Busulfán Milly
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BÚSULFAN MILÍ (BUSULFANMILI)
Composición:
Principio activo: búsulfan;
1 ml de concentrado contiene: 6 mg de búsulfan (60 mg/10 ml);
tras dilución: 1 ml de solución contiene 0,5 mg de búsulfan;
Excipientes: dimetilacetamida, polietilenglicol 400.
Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.
Propiedades físicas y químicas principales: solución incolora transparente.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Compuestos alquilantes. Alquilsulfonatos. Búsulfan.
Código ATC L01A B01.
Propiedades farmacodinámicas
Mecanismo de acción
El busulfán es un agente citotóxico potente y un agente alquilante bifuncional.
En un medio acuoso, la liberación de grupos metanosulfonato conduce a la formación de iones carbonato, que pueden provocar la alquilación del ADN, considerado el mecanismo biológico clave de la acción citotóxica de este fármaco.
Eficacia y seguridad clínicas
Busulfán en combinación con ciclofosfamida
Adultos. Los datos sobre la seguridad y eficacia del uso de busulfán en combinación con ciclofosfamida durante 2 días (regimen BuCy2) antes del trasplante estándar de células madre hematopoyéticas alogénico y/o autólogo (TCH) provienen de dos estudios clínicos (OMC-BUS-4 y OMC-BUS-3).
Se realizaron dos estudios prospectivos, abiertos y no controlados de Fase II en un grupo de pacientes con enfermedades hematológicas, principalmente en estadio avanzado.
Los pacientes incluidos en los estudios tenían leucemia aguda tras la primera remisión, durante la primera o posterior recaída, durante la primera remisión (alto riesgo) o tras una inducción fallida; leucemia mieloide crónica en fase crónica o avanzada; enfermedad de Hodgkin primaria refractaria o recidivante o linfoma no Hodgkin, así como síndrome mielodisplásico.
Los pacientes recibieron busulfán 0,8 mg/kg de peso corporal como infusión cada 6 horas, un total de 16 dosis, seguido de ciclofosfamida a una dosis de 60 mg/kg de peso corporal una vez al día durante dos días (regimen BuCy2). Los parámetros principales de eficacia en estos estudios fueron la supresión medular, el engraftamiento del injerto, la recaída y la supervivencia.
En ambos estudios, todos los pacientes recibieron busulfán según el esquema de 16/16 dosis. Ningún paciente fue retirado del estudio por efectos adversos relacionados con el uso de busulfán.
Todos los pacientes presentaron una profunda supresión medular. El tiempo hasta el aumento del recuento absoluto de neutrófilos (RAN) por encima de 0,5 × 10⁹/l fue de 13 días (rango: 9–29 días) en pacientes tras trasplante alogénico (OMC-BUS-4) y de 10 días (rango: 8–19 días) en pacientes tras trasplante autólogo (OMC-BUS-3). Todos los pacientes evaluados fueron trasplantados. No se observó rechazo primario ni secundario del injerto. La mortalidad total por cualquier causa y la mortalidad sin recaída a más de 100 días tras el trasplante alogénico fueron del 13 % (8/61) y del 10 % (6/61), respectivamente. En los receptores de trasplante autólogo no se observaron eventos letales durante el mismo período.
Niños. Los datos sobre la seguridad y eficacia del busulfán en combinación con ciclofosfamida durante 4 días (regimen BuCy4) o con melfalán (regimen BuMel) antes del trasplante estándar de células madre hematopoyéticas alogénico y/o autólogo (TCH) provienen del estudio clínico F60002 IN 101 G0.
Los pacientes recibieron el esquema de dosificación descrito en la sección «Posología y forma de administración».
Todos los pacientes presentaron una profunda supresión medular. El tiempo hasta el aumento del recuento absoluto de neutrófilos (RAN) por encima de 0,5 × 10⁹/l fue de 21 días (rango: 12–47 días) en pacientes tras trasplante alogénico y de 11 días (rango: 10–15 días) en pacientes tras trasplante autólogo. En todos los niños, el injerto fue aceptado.
No se observó rechazo primario ni secundario del injerto. El quimerismo completo se observó en el 93 % de los pacientes tras trasplante alogénico. No se registraron eventos letales relacionados con el tratamiento durante los primeros 100 días ni hasta un año tras el trasplante.
Busulfán en combinación con fludarabina
Adultos. Los datos sobre la seguridad y eficacia del busulfán en combinación con fludarabina (FB) antes del TCH alogénico provienen de resultados publicados de 7 estudios con 731 pacientes con neoplasias mieloides y linfoides, en los que el busulfán se administró por vía intravenosa una vez al día en lugar de cuatro dosis diarias.
Los pacientes recibieron un régimen de acondicionamiento que incluía fludarabina seguido inmediatamente por una dosis única diaria de busulfán de 3,2 mg/kg durante 2 o 3 días consecutivos. La dosis total de busulfán por paciente varió entre 6,4 mg/kg y 9,6 mg/kg. La combinación con fludarabina proporcionó una ablación medular adecuada, cuya intensidad fue modulada por el régimen de acondicionamiento mediante el ajuste del número de días de infusión de busulfán. En la mayoría de los estudios, el engraftamiento rápido y completo se logró en el 80–100 % de los pacientes. En la mayoría de las publicaciones se informó de quimerismo completo al día +30 en el 90–100 % de los pacientes. Los resultados a largo plazo confirmaron que la eficacia se mantuvo sin efectos inesperados.
Los datos de un reciente estudio prospectivo multicéntrico de Fase II con 80 pacientes de 18 a 65 años de edad, con diversos tumores hematológicos malignos que recibieron fludarabina y un régimen de tres días de busulfán antes del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-TCH), mostraron la posibilidad de reducir la intensidad del régimen de acondicionamiento. En este estudio, todos los pacientes excepto uno recibieron el injerto a una media de 15 días (rango: 10–23 días) tras el alo-TCH. La incidencia acumulada de recuperación de neutrófilos al día 28 fue del 98,8 % (IC del 95 % [intervalo de confianza] 85,7–99,9). El engraftamiento de plaquetas ocurrió a una media de 9 días (rango: 1–16 días) tras el alo-TCH.
La supervivencia global a dos años fue del 61,9 % (IC del 95 % 51,1–72,7). A los dos años, la mortalidad sin recaída fue del 11,3 % (IC del 95 % 5,5–19,3), y la tasa de recaída o progresión tras el alo-TCH fue del 43,8 % (IC del 95 % 31,1–55,7). La tasa de supervivencia libre de recaída según Kaplan-Meier a los dos años fue del 49,9 % (IC del 95 % 32,6–72,7).
Farmacocinética
Se han estudiado las propiedades farmacocinéticas del busulfán. La información presentada sobre el metabolismo y la eliminación se basa en los resultados de estudios con administración oral de busulfán.
Adultos
Absorción. La farmacocinética del busulfán tras la administración intravenosa se estudió en 124 pacientes tras una infusión intravenosa de dos horas — un total de 16 dosis durante 4 días. Tras la infusión intravenosa, la biodisponibilidad de la dosis de busulfán es inmediata y completa. Las concentraciones de busulfán en plasma en pacientes adultos que recibieron el fármaco por vía oral (a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal) e intravenosa (a una dosis de 0,8 mg/kg de peso corporal) fueron similares. En un análisis farmacocinético poblacional realizado en 102 pacientes, tras la exposición al busulfán se observó una baja variabilidad interindividual (CV [coeficiente de variación] = 21 %) y una baja variabilidad intra-individual (CV = 12 %).
Reparto. El volumen final de distribución (Vz) oscila entre 0,62 y 0,85 l/kg.
Las concentraciones de busulfán en el líquido cefalorraquídeo son comparables a las concentraciones en plasma, aunque probablemente no sean suficientes para garantizar una actividad antitumoral. La unión reversible del busulfán a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 7 %, mientras que la unión irreversible, principalmente a la albúmina, es aproximadamente del 32 %.
Metabolismo. El busulfán se metaboliza principalmente mediante conjugación con glutatión (espontáneamente o mediante glutatión-S-transferasa). El producto de conjugación con glutatión se metaboliza posteriormente en el hígado mediante oxidación. Se considera que ninguno de los metabolitos influye significativamente en la eficacia o toxicidad del busulfán.
Eliminación. La depuración plasmática total es de 2,25–2,74 ml/min/kg. El periodo de semivida es de 2,8 a 3,9 horas.
Aproximadamente el 30 % de la dosis administrada se excreta en la orina durante las primeras 48 horas, de los cuales el 1 % permanece sin cambios. La excreción en heces es mínima. La eliminación incompleta del fármaco puede deberse a su unión irreversible a las proteínas plasmáticas. No se puede descartar el papel de metabolitos de acción prolongada.
Linealidad. Tras la administración intravenosa de busulfán en dosis de hasta 1 mg/kg de peso corporal, se ha demostrado un aumento proporcional a la dosis de la exposición al busulfán.
En comparación con los regímenes de cuatro dosis diarias, la administración única diaria se asocia con un aumento más pronunciado de la concentración, ausencia de acumulación del fármaco y una fase de lavado (cuando el busulfán no circula en el plasma) entre administraciones. La comparación de datos de estudios farmacocinéticos, tanto dentro de un mismo estudio como entre diferentes estudios, mostró que los parámetros farmacocinéticos del busulfán permanecen inalterados independientemente de la dosis o el régimen de administración. La dosis recomendada de busulfán para administración intravenosa, ya sea como infusión única (3,2 mg/kg) o dividida en cuatro infusiones (0,8 mg/kg), probablemente proporciona un nivel comparable de concentración en plasma con una variabilidad interindividual e intra-individual similar.
Como resultado, el AUC del busulfán intravenoso dentro de la ventana terapéutica no cambia, y la eficacia objetivo de ambos regímenes es similar.
Relaciones farmacocinética-farmacodinámica. Según publicaciones científicas, la ventana terapéutica del busulfán respecto al AUC es de 900–1500 mmol/l·min por administración (equivalente a una exposición diaria de 3600–6000 mmol/l·min). En ensayos clínicos con administración intravenosa de busulfán a una dosis de 0,80 mg/kg cuatro veces al día, en el 90 % de los pacientes los valores de AUC estuvieron por debajo del límite superior (1500 mmol/l·min) y al menos en el 80 % de los pacientes se mantuvieron dentro de la ventana terapéutica objetivo (900–1500 mmol/l·min). Tras la administración intravenosa de busulfán a una dosis de 3,2 mg/kg de peso corporal una vez al día, se observa un nivel diario de exposición similar (3600–6000 mmol/l·min).
Grupos especiales de pacientes
Alteraciones de la función hepática o renal. No se ha estudiado el efecto de las alteraciones renales o hepáticas sobre la farmacocinética del busulfán tras la administración intravenosa.
Sin embargo, en esta población puede haber un riesgo aumentado de hepatotoxicidad.
No hay datos sobre el efecto de la edad sobre el aclaramiento del busulfán administrado por vía intravenosa en pacientes mayores de 60 años.
Niños
Se ha observado una variabilidad constante del aclaramiento en el rango de 2,52–3,97 ml/min/kg en niños de < 6 meses a 17 años. El periodo final de semivida estuvo entre 2,24 y 2,5 horas.
La variabilidad interindividual de la exposición en plasma fue inferior al 20 % y la intra-individual inferior al 10 %. Se realizó un análisis farmacocinético poblacional en una cohorte de 205 niños con distribución uniforme del peso corporal (de 3,5 a 62,5 kg), características biológicas y enfermedades subyacentes (malignas y benignas), lo que garantiza la representatividad de un grupo heterogéneo de pacientes sometidos a TCH. En este estudio se determinó que el peso corporal es la covariable principal que influye en la variabilidad de la farmacocinética del busulfán en niños, mientras que el área de superficie corporal o la edad no tienen un impacto significativo.
La dosificación recomendada para niños proporcionó concentraciones dentro de la ventana terapéutica (900–1500 mmol/l·min) en más del 70–90 % de los pacientes con peso corporal ≥9 kg. Sin embargo, en niños con peso corporal <9 kg se observó una variabilidad significativa, por lo que la concentración dentro de la ventana terapéutica (900–1500 mmol/l·min) se alcanzó solo en aproximadamente el 60 % de los casos. En el 40 % de los niños con peso corporal <9 kg, la concentración estuvo fuera del rango objetivo, con valores de AUC distribuidos uniformemente: en el 20 % de los pacientes fueron <900 mmol/l·min y en el 20 % >1500 mmol/l·min tras la administración de una dosis de 1 mg/kg. Por lo tanto, en niños con peso corporal <9 kg, el monitoreo de los niveles de busulfán en plasma (monitoreo terapéutico del fármaco) y el ajuste correspondiente de la dosis favorecerán el logro de concentraciones objetivo del fármaco, especialmente en niños muy pequeños y recién nacidos.
Relaciones farmacocinética-farmacodinámica. El éxito del trasplante en todos los pacientes en los estudios de Fase II confirma la validez de los valores de AUC aceptados. Se ha demostrado una relación entre farmacocinética y farmacodinámica mediante la asociación entre la frecuencia de estomatitis y los valores de AUC en pacientes con trasplante autólogo, así como entre el aumento de bilirrubina y los valores de AUC en pacientes con trasplante autólogo y alogénico. No obstante, la aparición de enfermedad oclusiva venosa no se relacionó con una sobredosis.
Características clínicas
Indicaciones
La administración del medicamento Busulfán Mili seguida posteriormente por ciclofosfamida (BuCy2) está indicada como terapia de acondicionamiento previa al trasplante clásico de células progenitoras hematopoyéticas (TPCH) en adultos cuando esta combinación se considere la mejor opción terapéutica disponible.
La administración del medicamento Busulfán Mili tras la administración de fludarabina está indicada como terapia de acondicionamiento previa al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TPCH) en adultos candidatos a un régimen de acondicionamiento de baja intensidad (RBI).
La administración del medicamento Busulfán Mili seguida de ciclofosfamida (BuCy2) o en combinación con melfalano (BuMel) está indicada como terapia de acondicionamiento previa al trasplante estándar de células progenitoras de médula ósea (TPCMO) en niños.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier excipiente.
Embarazo.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios clínicos específicos para evaluar la interacción entre el busulfán intravenoso y el itraconazol. Según datos publicados de estudios en adultos, la administración de itraconazol a pacientes que reciben altas dosis de busulfán puede provocar una reducción en el aclaramiento del busulfán. También se han notificado casos de aumento de los niveles plasmáticos de busulfán tras la administración de metronidazol. Cuando se utilice itraconazol como profilaxis antifúngica en combinación con la administración intravenosa de busulfán, los pacientes deben mantenerse bajo vigilancia médica para detectar signos de toxicidad por busulfán.
Los resultados publicados de estudios realizados en adultos indican que la cetobemidona (un analgésico) puede aumentar la concentración plasmática de busulfán. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar estos medicamentos simultáneamente.
Se ha notificado que, durante el tratamiento con el esquema BuCy2 en adultos, un intervalo entre la última dosis oral de busulfán y la primera dosis de ciclofosfamida puede provocar el desarrollo de toxicidad. Se observó una reducción en la gravedad de la enfermedad veno-oclusiva hepática y otros efectos tóxicos asociados con este esquema terapéutico en pacientes en los que el intervalo entre la última dosis oral de busulfán y la primera dosis de ciclofosfamida fue superior a 24 horas.
El busulfán y la fludarabina no comparten una vía metabólica común.
Los estudios en adultos con el régimen FB no han detectado interacción entre el busulfán intravenoso y la fludarabina.
En niños, durante la aplicación del esquema BuMel, se ha observado que la administración de melfalano menos de 24 horas después de la última dosis oral de busulfán puede provocar toxicidad.
El paracetamol reduce los niveles de glutatión en sangre y tejidos y, por lo tanto, puede provocar una disminución del aclaramiento del busulfán cuando se administra en terapia combinada (ver sección «Instrucciones de uso»).
En ensayos clínicos con busulfán intravenoso, se administró fenitoína o benzodiazepinas a los pacientes para prevenir convulsiones (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Instrucciones de uso»). La administración concomitante de fenitoína a pacientes que recibieron altas dosis orales de busulfán aumentó el aclaramiento del busulfán mediante la inducción de la glutatión-S-transferasa. No se han detectado interacciones al administrar benzodiazepinas, tales como diazepam, clonazepam y lorazepam, para la profilaxis de convulsiones durante el tratamiento con altas dosis de busulfán.
Los datos sobre el busulfán no proporcionan evidencia del efecto inductor de la fenitoína. Se realizó un ensayo clínico de Fase II para evaluar el impacto de la terapia anticonvulsivante profiláctica sobre la farmacocinética del busulfán intravenoso. En este estudio, 24 pacientes adultos recibieron clonazepam (0,025–0,03 mg/kg de peso corporal/día mediante infusión intravenosa continua) como terapia anticonvulsivante. Los datos farmacocinéticos de estos pacientes se compararon con datos históricos recopilados en pacientes que recibieron fenitoína. El análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias en el aclaramiento del busulfán intravenoso durante el tratamiento con fenitoína o clonazepam; por lo tanto, las concentraciones plasmáticas de busulfán fueron similares independientemente del tipo de terapia profiláctica anticonvulsivante utilizada.
No se ha observado ninguna interacción al administrar busulfán junto con antieméticos que actúan sobre el 5-HT3, como ondansetrón y granisetrón.
Cuando se administra busulfán junto con deferazirox, se ha observado un efecto aumentado del busulfán. El mecanismo subyacente a esta interacción no está completamente esclarecido. En pacientes que están recibiendo o han recibido recientemente deferazirox, se recomienda realizar un control regular de la concentración plasmática de busulfán y, si es necesario, ajustar la dosis de busulfán.
Características de uso
El tratamiento con busulfán en la dosis recomendada y según el esquema recomendado provoca una mielosupresión marcada en todos los pacientes. Pueden presentarse granulocitopenia grave, trombocitopenia y anemia. Durante todo el tratamiento y hasta la recuperación, se debe realizar con frecuencia un análisis sanguíneo completo con determinación del recuento de leucocitos y plaquetas.
Se debe considerar la posibilidad de aplicar profilácticamente o empíricamente agentes antiinfecciosos (antibacterianos, antifúngicos, antivirales) para prevenir y tratar infecciones asociadas con la neutropenia. Dependiendo de las indicaciones médicas, pueden administrarse concentrados de plaquetas y eritrocitos, así como factores de crecimiento, tales como el factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF).
En pacientes adultos, la cifra total de neutrófilos descendió en promedio por debajo de 0,5 × 10⁹/l a los 4 días después del trasplante en el 100 % de los pacientes, normalizándose en promedio a los 10 y 13 días tras el trasplante autólogo y alogénico, respectivamente (la duración media de la neutropenia fue de 6 y 9 días, respectivamente). La trombocitopenia (< 25 × 10⁹/l o que requiere transfusión de plaquetas) se presentó en promedio entre los días 5 y 6 en el 98 % de los pacientes. La anemia (hemoglobina <8,0 g/dl) se presentó en el 69 % de los pacientes.
En niños, el recuento absoluto de neutrófilos fue inferior a 0,5 × 10⁹/l en promedio al tercer día después del trasplante en el 100 % de los pacientes, normalizándose en promedio a los 5 y 18,5 días tras el trasplante autólogo y alogénico, respectivamente. En niños, la trombocitopenia (< 25 × 10⁹/l o que requiere transfusión de plaquetas) se presentó en el 100 % de los pacientes. La anemia (hemoglobina <8,0 g/dl) se presentó en el 100 % de los pacientes.
En casos individuales, puede ser necesario realizar un monitoreo terapéutico del medicamento en niños con peso corporal <9 kg, especialmente en niños muy pequeños y recién nacidos (ver sección «Farmacocinética»).
Las células de la anemia de Fanconi son hipersensibles a los agentes de entrecruzamiento.
La experiencia clínica con el uso de busulfán como terapia de acondicionamiento previa al trasplante de médula ósea en niños con anemia de Fanconi es limitada. Por lo tanto, el medicamento Busulfán Mili debe usarse con precaución en este grupo de pacientes.
Disfunción hepática
No se ha estudiado el uso de busulfán en pacientes con alteración de la función hepática. Dado que el busulfán se metaboliza principalmente en el hígado, debe administrarse con precaución a pacientes con alteración hepática preexistente, especialmente en casos de disfunción hepática grave. Para el diagnóstico precoz de hepatotoxicidad, se debe medir regularmente la actividad de las aminotransferasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina en suero durante los 28 días posteriores al trasplante.
La enfermedad veno-oclusiva hepática es una complicación grave que puede ocurrir durante el tratamiento con Busulfán Mili. Los pacientes que previamente han recibido radioterapia, tres o más ciclos de quimioterapia o un trasplante de células progenitoras tienen un riesgo aumentado de esta enfermedad (ver sección «Reacciones adversas»).
Se debe tener precaución al administrar paracetamol durante las 72 horas previas o durante el tratamiento con Busulfán Mili, ya que el metabolismo del busulfán puede verse ralentizado (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
En estudios clínicos no se observó taponamiento cardíaco ni otra cardiotoxicidad específica relacionada con el busulfán. Sin embargo, en pacientes que reciben busulfán se debe controlar regularmente la función cardíaca (ver sección «Reacciones adversas»).
En estudios con busulfán se ha registrado un caso fatal de síndrome de dificultad respiratoria aguda con insuficiencia respiratoria subsiguiente relacionada con fibrosis intersticial pulmonar, aunque la etiología en este caso no se ha aclarado. Además, el busulfán puede causar toxicidad pulmonar, lo que puede potenciar el efecto de otros agentes citotóxicos. Por lo tanto, se debe prestar atención a cualquier síntoma respiratorio en pacientes que previamente hayan recibido radioterapia mediastínica o pulmonar (ver sección «Reacciones adversas»).
Durante el tratamiento con Busulfán Mili, se debe considerar la posibilidad de realizar un monitoreo periódico de la función renal (ver sección «Reacciones adversas»).
Se han notificado casos de convulsiones durante el uso de altas dosis de busulfán. Al administrar las dosis recomendadas de Busulfán Mili a pacientes con antecedentes de convulsiones, se debe actuar con especial precaución. Debe administrarse profilaxis anticonvulsiva adecuada. Todos los datos de estudios sobre la prevención de convulsiones durante el tratamiento con busulfán en adultos y niños se refieren al uso de fenitoína o benzodiazepinas. El impacto de estos anticonvulsivantes sobre la farmacocinética del busulfán fue evaluado en estudios de Fase II (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Los pacientes deben ser informados sobre el riesgo aumentado de desarrollar una enfermedad neoplásica secundaria. La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC), basándose en datos obtenidos en humanos, ha clasificado al busulfán como carcinógeno para el ser humano. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha reconocido una relación causal entre la exposición al busulfán y el cáncer. En pacientes con leucemia que recibieron busulfán se han observado múltiples alteraciones citológicas, y algunos desarrollaron cáncer. El busulfán se considera leucemogénico.
Fertilidad
El busulfán puede reducir la fertilidad.
Se recomienda a los hombres que usan Busulfán Mili no planificar la paternidad durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a su finalización. También se debe considerar la posibilidad de criopreservación de semen antes del inicio del tratamiento debido al riesgo de infertilidad irreversible como consecuencia del tratamiento con busulfán.
En mujeres premenopáusicas que recibieron busulfán, frecuentemente se observó supresión de la función ovárica, amenorrea y menopausia. En niñas prepuberales, el tratamiento con busulfán retrasó la maduración debido a la insuficiencia ovárica. También se han notificado impotencia masculina, infertilidad, pérdida de esperma y atrofia testicular.
El excipiente dimetilacetamida también puede afectar negativamente la fertilidad. Se sabe que la dimetilacetamida reduce la fertilidad en machos y hembras de roedores (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Uso durante el embarazo o la lactancia
Embarazo
El TCGP está contraindicado en mujeres embarazadas; por lo tanto, el uso del medicamento Busulfán Mili durante el embarazo está contraindicado. Estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva (muerte embrionaria y fetal y malformaciones congénitas) (ver sección «Farmacocinética»).
No existen datos o son limitados sobre el uso de busulfán y dimetilacetamida en mujeres embarazadas. Se han notificado algunos casos de anomalías congénitas tras la administración oral de bajas dosis de busulfán, pero no se ha establecido una relación causal con el principio activo. Asimismo, se ha concluido que la exposición durante el tercer trimestre del embarazo puede provocar alteraciones en el desarrollo intrauterino del feto.
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces tanto durante el tratamiento como durante los 6 meses posteriores a su finalización.
Lactancia
No se sabe si el busulfán y la dimetilacetamida se excretan en la leche materna. Dado el potencial carcinogénico del busulfán, confirmado en estudios en animales y datos clínicos en humanos, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con busulfán.
Fertilidad
El busulfán y la dimetilacetamida pueden afectar negativamente la fertilidad masculina y femenina. Por esta razón, se recomienda a los hombres utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a su finalización, así como considerar la posibilidad de criopreservación de semen antes del inicio del tratamiento debido al riesgo de infertilidad irreversible (ver sección «Características de uso»).
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria
No utilizar.
Vía de administración y dosis
El medicamento Busulfán Mili debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en terapia de acondicionamiento previa al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.
El medicamento Busulfán Mili debe administrarse antes del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TPCH).
Dosificación
Busulfán Mili en combinación con ciclofosfamida o melfalano
Adultos
Dosis y esquema recomendados:
- 0,8 mg/kg de peso corporal de busulfán en forma de infusión de dos horas cada 6 horas durante 4 días consecutivos, en total 16 dosis;
- seguido de ciclofosfamida a una dosis de 60 mg/kg de peso corporal/día durante 2 días, comenzando no antes de 24 horas después de la 16.ª dosis del medicamento Busulfán Mili (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Niños (de 0 a 17 años)
Dosis recomendada del medicamento Busulfán Mili:
| Masa corporal real (kg) |
Busulfán Milí — dosis en mg/kg |
| < 9 |
1,0 |
| De 9 a < 16 |
1,2 |
| De 16 a 23 |
1,1 |
| De > 23 a 34 |
0,95 |
| > 34 |
0,8 |
A continuación:
- ciclofosfamida en 4 ciclos a una dosis de 50 mg/kg de peso corporal
o
- dosis única de melfalano de 140 mg/m² de superficie corporal,
comenzando no antes de 24 horas después de la 16.ª dosis del medicamento Busulfán Mili (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
El Busulfán Mili se administra durante 2 horas cada 6 horas durante 4 días consecutivos, en total 16 dosis, antes de la administración de ciclofosfamida o melfalano y del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH).
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de 50 años o más (n = 23), el tratamiento con el medicamento Busulfán Mili fue exitoso sin necesidad de ajuste de la dosis. Sin embargo, la información sobre la seguridad del uso del medicamento Busulfán Mili en pacientes de 60 años o más es limitada.
A los pacientes de 50 años o más se les debe administrar la misma dosis que a los pacientes menores de 50 años (véase la sección «Farmacocinética»).
Busulfán Mili en combinación con fludarabina
Adultos
Dosis y esquema recomendados:
- fludarabina administrada como infusión única de una hora a una dosis de 30 mg/m² durante 5 días consecutivos o a una dosis de 40 mg/m² de superficie corporal durante 4 días consecutivos;
- Busulfán Mili administrado a una dosis de 3,2 mg/kg de peso corporal como infusión única de tres horas inmediatamente después de la fludarabina durante 2 o 3 días consecutivos.
Niños (de 0 a 17 años)
La seguridad y eficacia del esquema FB en niños no han sido establecidas.
Pacientes de edad avanzada
No se ha estudiado la aplicación del esquema FB en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, según datos publicados, en más de 500 pacientes de 55 años o más que recibieron terapia de acondicionamiento con FB, los resultados de eficacia fueron similares a los de pacientes más jóvenes. No fue necesario ajustar la dosis.
Pacientes con obesidad
Adultos
En pacientes con obesidad, se debe considerar la posibilidad de dosificar basándose en el índice de masa corporal ajustado (IMCa).
El índice de masa corporal (IMC) se calcula así:
IMC para hombres [kg] = 50 + 0,91 × (altura [cm] – 152);
IMC para mujeres [kg] = 45 + 0,91 × (altura [cm] – 152).
El índice de masa corporal ajustado (IMCa) se calcula así:
IMCa = IMC + 0,25 × (peso corporal real [kg] – IMC)
Niños
No se recomienda el uso de este medicamento en niños con obesidad, con un índice de masa corporal > 30 kg/m² [peso (kg) / superficie corporal (m²)], hasta que estén disponibles datos adicionales.
Pacientes con alteración de la función renal
No se han realizado estudios en pacientes con alteración de la función renal. Dado que el busulfán se excreta en la orina en cantidad moderada, no se requiere ajuste de la dosis en estos pacientes. Sin embargo, se recomienda precaución durante su uso (véase la sección «Reacciones adversas» y la sección «Farmacocinética»).
Pacientes con alteración de la función hepática
No se ha estudiado el uso de busulfán en pacientes con alteración de la función hepática.
Se recomienda precaución, especialmente en pacientes con alteración grave de la función hepática (véase la sección «Precauciones de uso»).
Vía de administración
El concentrado para solución para infusión Busulfán Mili debe diluirse antes de su administración. La concentración final de busulfán debe ser aproximadamente 0,5 mg/ml. El medicamento Busulfán Mili debe administrarse por vía intravenosa a través de un catéter central.
Medidas de seguridad en el manejo del medicamento
Se deben seguir los procedimientos adecuados para la preparación y eliminación de medicamentos antineoplásicos.
Todos los pasos de preparación deben realizarse estrictamente siguiendo las normas de asepsia, preferiblemente utilizando una cabina de flujo laminar vertical.
Como ocurre con otros compuestos citotóxicos, debe tenerse precaución durante la preparación y administración del busulfán:
- se recomienda el uso de guantes y ropa protectora;
- si el concentrado o la solución diluida de busulfán entra en contacto con la piel o membranas mucosas, se debe lavar inmediatamente y cuidadosamente toda el área afectada con agua.
Cálculo de la cantidad de medicamento Busulfán Mili para disolución y cantidad de disolvente
Antes de la administración, el medicamento Busulfán Mili debe diluirse con solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml) o con solución inyectable de glucosa al 5 %.
El volumen del disolvente debe ser 10 veces mayor que el volumen del medicamento Busulfán Mili para alcanzar una concentración final de busulfán de aproximadamente 0,5 mg/ml.
Ejemplo de cálculo de la cantidad de medicamento Busulfán Mili y disolvente:
- Cantidad de medicamento Busulfán Mili (A):
| Y (kg) × D (mg/kg) |
= A (ml) |
| 6 (mg/ml) |
donde Y es la masa corporal del paciente, D es la dosis de busulfán
- Cantidad de disolvente (B):
A (ml) × 10 = B (ml)
Para preparar la solución final para perfusión, se debe añadir (A) ml del medicamento Busulfán Mili al (B) ml de disolvente (solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % [9 mg/ml] o solución inyectable de glucosa al 5 %).
Preparación de la solución para perfusión
La preparación del medicamento Busulfán Mili debe realizarse por personal sanitario utilizando material estéril.
Para la preparación de la solución para perfusión, utilizar una jeringa no de policarbonato con aguja:
- extraer con la jeringa del frasco la cantidad calculada del medicamento Busulfán Mili;
- inyectar el contenido de la jeringa en una bolsa de perfusión (o jeringa) que ya contenga la cantidad calculada de disolvente.
Siempre se debe añadir el medicamento Busulfán Mili al disolvente, y no al revés. El medicamento Busulfán Mili no puede administrarse en una bolsa de perfusión que no contenga solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % (9 mg/ml) o solución inyectable de glucosa al 5 %.
La solución diluida debe mezclarse cuidadosamente, invirtiendo varias veces la bolsa de perfusión.
Tras la dilución, cada 1 ml de solución para perfusión contiene 0,5 mg de busulfán.
Tras la dilución, el medicamento Busulfán Mili debe ser una solución transparente e incolora.
Instrucciones de uso
Se debe realizar un lavado del catéter venoso permanente con aproximadamente 5 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % (9 mg/ml) o solución inyectable de glucosa al 5 % antes y después de cada perfusión.
No debe realizarse el lavado del medicamento residual en la tubuladura, ya que la perfusión rápida de busulfán no ha sido estudiada ni se recomienda.
Toda la dosis prescrita del medicamento Busulfán Mili debe administrarse en un periodo de dos o tres horas, según el esquema de terapia de acondicionamiento.
Pequeños volúmenes del medicamento pueden administrarse en 2 horas mediante una jeringa eléctrica. En este caso, se deben utilizar sistemas de perfusión con volumen muerto mínimo (por ejemplo, 0,3–0,6 ml), que previamente deben llenarse con la solución del medicamento antes del inicio de la perfusión real, y luego lavarse con solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % (9 mg/ml) o solución inyectable de glucosa al 5 %.
Busulfán Mili no debe administrarse simultáneamente con otras soluciones intravenosas.
No deben utilizarse jeringas de policarbonato para la administración del medicamento Busulfán Mili.
El medicamento Busulfán Mili está destinado únicamente para uso único. Utilizar únicamente soluciones transparentes, sin turbidez.
Solución diluida
La estabilidad química y física del medicamento tras la dilución con solución de glucosa al 5 % o solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % (9 mg/ml) se ha confirmado durante:
- 4 horas (incluido el tiempo de perfusión) tras la dilución, si se conserva a una temperatura de 20–25 °C;
- 15 horas tras la dilución, si se conserva a una temperatura de 2–8 °C, seguido de 3 horas a temperatura de 20–25 °C (incluido el tiempo de perfusión).
Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario es responsable del tiempo y condiciones de almacenamiento antes de su uso.
El medicamento no utilizado y sus desechos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos normativos vigentes para medicamentos citotóxicos.
El medicamento Busulfán Mili no debe administrarse mediante inyección intravenosa en bolo ni por inyección en venas periféricas.
Cada paciente debe recibir una premedicación con un medicamento anticonvulsivante para prevenir convulsiones, que pueden ocurrir con dosis altas de busulfán.
Los medicamentos anticonvulsivantes deben administrarse antes de la primera dosis del medicamento Busulfán Mili y continuar su uso según el esquema habitual, de acuerdo con las recomendaciones vigentes durante todo el periodo de tratamiento.
Se recomienda comenzar la administración de medicamentos anticonvulsivantes 12 horas antes del inicio del tratamiento, continuar durante el tratamiento y mantener durante un periodo de hasta 24 horas tras la última dosis del medicamento Busulfán Mili.
Durante los estudios, los adultos y los niños recibieron fenitoína o benzodiazepinas para la prevención de convulsiones (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Niños. Administrar el medicamento Busulfán Mili a niños seguido de ciclofosfamida (BuCy2) o junto con melfalano (BuMel), como terapia de acondicionamiento previa al trasplante estándar de células progenitoras hematopoyéticas (TPCH), según se describe en la sección «Instrucciones de uso y dosis».
La seguridad y eficacia del medicamento Busulfán Mili en combinación con fludarabina en niños no han sido establecidas.
Sobredosificación
Los principales efectos tóxicos de la sobredosificación son la ablación de la médula ósea y la pancitopenia de grado significativo, aunque también pueden presentarse trastornos del sistema nervioso central (SNC), hígado, pulmones y tracto gastrointestinal.
Actualmente no se conoce ningún antídoto específico para el busulfán, excepto el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TPCH). Si no se realiza TPCH, la dosis recomendada del medicamento Busulfán Mili puede provocar una sobredosificación de busulfán. Debe vigilarse cuidadosamente el estado hematológico del paciente y aplicar una terapia de soporte intensiva según las indicaciones del médico.
En dos informes se indica que el busulfán es dializable, por lo que debe considerarse como un posible tratamiento en caso de sobredosificación. Dado que el busulfán se metaboliza mediante conjugación con glutatión, puede considerarse la administración de glutatión.
Debe tenerse en cuenta que la sobredosificación del medicamento Busulfán Mili también provoca un aumento en la exposición al dimetilacetamida. Entre los principales efectos tóxicos de la dimetilacetamida en humanos se incluyen hepatotoxicidad y efectos sobre el SNC. Los trastornos del SNC pueden preceder a otros efectos adversos más graves. No existe un antídoto específico conocido para la dimetilacetamida. En caso de sobredosificación, deben aplicarse medidas generales de soporte.
Reacciones adversas
Resumen de los resultados del estudio de seguridad del medicamento
Busulfán en combinación con ciclofosfamida o melfalán
Adultos
Los datos sobre reacciones adversas se basan en los resultados de dos estudios clínicos (n = 103) con el uso de busulfán.
Se consideró que la toxicidad grave cardiovascular, hepática y respiratoria era una consecuencia esperada del régimen de acondicionamiento (ablación) y del proceso de trasplante. Entre ellas se incluyen infecciones y la reacción de «injerto contra huésped» (GCH), que, aunque no directamente relacionadas, fueron causas clave de morbilidad y mortalidad, especialmente tras el trasplante alogénico de CTH.
Desde el punto de vista de la sangre y el sistema linfático. La supresión de la médula ósea y la inmunosupresión son efectos terapéuticos deseados dentro de la terapia de acondicionamiento. Por lo tanto, se observó citopenia significativa en todos los pacientes: leucopenia en el 96 %, trombocitopenia en el 94 % y anemia en el 88 %. El tiempo medio hasta la aparición de neutropenia fue de 4 días tanto en pacientes con trasplante autólogo como alogénico. La duración media de la neutropenia fue de 6 días y 9 días en trasplantes autólogos y alogénicos, respectivamente.
Desde el punto de vista del sistema inmune. Los datos sobre la frecuencia de aparición de la reacción aguda de «injerto contra huésped» (GCH-a) se obtuvieron del estudio OMC-BUS-4 (trasplantes alogénicos) (n = 61). La GCH-a se detectó en 11 pacientes (18 %). La frecuencia de GCH-a grado III fue del 13 % (8/61) y de grados III-IV del 5 % (3/61). La GCH aguda se consideró grave en 3 pacientes. Se notificó GCH crónica (GCH-c) cuando fue grave o letal (3 casos concluyeron con resultado letal).
Infecciones y parasitosis. Un episodio o más de infección ocurrieron en el 39 % de los pacientes (40/103), de los cuales el 83 % (33/40) se clasificaron como leves o moderadas. La neumonía tuvo resultado letal en el 1 % (1/103) y se consideró amenazante para la vida en el 3 % de los pacientes. Otras infecciones se consideraron graves en el 3 % de los pacientes. La fiebre se registró en el 87 % de los pacientes, de los cuales el 84 % se clasificaron como leves/moderadas y el 3 % como graves. Los escalofríos se registraron en el 47 % de los pacientes, siendo leves/moderados en el 46 % y graves en el 1 %.
Desde el punto de vista del hígado y las vías biliares. Las reacciones hepatotóxicas representaron el 15 % de las reacciones adversas graves. Se considera que la enfermedad veno-oclusiva (VOD) es una complicación potencial de la terapia de acondicionamiento tras el trasplante. La VOD se detectó en 6 de 103 pacientes (6 %). La VOD ocurrió en el 8,2 % (5/61) de los pacientes con trasplante alogénico (resultado letal en 2 pacientes) y en el 2,5 % (1/42) de los pacientes con trasplante autólogo. También se observó elevación de bilirrubina (n = 3) y de aspartato aminotransferasa (AST) (n = 1). Dos de los cuatro pacientes mencionados con síntomas de hepatotoxicidad pertenecían al grupo con diagnóstico de VOD.
Desde el punto de vista del sistema respiratorio, tórax y mediastino. En estudios con busulfán, un paciente fue diagnosticado con síndrome de dificultad respiratoria aguda que condujo a insuficiencia respiratoria letal sobre el fondo de fibrosis pulmonar intersticial.
Pediatría
Los datos sobre reacciones adversas se obtuvieron de un estudio clínico en niños (n = 55). Las reacciones tóxicas graves que afectan al hígado y al sistema respiratorio se consideraron consecuencias esperadas de la terapia de acondicionamiento y del proceso de trasplante.
Desde el punto de vista del sistema inmune. Los datos sobre la frecuencia de aparición de la reacción aguda de «injerto contra huésped» (GCH-a) se obtuvieron en receptores de trasplante alogénico (n = 28). La GCH-a se desarrolló en 14 pacientes (50 %). La frecuencia de GCH-a grados I-II fue del 46,4 % (13/28) y grados III-IV del 3,6 % (1/28). La GCH crónica (GCH-c) solo se notificó cuando fue causa de resultado letal: un paciente falleció 13 meses después del trasplante.
Infecciones y parasitosis. Las infecciones (neutropenia febril documentada y no documentada) ocurrieron en el 89 % de los pacientes (49/55). Fiebre leve/moderada se observó en el 76 % de los pacientes.
Desde el punto de vista del hígado y las vías biliares. Se detectó elevación de transaminasas grado 3 en el 24 % de los pacientes.
La enfermedad veno-oclusiva hepática (VOD) se registró en el 15 % (4/27) y el 7 % (2/28) de los trasplantes autólogos y alogénicos, respectivamente. La enfermedad no condujo a resultados letales, no tuvo curso grave y fue tratable en todos los casos.
Busulfán en combinación con fludarabina
Adultos
La evaluación del perfil de seguridad del busulfán en combinación con fludarabina se basa en datos publicados de estudios clínicos en los que un total de 1.574 pacientes recibieron FB como terapia de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) antes del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.
La supresión de la médula ósea y la inmunosupresión fueron efectos terapéuticos deseados de la terapia de acondicionamiento, y por lo tanto no se consideraron efectos adversos.
Infecciones y parasitosis. La presencia de infecciones o la activación de agentes infecciosos oportunistas refleja el estado del sistema inmune del paciente que recibe terapia de acondicionamiento.
Las reacciones adversas infecciosas más frecuentes fueron: activación del citomegalovirus (30,7–80,0 %), activación del virus de Epstein-Barr (2,3–61 %), infecciones bacterianas (32,0–38,9 %) e infecciones virales (1,3–17,2 %).
Desde el punto de vista del aparato gastrointestinal. La frecuencia más alta de náuseas y vómitos fue del 59,1 %, y la frecuencia más alta de estomatitis fue del 11 %.
Desde el punto de vista de los riñones y el sistema urinario. Se considera que los regímenes de tratamiento de acondicionamiento que incluyen fludarabina están asociados con una mayor frecuencia de infecciones oportunistas tras el trasplante debido al efecto inmunosupresor de la fludarabina. La cistitis hemorrágica tardía, 2 semanas tras el trasplante, posiblemente relacionada con infección viral / activación de infección. Se notificó cistitis hemorrágica, particularmente causada por infección viral, con una frecuencia del 16–18,1 %.
Desde el punto de vista del hígado y las vías biliares. La enfermedad veno-oclusiva hepática se registró con una frecuencia del 3,9 % al 15,4 %.
La mortalidad relacionada con el tratamiento / mortalidad no relacionada con recaída (TRM/NRM), notificada hasta 100 días tras el trasplante, también fue analizada basándose en una revisión de datos publicados de ensayos clínicos. Se consideró que el resultado letal estaba relacionado con efectos adversos secundarios tras la GCH y no estaba relacionado con la recaída/progresión de neoplasias hematológicas malignas.
Las causas más frecuentes de TRM/NRM fueron infección/sepsis, GCH, enfermedad pulmonar e insuficiencia orgánica.
Lista de reacciones adversas
La frecuencia de las siguientes reacciones adversas se determina según las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), raras (≥1/1000 a <1/100) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas notificadas tras la comercialización del medicamento se incluyen en la categoría «frecuencia desconocida».
Busulfán en combinación con ciclofosfamida o melfalán
A continuación se enumeran las reacciones adversas notificadas en adultos y niños en más de un caso aislado, según la clasificación por órganos y sistemas y frecuencia de aparición. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de aparición y gravedad.
| Clasificación por órganos y sistemas |
Muy frecuente |
Frecuente |
Raro |
Frecuencia desconocida |
| Infecciones e infestaciones |
Rinitis, faringitis |
|||
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Neutropenia, trombocitopenia, neutropenia febril, anemia, pancitopenia |
|||
| Trastornos del sistema inmunitario |
Reacción alérgica |
|||
| Trastornos del sistema endocrino |
Hipogonadismo ** |
|||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Anorexia, hiperglucemia, hipocalcemia, hipokalemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia |
Hiponatremia |
||
| Trastornos psiquiátricos |
Temor, depresión, insomnio |
Confusión |
Agitación, nerviosismo, alucinaciones, excitación |
|
| Trastornos del sistema nervioso |
Cefalea, mareo |
Convulsiones, encefalopatía, parálisis cerebral |
||
| Trastornos oculares |
Catarata, adelgazamiento de la córnea, lesión del cristalino *** |
|||
| Trastornos cardíacos |
Taquicardia |
Alteración del ritmo, fibrilación auricular, cardiomegalia, derrame pericárdico, pericarditis |
Extrasístoles ventriculares, bradicardia |
|
| Trastornos vasculares |
Hipertensión, hipotensión, trombosis, vasodilatación |
Trombosis de la arteria femoral, síndrome de fuga capilar sistémica |
||
| Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino |
Disnea, epistaxis, tos, hipo |
Hiperventilación, insuficiencia respiratoria, hemorragia alveolar, asma, atelectasia, derrame pleural |
Hipoxia |
Enfermedad pulmonar intersticial **, hipertensión pulmonar |
| Trastornos gastrointestinales |
Infección de la cavidad oral, diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, alteración de la digestión, ascitis, estreñimiento, molestias anales |
Vómitos con sangre, obstrucción, inflamación del esófago |
Hemorragia gastrointestinal |
Hipoplasia dental ** |
| Trastornos del sistema hepatobiliar |
Hepatomegalia, ictericia |
Enfermedad veno-oclusiva hepática * |
||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Erupción cutánea, prurito, alopecia |
Descamación de la piel, eritema, alteración de la pigmentación |
||
| Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
Dolor muscular, dolor de espalda, dolor articular |
|||
| Trastornos renales y urinarios |
Disuria, oliguria |
Hematuria, insuficiencia renal moderada |
||
| Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias |
Menopausia prematura, alteración de la función ovárica ** |
|||
| Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración |
Astenia, escalofríos, fiebre, dolor torácico, edema, hinchazón generalizada, dolor, dolor o inflamación en el lugar de inyección, inflamación de las membranas mucosas |
|||
| Pruebas de laboratorio |
Aumento de la actividad de las aminotransferasas, aumento del nivel de bilirrubina, aumento de la actividad de la gamma-glutamil transferasa (GGT), aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina, aumento de la masa corporal, sonidos respiratorios anormales, aumento del nivel de creatinina |
Aumento de la actividad de la creatina quinasa muscular, disminución de la fracción de eyección |
* la enfermedad venosa oclusiva del hígado ocurre con mayor frecuencia en niños
** notificado tras la comercialización de busulfán para administración intravenosa
*** notificado tras la comercialización de busulfán para administración oral
Busulfán en combinación con fludarabina
A continuación se enumeran las reacciones adversas registradas en adultos y niños en más de un caso único, según la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia de aparición. La frecuencia de cada reacción adversa individual se determinó según la frecuencia más alta registrada en ensayos clínicos publicados que utilizaron regímenes RIC, en los que la población de pacientes que recibieron FB estuvo claramente definida, independientemente de los esquemas de dosificación de busulfán y los puntos finales.
| Clasificación por órganos y sistemas |
Muy frecuentes |
Frecuentes |
Frecuencia desconocida |
| Infecciones e infestaciones |
Infecciones virales, activación del citomegalovirus, activación del virus de Epstein-Barr, infecciones bacterianas |
Infecciones fúngicas invasivas, infecciones pulmonares |
Absceso cerebral, celulitis, sepsis |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Neutropenia con fiebre |
||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Hipoalbúminemia, alteraciones electrolíticas, hiperglucemia |
Anorexia |
|
| Trastornos psiquiátricos |
Desorientación, estado de confusión, alucinaciones |
||
| Del sistema nervioso |
Cefalea, trastornos del sistema nervioso |
Hemorragia cerebral, encefalopatía |
|
| Del sistema cardiaco |
Arritmia fibrilatoria |
||
| Del sistema vascular |
Hipertensión |
||
| Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino |
Hemorragia pulmonar |
Insuficiencia respiratoria |
|
| Del tubo digestivo |
Náuseas, vómitos, diarrea, inflamación del esófago |
Hemorragia gastrointestinal, hipoplasia dental* |
|
| Del sistema hepatobiliar |
Enfermedad veno-oclusiva hepática |
Ictericia, alteración de la función hepática |
|
| De la piel y del tejido subcutáneo |
Erupción cutánea |
||
| De los riñones y del sistema urinario |
Cistitis hemorrágica ** |
Enfermedad renal |
Oliguria |
| Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración |
Inflamación de las mucosas |
Asthenia, edema, dolor |
|
| Pruebas de laboratorio |
Aumento de la actividad de las aminotransferasas, aumento del nivel de bilirrubina, aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina |
Aumento del nivel de creatinina |
Aumento del nivel de lactato deshidrogenasa, aumento del nivel de ácido úrico, aumento del nivel de urea, aumento de la actividad de la GGT, aumento del peso corporal |
* notificado durante el período poscomercialización
** particularmente cistitis hemorrágica causada por infección viral
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite la vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 2 años.
Condiciones de conservación
Conservar en el envase original a una temperatura de 2–8 °C, en un lugar inaccesible para los niños.
Incompatibilidad
Dado que no se han realizado estudios de compatibilidad, el busulfán no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Modo de administración y dosis».
No utilizar jeringas de policarbonato para la administración del medicamento Busulfán Milí.
Envase. 10 ml en un frasco, 1 frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
Shilpa Medíkea Limited / Shilpa Medicare Limited.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Unidad 4, Zona de Procesamiento Farmacéutico SEZ, Parcelas S-20 a S-26, Zona SEZ Farmacéutica, TSIIC, Parque Industrial Verde, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India /
Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabооbnagar, Telangana, 509301, India.
Titular del medicamento
Mili Healthcare Limited.
Dirección del titular
Planta 2, oficina, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inglaterra, TA1 4AS, Reino Unido.