possono assumere dabigatrano etexilato durante la cardioversione. Non sono disponibili dati sull'uso di dabigatrano etexilato 110 mg due volte al giorno nei pazienti con fibrillazione atriale sottoposti ad ablazione catetere (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

È necessario prestare cautela nella sospensione temporanea della terapia in previsione di un intervento chirurgico e garantire il monitoraggio dell'anticoagulazione. L'eliminazione del dabigatrano in pazienti con insufficienza renale può essere prolungata (vedi sezione «Farmacocinetica»). È necessario prestare cautela in qualsiasi procedura. In tali casi, un test della coagulazione (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Controindicazioni») può aiutare a determinare se vi sia un'alterazione dell'emeostasi.

Chirurgia d'urgenza o procedure urgenti. L'uso di dabigatrano etexilato deve essere temporaneamente sospeso. Quando è necessario un rapido annullamento dell'effetto anticoagulante, può essere somministrato un agente specifico di inversione, l'idarucizumab. Il dabigatrano viene eliminato mediante emodialisi.

L'inversione dell'effetto della terapia con dabigatrano comporta un rischio trombotico nei pazienti. Il trattamento con dabigatrano etexilato può essere ripreso 24 ore dopo la somministrazione di idarucizumab, qualora il paziente sia clinicamente stabile e sia stato raggiunto un emostasi adeguato.

Interventi chirurgici e procedure invasive in condizioni subacute. L'uso di dabigatrano etexilato deve essere temporaneamente sospeso. L'intervento chirurgico o una procedura invasiva devono essere rimandati almeno 12 ore dopo l'ultima assunzione di dabigatrano, se possibile. Se l'intervento chirurgico non può essere rimandato, il rischio di emorragia può risultare aumentato. È necessario valutare attentamente il rischio di emorragia e l'urgenza dell'intervento prima di procedere.

Intervento chirurgico programmato. Se possibile, l'uso di dabigatrano etexilato deve essere sospeso almeno 24 ore prima di procedure invasive o interventi chirurgici. Nei pazienti con rischio aumentato di emorragia o in caso di intervento chirurgico maggiore, in cui potrebbe essere necessario un controllo dell'emostasi, si deve prendere in considerazione la possibilità di sospendere il dabigatrano etexilato da 2 a 4 giorni prima dell'intervento.

Tabella 2

Linee guida per la sospensione del trattamento prima di procedure invasive o chirurgiche

Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare. Procedure come l'anestesia spinale possono richiedere una completa funzionalità emostatica. Il rischio di ematoma spinale o epidurale può aumentare in caso di puntura traumatica o ripetuta e con l'uso prolungato di cateteri epidurali nel periodo postoperatorio. Dopo la rimozione del catetere, si deve attendere almeno 2 ore prima di assumere la prima dose di dabigatran etexilato. Tali pazienti richiedono un'attenta sorveglianza per quanto riguarda i sintomi neurologici e i segni di ematoma spinale o epidurale.

Fase postoperatoria. L'uso di dabigatran etexilato deve essere ripreso/iniziato dopo procedure invasive o interventi chirurgici non appena la situazione clinica lo consente e sia stato raggiunto un adeguato controllo emostatico.

Nei pazienti con rischio di emorragia o nei pazienti con rischio di effetto eccessivo, specialmente con funzionalità renale ridotta, la terapia deve essere condotta con cautela (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Controindicazioni»).

Pazienti con alto rischio di mortalità in seguito a intervento chirurgico e con fattori di rischio ereditari di complicanze tromboemboliche. I dati sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso di dabigatran etexilato in questo gruppo di pazienti sono limitati; pertanto, la terapia deve essere condotta con cautela.

Intervento chirurgico per frattura dell'anca. Non sono disponibili dati sull'uso di dabigatran etexilato nei pazienti sottoposti a un'ampia chirurgia ortopedica per frattura dell'anca; pertanto, il trattamento non è raccomandato.

Disfunzione epatica. I pazienti con livelli elevati di enzimi epatici, superiori a due volte il LSN, sono stati esclusi dagli studi principali. A causa della mancanza di esperienza nell'uso, l'assunzione di dabigatran etexilato non è raccomandata per questo gruppo di pazienti. L'uso del medicinale è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica o malattie epatiche che possono influire sulla sopravvivenza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Interazione con induttori della P-gp. L'uso concomitante di induttori della P-gp è previsto porti a una riduzione dei livelli plasmatici di dabigatran; pertanto, si deve evitare l'uso concomitante con questa classe di medicinali (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Gli anticoagulanti orali diretti, inclusi il dabigatran etexilato, non sono raccomandati nei pazienti con anamnesi di trombosi e diagnosi di sindrome da anticorpi antifosfolipidi. In particolare, nei pazienti con reazione tripla positiva (anticorpi contro il lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipina e anticorpi anti-beta-2-glicoproteina I), il trattamento con anticoagulanti orali diretti può essere associato a un aumento della frequenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Infarto miocardico. Secondo i dati dello studio clinico RE-LY (INFP, vedere sezione «Farmacodinamica») (dabigatran etexilato – 110 mg due volte al giorno, dabigatran etexilato 150 mg – due volte al giorno e warfarin), il rischio assoluto più elevato di infarto miocardico è stato osservato nei seguenti sottogruppi con rischio relativo simile: pazienti con anamnesi di infarto miocardico, pazienti di età ≥ 65 anni con diabete mellito o malattia coronarica, pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40% e pazienti con insufficienza renale moderata. Inoltre, un rischio aumentato di infarto miocardico è stato osservato nei pazienti che assumevano contemporaneamente ASA con clopidogrel o solo clopidogrel.

Secondo i dati degli studi TVP/EP, un tasso più elevato di eventi di infarto miocardico è stato osservato nei pazienti che assumevano dabigatran etexilato rispetto a quelli che assumevano warfarin: 0,4% e 0,2% rispettivamente negli studi a breve termine e 0,8% e 0,1% negli studi a lungo termine.

Secondo i dati di un altro studio che confrontava dabigatran etexilato e placebo, il tasso di eventi di infarto miocardico è stato dello 0,1% nei pazienti che assumevano dabigatran etexilato e dello 0,2% nei pazienti che assumevano placebo.

Pazienti con cancro (TVP/EP). L'efficacia e la sicurezza dell'uso del medicinale in questo gruppo di pazienti non sono state studiate.

Avvertenze particolari per l'uso. Quando si estrae la capsula di Dabifor® dalla confezione blister, si devono seguire le seguenti istruzioni: separare un blister singolo dagli altri lungo la linea perforata; estrarre la capsula rigida dal blister immediatamente prima dell'assunzione; rimuovere la pellicola dal blister senza premere la capsula attraverso la pellicola.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile. Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con il medicinale Dabifor®.

Gravidanza. Non ci sono dati adeguati sull'uso del medicinale Dabifor® in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per le donne in gravidanza è sconosciuto. Il dabigatran etexilato non deve essere usato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui il beneficio atteso per la donna superi il rischio potenziale per il feto.

Periodo di allattamento. Non ci sono dati clinici sull'effetto del dabigatran sui neonati allattati al seno. Come misura precauzionale, si deve interrompere l'allattamento.

Fertilità. Non ci sono dati sull'effetto sulla fertilità.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Dabigatran etexilato non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Prevenzione primaria della tromboembolia venosa (TEV) in chirurgia ortopedica

Le dosi raccomandate di dabigatran etexilato e la durata del trattamento per la prevenzione primaria della TEV in chirurgia ortopedica sono riportate nella tabella 3.

Tabella 3

Dosi raccomandate e durata del trattamento per la prevenzione primaria della TEV in chirurgia ortopedica

*Per i pazienti con compromissione renale moderata che assumono contemporaneamente verapamil (vedere «Popolazioni speciali»).

Per entrambe le procedure chirurgiche: se non è stato ottenuto emostasi nell'area della superficie della ferita, l'inizio del trattamento deve essere rinviato. Se il trattamento non è iniziato nel giorno dell'intervento chirurgico, deve essere iniziato con 2 capsule al giorno.

Valutazione della funzionalità renale prima e durante il trattamento con dabigatran etexilato

Per tutti i pazienti, specialmente per i pazienti anziani (> 75 anni), poiché alterazioni della funzionalità renale possono verificarsi frequentemente in questo gruppo di età:

• Prima di iniziare la terapia con dabigatran etexilato, la funzionalità renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina per escludere i pazienti con insufficienza renale grave (CrCL < 30 ml/min) (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).
• La funzionalità renale deve essere valutata se si sospetta un'alterazione della funzionalità renale durante la terapia (ad esempio, in caso di ipovolemia, disidratazione e somministrazione concomitante con determinati medicinali).

Il metodo utilizzato per valutare la funzionalità renale (CrCL, ml/min) è il metodo di Cockcroft-Gault.

Dose mancata. Si raccomanda di continuare l'assunzione della dose giornaliera di dabigatran etexilato allo stesso orario il giorno successivo.

Non deve essere assunta una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Interruzione del trattamento con dabigatran etexilato. Il trattamento con dabigatran etexilato non deve essere interrotto senza consultare il medico. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di contattare il medico in caso di comparsa di sintomi gastrointestinali, come dispepsia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Passaggio dal dabigatran etexilato a un anticoagulante parenterale. Si raccomanda di attendere 24 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose prima di passare dal dabigatran etexilato a un anticoagulante parenterale (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Passaggio dal trattamento con anticoagulanti parenterali all'assunzione di dabigatran etexilato. Interruzione del trattamento con anticoagulante parenterale e assunzione di dabigatran etexilato 0–2 ore prima del probabile momento di somministrazione della terapia alternativa o al momento dell'interruzione del trattamento, se è necessario un proseguimento della terapia (ad esempio, eparina non frazionata per via endovenosa (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)).

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione renale. L'uso di dabigatran etexilato è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave (CrCL < 30 ml/min) (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Nei pazienti con compromissione renale moderata (CrCL 30–50 ml/min) si raccomanda una riduzione del dosaggio (vedere la tabella 3 sopra e le sezioni «Farmacodinamica» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Assunzione concomitante di dabigatran etexilato con inibitori P-gp da lievi a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil. La dose di dabigatran etexilato deve essere ridotta come indicato nella tabella 3 (vedere anche le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). In questo caso, dabigatran etexilato e i medicinali menzionati devono essere assunti contemporaneamente.

Nei pazienti con insufficienza renale moderata che assumono verapamil, la dose di dabigatran etexilato deve essere ridotta a 75 mg al giorno (vedere le sezioni «Interazioni con medicinali ed altre forme di interazione» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani (> 75 anni) si raccomanda una riduzione della dose (vedere la tabella 3 e le sezioni «Farmacodinamica» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Peso corporeo. L'esperienza clinica con il medicinale nei pazienti con peso corporeo < 50 kg o > 110 kg con il regime posologico raccomandato è limitata. Sulla base dei dati clinici e cinetici disponibili, non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»), ma si raccomanda un attento monitoraggio clinico (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Sesso. Non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica negli adulti con fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio (prevenzione dell'ACVA).

Trattamento della TVP e dell'EP e prevenzione della TVP e dell'EP ricorrenti negli adulti.

Tabella 4

Dosi raccomandate per ACVA, TVP ed EP

In caso di TVP/EP, si raccomanda l’uso di 220 mg di dabigatran etexilato: 1 capsula da 110 mg 2 volte al giorno. Questa dose si basa su analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche ed è stata studiata in condizioni cliniche.

Vedere le informazioni riportate di seguito e le sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

In caso di intolleranza al dabigatran etexilato, i pazienti devono essere istruiti sulla necessità di consultare immediatamente il medico per passare a una terapia alternativa adeguata per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica associata alla fibrillazione atriale, nonché per il trattamento della TVP/EP.

Valutazione della funzionalità renale prima e durante il trattamento con dabigatran etexilato

In tutti i pazienti, specialmente in quelli di età avanzata (> 75 anni), poiché l’insufficienza renale può verificarsi frequentemente in questa fascia di età:

• Prima di iniziare la terapia con dabigatran etexilato, la funzionalità renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina per escludere un’insufficienza renale grave (CrCl < 30 ml/min) (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• La funzionalità renale deve essere valutata se si sospetta un’alterazione della funzionalità renale durante il trattamento (ad esempio in caso di ipovolemia, disidratazione o co-somministrazione con determinati medicinali).

Requisiti aggiuntivi per i pazienti con insufficienza renale lieve o moderata e per i pazienti di età pari o superiore a 75 anni:

• Durante il trattamento con dabigatran etexilato, la funzionalità renale deve essere valutata almeno una volta all’anno o più frequentemente se necessario in determinate situazioni cliniche, qualora si preveda un possibile peggioramento della funzionalità renale (ad esempio in caso di ipovolemia, disidratazione, co-somministrazione con determinati medicinali).

Il metodo utilizzato per valutare la funzionalità renale (CrCl, ml/min) è il metodo di Cockcroft-Gault.

Durata del trattamento in caso di FAN, TVP ed EP

Nel trattamento della FAN, l’uso del medicinale deve essere a lungo termine.

Nel trattamento della TVP e dell’EP, la durata della terapia deve essere stabilita individualmente dopo un’attenta valutazione del beneficio terapeutico e del rischio di emorragia (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Un trattamento a breve termine (non inferiore a 3 mesi) deve basarsi su fattori di rischio temporanei (come recente intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione), mentre un trattamento a lungo termine deve basarsi su fattori di rischio permanenti o su TVP o EP idiopatici.

Dose dimenticata. La dose di dabigatran etexilato dimenticata può essere assunta entro 6 ore dall’orario previsto per la successiva dose. Se mancano meno di 6 ore all’assunzione della dose successiva, la dose dimenticata non deve essere assunta.

Non si deve assumere una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Interruzione dell’assunzione di dabigatran etexilato. Il trattamento con dabigatran etexilato non deve essere interrotto senza una consulenza medica. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di sintomi gastrointestinali come dispepsia, devono contattare il medico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Passaggio dal dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale. Si raccomanda di attendere 12 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose prima di passare dal dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Passaggio dagli anticoagulanti parenterali al dabigatran etexilato. Dopo l’interruzione dell’anticoagulante parenterale, il dabigatran etexilato deve essere iniziato entro 0–2 ore dall’orario previsto per la successiva dose dell’anticoagulante parenterale o al momento dell’interruzione del trattamento con l’anticoagulante parenterale in caso di terapia continua (ad esempio eparina non frazionata endovenosa) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Passaggio dal dabigatran etexilato agli antagonisti della vitamina K. Le condizioni per il passaggio agli antagonisti della vitamina K in base alla CrCl:

• CrCl ≥ 50 ml/min: inizio degli antagonisti della vitamina K 3 giorni prima dell’interruzione del dabigatran etexilato;
• CrCl ≥ 30 – <50 ml/min: inizio degli antagonisti della vitamina K 2 giorni prima dell’interruzione del dabigatran etexilato.

Poiché il dabigatran etexilato può aumentare l’INR, l’INR rifletterà meglio l’effetto degli antagonisti della vitamina K solo dopo 2 giorni dall’interruzione del dabigatran etexilato. Fino a quel momento, l’INR deve essere interpretato con cautela.

Passaggio dagli antagonisti della vitamina K al dabigatran etexilato. L’uso degli antagonisti della vitamina K deve essere interrotto. Il dabigatran etexilato può essere assunto non appena l’INR scende al di sotto di 2,0.

Cardioversione. I pazienti possono assumere dabigatran etexilato durante la cardioversione.

Ablazione catetere per fibrillazione atriale (prevenzione FAN). Non sono disponibili dati sull’uso di dabigatran etexilato 110 mg 2 volte al giorno nei pazienti sottoposti ad ablazione catetere.

Angioplastica coronarica percutanea (ACP) con impianto di stent (FAN). I pazienti con FAN che hanno subito un’ACP con impianto di stent possono essere trattati con dabigatran etexilato in combinazione con agenti antiaggreganti piastrinici dopo il raggiungimento dell’emostasi (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani. Per le caratteristiche di scelta della dose in questa categoria di pazienti, vedere la tabella 4.

Pazienti con rischio di emorragia. I pazienti con un rischio aumentato di emorragia (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») devono essere attentamente monitorati clinicamente (per segni di emorragia o anemia). Una correzione individuale della dose può essere effettuata su decisione del medico dopo una valutazione dei potenziali benefici e rischi per ciascun paziente (vedere la tabella 4). Un test di coagulazione (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») può aiutare a identificare i pazienti con un rischio aumentato di emorragia dovuta a un’esposizione eccessiva al dabigatran. Se si riscontra un’esposizione eccessiva al dabigatran in pazienti con alto rischio di emorragia, si raccomanda una dose ridotta di 220 mg: 1 capsula da 110 mg 2 volte al giorno. In caso di emorragia clinicamente significativa, il trattamento deve essere interrotto.

Ai pazienti con gastrite, esofagite o malattia da reflusso gastroesofageo può essere considerata una riduzione della dose a causa del rischio aumentato di emorragie gastrointestinali massicce (vedere la tabella 4 e la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Alterazioni della funzionalità renale. Il trattamento con dabigatran etexilato è controindicato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale (CrCl < 30 ml/min) (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Nei pazienti con alterazioni renali lievi (CrCl 50–≤ 80 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con alterazioni renali moderate (CrCl 30–50 ml/min) la dose raccomandata di dabigatran etexilato è di 300 mg: 1 capsula da 150 mg 2 volte al giorno. Tuttavia, nei pazienti con alto rischio di emorragia, la dose di dabigatran etexilato può essere ridotta a 220 mg: 1 capsula da 110 mg 2 volte al giorno (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale si raccomanda un attento monitoraggio clinico.

Co-somministrazione di dabigatran etexilato con inibitori P-gp da lievi a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil. Non è necessario modificare la dose in caso di co-somministrazione con amiodarone o chinidina (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Nei pazienti che assumono verapamil in associazione, la dose deve essere ridotta (vedere la tabella 4 e le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In questo caso, dabigatran etexilato e verapamil devono essere assunti contemporaneamente.

Peso corporeo. Non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»), ma si raccomanda un attento monitoraggio clinico nei pazienti con peso corporeo < 50 kg (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sesso. Non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione. Il medicinale Dabifor®, capsule, può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. La capsula deve essere ingoiata intera, accompagnata da un bicchiere d’acqua per facilitarne l’assunzione. I pazienti devono essere avvertiti di non aprire la capsula, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di emorragia (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica.

Non esistono basi per l’uso del medicinale Dabifor® nei bambini per le seguenti indicazioni:

• prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti sottoposti a interventi ortopedici maggiori di protesi dell’anca o del ginocchio;
• prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare;
• trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP).

Sovradosaggio.

Dosaggi di dabigatran etexilato superiori a quelli raccomandati comportano un aumento del rischio di emorragia.

In caso di sospetto sovradosaggio, il rischio di emorragia può essere valutato mediante un test di coagulazione (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Un test aPTT quantitativo calibrato o una misurazione ripetuta dell’aPTT permettono di prevedere quando saranno raggiunti determinati livelli di dabigatran (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»); inoltre, come misura aggiuntiva, può essere avviata una dialisi.

Un’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione del trattamento con dabigatran etexilato. Poiché il dabigatran viene eliminato principalmente attraverso i reni, deve essere mantenuto un adeguato diuresi.

Poiché il legame ai plasmaproteine è basso, il dabigatran può essere eliminato mediante dialisi; tuttavia, l’esperienza clinica con la dialisi è limitata (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Gestione delle complicanze emorragiche

In caso di complicanze emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e deve essere identificata la fonte dell’emorragia. Deve essere valutata la necessità di un trattamento appropriato in base alla situazione clinica, ad esempio emostasi chirurgica o ripristino del volume ematico circolante, a seconda delle indicazioni del medico.

In caso di emorragia potenzialmente letale o non controllata, quando è necessario un rapido annullamento dell’effetto anticoagulante del dabigatran, può essere somministrato un agente specifico di inversione (idarucizumab) con effetto antagonista sull’azione farmacodinamica del dabigatran (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Può essere considerata l’opportunità di utilizzare concentrati di fattori della coagulazione (attivati o non attivati). Esistono alcuni dati sperimentali sul ruolo di questi agenti nell’inversione dell’effetto anticoagulante del dabigatran, ma le informazioni sulla loro efficacia clinica e sul possibile rischio di recidiva tromboembolica sono molto limitate. I test di coagulazione possono diventare non attendibili dopo l’assunzione dei concentrati di fattori della coagulazione proposti. Si deve prestare attenzione nell’interpretare questi test. Si deve inoltre prestare attenzione nell’uso di concentrati di piastrine nei casi in cui sia presente trombocitopenia o siano stati utilizzati farmaci antiaggreganti a lunga durata d’azione. Il trattamento sintomatico deve essere effettuato secondo le indicazioni del medico.

Una consulenza con un esperto di emostasi può essere presa in considerazione in caso di emorragia significativa (se disponibile).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza del dabigatran etexilato è stata valutata in studi clinici su circa 64000 pazienti, di cui circa 35000 hanno ricevuto il trattamento con dabigatran etexilato.

Complessivamente, effetti indesiderati sono stati osservati nel 9% dei pazienti sottoposti a un intervento ortopedico maggiore di protesi d'anca o di ginocchio (trattamento a breve termine fino a 42 giorni), nel 22% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica (trattamento a lungo termine superiore a 3 anni), nel 14% dei pazienti trattati per TVP/EM e nel 15% dei pazienti trattati per la prevenzione di TVP ed EM.

L'effetto indesiderato più comune è stato il sanguinamento, osservato in circa il 14% dei pazienti trattati a breve termine per protesi d'anca o di ginocchio, nel 16,6% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati a lungo termine per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica e nel 14,4% dei pazienti trattati per TVP/EM.

Poiché i gruppi di pazienti trattati per le tre indicazioni non sono comparabili e i casi di sanguinamento sono classificati per sistemi e organi, una breve descrizione delle emorragie maggiori e di qualsiasi tipo di sanguinamento è riportata separatamente per indicazione nelle tabelle da 6 a 10.

Nonostante la frequenza osservata negli studi clinici sia stata bassa, emorragie maggiori o gravi possono verificarsi e, a seconda della localizzazione, possono causare perdita di capacità lavorativa, mettere in pericolo la vita o addirittura portare al decesso.

Nella tabella 5 sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e i dati post-marketing per le indicazioni di prevenzione primaria della tromboembolia venosa dopo un intervento ortopedico maggiore di protesi d'anca o di ginocchio, prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale, nonché trattamento e prevenzione della trombosi venosa profonda e dell'embolia polmonare, classificati per sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100–<1/10), non comune (≥1/1000–<1/100), raro (≥1/10000–<1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stabilita con i dati disponibili).

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Sanguinamenti

Data la modalità d'azione farmacologica, l'uso di dabigatran etexilato può essere associato a un aumentato rischio di sanguinamento occulto o manifesto, che può verificarsi in qualsiasi tessuto o organo. I sintomi e la gravità (incluso l'esito fatale) dipendono dalla localizzazione e dal grado o dall'estensione dell'emorragia e/o dell'anemia. Durante gli studi clinici, sanguinamenti delle mucose (ad esempio gastrointestinali, genito-urinari) si sono verificati più frequentemente con il trattamento prolungato con dabigatran etexilato rispetto al trattamento con antagonisti della vitamina K. Pertanto, oltre a un'adeguata sorveglianza clinica, è importante effettuare controlli di laboratorio degli emoglobinemi/ematocriti per individuare sanguinamenti occulti. Il rischio di sanguinamento può aumentare in determinati gruppi di pazienti, ad esempio in pazienti con compromissione renale moderata e/o in pazienti sottoposti a terapie concomitanti che influiscono sull'emeostasi, o con forti inibitori della P-gp (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» («Rischio di sanguinamento»)). Possibili segni di complicanze emorragiche includono debolezza, pallore, vertigini, mal di testa o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine sconosciuta.

Sono stati riportati noti complicanze emorragiche, come sindrome da compartimento, insufficienza renale acuta dovuta a ipoperfusione e nefropatia associata alla terapia anticoagulante, in pazienti con fattori di rischio favorevoli durante il trattamento con dabigatran etexilato. Pertanto, la possibilità di sanguinamento deve essere sempre considerata nella valutazione di qualsiasi paziente sottoposto a terapia anticoagulante. Un agente specifico di inversione per dabigatran, l'idarucizumab, può essere utilizzato in caso di sanguinamento incontrollato (vedere sezione «Sovradosaggio»).

Prevenzione primaria della TVP in chirurgia ortopedica

Nella Tabella 6 sono riportati i dati sul numero (%) di pazienti arruolati nei due studi principali sulla prevenzione dell'embolia venosa.

Tabella 6

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in adulti con fibrillazione atriale con uno o più fattori di rischio.

La tabella 7 riporta i dati relativi agli eventi emorragici, da massivi a qualsiasi tipo di emorragia, osservati negli studi clinici di prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale.

Tabella 7

I vantaggi clinici del dabigatrano etexilato nella prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica, nonché il ridotto rischio di emorragia intracerebrale rispetto al warfarin, sono stati osservati in sottogruppi specifici, come quelli con insufficienza renale, età avanzata, assunzione concomitante di altri farmaci, tra cui agenti antiaggreganti o inibitori della glicoproteina P (P-gp). Un certo sottogruppo di pazienti presenta un rischio aumentato di emorragia maggiore con l'uso di anticoagulanti; pertanto, un eccesso di rischio emorragico per il dabigatrano potrebbe derivare da emorragie gastrointestinali, tipicamente osservate nei primi 3-6 mesi dall'inizio della terapia con dabigatrano etexilato.

Trattamento della TVP e dell'EP e prevenzione della TVP e dell'EP ricorrente negli adulti (trattamento TVP/EP)

Nella Tabella 8 sono riportati i dati sugli episodi emorragici osservati negli studi principali combinati sul trattamento della TVP/EP. Negli studi combinati, gli endpoint primari di sicurezza relativi a emorragie maggiori, emorragie maggiori o clinicamente rilevanti ed emorragie di qualsiasi tipo sono risultati significativamente inferiori rispetto al warfarin al livello nominale alfa del 5%.

Tabella 8

Le emorragie per entrambi i metodi di trattamento sono state valutate dopo la prima somministrazione di dabigatrano etexilato o warfarina, al termine della terapia parenterale (solo periodo di trattamento orale). Include tutti gli episodi di emorragia osservati durante il trattamento con dabigatrano etexilato. Per la warfarina, sono stati inclusi tutti gli episodi di emorragia, eccetto quelli verificatisi durante il periodo di transizione dalla terapia parenterale alla warfarina.

Nella Tabella 9 sono riportati i dati sugli episodi di emorragia osservati durante gli studi principali combinati sulla prevenzione di TVP/EP. Alcune emorragie sono risultate significativamente inferiori rispetto a quelle osservate con warfarina, con un livello alfa nominale del 5%.

Tabella 9

* Il rapporto di rischio non è stato calcolato poiché non sono stati osservati casi in nessuno dei due gruppi di pazienti.

La tabella 10 riporta i dati sugli episodi di emorragia osservati durante lo studio principale sulla prevenzione di TVP/TEP. Il tasso combinato di emorragie maggiori/emorragie clinicamente rilevanti e il tasso di qualsiasi emorragia al livello nominale di alfa del 5% sono risultati significativamente più bassi nei pazienti che ricevevano placebo rispetto ai pazienti trattati con dabigatrano etexilato.

Tabella 10

Episodi di emorragia nello studio RE-SONATE, finalizzato alla prevenzione di TVP e TEP

*Il rapporto di rischio non è stato valutato poiché non sono stati osservati casi in nessuno dei gruppi di pazienti.

Agranulocitosi e neutropenia

Molto raramente sono stati segnalati casi di agranulocitosi e neutropenia durante l'uso di dabigatrano etexilato. Poiché le reazioni avverse sono state segnalate durante la sorveglianza post-marketing in una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stabilire con certezza la frequenza di tali eventi. Il tasso di segnalazione è stato stimato pari a 7 eventi per 1 milione di anni-paziente per agranulocitosi e a 5 eventi per 1 milione di anni-paziente per neutropenia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta conformemente alla normativa vigente.

Durata della validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Non richiede particolari condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 capsule per blister. 6 blister per confezione.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Controllo del lotto, rilascio del lotto del medicinale

Towa Pharmaceutical Europe S.L., Spagna.

Towa Pharmaceutical Europe S.L., Spain.

Controllo del lotto, rilascio del lotto del medicinale

Pharmadox Healthcare Limited, Malta.

Pharmadox Healthcare Limited, Malta.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Spagna.

Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Spain.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. AТ «Farmak».

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Ucraina, 04080, Kiev, viale Kyrylivska, 63.