Бусульфан мили

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БУСУЛЬФАН МИЛИ (BUSULFANMILI)

Состав:

действующее вещество: бусульфан;

1 мл концентрата содержит: 6 мг бусульфана (60 мг/10 мл);

после разведения: 1 мл раствора содержит 0,5 мг бусульфана;

вспомогательные вещества: диметилацетамид, полиэтиленгликоль 400.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Противоновообразные и иммуномодулирующие средства. Противоновообразные средства. Алкилирующие соединения. Алкилсульфонаты. Бусульфан.

Код АТХ L01A B01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Бусульфан — сильное цитотоксическое средство и дифункциональный алкилирующий агент.

В водной среде высвобождение метансульфонатных групп приводит к образованию карбониевых ионов, которые могут вызывать алкилирование ДНК, что считается важным биологическим механизмом цитотоксического действия этого средства.

Клиническая эффективность и безопасность

Бусульфан в сочетании с циклофосфамидом

Взрослые. Данные о безопасности и эффективности применения бусульфана в сочетании с циклофосфамидом в течение 2 дней (режим БуЦи2) перед стандартной аллогенной и/или аутологической трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП) получены в двух клинических исследованиях (OMC-BUS-4 и OMC-BUS-3).

Два проспективных временных открытых неконтролируемых исследования фазы II были проведены у группы пациентов с гематологическими заболеваниями, преимущественно на поздней стадии.

В исследования были включены пациенты с острым лейкозом после первой ремиссии, во время первого или последующего рецидива, во время первой ремиссии (высокий риск) или после неудачной индукции; с хроническим миелолейкозом в хронической или запущенной стадии; с первично рефрактерным или рецидивным рефрактерным заболеванием Ходжкина или неходжкинской лимфомой, а также с миелодиспластическим синдромом.

Пациенты получали бусульфан 0,8 мг/кг массы тела в виде инфузии каждые 6 часов, всего 16 доз, а затем циклофосфамид в дозе 60 мг/кг массы тела один раз в сутки в течение двух дней (режим БуЦи2). Основными параметрами эффективности в этих исследованиях были подавление костного мозга, приживление трансплантата, рецидив и выживаемость.

В обоих исследованиях все пациенты получали бусульфан по схеме 16/16 доз. Ни один пациент не был исключён из исследования из-за побочных эффектов, связанных с применением бусульфана.

У всех пациентов наблюдалось глубокое подавление костного мозга. Время до повышения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) выше 0,5 × 10⁹/л составило 13 дней (диапазон 9–29 дней) у пациентов после аллогенных трансплантаций (OMC-BUS-4) и 10 дней (диапазон 8–19 дней) у пациентов после аутологических трансплантаций (OMC-BUS-3). Все пациенты, подвергшиеся оценке, были направлены на трансплантацию. Первичного или вторичного отторжения трансплантата не наблюдалось. Общая летальность по любой причине и безрецидивная летальность более чем через 100 дней после аллогенной трансплантации составили 13 % (8/61) и 10 % (6/61) соответственно. У реципиентов аутологической трансплантации летальных исходов за тот же период не наблюдалось.

Дети. Данные о безопасности применения и эффективности бусульфана в сочетании с циклофосфамидом в течение 4 дней (режим БуЦи4) или мелфаланом (режим БуМел) перед стандартной аллогенной и/или аутогенной ТГКП получены из клинического исследования F60002 IN 101 G0.

Пациенты получали схему дозирования, описанную в разделе «Способ применения и дозы».

У всех пациентов наблюдалось глубокое подавление костного мозга. Время до повышения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) выше 0,5 × 10⁹/л составило 21 день (диапазон 12–47 дней) у пациентов после аллогенных трансплантаций и 11 дней (диапазон 10–15 дней) у пациентов после аутогенных трансплантаций. У всех детей трансплантаты были приживлены.

Первичного или вторичного отторжения трансплантата не наблюдалось. Полный химеризм наблюдался у 93 % пациентов после аллогенных трансплантаций. В течение первых 100 дней и до года после трансплантации летальных исходов, связанных с лечением, выявлено не было.

Бусульфан в сочетании с флударабином

Взрослые. Данные о безопасности применения и эффективности бусульфана в комбинации с флударабином (ФБ) перед аллогенной ТГКП получены из опубликованных результатов 7 исследований с участием 731 пациента с миелоидными и лимфоидными опухолями, в которых бусульфан вводили внутривенно один раз в сутки вместо четырёх доз в сутки.

Пациенты получали режим кондиционирования, включающий введение флударабина с последующим прямым однократным введением бусульфана в дозе 3,2 мг/кг в течение 2 или 3 дней подряд. Общая доза бусульфана для пациента варьировала от 6,4 мг/кг до 9,6 мг/кг. Комбинированное введение флударабина обеспечило достаточную абляцию костного мозга, интенсивность которой модулировалась режимом кондиционирования путём изменения количества дней инфузии бусульфана. В большинстве исследований быстрая и полная имплантация была достигнута у 80–100 % пациентов. В большинстве публикаций сообщалось о полном химеризме на +30 день у 90–100 % пациентов. Долгосрочные результаты подтвердили, что эффективность сохранялась без неожиданных эффектов.

Данные недавно завершённого многоцентрового проспективного исследования фазы II с участием 80 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет, у которых были диагностированы различные гематологические злокачественные новообразования и которые получали флударабин и трёхдневный курс бусульфана перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ало-ТГКП), показали возможность снижения интенсивности режима кондиционирования. В этом исследовании все пациенты, кроме одного, получили трансплантат в среднем через 15 (10–23) дней после ало-ТГКП. Кумулятивная частота регенерации нейтрофилов на 28-й день составила 98,8 % (95 % ДИ [доверительный интервал] 85,7–99,9). Имплантация тромбоцитов происходила в среднем через 9 (от 1 до 16) дней после ало-ТГКП.

Общая двухлетняя выживаемость составила 61,9 % (95 % ДИ 51,1–72,7). Через 2 года кумулятивная летальность без рецидивов составила 11,3 % (95 % ДИ 5,5–19,3), а частота рецидивов или прогрессирования после ало-ТГКП — 43,8 % (95 % ДИ 31,1–55,7). Показатель безрецидивной выживаемости по Каплану — Мееру через 2 года составил 49,9 % (95 % ДИ 32,6–72,7).

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства бусульфана изучены. Представленная информация о метаболизме и выведении основана на результатах исследований перорального применения бусульфана.

Взрослые

Абсорбция. Фармакокинетика бусульфана при внутривенном введении была изучена у 124 пациентов после двухчасовой внутривенной инфузии — всего 16 доз в течение 4 дней. После внутривенной инфузии биодоступность дозы бусульфана является немедленной и полной. Концентрации бусульфана в плазме крови у взрослых пациентов, получавших препарат перорально (в дозе 1 мг/кг массы тела) и внутривенно (в дозе 0,8 мг/кг массы тела), были схожи. В популяционном фармакокинетическом анализе, проведённом у 102 пациентов, после воздействия бусульфана наблюдалась небольшая межсубъектная (КВ [коэффициент вариабельности] = 21 %) и внутрииндивидуальная вариабельность ответа (КВ = 12 %).

Распределение. Конечный объём распределения V_Z колеблется от 0,62 до 0,85 л/кг.

Концентрации бусульфана в спинномозговой жидкости сопоставимы с концентрациями в плазме крови, однако, вероятно, недостаточны для обеспечения противоопухолевой активности. Обратимое связывание бусульфана с белками плазмы крови составляет приблизительно 7 %, в то время как необратимое связывание, в основном с альбумином, составляет приблизительно 32 %.

Метаболизм. Бусульфан метаболизируется преимущественно путём конъюгации с глутатионом (спонтанно или с участием глутатион-S-трансферазы). Затем продукт конъюгации с глутатионом метаболизируется в печени путём окисления. Считается, что ни один из метаболитов существенно не влияет на эффективность или токсичность бусульфана.

Выведение. Полный плазменный клиренс составляет 2,25–2,74 мл/мин/кг. Период полувыведения составляет от 2,8 до 3,9 часов.

Приблизительно 30 % введённой дозы выводится с мочой в течение 48 часов, из которых 1 % остаётся неизменённым. Выведение с каловыми массами минимально. Неполное выведение препарата может быть обусловлено его необратимым связыванием с белками плазмы крови. Не исключена роль метаболитов пролонгированного действия.

Линейность. После внутривенного введения бусульфана в дозах до 1 мг/кг массы тела продемонстрировано пропорциональное дозе увеличение экспозиции бусульфана.

По сравнению со схемами приёма четыре раза в сутки, при приёме один раз в сутки наблюдается более выраженный рост концентрации, отсутствие накопления препарата и фаза вымывания (когда бусульфан не циркулирует в плазме крови) между введениями. Сравнение данных фармакокинетических исследований, как в рамках одного исследования, так и данных из различных исследований, показало, что фармакокинетические параметры бусульфана остаются неизменными независимо от дозы или схемы приёма. Рекомендуемая доза бусульфана для внутривенного введения, вводимая в виде однократной инфузии (3,2 мг/кг) или распределённая на 4 инфузии (0,8 мг/кг), вероятно, обеспечивает сопоставимый уровень концентрации в плазме крови с аналогичной межсубъектной и внутрииндивидуальной вариабельностью.

В результате AUC внутривенного бусульфана в пределах терапевтического окна не изменяется, и целевая эффективность обоих режимов схожа.

Фармакокинетико-фармакодинамические связи. Согласно научным публикациям, терапевтическое окно бусульфана по AUC составляет 900–1500 ммоль/л·мин на одно введение (что соответствует суточной экспозиции в пределах 3600–6000 ммоль/л·мин). В клинических испытаниях с внутривенным введением бусульфана в дозе 0,80 мг/кг четыре раза в сутки у 90 % пациентов значения AUC_S были ниже верхнего предела (1500 ммоль/л·мин) и по крайней мере у 80 % пациентов — в пределах целевого терапевтического окна (900–1500 ммоль/л·мин). При внутривенном введении бусульфана в дозе 3,2 мг/кг массы тела один раз в сутки наблюдается аналогичный уровень суточной экспозиции (3600–6000 ммоль/л·мин).

Особые группы пациентов

Нарушения функции печени или почек. Влияние нарушений функции почек или печени на фармакокинетику бусульфана при внутривенном введении не изучалось.

Однако в этой популяции может быть повышен риск гепатотоксичности.

Нет данных о влиянии возраста на клиренс бусульфана, вводимого внутривенно, у пациентов в возрасте от 60 лет.

Дети

Установлена постоянная вариабельность клиренса в диапазоне 2,52–3,97 мл/мин/кг у детей в возрасте от < 6 месяцев до 17 лет. Конечный период полувыведения находился в пределах 2,24–2,5 часов.

Межсубъектная вариабельность экспозиции в плазме крови составляла менее 20 %, а внутрииндивидуальная — менее 10 %. Популяционный фармакокинетический анализ был проведён в когорте из 205 детей с равномерным распределением массы тела (от 3,5 до 62,5 кг), биологических характеристик и основных заболеваний (злокачественных и доброкачественных), что обеспечивает репрезентативность разнородной группы пациентов, проходящих ТГКП. В этом исследовании было установлено, что масса тела является основной ковариатой, влияющей на вариабельность фармакокинетики бусульфана у детей, тогда как площадь поверхности тела или возраст не оказывают значительного влияния.

Рекомендуемое дозирование для детей обеспечивало концентрацию в пределах терапевтического окна (900–1500 ммоль/л·мин) более чем у 70–90 % пациентов с массой тела ≥9 кг. Однако у детей с массой тела <9 кг наблюдалась значительная вариабельность, вследствие чего концентрация в пределах терапевтического окна (900–1500 ммоль/л·мин) достигалась лишь приблизительно у 60 % случаев. У 40 % детей с массой тела <9 кг концентрация выходила за пределы целевого диапазона, причём значения AUC были равномерно распределены: у 20 % пациентов они составляли <900 ммоль/л·мин, а у 20 % — >1500 ммоль/л·мин после введения дозы 1 мг/кг. Следовательно, у детей с массой тела <9 кг мониторинг уровней бусульфана в плазме крови (терапевтический мониторинг лекарственного средства) и соответствующая коррекция дозы будут способствовать достижению целевых концентраций лекарственного средства, особенно у очень маленьких детей и новорождённых.

Фармакокинетико-фармакодинамические связи. Успешная трансплантация у всех пациентов в исследованиях фазы II подтверждает достоверность принятых значений AUC_S. Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой была продемонстрирована через связь между частотой стоматита и значениями AUC_S у пациентов с аутологической трансплантацией, а также между повышением уровня билирубина и AUC_S у пациентов с аутологической и аллогенной трансплантациями. При этом возникновение веноокклюзионного заболевания не было связано с передозировкой.

Клинические характеристики

Показания

Применение лекарственного средства Бусульфан Мили с последующим применением циклофосфамида (БуЦи2) показано в рамках кондиционирующей терапии перед классической трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП) у взрослых пациентов, когда данная комбинация считается наилучшим доступным вариантом лечения.

Применение лекарственного средства Бусульфан Мили после применения флударабина показано в рамках кондиционирующей терапии перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП) у взрослых пациентов, которые являются кандидатами на режим кондиционирования низкой интенсивности (КНИ).

Применение лекарственного средства Бусульфан Мили с последующим применением циклофосфамида (БуЦи2) или в комбинации с мелфаланом (БуМел) показано в рамках кондиционирующей терапии перед стандартной трансплантацией клеток-предшественников костного мозга (ТКПКМ) у детей.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Клинические исследования по оценке лекарственного взаимодействия между внутривенным бусульфаном и итраконазолом не проводились. Согласно опубликованным данным исследований у взрослых, применение итраконазола пациентам, получающим высокие дозы бусульфана, может привести к снижению клиренса бусульфана. Также сообщалось о случаях повышения уровня бусульфана в плазме крови после применения метронидазола. При применении итраконазола для противогрибковой профилактики в сочетании с внутривенным введением бусульфана пациенты должны находиться под наблюдением врача с целью выявления признаков токсичности бусульфана.

Опубликованные результаты исследований у взрослых показывают, что кетобемидон (обезболивающее средство) может повышать концентрацию бусульфана в плазме крови. Следовательно, следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих лекарственных средств.

Сообщалось, что при лечении по схеме БуЦи2 у взрослых перерыв между последней пероральной дозой бусульфана и первой дозой циклофосфамида может привести к развитию токсичности. У пациентов, у которых интервал между последней пероральной дозой бусульфана и первой дозой циклофосфамида превышал 24 часа, наблюдалось снижение тяжести веноокклюзионного заболевания печени и других токсических эффектов, связанных с данной схемой лечения.

Бусульфан и флударабин не имеют общего метаболического пути.

Исследования у взрослых с использованием режима ФБ не выявили взаимодействия между внутривенным бусульфаном и флударабином.

У детей при применении схемы БуМел было установлено, что введение мелфалана менее чем через 24 часа после последней пероральной дозы бусульфана может вызывать токсичность.

Парацетамол снижает уровни глутатиона в крови и тканях и, следовательно, может привести к снижению клиренса бусульфана при применении в комбинированной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях внутривенного бусульфана пациентам вводили фенитоин или бензодиазепины для профилактики судорог (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Одновременное применение фенитоина пациентами, получавшими высокие дозы бусульфана перорально, увеличивало клиренс бусульфана за счёт индукции глутатион-S-трансферазы. Взаимодействия при применении бензодиазепинов, таких как диазепам, клоназепам и лоразепам, для профилактики судорог во время лечения высокими дозами бусульфана выявлено не было.

Данные по бусульфану не содержат доказательств индуцирующего эффекта фенитоина. Было проведено клиническое исследование II фазы для оценки влияния профилактической противосудорожной терапии на фармакокинетику бусульфана при внутривенном введении. В этом исследовании 24 взрослых пациента получали клоназепам (0,025–0,03 мг/кг массы тела/сутки путём непрерывной внутривенной инфузии) в качестве противосудорожной терапии. Фармакокинетические данные этих пациентов сравнивали с историческими данными, собранными у пациентов, получавших фенитоин. Популяционный фармакокинетический анализ данных не выявил различий в клиренсе внутривенного бусульфана при лечении фенитоином и клоназепамом, следовательно, независимо от типа применяемой профилактической противосудорожной терапии, концентрации бусульфана в плазме крови были схожими.

Не наблюдалось никакого взаимодействия при применении бусульфана в сочетании с противорвотными средствами, действующими на 5-HT3, такими как ондансетрон и гранисетрон.

При одновременном применении бусульфана и деферазирокса наблюдалось усиление действия бусульфана. Механизм, лежащий в основе этого взаимодействия, полностью не выяснен. У пациентов, получающих или недавно получавших деферазирокс, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию бусульфана в плазме крови и, при необходимости, корректировать дозу бусульфана.

Особенности применения

Лечение бусульфаном в рекомендуемой дозе и по рекомендованной схеме приводит к выраженной миелосупрессии у всех пациентов. Возможны тяжелая гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия. На протяжении всего лечения и до момента выздоровления необходимо регулярно проводить общий анализ крови с определением количества лейкоцитов и тромбоцитов.

Следует рассмотреть возможность профилактического или эмпирического применения противомикробных препаратов (антибактериальных, противогрибковых, противовирусных) для профилактики и лечения инфекций, связанных с нейтропенией. В зависимости от медицинских показаний, могут применяться препараты тромбоцитов и эритроцитов, а также факторы роста, такие как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

У взрослых пациентов общее количество нейтрофилов в среднем через 4 дня после трансплантации составляло < 0,5 × 10⁹/л у 100 % пациентов и нормализовалось в среднем через 10 и 13 дней соответственно после аутологической и аллогенной трансплантации (средняя продолжительность нейтропении составляла соответственно 6 и 9 дней). Тромбоцитопения (< 25 × 10⁹/л или требующая трансфузии тромбоцитов) возникала в среднем через 5–6 дней у 98 % пациентов. Анемия (гемоглобин <8,0 г/дл) возникала у 69 % пациентов.

У детей абсолютное количество нейтрофилов в среднем через 3 дня после трансплантации составляло < 0,5 × 10⁹/л у 100 % пациентов и нормализовалось в среднем через 5 и 18,5 дня после аутологической и аллогенной трансплантации соответственно. У детей тромбоцитопения (< 25 × 10⁹/л или требующая трансфузии тромбоцитов) возникала у 100 % пациентов. Анемия (гемоглобин <8,0 г/дл) возникала у 100 % пациентов.

В отдельных случаях может потребоваться терапевтический мониторинг лекарственных средств у детей с массой тела <9 кг, особенно у очень маленьких детей и новорождённых (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клетки при анемии Фанкони чрезвычайно чувствительны к сшивающим агентам.

Клинический опыт применения бусульфана в качестве кондиционирующей терапии перед трансплантацией костного мозга у детей с анемией Фанкони ограничен. Следовательно, лекарственное средство Бусульфан Мили следует применять с осторожностью у этой группы пациентов.

Дисфункция печени

Применение бусульфана у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Поскольку бусульфан в основном метаболизируется в печени, его следует осторожно назначать пациентам с уже существующим нарушением функции печени, особенно при тяжелом нарушении функции печени. Для ранней диагностики гепатотоксичности необходимо регулярно измерять активность аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови в течение 28 дней после трансплантации.

Окклюзионное заболевание печеночных вен — серьезное осложнение, которое может возникнуть при применении лекарственного средства Бусульфан Мили. Пациенты, ранее получавшие лучевую терапию, три и более курсов химиотерапии или трансплантацию клеток-предшественников, имеют повышенный риск этого заболевания (см. раздел «Побочные реакции»).

С осторожностью следует применять парацетамол в течение 72 часов до или во время применения лекарственного средства Бусульфан Мили, поскольку метаболизм бусульфана может замедляться (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В клинических исследованиях не наблюдалось тампонады сердца или другой специфической кардиотоксичности, связанной с бусульфаном. Однако у пациентов, получающих бусульфан, следует регулярно контролировать сердечную функцию (см. раздел «Побочные реакции»).

В исследованиях с бусульфаном был зарегистрирован один летальный случай острого респираторного дистресс-синдрома с последующей дыхательной недостаточностью, связанной с интерстициальным фиброзом легких, однако этиология в этом случае не установлена. Кроме того, бусульфан может вызывать легочную токсичность, что может усиливать действие других цитотоксических агентов. Поэтому следует обращать внимание на любые респираторные симптомы у пациентов, ранее получавших лучевую терапию средостения или легких (см. раздел «Побочные реакции»).

При применении лекарственного средства Бусульфан Мили следует рассмотреть возможность периодического мониторинга функции почек (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о случаях судорог при применении высоких доз бусульфана. При назначении рекомендуемых доз лекарственного средства Бусульфан Мили пациентам с анамнезом судорог следует соблюдать особую осторожность. Необходимо назначить соответствующую противосудорожную профилактику. Все данные исследований по профилактике судорог при лечении бусульфаном у взрослых и детей относятся к фенитоину или бензодиазепинам. Влияние этих противосудорожных средств на фармакокинетику бусульфана оценивалось в исследованиях II фазы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты должны быть информированы о повышенном риске развития вторичного неопластического заболевания. Международное агентство по изучению рака (IARC), основываясь на данных исследований у людей, классифицировало бусульфан как канцероген для человека. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала причинную связь между воздействием бусульфана и развитием рака. У пациентов с лейкемией, получавших бусульфан, наблюдалось множество различных цитологических отклонений, а у некоторых развился рак. Бусульфан считается лейкемогенным.

Фертильность

Бусульфан может снизить фертильность.

Мужчинам, применяющим лекарственное средство Бусульфан Мили, рекомендуется не планировать отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после его завершения. Также следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии из-за риска необратимого бесплодия вследствие лечения бусульфаном.

У женщин пременопаузального возраста, получавших бусульфан, часто наблюдались подавление функции яичников, аменорея и менопауза. У девочек препубертатного возраста лечение бусульфаном замедляло половое созревание из-за недостаточности функции яичников. Также сообщалось о мужской импотенции, бесплодии, потере спермы и атрофии яичек.

Растворитель диметилацетамид также может ухудшить фертильность. Известно, что диметилацетамид снижает фертильность у самцов и самок грызунов (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Беременность

ТГКП противопоказана беременным женщинам; поэтому применение лекарственного средства Бусульфан Мили в период беременности противопоказано. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (гибель эмбриона и плода и развитие пороков развития) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Данные о применении бусульфана и диметилацетамида у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Известно несколько случаев врождённых аномалий при пероральном применении низких доз бусульфана, однако связь с активным веществом не установлена. Также сделан вывод, что воздействие в III триместре беременности может привести к нарушению внутриутробного развития плода.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции как во время лечения, так и в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли бусульфан и диметилацетамид в грудное молоко. Учитывая канцерогенный потенциал бусульфана, подтверждённый исследованиями на животных и клиническими данными у людей, во время лечения бусульфаном следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Бусульфан и диметилацетамид могут ухудшить мужскую и женскую фертильность. По этой причине мужчинам рекомендуется использовать методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения, а также рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможного необратимого бесплодия (см. раздел «Особенности применения»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не применять.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство Бусульфан Мили применять под наблюдением врача, имеющего опыт проведения кондиционирующей терапии перед трансплантацией гематопоэтических клеток-предшественников.

Лекарственное средство Бусульфан Мили назначать перед трансплантацией гематопоэтических клеток-предшественников (ТГКП).

Дозирование

Бусульфан Мили в сочетании с циклофосфамидом или мелфаланом

Взрослым

Рекомендуемая доза и схема применения:

• 0,8 мг/кг массы тела бусульфана в виде двухчасовой инфузии каждые 6 часов в течение 4 дней подряд, всего 16 доз;
• затем циклофосфамид в дозе 60 мг/кг массы тела/сут в течение 2 дней, начиная не ранее чем через 24 часа после 16-й дозы лекарственного средства Бусульфан Мили (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети (от 0 до 17 лет)

Рекомендуемая доза лекарственного средства Бусульфан Мили:

Далее:

• циклофосфамид в 4 циклах в дозе 50 мг/кг массы тела

или

• разовая доза мелфалана 140 мг/м² площади тела,

начиная не ранее чем через 24 часа после 16-й дозы лекарственного средства Бусульфан Мили (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Бусульфан Мили вводить в течение 2 часов каждые 6 часов в течение 4 дней подряд — всего 16 доз — перед введением циклофосфамида или мелфалана и трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП).

Пожилые пациенты

У пациентов в возрасте от 50 лет (n = 23) терапия лекарственным средством Бусульфан Мили была успешной без коррекции дозы. Однако относительно пациентов в возрасте от 60 лет имеется лишь ограниченная информация о безопасности применения лекарственного средства Бусульфан Мили.

Пациентам в возрасте от 50 лет следует применять такие же дозы, как и пациентам в возрасте до < 50 лет (см. раздел «Фармакокинетика»).

Бусульфан Мили в сочетании с флударабином

Взрослые

Рекомендуемая доза и схема применения:

• флударабин вводить в виде однократной одночасовой инфузии в дозе 30 мг/м² в течение 5 дней подряд или в дозе 40 мг/м² площади тела в течение 4 дней подряд;
• Бусульфан Мили применять в дозе 3,2 мг/кг массы тела в виде однократной трехчасовой инфузии сразу после флударабина в течение 2 или 3 дней подряд.

Дети (от 0 до 17 лет)

Безопасность и эффективность применения схемы ФБ у детей не установлена.

Пожилые пациенты

Применение схемы ФБ у пожилых пациентов не изучалось. Однако, согласно опубликованным данным, у более чем 500 пациентов в возрасте ≥ 55 лет, получавших кондиционирующую терапию по схеме ФБ, результаты эффективности были аналогичны результатам у более молодых пациентов. Коррекция дозы не требовалась.

Пациенты с ожирением

Взрослые

Для пациентов с ожирением следует рассмотреть возможность дозирования на основе скорректированного индекса массы тела (СИМТ).

Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывается следующим образом:

ИМТ для мужчин [кг] = 50 + 0,91 × (рост [см] – 152);

ИМТ для женщин [кг] = 45 + 0,91 × (рост [см] – 152).

Скорректированный индекс массы тела (СИМТ) рассчитывается следующим образом:

СИМТ = ИМТ + 0,25 × (фактическая масса тела [кг] – ИМТ)

Дети

Этот лекарственный препарат не рекомендуется применять детям с ожирением и индексом массы тела > 30 кг/м² [масса (кг) / площадь тела (м²)], пока не будут доступны дополнительные данные.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Поскольку бусульфан выводится с мочой в умеренных количествах, коррекция дозы для этих пациентов не требуется. Однако при применении рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Побочные реакции» и раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Применение бусульфана у пациентов с нарушением функции печени не изучалось.

Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Концентрат для раствора для инфузий Бусульфан Мили следует развести перед введением. Конечная концентрация бусульфана должна составлять приблизительно 0,5 мг/мл. Лекарственное средство Бусульфан Мили следует вводить внутривенно через центральный катетер.

Меры безопасности при обращении с лекарственным средством

Следует соблюдать процедуры правильного приготовления и утилизации противоопухолевых лекарственных средств.

Все этапы приготовления должны проводиться с соблюдением строгих правил асептики, предпочтительно с использованием вытяжного шкафа с вертикальным ламинарным потоком.

Как и в случае с другими цитотоксическими соединениями, следует соблюдать осторожность при приготовлении и применении бусульфана:

• рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду,
• при попадании концентрата или разведенного раствора бусульфана на кожу или слизистые оболочки следует немедленно тщательно промыть пораженный участок водой.

Расчет количества лекарственного средства Бусульфан Мили для разведения и объема растворителя

Перед введением лекарственное средство Бусульфан Мили необходимо развести 0,9 % раствором натрия хлорида (9 мг/мл) для инъекций или 5 % раствором глюкозы для инъекций.

Объем растворителя должен быть в 10 раз больше объема лекарственного средства Бусульфан Мили, чтобы достичь конечной концентрации бусульфана приблизительно 0,5 мг/мл.

Пример расчета количества лекарственного средства Бусульфан Мили и растворителя:

• Количество лекарственного средства Бусульфан Мили (А):

где Y — масса тела пациента, D — доза бусульфана

• Количество растворителя (В):

А (мл) × 10 = В (мл)

Для приготовления конечного раствора для инфузии следует добавить (A) мл лекарственного средства Бусульфан Мили в (B) мл растворителя (0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций [9 мг/мл] или 5 % раствор глюкозы для инъекций).

Приготовление раствора для инфузии

Приготовление лекарственного средства Бусульфан Мили должны осуществлять медицинские работники с использованием стерильного оборудования.

Для приготовления раствора для инфузии использовать шприц, не изготовленный из поликарбоната, с иглой:

• набрать шприцем из флакона рассчитанный объем лекарственного средства Бусульфан Мили;
• ввести содержимое шприца в инфузионный пакет (или шприц), уже содержащий рассчитанный объем растворителя.

Всегда следует добавлять лекарственное средство Бусульфан Мили в растворитель, а не наоборот. Лекарственное средство Бусульфан Мили нельзя вводить в инфузионный пакет, не содержащий 0,9 % (9 мг/мл) раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора глюкозы для инъекций.

Разведённый раствор необходимо тщательно перемешать, несколько раз перевернув инфузионный пакет.

После разведения в 1 мл раствора для инфузии содержится 0,5 мг бусульфана.

После разведения лекарственное средство Бусульфан Мили должно представлять собой прозрачный бесцветный раствор.

Инструкции по применению

Следует промывать постоянный венозный катетер приблизительно 5 мл 0,9 % (9 мг/мл) раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора глюкозы для инъекций до и после каждой инфузии.

Остатки лекарственного средства в трубке нельзя смывать, поскольку быстрая инфузия бусульфана не изучена и не рекомендуется.

Всю указанную дозу лекарственного средства Бусульфан Мили следует вводить в течение двух или трёх часов в зависимости от схемы кондиционирующей терапии.

Небольшие объёмы препарата можно вводить в течение 2 часов с помощью электрического шприца. В этом случае следует использовать инфузионные наборы с минимальным объёмом заполнения (например, 0,3–0,6 мл), предварительно заполненные раствором лекарственного средства до начала фактической инфузии, а затем промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл) или 5 % раствором глюкозы для инъекций.

Бусульфан Мили нельзя вводить одновременно с другими внутривенными растворами.

Шприцы из поликарбоната нельзя использовать для введения лекарственного средства Бусульфан Мили.

Лекарственное средство Бусульфан Мили предназначено только для однократного применения. Использовать только прозрачный раствор, без помутнения.

Разведённый раствор

Химическая и физическая стабильность лекарственного средства после разведения 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл) подтверждена на период:

• в течение 4 часов (включая время инфузии) после разведения — при хранении при температуре 20–25 °C;
• в течение 15 часов после разведения — при хранении при температуре 2–8 °C, а далее — в течение 3 часов при температуре 20–25 °C (включая время инфузии).

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если он не был применён сразу, ответственность за время и условия хранения перед применением несёт пользователь.

Неиспользованное лекарственное средство и его отходы необходимо утилизировать в соответствии с действующими нормативными требованиями по цитотоксическим препаратам.

Лекарственное средство Бусульфан Мили не следует применять путём болюсного внутривенного введения или инъекции в периферические вены.

Каждый пациент должен получить премедикацию противосудорожным лекарственным средством для профилактики судорог, которые могут возникать при приёме высоких доз бусульфана.

Противосудорожные препараты следует вводить до первой дозы лекарственного средства Бусульфан Мили и продолжать их применение по стандартной схеме в соответствии с действующими рекомендациями на протяжении всего периода лечения.

Рекомендуется начинать введение противосудорожных препаратов за 12 часов до начала лечения, продолжать вводить во время лечения и ещё в течение периода до 24 часов после последней дозы лекарственного средства Бусульфан Мили.

В ходе исследований взрослые пациенты, а также дети для профилактики судорог получали фенитоин или бензодиазепины (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети. Детям применять лекарственное средство Бусульфан Мили с последующим применением циклофосфамида (БуЦи2) или с применением мелфалана (БуМел) в рамках кондиционирующей терапии перед стандартной трансплантацией клеток-предшественников костного мозга (ТКПКМ) в соответствии с разделом «Способ применения и дозы».

Безопасность и эффективность лекарственного средства Бусульфан Мили в сочетании с флударабином у детей не установлена.

Передозировка

Основными токсическими эффектами передозировки являются абляция костного мозга и панцитопения значительной степени, однако также могут возникать нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС), печени, лёгких и желудочно-кишечного тракта.

На сегодняшний день не известно ни одного специфического антидота для бусульфана, кроме трансплантации гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП). Если ТГКП не проводится, рекомендованная доза лекарственного средства Бусульфан Мили может привести к передозировке бусульфана. Следует внимательно наблюдать за гематологическим статусом пациента и проводить интенсивную поддерживающую терапию по указаниям врача.

В двух сообщениях указано, что бусульфан поддаётся диализу, и поэтому его следует рассматривать как возможное средство в случае передозировки. Поскольку бусульфан метаболизируется путём конъюгации с глутатионом, можно рассмотреть введение глутатиона.

Следует помнить, что передозировка лекарственного средства Бусульфан Мили также приводит к увеличению воздействия диметилацетамида. Среди основных токсических эффектов диметилацетамида у людей — гепатотоксичность и воздействие на ЦНС. Нарушения со стороны ЦНС могут предшествовать возникновению других, более серьёзных побочных эффектов. Специфического антидота для диметилацетамида не известно. В случае передозировки следует проводить общие поддерживающие мероприятия.

Побочные реакции

Резюме результатов исследования безопасности лекарственного средства

Бусульфан в сочетании с циклофосфамидом или мелфаланом

Взрослые

Данные о побочных реакциях основаны на результатах двух клинических исследований (n = 103) с применением бусульфана.

Тяжелая сердечно-сосудистая, печеночная и респираторная токсичность считалась ожидаемым следствием режима кондиционирования (абляции) и процесса трансплантации. К ним относятся инфекция и реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которые, хотя и не связаны напрямую, но являлись ключевыми причинами заболеваемости и летальности, особенно после аллогенной ТГКС.

Со стороны крови и лимфатической системы. Подавление костного мозга и иммуносупрессия являются желаемыми терапевтическими эффектами в рамках кондиционирующей терапии. Следовательно, значительная цитопения наблюдалась у всех пациентов: лейкопения — у 96 %, тромбоцитопения — у 94 %, анемия — у 88 %. Среднее время до развития нейтропении составляло 4 дня как у пациентов с аутологичной, так и с аллогенной трансплантацией. Средняя продолжительность нейтропении составляла 6 дней и 9 дней при аутологических и аллогенных трансплантациях соответственно.

Со стороны иммунной системы. Данные о частоте возникновения острой реакции «трансплантат против хозяина» (о-РТПХ) были получены в исследовании OMC-BUS-4 (аллогенные трансплантации) (n = 61). о-РТПХ была выявлена у 11 пациентов (18 %). Частота о-РТПХ III степени составляла 13 % (8/61), а III–IV степени — 5 % (3/61). Острая РТПХ считалась тяжелой у 3 пациентов. Сообщалось о хронической РТПХ (х-РТПХ), если она была тяжелой или летальной (3 случая закончились летальным исходом).

Инфекции и паразитарные инфекции. Один или несколько эпизодов инфекции имели 39 % пациентов (40/103), из которых 83 % (33/40) были классифицированы как легкие или умеренные. Пневмония имела летальный исход у 1 % (1/103) и считалась угрожающей жизни у 3 % пациентов. Другие инфекции считались тяжелыми у 3 % пациентов. Лихорадка была зарегистрирована у 87 % пациентов, из них 84 % случаев были классифицированы как легкие/умеренные, а 3 % — как тяжелые. Озноб был зарегистрирован у 47 % пациентов, он был легким/умеренным у 46 % и тяжелым у 1 %.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Печеночные токсические реакции составили 15 % от тяжелых побочных реакций. Синдром окклюзии печеночных вен (VOD) считается потенциальным осложнением кондиционирующей терапии после трансплантации. VOD была выявлена у 6 из 103 пациентов (6 %). VOD возникала у 8,2 % (5/61) пациентов с аллотрансплантатом (летальный исход у 2 пациентов) и у 2,5 % (1/42) пациентов с аутологичной трансплантацией. Также наблюдалось повышение уровня билирубина (n = 3) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) (n = 1). Два из четырех вышеуказанных пациентов с симптомами гепатотоксичности относились к группе пациентов с диагнозом VOD.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения. В исследованиях с применением бусульфана у одного пациента был диагностирован острый респираторный дистресс-синдром, приведший к летальной дыхательной недостаточности на фоне интерстициального легочного фиброза.

Дети

Данные о побочных реакциях получены в ходе клинического исследования у детей (n = 55). Тяжелые токсические реакции, влияющие на печень и дыхательную систему, рассматривались как ожидаемые последствия кондиционирующей терапии и процесса трансплантации.

Со стороны иммунной системы. Данные о частоте возникновения острой реакции «трансплантат против хозяина» (о-РТПХ) были получены у реципиентов аллотрансплантата (n = 28). У 14 пациентов (50 %) развилась о-РТПХ. Частота возникновения о-РТПХ I–II степени составляла 46,4 % (13/28), а III–IV степени — 3,6 % (1/28). О хронической РТПХ сообщали только тогда, когда она была причиной летального исхода: один пациент умер через 13 месяцев после трансплантации.

Инфекции и паразитарные инфекции. Инфекции (задокументированная и недокументированная нейтропения с лихорадкой) возникали у 89 % пациентов (49/55). Легкая/умеренная лихорадка отмечалась у 76 % пациентов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Повышение уровня трансаминаз III степени было выявлено у 24 % пациентов.

Окклюзионное заболевание печеночных вен (VOD) было зарегистрировано у 15 % (4/27) и 7 % (2/28) аутологичных и аллогенных трансплантатов соответственно. Заболевание не приводило к летальным исходам, не имело тяжелого течения и поддавалось лечению во всех случаях.

Бусульфан в комбинации с флударабином

Взрослые

Оценка профиля безопасности бусульфана в комбинации с флударабином основана на опубликованных данных клинических исследований, в которых в общей сложности 1 574 пациента получали ФБ в качестве кондиционирующей терапии сниженной интенсивности (RIC) перед трансплантацией гематопоэтических клеток-предшественников.

Подавление костного мозга и иммуносупрессия были желаемыми терапевтическими эффектами кондиционирующей терапии и поэтому не считались побочными эффектами.

Инфекции и паразитарные инфекции. Наличие инфекций или активация условно-патогенных инфекционных агентов отражает состояние иммунной системы пациента, получающего кондиционирующую терапию.

Наиболее часто проявлялись следующие инфекционные побочные эффекты: активация цитомегаловируса (30,7–80,0 %), активация вируса Эпштейна — Барр (2,3–61 %), бактериальные инфекции (32,0–38,9 %) и вирусные инфекции (1,3–17,2 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Наибольшая частота проявлений тошноты и рвоты составляла 59,1 %, а наибольшая частота стоматита — 11 %.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Предполагалось, что схемы кондиционирующего лечения, содержащие флударабин, связаны с более высокой частотой оппортунистических инфекций после трансплантации из-за иммуносупрессивного действия флударабина. Поздний геморрагический цистит через 2 недели после трансплантации, возможно, связан с вирусной инфекцией / активацией инфекции. Сообщалось о геморрагическом цистите, в частности вызванном вирусной инфекцией, с частотой 16–18,1 %.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Окклюзионное заболевание печеночных вен было зарегистрировано с частотой от 3,9 % до 15,4 %.

Летальность, связанная с лечением / безрецидивная летальность (TRM/NRM), о которой сообщали до 100 дней после трансплантации, также была проанализирована на основе обзора опубликованных данных клинических испытаний. Считалось, что летальный исход связан с вторичными нежелательными явлениями после РТПХ и не был связан с рецидивом/прогрессированием злокачественных новообразований системы кроветворения.

Наиболее частыми причинами TRM/NRM были инфекция/сепсис, РТПХ, заболевания легких и отказ органов.

Перечень побочных реакций

Частота нижеперечисленных побочных реакций определяется по следующим категориям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), редко (≥1/1000 до <1/100), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Нежелательные реакции, о которых сообщалось после выхода лекарственного средства на рынок, указаны в графе «Частота неизвестна».

Бусульфан в сочетании с циклофосфамидом или мелфаланом

Ниже перечислены нежелательные реакции, зарегистрированные у взрослых и детей более чем в единичных случаях, согласно классификации систем органов и частоты их выявления. В пределах каждой группы частоты нежелательные реакции приведены в порядке уменьшения их проявлений и степени тяжести.

* окклюзионное заболевание печеночной вены чаще возникает у детей

** сообщалось после выхода на рынок бусульфана для внутривенного введения

*** сообщалось после выхода на рынок бусульфана для перорального применения

Бусульфан в сочетании с флударабином

Ниже перечислены нежелательные реакции, зарегистрированные у взрослых и детей в более чем единичных случаях, согласно классификации систем органов и частоты их выявления. Частота отдельных побочных реакций определена по наибольшей частоте, зафиксированной в опубликованных клинических исследованиях с использованием схем RIC, в которых четко определена популяция пациентов, получавших ФБ, независимо от схем дозирования бусульфана и конечных точек.

* сообщалось в постмаркетинговый период

** в частности геморрагический цистит, вызванный вирусной инфекцией

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °С, в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости не проводились, бусульфан нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Не использовать поликарбонатные шприцы для введения лекарственного средства Бусульфан Мили.

Упаковка. По 10 мл в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Шилпа Медикеа Лимитед / Shilpa Medicare Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит 4, Фармацевтические формы СЭЗ, Участок от S-20 до S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Зеленый промышленный парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия /

Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabubnagar, Telangana, 509301, India.

Заявитель

Мили Хелскер Лимитед.

Местонахождение заявителя

2-й этаж, офисное помещение, 4 Чартфилд Хаус, Касл Стрит, Тонтон, Сомерсет, Англия, TA1 4AS, Великобритания.