Dabifor®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Dabifor® (Dabifor)

Skład:

substancja czynna: dabigatranu eteksylat;

1 kapsułka zawiera: dabigatranu eteksylatu mezylatu – 126,83 mg, co odpowiada dabigatranu eteksylatowi – 110 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa (E 460), sodowa kroskarboksymetloceluloza (E 468), krospowidon, talk (E 553b), granulki kwasu winowego, hydroksypropyloceluloza, manitol (E 421), stearynian magnezu (E 572);

skład powłoki kapsułki: hydroksypropyloceluloza (E 464), dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172);

napis na kapsułce atramentem czarnego koloru***;

***skład atramentu: atrament czarny (lak (E 904), glikol propylenowy (E 1520), stężony roztwór amoniaku (E 527), wodorotlenek potasu (E 525), tlenek żelaza czarny (E 172)).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: kapsułka o rozmiarze „0”, pokrywka i korpus kapsułki barwy różowej/różowej nieprzezroczystej z napisem „DA110” nadrukowanym czarnym atramentem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwzakrzepowe. Bezpośrednie inhibitory trombiny.

Kod ATC B01A E07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Dabigatran eteksylat należy do niskocząsteczkowych leków prolek, które nie wykazują aktywności farmakologicznej. Po doustnym przyjęciu dabigatran eteksylat jest szybko wchłaniany i przekształcany w dabigatran poprzez katalizowany przez esterazy hydrolizę w osoczu krwi i w wątrobie. Dabigatran jest silnym, konkurencyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją czynną w osoczu krwi.

Ponieważ trombina (proteaza serynowa) aktywuje przekształcanie fibrynogenu w fibrynę w układzie krzepnięcia krwi, jej hamowanie zapobiega rozwojowi skrzepliny. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związane z fibryną oraz wywołane trombiną agregację płytek krwi.

Wpływ farmakodynamiczny. Istnieje wyraźna korelacja między stężeniem dabigatranu w osoczu krwi a stopniem działania antykoagulacyjnego, co wykazano w badaniach fazy II. Dabigatran wydłuża czas trombinowy (CT), czas krzepnięcia krwi (CKK) oraz aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT).

Ilościowy test skali kalibrowanego rozcieńczonego czasu trombinowego (rCT) dostarcza przybliżonej wartości stężenia dabigatranu w osoczu krwi, którą można porównać z oczekiwaną. Jeśli wynik testu kalibrowanego rCT jest na poziomie lub poniżej granicy wykrywalności, należy rozważyć dodatkowe testy krzepnięcia (CT, CKK oraz APTT).

CKK może zapewnić bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.

Test APTT jest szeroko rozpowszechniony i dostarcza przybliżonego wskaźnika intensywności działania antykoagulacyjnego osiąganego przez dabigatran. Jednakże test APTT ma ograniczoną czułość i nie jest stosowany do dokładnego ilościowego oznaczania wpływu antykoagulacyjnego, szczególnie przy wysokich stężeniach plazmatycznych dabigatranu. Choć wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, wskazują one na działanie antykoagulacyjne u pacjenta.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo. W trakcie badania klinicznego RE-LY wykazano, że dabigatran eteksylat w dawce 110 mg 2 razy na dobę nie ustępuje warfarynie w zapobieganiu udarom mózgu i embolii systemowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków bezzastawkowym (MPB) z niższym ryzykiem krwotoku wewnątrzczaszkowego, ogólnego krwawienia lub krwawienia dużego. Dawka dabigatranu 150 mg 2 razy na dobę istotnie zmniejsza ryzyko udaru niedokrwiennego i krwotocznego, śmierci z przyczyn naczyniowych, krwotoku wewnątrzczaszkowego oraz ogólnego krwawienia w porównaniu z warfaryną. Częstość krwawień dużych przy tych dawkach była porównywalna z taką przy stosowaniu warfaryny. Częstość zawałów mięśnia sercowego przy stosowaniu dabigatranu eteksylatu w dawce 110 mg i 150 mg 2 razy na dobę w porównaniu z taką przy stosowaniu warfaryny praktycznie nie wzrastała (stosunek ryzyka (SR) 1,29; p = 0,0929 oraz SR 1,27; p = 0,1240 odpowiednio). Istotnym pozytywnym wpływem dabigatranu eteksylatu w porównaniu z warfaryną jest poprawa monitorowania międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR).

Dane z badań nieinterwencyjnych. W trakcie nieinterwencyjnego badania (GLORIA-AF) prospektywnie (w fazie II) zbierano dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z nowo wykrytym MPB, którzy stosowali dabigatran eteksylat w warunkach rzeczywistego życia. Badanie obejmowało 4859 pacjentów, którzy otrzymywali dabigatran eteksylat (55 % otrzymywało dawkę 150 mg 2 razy na dobę, 43 % – 110 mg 2 razy na dobę, 2 % – 75 mg 2 razy na dobę). Obserwacja pacjentów trwała 2 lata. Średnie wartości CHADS2 i HAS-BLED wynosiły odpowiednio 1,9 i 1,2. Średni okres obserwacji podczas leczenia wyniósł 18,3 miesiąca. Duże krwawienia obserwowano u 0,97 przypadku na 100 pacjentów-roku. Krwawienia zagrażające życiu zarejestrowano u 0,46 przypadku na 100 pacjentów-roku, krwotok wewnątrzczaszkowy – u 0,17 przypadku na 100 pacjentów-roku i krwawienia przewodu pokarmowego – u 0,60 przypadku na 100 pacjentów-roku. Udar obserwowano u 0,65 przypadku na 100 pacjentów-roku.

Ponadto, w trakcie nieinterwencyjnego badania [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157–164] u ponad 134000 starszych pacjentów z MPB w USA (równowartość ponad 37500 pacjentów-roku obserwacji w trakcie terapii) dabigatran eteksylat (84 % pacjentów przyjmujących 150 mg 2 razy na dobę, 16 % pacjentów przyjmujących 75 mg 2 razy na dobę) był związany ze zmniejszonym ryzykiem udaru niedokrwiennego (SR 0,80; 95 % przedział ufności [PU] 0,67–0,96), krwotoku wewnątrzczaszkowego (SR 0,34; PU 0,26–0,46) i śmiertelności (SR 0,86; PU 0,77–0,96), a także z zwiększoną częstością krwawień przewodu pokarmowego (SR 1,28; PU 1,14–1,44) w porównaniu z warfaryną. Przy porównaniu wskaźników ryzyka krwawień dużych różnice nie stwierdzono (SR 0,97; PU 0,88–1,07).

Te obserwacje w warunkach rzeczywistego życia są zgodne z profilem bezpieczeństwa i skuteczności dabigatranu eteksylatu ustalonym w badaniu RE-LY przy stosowaniu zgodnie z wskazaniami.

Pacjenci, którzy przeszli przezskórne zabiegi angioplastyki wieńcowej (PCI) z implantacją stentu. Przeprowadzono prospektywne, randomizowane, otwarte badanie (faza IIIb) z maskowaniem punktów końcowych (PROBE), którego celem była ocena terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu (w dawce 110 mg lub 150 mg 2 razy na dobę) plus klopidogrel lub tykagrelor (antagonista P2Y12) w porównaniu z terapią potrójną warfaryną (dostosowaną do INR 2,0–3,0) plus klopidogrel lub tykagrelor i kwas acetylosalicylowy (ASA), w grupie 2725 pacjentów z MPB, którzy przeszli PCI z implantacją stentu (RE-DUAL PCI). Pacjenci zostali zrandomizowani do grupy terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu w dawce 110 mg 2 razy na dobę, grupy terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu w dawce 150 mg 2 razy na dobę lub grupy terapii potrójnej z warfaryną. Starsi pacjenci spoza USA (w wieku powyżej 80 lat dla wszystkich krajów oraz powyżej 70 lat dla Japonii) zostali zrandomizowani do terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu w dawce 110 mg lub terapii warfaryną. Pierwotnym punktem końcowym była złożona końcowa punktowa dużych krwawień na podstawie definicji ISTH (Międzynarodowego Towarzystwa Trombozy i Hemostazy) lub klinicznie istotnych krwawień małych.

Częstość osiągnięcia pierwotnego punktu końcowego wyniosła 15,4 % (151 pacjentów) w grupie terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu w dawce 110 mg w porównaniu z 26,9 % (264 pacjentów) w grupie terapii potrójnej z warfaryną (SR 0,52; 95 % PU 0,42, 0,63; p < 0,0001 dla nie mniejszej skuteczności oraz p < 0,0001 dla wyższej skuteczności) oraz 20,2 % (154 pacjentów) w grupie terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu w dawce 150 mg w porównaniu z 25,7 % (196 pacjentów) w odpowiedniej grupie terapii potrójnej z warfaryną (SR 0,72; 95 % PU 0,58, 0,88; p < 0,0001 dla nie mniejszej skuteczności oraz p = 0,002 dla wyższej skuteczności). Zgodnie z wynikami analizy opisowej częstość dużych krwawień według skali TIMI (terapia trombolityczna w zespole wieńcowym ostrym) była niższa w obu grupach terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu niż w grupie terapii potrójnej z warfaryną: 14 zdarzeń (1,4 %) w grupie terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu w dawce 110 mg w porównaniu z 37 zdarzeniami (3,8 %) w grupie terapii potrójnej z warfaryną (SR 0,37; 95 % PU 0,20, 0,68; p = 0,002) oraz 16 zdarzeń (2,1 %) w grupie terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu w dawce 150 mg w porównaniu z 30 zdarzeniami (3,9 %) w odpowiedniej grupie terapii potrójnej z warfaryną (SR 0,51; 95 % PU 0,28, 0,93; p = 0,03). W obu grupach terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu zaobserwowano niższą częstość krwotoku wewnątrzczaszkowego niż w odpowiedniej grupie terapii potrójnej z warfaryną: 3 zdarzenia (0,3 %) w grupie terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu w dawce 110 mg w porównaniu z 10 zdarzeniami (1,0 %) w grupie terapii potrójnej z warfaryną (SR 0,30; 95 % PU 0,08, 1,07; p = 0,06) oraz 1 zdarzenie (0,1 %) w grupie terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu w dawce 150 mg w porównaniu z 8 zdarzeniami (1,0 %) w odpowiedniej grupie terapii potrójnej z warfaryną (SR 0,12; 95 % PU 0,02, 0,98; p = 0,047). Pod względem częstości osiągnięcia złożonego punktu końcowego skuteczności w przypadkach śmierci, zdarzeń tromboembolicznych (zawału mięśnia sercowego, udaru i embolii systemowej) lub nieplanowanej rewaskularyzacji obie grupy terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu łącznie nie ustępowały grupie terapii potrójnej z warfaryną (13,7 % kontra 13,4 % odpowiednio; SR 1,04; 95 % PU 0,84, 1,29; p = 0,0047 dla nie mniejszej skuteczności). Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w poszczególnych składnikach punktów końcowych skuteczności między żadną z grup terapii podwójnej z wykorzystaniem dabigatranu eteksylatu a grupą terapii potrójnej z warfaryną.

Kliniczne badania dotyczące zapobiegania tromboembolii u pacjentów z mechanicznym zastawką serca. W trakcie badań klinicznych u pacjentów, którzy niedawno przeszli operację wymiany mechanicznej zastawki serca (np. w czasie hospitalizacji), oraz u pacjentów, którzy przeszli operację wymiany mechanicznej zastawki serca ponad 3 miesiące wcześniej, stwierdzono zwiększenie powikłań tromboembolicznych (głównie udarów i zakrzepicy sztucznej zastawki z objawami klinicznymi i/lub bezobjawową) oraz zaobserwowano więcej przypadków krwawień przy leczeniu dabigatranem eteksylatem w porównaniu z warfaryną. U pacjentów w wczesnym okresie popooperacyjnym duże krwawienia pojawiają się głównie w postaci wylewu krwawego do przestrzeni opłucnej, szczególnie u pacjentów, którzy rozpoczęli stosowanie dabigatranu eteksylatu (np. w 3. dniu) po operacji wymiany zastawki serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Farmakokinetyka.

Po doustnym zastosowaniu dabigatran eteksylat szybko i całkowicie przekształca się w dabigatran, który jest aktywną formą w osoczu krwi. Przekształcenie leku prolek dabigatran eteksylat poprzez katalizowany przez esterazy hydrolizę na aktywną substancję dabigatran jest dominującą reakcją metaboliczną. Absolutna biodostępność dabigatranu po doustnym przyjęciu dabigatranu eteksylatu wynosiła około 6,5 %.

Po doustnym zastosowaniu dabigatranu eteksylatu profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu krwi charakteryzuje się szybkim wzrostem stężenia z osiągnięciem maksymalnego stężenia (Cmax) w ciągu 0,5–2 godzin po podaniu.

Wchłanianie. Ocena wchłaniania dabigatranu eteksylatu w okresie pooperacyjnym 1–3 godziny po zabiegu chirurgicznym wykazała stosunkowo niską wartość w porównaniu z absorpcją u zdrowych ochotników i wykazała równy profil pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) bez wysokiego Cmax w osoczu krwi. Cmax w osoczu krwi osiąga się po 6 godzinach po podaniu w okresie pooperacyjnym z powodu współistniejących czynników, takich jak znieczulenie, paraliż przewodu pokarmowego i zabieg chirurgiczny, niezależnie od formy doustnej leku. Dodatkowe badanie wykazało, że powolne i opóźnione wchłanianie zwykle obserwuje się tylko w dniu zabiegu chirurgicznego. W kolejnych dniach wchłanianie dabigatranu jest szybkie, z Cmax w osoczu krwi osiąganym 2 godziny po podaniu leku.

Żywność nie wpływa na biodostępność dabigatranu eteksylatu, ale opóźnia czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) w osoczu krwi o 2 godziny. Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki.

Biodostępność po doustnym zastosowaniu może wzrosnąć o 75 % po podaniu jednej dawki i o 37 % w stanie ustalonym w porównaniu z taką przy zastosowaniu formy leku w postaci kapsułek, gdy pelety były stosowane bez hydroksypropylometylocelulozy w składzie powłoki kapsułki. Dlatego należy zawsze zachować integralność hydroksypropylometylocelulozy w kapsułkach przy zastosowaniu klinicznym w celu zapobiegania niezamierzonemu wzrostowi biodostępności dabigatranu eteksylatu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Obserwowano niskie (34–35 %), niezależne od stężenia wiązanie dabigatranu z białkami osocza krwi człowieka. Objętość rozkładu dabigatranu wynosząca 60–70 l przekraczała objętość całkowitej płynu w organizmie, wskazując na umiarkowane rozprowadzenie dabigatranu w tkankach.

Biota transformacja. Metabolizm i wydalanie dabigatranu badano po podaniu jednorazowej dawki wewnętrznie dożylnie radioaktywnie znakowanego dabigatranu zdrowym ochotnikom płci męskiej. Po wstrzyknięciu dożylnym radioaktywny dabigatran był głównie wydalany z moczem (85 %). Wydalanie z kałem wynosiło 6 % podanej dawki. Odtworzenie pierwotnej radioaktywności do poziomu 88–94 % następowało po 168 godzinach od podania dabigatranu. Dabigatran ulega koniugacji, tworząc farmakologicznie aktywne acylglukuronidy. Istnieją cztery izomery pozycyjne (1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O-acylglukuronid), z których każdy stanowi mniej niż 10 % całkowitego dabigatranu w osoczu krwi. Ślady innych metabolitów można było wykryć tylko za pomocą wrażliwych metod analitycznych. Dabigatran jest głównie wydalany w niezmienionej postaci z moczem z szybkością około 100 ml/min, co odpowiada szybkości filtracji kłębuszkowej.

Wydalanie. Stężenie dabigatranu w osoczu krwi maleje dwueksponencjalnie ze średnią końcową fazą okresu półtrwania 11 godzin u zdrowych ochotników starszego wieku. Po wielokrotnych dawkach okres półtrwania końcowego wynosił około 12–14 godzin. Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania wydłuża się przy zmniejszonej funkcji nerek.

Osobliwe grupy pacjentów

Niewydolność nerek. W badaniach fazy I AUC dabigatranu po doustnym zastosowaniu była około 2,7 razy wyższa u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CrCl) 30–50 ml/min) w porównaniu z taką u dorosłych ochotników bez niewydolności nerek.

U niewielkiej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCl 10–30 ml/min) AUC dabigatranu była około 6 razy wyższa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy w porównaniu z takimi u dorosłych ochotników bez niewydolności nerek (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Okres półtrwania dabigatranu w zależności od funkcji nerek (poziom filtracji kłębuszkowej

(CrCl) - okres półtrwania, godziny (gCV %; przedział): ≥ 80 ml/min – 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6); ≥ 50–< 80 ml/min – 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1); ≥ 30–< 50 ml/min – 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0); < 30 ml/min – 27,2 (15,3 %; 21,6–35,0).

Ponadto ekspozycję na dabigatran (w punkcie minimum i szczytowym) oceniano w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z MPB i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (CrCl 15–30 ml/min), którzy stosowali dabigatran eteksylat w dawce 75 mg 2 razy na dobę.

W wyniku tego trybu stosowania średnie geometryczne stężenie w punkcie minimum, zmierzone bezpośrednio przed podaniem następnej dawki, wyniosło 155 ng/ml (gCV 76,9 %), a średnie geometryczne stężenie szczytowe, zmierzone 2 godziny po podaniu ostatniej dawki, wyniosło 202 ng/ml (gCV 70,6 %).

Klirens dabigatranu podczas hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów z nerek w stadium zaawansowanym bez migotania przedsionków. Dializę przeprowadzano z szybkością dializatu 700 ml/min przez 4 godziny i szybkością przepływu krwi 200 ml/min lub 350–390 ml/min. To prowadziło do zmniejszenia stężenia dabigatranu o 50 % i do 60 % odpowiednio. Ilość substancji wydalanej podczas dializy jest proporcjonalna do szybkości przepływu krwi 300 ml/min. Aktywność antykoagulacyjna dabigatranu zmniejsza się wraz ze spadkiem stężenia w osoczu krwi. Procedura nie wpływała na zależność farmakodynamiki/farmakokinetyki.

Pacjenci starsi. W badaniu farmakokinetycznym fazy I u pacjentów starszych zaobserwowano wzrost AUC o 40–60 % oraz Cmax o ponad 25 % w porównaniu z takimi u młodszych pacjentów. Wpływ wieku na rozkład dabigatranu potwierdzono w badaniu RE-LY: stężenie było o około 31 % wyższe u pacjentów ≥ 75 lat i o około 22 % niższe u pacjentów < 65 lat w porównaniu z wartościami u pacjentów w wieku 65–75 lat (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność wątroby. Nie zaobserwowano zmian w rozkładzie dabigatranu u 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z 12 pacjentami kontrolnymi (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Masa ciała. Stężenie dabigatranu było o około 20 % niższe u dorosłych pacjentów z masą ciała > 100 kg w porównaniu z taką u pacjentów z masą ciała 50–100 kg. Większość (80,8 %) ochotników należała do kategorii ≥ 50 kg i < 100 kg bez wyraźnej różnicy w stężeniu dabigatranu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Dane dotyczące kategorii dorosłych pacjentów z masą ciała < 50 kg są ograniczone.

Płeć. Rozkład substancji czynnej w badaniach zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym był o 40–50 % wyższy u pacjentów płci żeńskiej; korekta dawki nie jest zalecana. Pacjentki płci żeńskiej z migotaniem przedsionków miały średnio o 30 % wyższe stężenia podczas i po zastosowaniu. Korekta dawki nie jest zalecana (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przynależność rasowa. W farmakokinetyce i farmakodynamice dabigatranu nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic międzyetnicznych u pacjentów pochodzenia europejskiego, czarnoskórego, latynoamerykańskiego, japońskiego lub chińskiego.

Interakcje farmakokinetyczne. Badania interakcji in vitro nie wykazały hamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. To zostało potwierdzone badaniami in vitro z udziałem zdrowych ochotników, w których nie zaobserwowano żadnych interakcji między dabigatranem a takimi substancjami czynnymi, jak atorwastatyna (CYP3A4), digoksyna (interakcja z transportorem P-gp) i diklofenak (CYP2C9).

Dane kliniczne.

Wskazania.

Pierwotna profilaktyka powikłań zakrzepowo-zatorowych żylnych u dorosłych pacjentów po rozległej operacji ortopedycznej wymiany stawu biodrowego lub kolanowego.

Profilaktyka udaru mózgu i zatorów systemowych u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowym (MPB) z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak: przebyty udar mózgu lub przemijające zaburzenia neurologiczne (TIA), wiek ≥ 75 lat, niewydolność serca (Klasa ≥ II według Klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NTK)), cukrzyca lub nadciśnienie tętnicze.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP u dorosłych.

Przeciwwskazania.

• Znana podwyższona wrażliwość na dabigatran lub dabigatran eteksylat lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku (patrz sekcja „Skład”).
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (ClCr < 30 ml/min).
• Aktywna, klinicznie istotna krwawica.
• Uszkodzenie lub stan, który stanowi znaczący czynnik ryzyka krwawienia, w szczególności obecna lub niedawna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, obecność nowotworów złośliwych z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawne urazy mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja neurochirurgiczna lub operacja okulistyczna, niedawna krwawica wewnątrzczaszkowa, znane lub podejrzewane zwiększenie żylaków przełyku, malformacje arterio-wenozne, aneurysmy tętnicze lub istotne wewnątrzrdzeniowe lub wewnątrzczaszkowe patologie naczyniowe.
• Jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek leku przeciwzakrzepowego, takiego jak heparyna niefrakcjonowana (HNF), heparyny o niskiej masie cząsteczkowej (enoksaparyna, dalteparyna), pochodne heparyny (fondaparynuksuks), doustne leki przeciwzakrzepowe (warczaryna, rywarybaksaban, apiksaban), z wyjątkiem określonych warunków, w szczególności przypadków zmiany terapii przeciwzakrzepowej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), gdy HNF stosuje się w dawkach koniecznych do utrzymania otwartego centralnego katetera żylnego lub tętniczego lub gdy HNF stosuje się podczas ablacji katetrowej migotania przedsionków (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Zaburzenia funkcji wątroby lub choroby wątroby, które mogą wpływać na przeżycie.
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów białka P-gp: ketokonazolu systemowego, cyklosporyny, itrakonazolu, dronedaronu oraz stałej kombinacji glekaprewir/pibrentaswir (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Sztuczny zastawek serca wymagający terapii przeciwzakrzepowej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne” („Farmakodynamika”)).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje transporterów

Dabigatran eteksylat jest substytutem efluksjowego białka transporterowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp spowoduje wzrost stężenia dabigatranu w osoczu. O ile nie określono inaczej, zaleca się staranne obserwowanie kliniczne (pod kątem objawów krwawienia lub anemii) przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu i silnych inhibitorów P-gp. Może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu przy stosowaniu w połączeniu z niektórymi inhibitorami P-gp (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”).

Inhibitory P-gp

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Ketokonazol. Ketokonazol zwiększa całkowitą wartość AUC_0-∞ i C_max dabigatranu odpowiednio 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po doustnym przyjęciu dawki 400 mg oraz odpowiednio 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po wielokrotnym doustnym przyjmowaniu 400 mg ketokonazolu raz dziennie.

Dronedaron. Przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu eteksylatu i dronedaronu całkowite wartości AUC_0-∞ i C_max dabigatranu zwiększały się odpowiednio około 2,4-krotnie i 2,3-krotnie po wielokrotnych dawkach 400 mg dronedaronu dwa razy dziennie oraz odpowiednio około 2,1-krotnie i 1,9-krotnie po jednorazowej dawce 400 mg.

Itrakonazol i cyklosporyna. Na podstawie wyników in vitro można oczekiwać efektu podobnego do tego przy stosowaniu ketokonazolu.

Glekaprewir/pibrentaswir. Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylatu ze stałą kombinacją inhibitorów P-gp glekaprewiru/pibrentaswiru zwiększa działanie dabigatranu i może zwiększyć ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Takrolimus. Badania in vitro wykazały, że takrolimus wykazuje podobny poziom hamującego działania na P-gp jak itrakonazol i cyklosporyna. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylatu z takrolimusem. Jednak ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania z innym substratem P-gp (ewerolimusem) pozwalają przypuszczać, że hamowanie P-gp przez takrolimus jest słabsze niż przez silne inhibitory P-gp.

Wymagana ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”)

Werapamil. Przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu eteksylatu (150 mg) i werapamilu doustnie C_max i AUC dabigatranu zwiększały się w zależności od czasu podania i postaci leku werapamilu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po przyjęciu pierwszej dawki werapamilu z natychmiastowym uwalnianiem, podanego godzinę przed dabigatranem eteksylatem (zwiększenie C_max o około 2,8-krotnie i AUC o około 2,5-krotnie). Efekt stopniowo malał przy stosowaniu werapamilu z uwalnianiem przedłużonym (zwiększenie C_max o około 1,9-krotnie i AUC o około 1,7-krotnie) lub przy wielokrotnym podawaniu werapamilu (zwiększenie C_max o około 1,6-krotnie i AUC o około 1,5-krotnie).

Nie zaobserwowano istotnej interakcji przy podaniu werapamilu 2 godziny po przyjęciu dabigatranu eteksylatu (zwiększenie C_max o około 1,1-krotnie i AUC o około 1,2-krotnie). Jest to spowodowane pełnym wchłonięciem dabigatranu w ciągu 2 godzin.

Amiodaron. Przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu eteksylatu z jednorazową dawką amiodaronu 600 mg objętość i szybkość wchłaniania amiodaronu i jego aktywnego metabolitu dietyloaminy (DEA) nie ulegały istotnym zmianom. AUC i C_max zwiększyły się odpowiednio o około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość interakcji może istnieć przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia amiodaronem (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Chinidyna. Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki 1000 mg. Dabigatran eteksylat podawano dwa razy dziennie przez 3 dni, trzeciego dnia – z lub bez chinidyny. AUC_τ,ss i C_max,ss dabigatranu zwiększyły się odpowiednio o 1,53-krotnie i 1,56-krotnie przy jednoczesnym stosowaniu chinidyny (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Klaritromycyna. Przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny (500 mg dwa razy dziennie) z dabigatranem eteksylatem u zdrowych ochotników zaobserwowano wzrost AUC o około 1,19-krotnie i C_max o około 1,15-krotnie.

Tikagrelor. Przy jednoczesnym stosowaniu jednorazowej dawki dabigatranu eteksylatu 75 mg z najwyższą dawką ładowania tikagreloru 180 mg AUC i C_max dabigatranu zwiększyły się odpowiednio o 1,73-krotnie i 1,95-krotnie. Po stosowaniu wielokrotnych dawek tikagreloru (90 mg dwa razy dziennie) ekspozycja na dabigatran zwiększyła się odpowiednio o 1,56-krotnie i 1,46-krotnie dla AUC i C_max.

Równoczesne stosowanie najwyższej dawki ładowania tikagreloru 180 mg i dabigatranu eteksylatu 110 mg (w stanie równowagi stężenia) zwiększa AUC i C_max dabigatranu odpowiednio o 1,49-krotnie i 1,65-krotnie w porównaniu z samym dabigatranem eteksylatem. Gdy najwyższą dawkę ładowania 180 mg tikagreloru podano 2 godziny po podaniu 110 mg dabigatranu eteksylatu (w stanie równowagi), wzrost AUC_τ,ss i C_max,ss dabigatranu został zmniejszony odpowiednio do 1,27-krotnego i 1,23-krotnego w porównaniu z samym dabigatranem eteksylatem. Takie zmieszane podanie jest zalecane na początku stosowania tikagreloru w najwyższej dawce ładowania.

Równoczesne stosowanie 90 mg tikagreloru dwa razy dziennie (dawka utrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylatu zwiększa AUC_τ,ss i C_max,ss dabigatranu odpowiednio o 1,26-krotnie i 1,29-krotnie w porównaniu z samym dabigatranem.

Posakonazol. Posakonazol również w pewnym stopniu hamuje P-gp, ale nie był badany klinicznie, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu eteksylatu z posakonazolem.

Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania

Ryfampicyna, ekstrakt z zieleńca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina. Przy jednoczesnym stosowaniu możliwe jest obniżenie stężenia dabigatranu.

Przedawkowanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz dziennie przez 7 dni zmniejsza całkowite C_max dabigatranu i całkowity rozkład odpowiednio o 65,5 % i 67 %. Wpływ indukcyjny zmniejszył się, prowadząc do rozkładu dabigatranu zbliżonego do normalnego, w 7. dniu po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Nie zaobserwowano dalszego wzrostu biodostępności w kolejnych 7 dniach.

Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Rytonawir i jego kombinacje z innymi inhibitorami proteazy. Oddziałują na P-gp (jako inhibitory i induktory). Nie były badane, dlatego nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylatem.

Substrat P-gp

Digoksyna. W badaniu przeprowadzonym na 24 zdrowych ochotnikach przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu eteksylatu i digoksyny nie zaobserwowano żadnych zmian parametrów digoksyny ani klinicznie istotnych zmian w rozkładzie dabigatranu.

Leki przeciwzakrzepowe i leki przeciwdziałające agregacji płytek krwi.

Leki, których terapia nie była badana lub doświadczenie z ich stosowania jest ograniczone i które mogą zwiększyć ryzyko krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu z dabigatranem eteksylatem: leki przeciwzakrzepowe, takie jak HNF, heparyny o niskiej masie cząsteczkowej (HNM) i pochodne heparyny (fondaparynuksuks, dezirudyna), trombolityki i antagoniści witaminy K, rywarybaksaban i inne doustne leki przeciwzakrzepowe (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leki przeciwdziałające agregacji płytek krwi, takie jak antagoniści receptorów GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfineprazon (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgodnie z ograniczonymi danymi badania RE-LY u pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie innych doustnych lub parenteralnych leków przeciwzakrzepowych z dabigatranem eteksylatem i z warfaryną zwiększa liczbę przypadków istotnych krwawień o około 2,5-krotnie, głównie podczas zmiany z jednego leku przeciwzakrzepowego na drugi (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ponadto jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, kwasu acetylosalicylowego (ASA) lub klopidogrelu zwiększa częstotliwość głównych krwawień o około dwukrotnie zarówno z dabigatranem eteksylatem, jak i z warfaryną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

HNF można stosować w dawkach koniecznych do utrzymania otwartego centralnego katetera żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji katetrowej migotania przedsionków (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Współdziałanie z lekami przeciwzakrzepowymi i lekami przeciwdziałającymi agregacji płytek krwi

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID). Krótkotrwałe stosowanie NSAID w celu analgezji okołoperacyjnej nie było związane ze zwiększeniem ryzyka krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu z dabigatranem eteksylatem. Przy długotrwałym stosowaniu NSAID z dabigatranem eteksylatem i warfaryną w badaniu RE-LY ryzyko krwawienia zwiększało się o około 50 %.

Klopidogrel. U młodych, zdrowych ochotników męskich jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylatu i klopidogrelu nie powodowało przedłużenia czasu krwawienia z naczynia włosowatego w porównaniu z monoterapią klopidogrelem. Ponadto AUC_τ,ss i C_max,ss dabigatranu oraz wpływ dabigatranu na hamowanie agregacji płytek krwi pozostawały niezmienione w porównaniu z odpowiednią monoterapią i terapią kombinowaną. Przy stosowaniu 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUC_τ,ss i C_max,ss dabigatranu zwiększały się o około 30–40 % (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kwas acetylosalicylowy. Dane badań wskazują, że jednoczesne stosowanie ASA z dabigatranem eteksylatem w dawce 150 mg dwa razy dziennie może zwiększyć ryzyko masywnych krwawień z 12 % do 18 % lub do 24 % (w dawce ASA 81 mg lub 325 mg odpowiednio) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Heparyny o niskiej masie cząsteczkowej. Jednoczesne stosowanie heparyn o niskiej masie cząsteczkowej, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylat, nie było badane. Po przejściu z 3-dniowej terapii enoksaparyną 40 mg raz dziennie 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki enoksaparyny rozkład dabigatranu był nieco niższy niż po samym stosowaniu dabigatranu eteksylatu (jednorazowa dawka 220 mg). Wyższa aktywność anty-FXa/FIIa była obserwowana po stosowaniu dabigatranu eteksylatu z preterapią enoksaparyną w porównaniu z terapią samym dabigatranem eteksylatem. Dzieje się to w wyniku pozostałości działania leczenia enoksaparyną i nie jest klinicznie istotne. Preterapia enoksaparyną nie wpływała na inne testy przeciwzakrzepowe dabigatranu.

Inne interakcje

Jednoczesne stosowanie selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) lub selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu noradrenaliny (SNRI). SSRI i SNRI zwiększają ryzyko krwawienia podczas badania we wszystkich grupach leczenia.

Substancje wpływające na pH żołądka

Pantoprazol. Przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu eteksylatu w połączeniu z pantoprazolem zaobserwowano zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30 %. W trakcie badań klinicznych pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (IPP) były stosowane współbieżnie z dabigatranem eteksylatem. Jednoczesne stosowanie IPP nie obniżało skuteczności dabigatranu eteksylatu.

Ranitydyna. Jednoczesne stosowanie ranitydyny i dabigatranu eteksylatu nie miało klinicznie istotnego wpływu na objętość wchłaniania dabigatranu.

Interakcje związane z profilem metabolicznym dabigatranu eteksylatu i dabigatranu.

Dabigatran eteksylat i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i nie mają in vitro wpływu na enzymy cytochromu P450. Dlatego nie oczekuje się interakcji dabigatranu z odpowiednimi lekami.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zagrożenie krwawieniem. Dabifor® należy stosować z ostrożnością w stanach z wysokim ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania leków oddziałujących na hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu podczas leczenia. W przypadku spadku stężenia hemoglobiny z nieustalonej przyczyny i/lub hematokrytu lub spadku ciśnienia tętniczego należy rozważyć możliwość krwawienia.

W przypadku krwawienia zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, gdy konieczne jest szybkie zatrzymanie działania przeciwkrzepliwego, dostępny jest specyficzny lek odwracający działanie – idarucyzumab. Dabigatran może być usuwany z organizmu podczas hemodializy. Można rozważyć stosowanie świeżej krwi pełnej lub świeżej osocza mrożonego, skoncentrowanych czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), rekombinowanego czynnika VIIa lub skoncentrowanych płytek krwi (patrz dział „Przedawkowanie”).

W trakcie badań klinicznych stosowanie dabigatranu eteksylatu wiązano z wyższym występowaniem masywnych krwawień przewodu pokarmowego. Zwiększony ryzyko obserwowano u pacjentów w wieku powyżej 75 lat przy dawce 150 mg dwa razy dziennie. Dodatkowe czynniki ryzyka obejmują jednoczesne stosowanie z lekami hamującymi agregację płytek krwi, takimi jak klopidogrel czy ASA, lub z NLPZ, a także obecność zapalenia przełyku, zapalenia żołądka lub refluksu gastroezofagowego.

Czynniki mogące zwiększyć ryzyko krwawienia

Faktory farmakodynamiczne i kinetyczne: wiek ≥ 75 lat.

Czynniki zwiększające stężenie dabigatranu w osoczu krwi. Znaczące: umiarkowana niewydolność nerek (ClCr 30–50 ml/min); silne inhibitory białka P-gp (patrz działy „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”); jednoczesne stosowanie słabych i umiarkowanych inhibitorów P-gp, takich jak amiodaron, werapamil, chinidyna i tykagrelor (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Niewielkie: niska masa ciała (< 50 kg). Dane dotyczące grupy pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Interakcje farmakodynamiczne (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”): ASA i inne inhibitory agregacji płytek krwi, takie jak klopidogrel; NLPZ; inhibitory SSRI lub SNRI; inne leki mogące pogarszać hemostazę.

Choroby/procedury z ryzykiem krwawienia: wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia krwi; trombocytopenia lub funkcjonalne wady płytek krwi; niedawna biopsja lub poważny uraz; bakteryjne zapalenie wsierdzia; zapalenie przełyku, zapalenie żołądka lub refluks gastroezofagowy.

Środki zapobiegające krwawieniu i zarządzanie ryzykiem krwawienia

W celu zapobiegania powikłaniom hemoragicznym patrz dział „Przedawkowanie”.

Ocena korzyści i ryzyka. Uszkodzenia, stany chorobowe, procedury oraz/lub terapia farmakologiczna (np. NLPZ, leki przeciwagregacyjne, SSRI, SNRI; patrz działy „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”), które znacząco zwiększają ryzyko istotnych krwawień, wymagają starannego oszacowania korzyści i ryzyka. Dabigatran eteksylat należy stosować wyłącznie wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko krwawienia.

Staranne obserwowanie kliniczne. Zaleca się staranne obserwowanie kliniczne pod kątem wystąpienia objawów krwawienia lub anemii w trakcie leczenia, szczególnie w przypadku jednoczesnego występowania czynników ryzyka. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu eteksylatu z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klaritromycyną (inhibitory P-gp), szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Zaleca się staranne obserwowanie kliniczne pod kątem wystąpienia objawów krwawienia przy jednoczesnym leczeniu NLPZ (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Przecenie stosowania dabigatranu eteksylatu. Pacjenci, u których rozwinęła się ostra niewydolność nerek, powinni przestać stosować dabigatran eteksylat (patrz dział „Przeciwwskazania”).

W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać leczenie, zlokalizować źródło krwawienia oraz rozważyć możliwość zastosowania specyficznego leku odwracającego działanie (idarucyzumab).

Dabigatran może być usuwany z organizmu podczas hemodializy.

Stosowanie inhibitorek pompy protonowej (IPP). W celu zapobiegania krwawieniom przewodu pokarmowego można rozważyć stosowanie IPP.

Parametry laboratoryjne krzepnięcia krwi. Chociaż ten lek zazwyczaj nie wymaga monitorowania działania przeciwkrzepliwego, oznaczenie wpływu przeciwkrzepliwego związanego z dabigatranem może być przydatne do wykrycia nadmiernie wysokiego stężenia dabigatranu w obecności dodatkowych czynników ryzyka.

Wartości PT, PTZ i APTT mogą być bardzo przydatne, jednak wyniki należy interpretować z ostrożnością ze względu na różnice między testami (patrz dział „Farmakodynamika”).

Test międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) jest niezawodny u pacjentów stosujących dabigatran eteksylat, ponieważ obserwowano fałszywie podwyższone wartości INR. Dlatego test INR nie powinien być wykonywany.

W tabeli 1 przedstawiono progowe dolne wartości testów krzepnięcia, które mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz dział „Farmakodynamika”).

Tabela 1

Progowe wartości testów krzepnięcia, które mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

Zastosowanie leków fibrynolitycznych w leczeniu ostrej udaru niedokrwiennego. Zastosowanie leków fibrynolitycznych w leczeniu ostrej udaru niedokrwiennego może być rozważane, jeśli wyniki analizy PT, APTT lub ACT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnymi wartościami odniesienia.

Zabiegi chirurgiczne i inwazyjne. Pacjenci przyjmujący dabigatran eteksylat, u których przeprowadza się zabiegi chirurgiczne lub inwazyjne, mają zwiększony ryzyko krwawienia. Dlatego zabiegi chirurgiczne mogą wymagać tymczasowego przerwania leczenia dabigatranem eteksylatem.

Pacjenci mogą przyjmować dabigatran eteksylat podczas kardiowersji. Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylatu w dawce 110 mg 2 razy na dobę u pacjentów z migotaniem przedsionków podczas ablacji katetrowej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Należy zachować ostrożność przy tymczasowym przerwaniu leczenia przed zabiegiem chirurgicznym oraz zapewnić monitorowanie działania antykoagulacyjnego. Klirens dabigatranu u pacjentów z niewydolnością nerek może trwać dłużej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Należy zachować ostrożność przy wszelkich procedurach. W takich przypadkach badanie koagulacyjne (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Przeciwwskazania”) może pomóc określić, czy występuje zaburzenie hemostazy.

Zabiegi nagłe lub pilne. Stosowanie dabigatranu eteksylatu należy tymczasowo przerwać. Gdy konieczne jest szybkie wycofanie działania antykoagulacyjnego, może zostać podany specyficzny środek odwracający działanie — idarucyzumab. Dabigatran jest usuwany podczas hemodializy.

Działanie odwrotne po zakończeniu leczenia dabigatranem wiąże się z ryzykiem zakrzepowego u pacjentów. Stosowanie dabigatranu eteksylatu można wznowić po 24 godzinach od podania idarucyzumabu, jeśli pacjent jest klinicznie stabilny i osiągnięto odpowiedni hemostazę.

Zabiegi chirurgiczne i inwazyjne w stanach podostrych. Stosowanie dabigatranu eteksylatu należy tymczasowo przerwać. Zabieg chirurgiczny lub inwazyjny należy odłożyć co najmniej na 12 godzin po ostatnim przyjęciu dabigatranu, jeśli jest to możliwe. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można odłożyć, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia i pilność zabiegu przed jego przeprowadzeniem.

Planowana operacja. Jeśli to możliwe, stosowanie dabigatranu eteksylatu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku poważnej operacji, gdy może być konieczne zapewnienie hemostazy, należy rozważyć możliwość przerwania stosowania dabigatranu eteksylatu 2–4 dni przed operacją.

Tabela 2

Zasady przerwania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi

Znieczulenie przewodowe/rzęsistkowe/punkcja lędźwiowa. Procedury takie jak znieczulenie rzęsistkowe mogą wymagać pełnej funkcji hemostatycznej. Ryzyko wystąpienia krwiaka rzęsistkowego lub podtwardówkowego może wzrosnąć w przypadku traumatycznej lub powtarzanej punkcji oraz przedłużonego stosowania cewników rzęsistkowych po zabiegu. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed przyjęciem pierwszej dawki dabigatranu eteksylatu. Pacjenci tacy wymagają starannego monitorowania pod kątem objawów neurologicznych oraz objawów krwiaka rzęsistkowego lub podtwardówkowego.

Okres pooperacyjny. Stosowanie dabigatranu eteksylatu należy wznowić/rozpocząć po zabiegach inwazyjnych lub interwencjach chirurgicznych, gdy tylko pozwoli na to stan kliniczny i osiągnięty zostanie wystarczający poziom hemostazy.

Pacjentom z ryzykiem krwawienia lub pacjentom z ryzykiem nadmiernej ekspozycji, szczególnie z obniżoną funkcją nerek, leczenie należy prowadzić z ostrożnością (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z wysokim ryzykiem śmiertelności po zabiegu operacyjnym oraz z dziedzicznymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylatu u tej grupy pacjentów są ograniczone, dlatego leczenie należy prowadzić z ostrożnością.

Zabieg chirurgiczny z powodu złamania kości stawu biodrowo-udowego. Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylatu u pacjentów, którzy przeszli rozległą operację ortopedyczną z powodu złamania kości stawu biodrowo-udowego, dlatego leczenie nie jest zalecane.

Zaburzenia funkcji wątroby. Pacjenci z podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych przekraczającym normę więcej niż 2-krotnie, byli wykluczeni z głównych badań klinicznych. Ze względu na brak doświadczeń w leczeniu, przyjmowanie dabigatranu eteksylatu nie jest zalecane tej grupie pacjentów. Stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z niewydolnością wątroby lub chorobami wątroby, które mogą wpływać na przeżycie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Interakcja z induktorami białka P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie induktorów białka P-gp spowoduje obniżenie stężenia dabigatranu w osoczu, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania z tą grupą leków (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym. Bezpośrednie doustne leki przeciwkrzepne, w tym dabigatranu eteksylat, nie są zalecane pacjentom z wywiadem zakrzepicy, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów z trójskładnikową pozytywną reakcją (na antykoagulant watawy, przeciwciała przeciwko antykardiolipinie oraz przeciwciała przeciwko anty-β2-glikoproteinie I) leczenie bezpośrednimi doustnymi lekami przeciwkrzepnymi może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem nawrotów zjawisk zakrzepowych w porównaniu z terapią antagonistami witaminy K.

Zawał mięśnia sercowego. Według danych z badania klinicznego RE-LY (INFP, patrz sekcja „Farmakodynamika”) (dabigatranu eteksylat – 110 mg 2 razy dziennie, dabigatranu eteksylat 150 mg – 2 razy dziennie oraz warfaryna) najwyższe absolutne ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach z podobnym względnym ryzykiem: pacjenci z wywiadem zawału mięśnia sercowego, pacjenci w wieku ≥ 65 lat z cukrzycą lub chorobą tętnic wieńcowych, pacjenci z frakcją wyrzutu lewej komory < 40 % oraz pacjenci z umiarkowaną niewydolnością nerek. Ponadto zwiększone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów jednoczesnie stosujących ASA z klopidogrelem lub tylko klopidogrel.

Według danych z badań TVP/ZA wyższy wskaźnik częstości występowania zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów stosujących dabigatranu eteksylat w porównaniu z pacjentami stosującymi warfarynę: odpowiednio 0,4 % i 0,2 % w krótkotrwałych badaniach oraz 0,8 % i 0,1 % w długotrwałych badaniach.

Według danych z innego badania, w którym porównywano dabigatranu eteksylat z placebo, wskaźnik częstości występowania zawału mięśnia sercowego wynosił 0,1 % u pacjentów stosujących dabigatranu eteksylat i 0,2 % u pacjentów otrzymujących placebo.

Pacjenci z nowotworem (TVP/ZA). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u tej grupy pacjentów nie były badane.

Specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania. Wyjmując kapsułkę Dabifor® z blistrów, należy przestrzegać następujących zasad: oddzielić jeden blister od innych wzdłuż linii perforowanej; wyjąć kapsułkę twardą z blistera bezpośrednio przed przyjęciem; zdjąć folię z blistera, nie wciskając kapsułki przez folię.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie stosowania leku Dabifor®.

Ciąża. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania leku Dabifor® u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla ciężarnych kobiet jest nieznane. Dabigatranu eteksylatu nie powinno się stosować w ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Okres karmienia piersią. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na niemowlęta karmione piersią. Z uwagi na środki ostrożności należy przerwać karmienie piersią.

Plodność. Brak danych dotyczących wpływu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Dabigatranu eteksylat nie wpływa lub wpływa nieznacznie na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Pierwotna profilaktyka zakrzepicy żylnej (VTE) w chirurgii ortopedycznej

Zalecane dawki dabigatranu etyksylatu oraz czas trwania leczenia w pierwotnej profilaktyce VTE w chirurgii ortopedycznej przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Zalecane dawki i czas trwania leczenia w pierwotnej profilaktyce VTE w chirurgii ortopedycznej

*Dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek stosujących jednocześnie werapamil (patrz „Grupy pacjentów szczególnych”).

W przypadku obu zabiegów chirurgicznych: jeśli nie osiągnięto hemostazy w obszarze powierzchni rany, leczenie należy odłożyć. Jeśli leczenie nie zostało rozpoczęte w dniu zabiegu, należy rozpocząć od 2 kapsułek dziennie.

Ocena funkcji nerek przed i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylatem

U wszystkich pacjentów, szczególnie u osób starszych (> 75 lat), ponieważ zaburzenia funkcji nerek mogą występować często w tej grupie wiekowej:

• Przed rozpoczęciem terapii dabigatranem eteksylerem funkcję nerek należy ocenić poprzez obliczenie klirensu kreatyniny w celu wykluczenia pacjentów z ciężkim niedostatecznością nerek (klirens CrCL < 30 ml/min) (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Należy ocenić funkcję nerek, jeśli podczas terapii pojawi się podejrzenie zaburzeń funkcji nerek (np. w przypadku hipowolemii, odwodnienia lub współrzutego stosowania z niektórymi lekami).

Metodą stosowaną do oceny funkcji nerek (CrCL, ml/min) jest metoda Cockcroft–Gaulta.

Zapomniana dawka. Zaleca się kontynuowanie dawki dobowej dabigatranu eteksyleru o tej samej porze następnego dnia.

Nie należy stosować podwójnej dawki w celu nadrobienia pominiętej dawki.

Przerywanie przyjmowania dabigatranu eteksyleru. Leczenia dabigatranem eteksylerem nie można przerywać bez konsultacji z lekarzem. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów ze strony przewodu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Przejście z dabigatranu eteksyleru na doustny antykoagulant. Przed przejściem z dabigatranu eteksyleru na doustny antykoagulant zaleca się odczekać 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przejście z leczenia doustnymi antykoagulantami na dabigatran eteksyler. Przerywa się przyjmowanie doustnego antykoagulantu i przyjmuje dabigatran eteksyler 0–2 godziny przed przewidywanym czasem zastosowania alternatywnej terapii lub w momencie zakończenia leczenia, jeśli wymagane jest kontynuowanie terapii (np. heparyna niefrakcjonowana dożylne (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”)).

Grupy pacjentów szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Stosowanie dabigatranu eteksyleru jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (CrCL < 30 ml/min) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (CrCL 30–50 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 3 powyżej oraz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Współrzutne stosowanie dabigatranu eteksyleru z inhibitorami P-gp o słabym i umiarkowanym działaniu, np. z amiodaronem, chinidyną lub werapamilem. Należy zmniejszyć dawkę dabigatranu eteksyleru zgodnie z tabelą 3 (patrz również sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W tym przypadku dabigatran eteksyler oraz wymienione leki należy stosować w tym samym czasie.

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek stosujących werapamil należy zmniejszyć dawkę dabigatranu eteksyleru do 75 mg dziennie (patrz sekcje „Interakcje z lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci w wieku starszym. U pacjentów w wieku starszym (> 75 lat) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 3 oraz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Masa ciała. Doświadczenie kliniczne stosowania leku u pacjentów o masie ciała < 50 kg lub > 110 kg przy zalecanym schemacie dawkowania jest ograniczone. Ze względu na dostępne dane kliniczne i kinetyczne korekta dawki nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), jednak zaleca się staranne monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Płeć. Korekta dawki nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowym z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (profilaktyka ZAP).

Leczenie ZT i PZT oraz zapobieganie nawrotom ZT i PZT u dorosłych.

Tabela 4

Zalecane dawki w ZAP, ZT i PZT

W przypadku TVZ/PE zaleca się stosowanie 220 mg dabigatranu etyloestru: po 1 kapsułce 110 mg 2 razy dziennie. Dawkę tę ustalono na podstawie analizy farmakokinetycznej i farmakodynamicznej i nie badano jej w warunkach klinicznych.

Zobacz poniższe informacje oraz punkty „Farmakodynamika”, „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

W przypadku nietolerancji dabigatranu etyloestru pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w celu przejścia na odpowiednią terapię zastępczą w celu zapobiegania udarowi mózgu i embolii systemowej związanej z migotaniem przedsionków oraz w celu leczenia TVZ/PE.

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia dabigatranem etyloestrem

U wszystkich pacjentów, szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym (> 75 lat), ponieważ niewydolność nerek może występować często u pacjentów z tej grupy wiekowej:

• Przed rozpoczęciem terapii dabigatranem etyloestrem należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny w celu wykluczenia ciężkiej niewydolności nerek (CrCl < 30 ml/min) (zobacz punkty „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Należy ocenić czynność nerek, jeśli podczas terapii pojawi się podejrzenie zaburzeń czynności nerek (np. w przypadku hipowolemii, odwodnienia lub współczesnego stosowania z niektórymi lekami).

Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek oraz pacjentów w wieku powyżej 75 lat:

• Podczas terapii dabigatranem etyloestrem należy oceniać czynność nerek co najmniej raz w roku lub częściej w zależności od potrzeb w określonych sytuacjach klinicznych, jeśli oczekuje się, że czynność nerek może się obniżać lub pogarszać (np. w przypadku hipowolemii, odwodnienia, współczesnego stosowania z niektórymi lekami).

Metodą stosowaną do oceny czynności nerek (CrCl, ml/min) była metoda Cockcrofta-Gaulta.

Czas trwania leczenia w przypadku NFIB, TVZ i PE

W przypadku NFIB stosowanie leku powinno być długotrwałe.

W przypadku TVZ i PE czas trwania leczenia ustala się indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści terapii i ryzyka krwawienia (zobacz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Krótkotrwałe leczenie (nie krótsze niż 3 miesiące) powinno opierać się na tymczasowych czynnikach ryzyka (takich jak niedawna operacja, uraz, unieruchomienie), a leczenie długotrwałe powinno opierać się na stałych czynnikach ryzyka lub idiopatycznym TVZ lub PE.

Pominięta dawka. Pominiętą dawkę dabigatranu etyloestru można przyjąć w ciągu 6 godzin przed zaplanowanym czasem przyjęcia następnej dawki. Jeśli do przyjęcia następnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, pominiętą dawkę nie należy przyjmować.

Nie należy stosować podwójnej dawki w celu nadrobienia pominiętej dawki.

Przestanie przyjmowania dabigatranu etyloestru. Leczenia dabigatranem etyloestrem nie można przerywać bez konsultacji lekarskiej. Pacjentów należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia objawów ze strony przewodu pokarmowego, takich jak niestrawność, powinni skontaktować się z lekarzem (zobacz punkt „Efekty niepożądane”).

Przejście z dabigatranu etyloestru na antykoagulans dożylny. Przed przejściem z dabigatranu etyloestru na antykoagulans dożylny zaleca się odczekać 12 godzin po przyjęciu ostatniej dawki (zobacz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przejście z antykoagulantów dożylnych na dabigatran etyloestru. Po zakończeniu stosowania antykoagulanta dożylnego dabigatran etyloestru rozpoczyna się przyjmować w ciągu 0–2 godzin przed przewidywanym czasem przyjęcia następnej dawki antykoagulanta dożylnego lub w momencie zakończenia leczenia antykoagulatem dożylnym w przypadku ciągłego leczenia (np. heparyna dożylne (zobacz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przejście z dabigatranu etyloestru na antagoniści witaminy K. Warunki przejścia na stosowanie antagonistów witaminy K zależne od CrCl:

• CrCl ≥ 50 ml/min, rozpoczęcie stosowania antagonistów witaminy K – 3 dni przed zakończeniem stosowania dabigatranu etyloestru;
• CrCl ≥ 30 – <50 ml/min, rozpoczęcie stosowania antagonistów witaminy K – 2 dni przed zakończeniem stosowania dabigatranu etyloestru.

Ponieważ dabigatran etyloestru może zwiększać INR, wartość INR będzie lepiej odzwierciedlać działanie antagonistów witaminy K dopiero po 2 dniach od zakończenia stosowania dabigatranu etyloestru. Do tego czasu wartość INR należy interpretować z ostrożnością.

Przejście z antagonistów witaminy K na dabigatran etyloestru. Stosowanie antagonistów witaminy K należy zakończyć. Dabigatran etyloestru można stosować, gdy tylko INR będzie < 2,0.

Kardowersja. Pacjenci mogą stosować dabigatran etyloestru podczas kardowersji.

Abalcja katetrowa przy migotaniu przedsionków (profilaktyka NFIB). Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu etyloestru 110 mg 2 razy dziennie u pacjentów poddanych ablacji katetrowej.

Chirurgiczna angioplastyka wieńcowa (CABG) ze stentowaniem (NFIB). Pacjentów z NFIB, którzy przeszli CABG ze stentowaniem, można leczyć dabigatranem etyloestrem w połączeniu ze środkami przeciwpłytkowymi po osiągnięciu hemostazy (zobacz punkt „Farmakodynamika”).

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym. W kwestii szczegółów doboru dawki dla tej kategorii pacjentów zobacz tabelę 4.

Pacjenci z ryzykiem krwawienia. Pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia (zobacz punkty „Właściwości farmakologiczne”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) należy dokładnie kontrolować klinicznie (pod kątem objawów krwawienia lub anemii). Indywidualna korekta dawki jest możliwa na decyzję lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i ryzyk dla każdego pacjenta (zobacz tabelę 4). Test koagulacyjny (zobacz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) może pomóc w wykryciu pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran. Jeśli u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia stwierdzono nadmierną ekspozycję na dabigatran, zaleca się zmniejszoną dawkę 220 mg: po 1 kapsułce 110 mg 2 razy dziennie. W przypadku klinicznie istotnego krwawienia leczenie należy przerwać.

Pacjentom z zapaleniem żołądka, przełyku lub chorobą refluksową przełyku można rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko dużych krwawień przewodu pokarmowego (zobacz tabelę 4 i punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia czynności nerek. Leczenie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) dabigatranem etyloestrem jest przeciwwskazane (zobacz punkt „Przeciwwskazania”).

Pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 50–≤ 80 ml/min) nie wymaga się korekty dawki. Dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 30–50 ml/min) zalecana dawka dabigatranu etyloestru wynosi 300 mg: po 1 kapsułce 150 mg 2 razy dziennie. Jednak u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia możliwe jest zmniejszenie dawki dabigatranu etyloestru do 220 mg: po 1 kapsułce 110 mg 2 razy dziennie (zobacz punkty „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Pacjentom z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dokładne kliniczne obserwowanie.

Jednoczesne stosowanie dabigatranu etyloestru z inhibitorami P-gp o działaniu od słabego do umiarkowanego, np. z amiodaronem, chinidyną lub werapamilem. Nie trzeba korygować dawki przy jednoczesnym stosowaniu z amiodaronem lub chinidyną (zobacz punkty „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjentom, którzy stosują jednocześnie werapamil, należy zmniejszyć dawkę (zobacz tabelę 4 oraz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W tym przypadku dabigatran etyloestru i werapamil należy stosować w tym samym czasie.

Masa ciała. Korekta dawki nie jest wymagana (zobacz punkt „Farmakokinetyka”), jednak pacjentom o masie ciała < 50 kg zaleca się dokładny kliniczny nadzór (zobacz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Płeć. Korekta dawki nie jest wymagana (zobacz punkt „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania. Lek Dabifor®, kapsułki, można przyjmować niezależnie od posiłku. Kapsułę należy połknąć całą, popijając szklanką wody, aby ułatwić jej przejście do żołądka. Pacjentów należy uprzedzić, że nie wolno otwierać kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (zobacz punkt „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Nie ma podstaw do stosowania leku Dabifor® u dzieci wskazaniami:

• zapobieganie żylnej tromboembolii u pacjentów po rozległych zabiegach ortopedycznych związanych z wymianą stawu biodrowego lub kolanowego;
• zapobieganie udarowi mózgu i embolii systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawki;
• leczenie zakrzepicy żył głębokich (TVZ) i zakrzembicy płucnej (PE).

Przedawkowanie.

Dawki dabigatranu etyloestru przekraczające zalecane prowadzą do zwiększenia ryzyka krwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania za pomocą testu koagulacyjnego można określić ryzyko krwawienia (zobacz punkty „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Kalibrowany ilościowy test aPTT lub powtórne oznaczenie aPTT umożliwia przewidywanie, kiedy osiągnięte zostaną określone stężenia dabigatranu (zobacz punkt „Właściwości farmakologiczne”), a także jako dodatkową miarę można rozpocząć dializę.

Nadmierna odpowiedź przeciwzakrzepowa może wymagać przerwania leczenia dabigatranem etyloestrem. Ponieważ dabigatran jest wydalany głównie przez nerki, należy utrzymywać odpowiedni diurezę.

Ponieważ wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie, dabigatran może być usuwany za pomocą dializy; doświadczenie kliniczne stosowania dializy jest ograniczone (zobacz punkt „Farmakokinetyka”).

Zarządzanie powikłaniami krwotocznymi

W przypadku powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i ustalić źródło krwawienia. Należy rozważyć konieczność podjęcia odpowiedniego leczenia w zależności od sytuacji klinicznej, np. hemostazy chirurgicznej lub przywrócenia objętości krwi krążącej, zgodnie z zaleceniem lekarza.

W przypadku zagrożenia życia lub niekontrolowanego krwawienia, gdy konieczne jest szybkie zakończenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, może być zastosowany specyficzny środek odwracający (idarucyzumab) z efektem antagonistycznym wobec działania farmakodynamicznego dabigatranu (zobacz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Można rozważyć stosowność zastosowania stężeń czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych). Istnieją pewne dane eksperymentalne dotyczące roli tych środków w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, ale dane dotyczące ich korzyści w przejawach klinicznych, a także potencjalnego ryzyka nawrotu objawów tromboembolii są bardzo ograniczone. Testy krzepnięcia mogą stać się niedokładne po zastosowaniu proponowanych stężeń czynników krzepnięcia. Należy zachować ostrożność przy interpretacji tych testów. Należy również zachować ostrożność przy stosowaniu stężeń płytek krwi w przypadkach, gdy występuje trombocytopenia lub stosowano leki przeciwpłytkowe o przedłużonym działaniu. Leczenie objawowe prowadzi się zgodnie z zaleceniami lekarza.

Konsultacja eksperta ds. krzepnięcia może być rozważana w przypadku znaczącego krwawienia (jeśli taki ekspert jest dostępny).

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo dabigatranu eteksylatu oceniano w badaniach klinicznych u około 64 000 pacjentów, z czego około 35 000 pacjentów otrzymywało leczenie dabigatranem eteksylatem.

Ogólnie efekty uboczne obserwowano u 9 % pacjentów, którzy przeszli rozległą operację ortopedyczną związana z wymianą stawu biodrowego lub kolanowego (leczenie krótkoterminowe do 42 dni), u 22 % pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w celu zapobiegania udarowi i embolii systemowej (leczenie długoterminowe ponad 3 lata), u 14 % pacjentów z LVT/TE, u których leczono zakrzepicę żylną i/lub zatorowość płucną, oraz u 15 % pacjentów leczonych w celu zapobiegania LVT i TE.

Najczęstszym efektem ubocznym była krwawienie, obserwowane u około 14 % pacjentów poddawanych krótkoterminowemu leczeniu po wymianie stawu biodrowego lub kolanowego, u 16,6 % pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych długoterminowo w celu zapobiegania udarowi i embolii systemowej oraz u 14,4 % pacjentów leczonych z powodu LVT/TE.

Ponieważ grupy pacjentów leczonych z trzech wskazań nie są porównywalne, a przypadki krwawień są pogrupowane według układów narządów, krótki opis krwawień dużych i wszelkich krwawień został podzielony według wskazań i przedstawiony w tabelach 6–10.

Chociaż w trakcie badań klinicznych częstość była niska, krwawienia duże lub ciężkie mogą wystąpić i, w zależności od lokalizacji, mogą prowadzić do utraty sprawności, stanowić zagrożenie dla życia lub nawet prowadzić do skutku śmiertelnego.

W tabeli 5 przedstawiono efekty uboczne zaobserwowane podczas badań i zgłoszone po wprowadzeniu na rynek wskazania dotyczącego pierwotnej profilaktyki żylnej tromboembolii po rozległej operacji ortopedycznej związanej z wymianą stawu biodrowego lub kolanowego, zapobiegania udarowi i embolii systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz leczenia i zapobiegania zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, pogrupowane według układów narządów i częstości występowania. Częstość określa się jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 5
Reakcje niepożądane
Układ narządów / Reakcja niepożądana	Wskazania / Częstość
	Profilaktyka pierwotna VTE po rozległej operacji ortopedycznej dotyczącej stawu biodrowego lub kolanowego		Profilaktyka udaru mózgu i embolii systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków	Leczenie i zapobieganie zakrzepowiżylnemu żylnej głębokiej i zatorowi płucnemu
Z udziałem układu krążenia i chłonnego
anemia		rzadko	często	rzadko
obniżenie poziomu hemoglobiny		często	rzadko	częstość nieznana
zespół zakrzepowo-zarzutowy		rzadko	rzadko	rzadko
obniżenie hematokrytu		rzadko	rzadko	częstość nieznana
neutropenia		częstość nieznana	częstość nieznana	częstość nieznana
agranulocytoza		częstość nieznana	częstość nieznana	częstość nieznana
Z udziałem układu odpornościowego
nadwrażliwość		rzadko	rzadko	rzadko
wysypka		rzadko	rzadko	rzadko
świerdzenie		rzadko	rzadko	rzadko
reakcje anafilaktyczne		rzadko	rzadko	rzadko
obrzęk naczynioruchowy		rzadko	rzadko	rzadko
krztusiec		rzadko	rzadko	rzadko
spazm oskrzeli		częstość nieznana	częstość nieznana	częstość nieznana
Z udziałem układu nerwowego
wylew do wnętrza czaszki		rzadko	rzadko	rzadko
Z udziałem układu naczyniowego
krwiak		rzadko	rzadko	rzadko
krwawienie		rzadko	rzadko	rzadko
krwawienie z rany		rzadko	-	-
Z udziałem układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia
krwawienie z nosa		rzadko	często	często
plucie krwią		rzadko	rzadko	rzadko
Z udziałem układu pokarmowego
krwawienie przewodu pokarmowego		rzadko	często	często
ból brzucha		rzadko	często	rzadko
biegunka		rzadko	często	rzadko
dyspepsja		rzadko	często	często
mdłości		rzadko	często	rzadko
krwawienie z odbytu		rzadko	rzadko	często
krwawienie z hemoroidów		rzadko	rzadko	rzadko
przewlekła wrzodziejąca choroba żołądka i dwunastnicy, w tym wrzód przełyku		rzadko	rzadko	rzadko
zapalenie przełyku i żołądka		rzadko	rzadko	rzadko
choroba refluksowa przełyku		rzadko	rzadko	rzadko
biegunka		rzadko	rzadko	rzadko
dysfagia		rzadko	rzadko	rzadko
Zaburzenia hepatobilinarne
zaburzenia funkcji wątroby/odchylenia od normy testu funkcji wątroby		często	rzadko	rzadko
wzrost stężenia alaninotransaminazy		rzadko	rzadko	rzadko
wzrost stężenia asparaginianotransaminazy		rzadko	rzadko	rzadko
wzrost poziomu enzymów wątrobowych		rzadko	rzadko	rzadko
hiperbilirubinemia		rzadko	rzadko	częstość nieznana
Z udziałem skóry i tkanek podskórnych
krwawienie podskórne		rzadko	często	często
łysienie		częstość nieznana	częstość nieznana	częstość nieznana
Z udziałem układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej
krwawienie do stawu		rzadko	rzadko	rzadko
Z udziałem układu moczowego
krwawienie układu moczowo-płciowego, w tym hematuria		rzadko	często	często
Stan ogólny i objawy w miejscu podania
krwawienie w miejscu wstrzyknięcia		rzadko	rzadko	rzadko
krwawienie w miejscu wprowadzenia cewnika		rzadko	rzadko	rzadko
wydzieliny krwiste		rzadko	-
Urazy i komplikacje związane z procedurami
krwawienie pourazowe		rzadko	rzadko	rzadko
krwawienie w miejscu cięcia		rzadko	rzadko	rzadko
hematoma po zabiegu		rzadko	-	-
krwawienie po zabiegu		rzadko	-
anemia popołożowa		rzadko	-	-
wydzieliny po zabiegu		rzadko	-	-
wydzieliny z rany		rzadko	-	-
Procedury chirurgiczne i medyczne
odprowadzenie z rany		rzadko	-	-
odprowadzenie z rany po zabiegu		rzadko	-	-

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Krwawienia

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie dabigatranu eteksylatu może być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia utajonego lub wyraźnego, które może wystąpić w dowolnych tkankach lub narządach. Objawy i nasilenie (w tym zakończone śmiertelnie) zależą od lokalizacji oraz stopnia lub rozległości krwawienia i/lub anemii. W trakcie badań klinicznych krwawienia z błon śluzowych (np. przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) obserwowano częściej przy dłuższym leczeniu dabigatranem eteksylatem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K. W związku z tym, oprócz odpowiedniego obserwowania klinicznego, badanie laboratoryjne poziomu hemoglobiny/hematokrytu jest ważne do wykrywania utajonych krwawień. Ryzyko krwawienia może wzrastać u niektórych grup pacjentów, np. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek i/lub u pacjentów z terapią współistniejącą wpływającą na hemostazę lub z silnymi inhibitorami P-gp (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania» («Ryzyko krwawienia»)). Na powikłania hemoragiczne mogą wskazywać osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęki o nieustalonej przyczynie, duszność oraz szok o nieustalonej przyczynie.

Zgłaszano znane powikłania krwawieniowe, takie jak zespół przedziałowy, ostra niewydolność nerek spowodowana hipoperfuzją oraz nefropatia związaną z terapią przeciwkrzepliwą, które obserwowano u pacjentów z czynnikami ryzyka podczas stosowania dabigatranu eteksylatu. Dlatego należy brać pod uwagę możliwość krwawienia przy ocenie stanu każdego pacjenta otrzymującego terapię przeciwkrzepliwą. Specyficzny lek przeciwdziałający działaniu dabigatranu – idarucyzumab – może być stosowany w przypadku wystąpienia niekontrolowanego krwawienia (patrz punkt «Przedawkowanie»).

Pierwotna profilaktyka ZT w chirurgii ortopedycznej

W tabeli 6 przedstawiono dane dotyczące liczby (%) pacjentów uczestniczących w dwóch głównych badaniach profilaktyki zatorowości żylnej.

Tabela 6

Wskaźnik	Dabigatranu eteksylat 150 mg 1 raz na dobę N (%)	Dabigatranu eteksylat 220 mg 1 raz na dobę N (%)	Enoksaparyna N (%)
Liczba pacjentów	1866 (100,0)	1825 (100,0)	1848 (100,0)
Krwawienie uogólnione	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Wszelkie krwawienia	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)

Profilaktyka udaru mózgu i zespolego zakrzepicy u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków z jednym lub więcej czynnikami ryzyka.

W tabeli 7 przedstawiono dane dotyczące krwawień od dużych do wszystkich krwawień obserwowanych w trakcie badań klinicznych profilaktyki udaru mózgu i zespolego zakrzepicy u pacjentów z migotaniem przedsionków.

Tabela 7

Wskaźnik	Dabigatranu eteksylat 110 mg 2 razy na dobę	Dabigatranu eteksylat 150 mg 2 razy na dobę	Warcaryna
Liczba pacjentów zrandomizowanych	6015	6076	6022
Krwawienie uogólnione	347 (2,92 %)	409 (3,40 %)	426 (3,61 %)
krwawienie wewnątrzczaszkowe	27 (0,23 %)	39 (0,32 %)	91 (0,77 %)
krwawienie przewodu pokarmowego	134 (1,13 %)	192 (1,60 %)	128 (1,09 %)
krwawienie śmiertelne	26 (0,22 %)	30 (0,25 %)	42 (0,36 %)
Krwawienie nieznaczne	1566 (13,16 %)	1787 (14,85 %)	1931 (16,37 %)
Wszelkie krwawienie	1759 (14,78 %)	1997 (16,60 %)	2169 (18,39 %)

Kliniczne korzyści dabiwatranu eteksylatu w zapobieganiu udarom i embolii systemowej oraz zmniejszone ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu z warfaryną zostały potwierdzone w indywidualnych podgrupach, np. w przypadku niewydolności nerek, wieku, współrzycie stosowania innych leków, takich jak leki przeciwpłytkowe lub inhibitory białka P-gp. U niektórych podgrup pacjentów istnieje podwyższone ryzyko krwawienia masywnego podczas stosowania leków przeciwkrzepliwych, dlatego dodatkowe ryzyko krwawienia związane z dabiwatrolem może wynika combust z krwawienia żołądkowo-jelitowego, typowego w ciągu 3–6 miesięcy po rozpoczęciu terapii dabiwatanem eteksylatem.

Leczenie ZT i PE oraz zapobieganie nawrotowi ZT i PE u dorosłych (leczenie ZT/PE)

W tabeli 8 przedstawiono dane dotyczące przypadków krwawień obserwowanych w trakcie połączonych głównych badań leczenia ZT/PE. W połączonych badaniach punkty końcowe bezpieczeństwa takie jak krwawienia masywne, krwawienia masywne lub klinicznie istotne oraz wszelkie krwawienia były istotnie niższe w porównaniu z warfaryną przy nominalnym poziomie alfa 5%.

Tabela 8

Wskaźnik	Dabifor® eteksylat 150 mg 2 razy na dobę	Warcaryna	Stosunek ryzyka w porównaniu z warfaryną (95 % przedział ufności)
Liczba pacjentów włączonych do analizy bezpieczeństwa	2456	2462
Krwawienia uciążliwe	24 (1,0 %)	40 (1,6 %)	0,60 (0,36; 0,99)
krwawienie śródczaszkowe	2 (0,1 %)	4 (0,2 %)	0,50 (0,09; 2,74)
uciążliwe krwawienie żołądkowo-jelitowe	10 (0,4 %)	12 (0,5 %)	0,83 (0,36; 1,93)
krwawienie zagrażające życiu	4 (0,2 %)	6 (0,2 %)	0,66 (0,19; 2,36)
Krwawienie uciążliwe / krwawienie klinicznie istotne	109 (4,4 %)	189 (7,7 %)	0,56 (0,45; 0,71)
Wszelkie krwawienia	354 (14,4 %)	503 (20,4 %)	0,67 (0,59; 0,77)
Wszelkie krwawienia żołądkowo-jelitowe	70 (2,9 %)	55 (2,2 %)	1,27 (0,90; 1,82)

Krwiawienia dla obu metod leczenia oceniano po pierwszym zastosowaniu dabigatranu eteksylatu lub warfaryny po zakończeniu terapii dożylnej (tylko okres leczenia doustnego). Wliczono wszystkie przypadki krwawień obserwowane podczas stosowania dabigatranu eteksylatu. Dla warfaryny wliczono wszystkie przypadki krwawień, z wyjątkiem tych, które obserwowano w okresie przejściowym z terapi0 dożylnej na warfarynę.

W tabeli 9 przedstawiono dane dotyczące przypadków krwawień obserwowanych w trakcie połączonych głównych badań profilaktyki TEP/TEZ. Niektóre krwawienia były istotnie rzadsze w porównaniu z warfaryną przy nominalnym poziomie alfa 5%.

Tabela 9

Wskaźnik	Dabifor® 150 mg 2 razy na dobę	Warfaryna	Stosunek ryzyka w porównaniu z warfaryną (95 % przedział ufności)
Liczba pacjentów włączonych do analizy bezpieczeństwa	1430	1426
Krwawienia uciążliwe	13 (0,9 %)	25 (1,8 %)	0,54 (0,25; 1,16)
krwawienie śródczaszkowe	2 (0,1 %)	4 (0,3 %)	Nie obliczono*
ciężkie krwawienie przewodu pokarmowego	4 (0,3 %)	8 (0,5 %)	Nie obliczono*
krwawienie zagrażające życiu	1 (0,1 %)	3 (0,2 %)	Nie obliczono*
Krwawienie uciążliwe / krwawienie klinicznie istotne	80 (5,6 %)	145 (10,2 %)	0,55 (0,41; 0,72)
Wszelkie krwawienia	278 (19,4 %)	373 (26,2 %)	0,71 (0,61; 0,83)
Wszelkie krwawienia przewodu pokarmowego	45 (3,1 %)	32 (2,2 %)	1,39 (0,87; 2,20)

* Stosunek ryzyka nie był oceniany, ponieważ nie stwierdzono żadnych przypadków w żadnej z grup pacjentów.

W tabeli 10 przedstawiono dane dotyczące krwawień obserwowanych w trakcie głównego badania profilaktyki TEP/ZE. Poziom kombinowanego występowania krwawień uciążliwych/klinicznie istotnych krwawień oraz poziom występowania jakichkolwiek krwawień przy nominalnym poziomie alfa 5% były istotnie niższe u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z pacjentami przyjmującymi dabigatranu eteksylat.

Tabela 10

Przypadki krwawień w badaniu RE-SONATE skierowanym na zapobieganie TEP i ZE

Wskaźnik	Dabigatranu etexylat 150 mg 2 razy na dobę	Placebo	Stosunek ryzyka w porównaniu z lekiem placebo (95 % CI)
Liczba pacjentów włączonych do analizy bezpieczeństwa	684	659
Krwawienia uciążliwe	2 (0,3 %)	0	Nie obliczono*
krwawienie śródczaszkowe	0	0	Nie obliczono*
uciążliwe krwawienie żołądkowo-jelitowe	2 (0,3 %)	0	Nie obliczono*
krwawienie zagrożenie życia	0	0	Nie obliczono*
Krwawienie uciążliwe / klinicznie istotne krwawienie	36 (5,3 %)	13 (2,0 %)	2,69 (1,43; 5,07)
Wszelkie krwawienia	72 (10,5 %)	40 (6,1 %)	1,77 (1,20; 2,61)
Wszelkie krwawienia żołądkowo-jelitowe	5 (0,7 %)	2 (0,3 %)	2,38 (0,46; 12,27)

*Stosunek ryzyka nie był oceniany, ponieważ nie stwierdzono żadnych przypadków w żadnej z grup pacjentów.

Agranulocytoza i neutropenia

Bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię podczas stosowania dabigatranu eteksylatu. Ponieważ doniesienia o reakcjach niepożądanych pochodziły z badania populacji po wprowadzeniu na rynek o nieznanej liczebności, rzeczywistą częstość występowania tych zdarzeń nie można dokładnie określić. Współczynnik donoszenia szacuje się na 7 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku agranulocytozy oraz na 5 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku neutropenii.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Osoby pracujące w placówkach ochrony zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane reakcje niepożądane zgodnie z obowiązującymi przepisami prawa.

Okres ważności. 2 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 kapsułek w blistrach. Po 6 blisterów w puszce.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Kontrola serii, wydanie serii leku

Towa Pharmaceutical Europe S.L., Hiszpania.

Towa Pharmaceutical Europe S.L., Spain.

Kontrola serii, wydanie serii leku

Pharmadox Healthcare Limited, Malta.

Pharmadox Healthcare Limited, Malta.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Hiszpania.

Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Spain.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

Wnioskodawca. Spółka akcyjna „Farmak”.

Adres siedziby wnioskodawcy. Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylivska 63.