Busulfan mili

INSTRUKCJA dot. stosowania leku BУСУЛЬФАН МІЛІ (BUSULFANMILI)

Skład:

substancja czynna: busulfan;

1 ml koncentratu zawiera: 6 mg busulfanu (60 mg/10 ml);

po rozcieńczeniu: 1 ml roztworu zawiera 0,5 mg busulfanu;

substancje pomocnicze: dimetyloacetamid, polietylenoglikol 400.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Związki alkilujące. Alkilsulfoniany. Busulfan.

Kod ATC L01A B01.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Busulfan mili to silny środek cytotoksyczny i dwufunkcyjny środek alkilujący.

W środowisku wodnym uwalnianie grup metanosulfonianowych prowadzi do powstawania kationów karbiniowych, które mogą powodować alkilację DNA – mechanizm ten uważa się za kluczowy biologiczny mechanizm cytotoksyczności tego środka.

Efektywność i bezpieczeństwo kliniczne

Busulfan mili w połączeniu z cyklofosfamidem

Dorośli. Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania busulfanu mili w połączeniu z cyklofosfamidem w ciągu 2 dni (schemat BuCy2) przed przeprowadzeniem standardowej allogenicznej i/lub autologicznej transplantacji komórek prekursorowych krwiotworzenia (TPKC) pochodzą z dwóch badań klinicznych (OMC-BUS-4 i OMC-BUS-3).

Przeprowadzono dwa prospektywne, otwarte, niekontrolowane badania fazy II u grupy pacjentów z chorobami hematologicznymi, najczęściej w zaawansowanym stadium.

Badania objęły pacjentów z białaczką ostrą po pierwszej remisji, w czasie pierwszego lub kolejnego nawrotu, w pierwszej remisji (wysokie ryzyko) lub po nieudanej indukcji; z przewlekłą białaczką szpikową w stadium przewlekłym lub zaawansowanym; z pierwotnie oporną lub nawrotową chorobą Hodgkina lub chłoniakami nie-Hodgkina, a także z zespołem mielodysplastycznym.

Pacjenci otrzymywali busulfan mili w dawce 0,8 mg/kg masy ciała w formie infuzji co 6 godzin, łącznie 16 dawek, a następnie cyklofosfamid w dawce 60 mg/kg masy ciała raz na dobę przez 2 dni (regimen BuCy2). Głównymi parametrami skuteczności w tych badaniach były supresja szpiku kostnego, engraftment przeszczepu, nawroty i przeżycie.

W obu badaniach wszyscy pacjenci otrzymali busulfan mili według schematu 16/16 dawek. Żaden pacjent nie został wycofany z badania z powodu działań niepożądanych związanych z podawaniem busulfanu mili.

U wszystkich pacjentów zaobserwowano głęboką supresję szpiku kostnego. Czas do wzrostu absolutnej liczby neutrofili (ALN) powyżej 0,5 × 10⁹/l wynosił 13 dni (zakres 9–29 dni) u pacjentów po transplantacjach allogennych (OMC-BUS-4) i 10 dni (zakres 8–19 dni) u pacjentów po transplantacjach autologicznych (OMC-BUS-3). Wszyscy oceniani pacjenci zostali przeszczepieni. Nie zaobserwowano pierwotnego ani wtórnego odrzucenia przeszczepu. Ogólna śmiertelność z dowolnych przyczyn oraz śmiertelność bez nawrotów po ponad 100 dniach od transplantacji allogennej wynosiła odpowiednio 13% (8/61) i 10% (6/61). U biorców transplantacji autologicznej w tym samym okresie nie odnotowano zgonów.

Dzieci. Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania busulfanu mili w połączeniu z cyklofosfamidem przez 4 dni (regimen BuCy4) lub melfanem (regimen BuMel) przed przeprowadzeniem standardowej allogenicznej i/lub autogenicznej TPKC pochodzą z badania klinicznego F60002 IN 101 G0.

Pacjenci otrzymywali dawkowanie zgodne ze schematem opisanym w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

U wszystkich pacjentów zaobserwowano głęboką supresję szpiku kostnego. Czas do wzrostu absolutnej liczby neutrofili (ALN) powyżej 0,5 × 10⁹/l wynosił 21 dni (zakres 12–47 dni) u pacjentów po transplantacjach allogennych i 11 dni (zakres 10–15 dni) u pacjentów po transplantacjach autogennych. U wszystkich dzieci przeszczepy zostały zaakceptowane.

Nie zaobserwowano pierwotnego ani wtórnego odrzucenia przeszczepu. Pełny chimeryzm zaobserwowano u 93% pacjentów po transplantacjach allogennych. W ciągu pierwszych 100 dni i do roku po transplantacji nie stwierdzono zgonów związanych z leczeniem.

Busulfan mili w połączeniu z fludarabiną

Dorośli. Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania busulfanu mili w połączeniu z fludarabiną (FB) przed allogeniczną TPKC pochodzą z opublikowanych wyników 7 badań z udziałem 731 pacjentów z nowotworami mieloidalnymi i limfoidalnymi, w których busulfan mili podawano dożylnie raz na dobę zamiast czterech dawek na dobę.

Pacjenci otrzymywali reżim kondycjonujący obejmujący podanie fludarabiny i bezpośrednio następującą infuzję jednorazowej dawki busulfanu mili 3,2 mg/kg przez 2 lub 3 dni z rzędu. Całkowita dawka busulfanu mili dla pacjenta wahała się od 6,4 mg/kg do 9,6 mg/kg. Połączone podanie fludarabiny zapewniło wystarczającą ablację szpiku kostnego, której intensywność była regulowana poprzez zmianę liczby dni infuzji busulfanu mili. W większości badań szybka i pełna engraftment została osiągnięta u 80–100% pacjentów. W większości publikacji zgłaszano pełny chimeryzm w dniu +30 u 90–100% pacjentów. Długoterminowe wyniki potwierdziły zachowanie skuteczności bez nieoczekiwanych efektów.

Dane z niedawno zakończonego wieloośrodkowego, prospektywnego badania fazy II z udziałem 80 pacjentów w wieku od 18 do 65 lat, u których zdiagnozowano różne hematologiczne nowotwory złośliwe i którzy otrzymali fludarabinę oraz trzydniowy kurs busulfanu mili przed allogeniczną transplantacją komórek macierzystych krwiotworzenia (allo-TPKC), wykazały możliwość zmniejszenia intensywności reżimu kondycjonującego. W tym badaniu wszyscy pacjenci oprócz jednego otrzymali przeszczep średnio po 15 (10–23) dniach od allo-TPKC. Skumulowana częstość regeneracji neutrofili w dniu 28 wyniosła 98,8% (95% CI [przedział ufności] 85,7–99,9). Engraftment płytek krwi występował średnio po 9 (od 1 do 16) dniach od allo-TPKC.

Ogólne dwuletnie przeżycie wyniosło 61,9% (95% CI 51,1–72,7). Po 2 latach skumulowana śmiertelność bez nawrotów wyniosła 11,3% (95% CI 5,5–19,3), a częstość nawrotów lub progresji po allo-TPKC wyniosła 43,8% (95% CI 31,1–55,7). Wskaźnik przeżycia bez nawrotów według Kaplana-Meiera po 2 latach wyniósł 49,9% (95% CI 32,6–72,7).

Farmakokinetyka

Zbadano farmakokinetyczne właściwości busulfanu mili. Przedstawione informacje dotyczące metabolizmu i eliminacji oparte są na wynikach badań dotyczących doustnego stosowania busulfanu mili.

Dorośli

Wchłanianie. Farmakokinetykę busulfanu mili po wstrzyknięciu dożylnej badano u 124 pacjentów po dwugodzinnej infuzji dożylnej – łącznie 16 dawek w ciągu 4 dni. Po infuzji dożylnej biodostępność dawki busulfanu mili jest natychmiastowa i pełna. Stężenia busulfanu mili w osoczu u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali lek doustnie (w dawce 1 mg/kg masy ciała) i dożylnie (w dawce 0,8 mg/kg masy ciała), były podobne. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u 102 pacjentów po wpływie busulfanu mili zaobserwowano niewielką międzyosobniczą (CV [współczynnik zmienności] = 21%) i wewnątrzosobniczą zmienność odpowiedzi (CV = 12%).

Rozkład. Objętość rozkładu w końcowym okresie (VZ) waha się od 0,62 do 0,85 l/kg.

Stężenia busulfanu mili w płynie mózgowo-rdzeniowym są porównywalne ze stężeniami w osoczu, jednak prawdopodobnie nie są wystarczające do zapewnienia działania przeciwnowotworowego. Odwracalne wiązanie busulfanu mili z białkami osocza wynosi około 7%, natomiast niemal całkowite wiązanie, głównie z albuminą, wynosi około 32%.

Metabolizm. Busulfan mili metabolizowany jest głównie poprzez koniugację z glutationem (spontanicznie lub przy udziale glutation-S-transferazy). Następnie produkt koniugacji z glutationem metabolizowany jest w wątrobie poprzez utlenianie. Uważa się, że żaden z metabolitów nie wpływa istotnie na skuteczność ani toksyczność busulfanu mili.

Eliminacja. Całkowity klirens osoczowy wynosi 2,25–2,74 ml/min/kg. Okres półtrwania wynosi od 2,8 do 3,9 godziny.

Około 30% podanej dawki wydala się z moczem w ciągu 48 godzin, z czego 1% pozostaje niezmienione. Wydalanie z kałem jest minimalne. Niepełne wydalanie leku może wynikać z jego niemal całkowitego wiązania z białkami osocza. Nie można wykluczyć roli metabolitów o długim działaniu.

Liniowość. Po wstrzyknięciu dożylnej busulfanu mili w dawkach do 1 mg/kg masy ciała zaobserwowano proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji na busulfan mili.

W porównaniu do schematów podawania czterokrotnie na dobę, przy podawaniu raz na dobę obserwuje się bardziej wyraźny wzrost stężenia, brak akumulacji leku i fazę wypływu (gdy busulfan mili nie krąży w osoczu) między podaniami. Porównanie danych farmakokinetycznych badań, zarówno w ramach jednego badania, jak i danych z różnych badań, wykazało, że parametry farmakokinetyczne busulfanu mili pozostają niezmienne, niezależnie od dawki lub schematu podawania. Zalecana dawka busulfanu mili do podania dożylnej, podana w formie jednorazowej infuzji (3,2 mg/kg) lub rozdzielona na 4 infuzje (0,8 mg/kg), prawdopodobnie zapewnia porównywalny poziom stężenia w osoczu z podobną międzyosobniczą i wewnątrzosobniczą zmiennością.

W rezultacie AUC busulfanu mili dożylnej w ramach okna terapeutycznego nie ulega zmianie, a docelowa skuteczność obu reżimów jest podobna.

Związki farmakokinetyczno-farmakodynamiczne. Według danych publikacji naukowych okno terapeutyczne busulfanu mili dla AUC wynosi 900–1500 mmol/l·min na jedno podanie (co odpowiada dobowej ekspozycji w zakresie 3600–6000 mmol/l·min). W badaniach klinicznych z dożylnej podawaniem busulfanu mili w dawce 0,80 mg/kg czterokrotnie na dobę u 90% pacjentów wartości AUC były poniżej górnej granicy (1500 mmol/l·min) i przynajmniej u 80% pacjentów – w zakresie docelowego okna terapeutycznego (900–1500 mmol/l·min). Przy dożylnej podawaniu busulfanu mili w dawce 3,2 mg/kg masy ciała raz na dobę obserwuje się podobny poziom dobowej ekspozycji (3600–6000 mmol/l·min).

Osobliwe grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji wątroby lub nerek. Wpływ zaburzeń nerek lub wątroby na farmakokinetykę busulfanu mili po podaniu dożylnej nie został zbadany.

Jednak w tej populacji może występować zwiększony ryzyko hepatotoksyczności.

Brak danych dotyczących wpływu wieku na klirens busulfanu mili podawanego dożylnej u pacjentów w wieku powyżej 60 lat.

Dzieci

Stwierdzono stałą zmienność klirensu w zakresie 2,52–3,97 ml/min/kg u dzieci w wieku od <6 miesięcy do 17 lat. Okres półtrwania w końcowym okresie wynosił 2,24–2,5 godziny.

Międzyosobnicza zmienność ekspozycji w osoczu wynosiła mniej niż 20%, a wewnątrzosobnicza – mniej niż 10%. Analizę populacyjną farmakokinetyczną przeprowadzono w kohorcie 205 dzieci z równomiernym rozkładem masy ciała (od 3,5 do 62,5 kg), cech biologicznych i chorób podstawowych (złośliwych i łagodnych), co zapewnia reprezentatywność zróżnicowanej grupy pacjentów poddawanych TPKC. W tym badaniu stwierdzono, że masa ciała jest główną kowariantą wpływającą na zmienność farmakokinetyki busulfanu mili u dzieci, podczas gdy powierzchnia ciała lub wiek nie mają istotnego wpływu.

Zalecane dawkowanie dla dzieci zapewniało stężenie w zakresie okna terapeutycznego (900–1500 mmol/l·min) u ponad 70–90% pacjentów o masie ciała ≥9 kg. Jednak u dzieci o masie ciała <9 kg zaobserwowano znaczącą zmienność, wskutek czego stężenie w zakresie okna terapeutycznego (900–1500 mmol/l·min) osiągano jedynie w około 60% przypadków. U 40% dzieci o masie ciała <9 kg stężenie wykraczało poza docelowy zakres, przy czym wartości AUC były równomiernie rozłożone: u 20% pacjentów były <900 mmol/l·min, a u 20% – >1500 mmol/l·min po podaniu dawki 1 mg/kg. W związku z tym u dzieci o masie ciała <9 kg monitorowanie poziomów busulfanu mili w osoczu (monitorowanie terapeutyczne leku) i odpowiednie dostosowanie dawki sprzyja osiągnięciu docelowych stężeń leku, szczególnie u bardzo małych dzieci i noworodków.

Związki farmakokinetyczno-farmakodynamiczne. Udane przeszczepienia u wszystkich pacjentów w badaniach fazy II potwierdzają wiarygodność przyjętych wartości AUC. Związek między farmakokinetyką a farmakodynamiką wykazano poprzez związek między częstością występowania stomatytu a wartościami AUC u pacjentów z przeszczepieniem autologicznym, a także między wzrostem poziomu bilirubiny a AUC u pacjentów z przeszczepieniem autologicznym i allogennym. Wystąpienie choroby zatok wątrobowych nie było związane z przedawkowaniem.

Dane kliniczne

Wskazania

Stosowanie leku Busulfan mili w połączeniu z cyklofosfamidem (BuCy2) w ramach terapii kondycjonującej przed klasyczną transplantacją komórek progenitorowych hematopoezy (TPCH) jest wskazane u dorosłych pacjentów, gdy ta kombinacja jest uznawana za najlepszą dostępną opcję leczenia.

Stosowanie leku Busulfan mili po zastosowaniu fludarabiny w ramach terapii kondycjonującej przed transplantacją komórek progenitorowych hematopoezy (TPCH) jest wskazane u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do trybu kondycjonowania o niskiej intensywności (TNi).

Stosowanie leku Busulfan mili w połączeniu z cyklofosfamidem (BuCy2) lub w kombinacji z melflanem (BuMel) w ramach terapii kondycjonującej przed standardową transplantacją komórek macierzystych szpiku kostnego (TKMS) jest wskazane u dzieci.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik pomocniczy.

Ciąża.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono konkretnych badań klinicznych oceniających interakcję lekową między dożylnym busulfanem a itrakonazolem. Według opublikowanych danych badań u dorosłych, stosowanie itrakonazolu u pacjentów otrzymujących wysokie dawki busulfanu może prowadzić do obniżenia klirensu busulfanu. Opisywano również przypadki zwiększenia stężenia busulfanu w osoczu po podaniu metronidazolu. W przypadku stosowania itrakonazolu w celu profilaktyki grzybiczej w połączeniu z dożylnym podawaniem busulfanu, pacjenci powinni być pod stałą opieką lekarza w celu wykrycia objawów toksyczności busulfanu.

Opublikowane wyniki badań przeprowadzonych u dorosłych wskazują, że ketobemidon (lek przeciwbólowy) może zwiększać stężenie busulfanu w osoczu. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Opisywano przypadki wystąpienia toksyczności w trakcie leczenia według schematu BuCy2 u dorosłych, gdy odstęp między ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu był zbyt długi. Obserwowano osłabienie przebiegu choroby wątrobowej z zatorowością żył wrotnych oraz innych efektów toksycznych związanych z tym schematem leczenia. U pacjentów, u których odstęp między ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu był dłuższy niż 24 godziny, obserwowano zmniejszenie nasilenia choroby wątrobowej z zatorowością żył wrotnych oraz innych toksycznych skutków związanych z tym schematem leczenia.

Busulfan i fludarabina nie mają wspólnych dróg metabolizmu.

Badania u dorosłych z zastosowaniem schematu FB nie wykazały interakcji między dożylnym busulfanem a fludarabiną.

U dzieci podczas stosowania schematu BuMel stwierdzono, że podanie melflanu w czasie krótszym niż 24 godziny po ostatniej doustnej dawce busulfanu może powodować toksyczność.

Paracetamol obniża poziomy glutationu we krwi i tkankach i w związku z tym może prowadzić do zmniejszenia klirensu busulfanu w przypadku stosowania w terapii skojarzonej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W badaniach klinicznych z dożylnym busulfanem pacjentom podawano fenytoinę lub benzodiazepiny w celu zapobiegania napadom drgawkowym (patrz sekcje „Sposób podania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Jednoczesne stosowanie fenytoiny u pacjentów otrzymujących wysokie dawki doustnego busulfanu zwiększało klirens busulfanu poprzez indukcję glutationu-S-transferazy. Nie stwierdzono interakcji przy stosowaniu benzodiazepin, takich jak diazepam, klonazepam i lorazepam, w celu zapobiegania napadom drgawkowym podczas leczenia wysokimi dawkami busulfanu.

Dane dotyczące busulfanu nie zawierają dowodów na indukcyjny efekt fenytoiny. Przeprowadzono badanie kliniczne fazy II w celu oceny wpływu profilaktycznej terapii przeciwdrgawkowej na farmakokinetykę dożylnego busulfanu. W tym badaniu 24 dorośli pacjenci otrzymywali klonazepam (0,025–0,03 mg/kg masy ciała/doba w formie ciągłej infuzji dożylnej) jako terapię przeciwdrgawkową. Dane farmakokinetyczne tych pacjentów porównano z danymi historycznymi zebranymi u pacjentów otrzymujących fenytoinę. Analiza populacyjna farmakokinetyki nie wykazała różnic w klirensie dożylnego busulfanu podczas leczenia fenytoiną i klonazepamem, co oznacza, że stężenia busulfanu w osoczu były podobne niezależnie od rodzaju stosowanej profilaktyki przeciwdrgawkowej.

Nie wystąpiły żadne interakcje przy stosowaniu busulfanu w połączeniu z lekami przeciwwymiotnymi działającymi na receptory 5-HT3, takimi jak ondansetron i granisetron.

W przypadku jednoczesnego stosowania busulfanu i deferasiroksu obserwowano zwiększone działanie busulfanu. Mechanizm leżący u podstaw tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony. U pacjentów, którzy otrzymują lub niedawno otrzymali deferasiroks, zaleca się regularne monitorowanie stężenia busulfanu w osoczu i, w razie potrzeby, dostosowanie dawki busulfanu.

Szczególne środki ostrożności stosowania

Leczenie busulfanem w zalecanym dawkowaniu i zgodnie z zalecanym schematem prowadzi u wszystkich pacjentów do wyraźnej mielosupresji. Może wystąpić ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, anemia. Podczas całego leczenia i aż do momentu wyzdrowienia należy często wykonywać morfologię krwi z oznaczeniem liczby leukocytów i płytek krwi.

Należy rozważyć możliwość stosowania środków zapobiegawczych lub empirycznego leczenia infekcji (antybakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych) w celu zapobiegania i leczenia infekcji związanych z neutropenią. W zależności od wskazań klinicznych można stosować przetaczanie płytek krwi i erytrocytów, a także czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF).

U dorosłych pacjentów całkowita liczba neutrofili średnio 4 dni po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 × 10⁹/l u 100% pacjentów i normalizowała się średnio po 10 i 13 dniach odpowiednio po przeszczepieniu autologicznym i allogenicznym (średni czas trwania neutropenii wynosił odpowiednio 6 i 9 dni). Trombocytopenia (< 25 × 10⁹/l lub wymagająca przetaczania płytek krwi) występowała średnio po 5–6 dniach u 98% pacjentów. Anemia (hemoglobina <8,0 g/dl) występowała u 69% pacjentów.

U dzieci bezwzględna liczba neutrofili średnio 3 dni po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 × 10⁹/l u 100% pacjentów i normalizowała się średnio po 5 i 18,5 dnia odpowiednio po przeszczepieniu autologicznym i allogenicznym. U dzieci trombocytopenia (< 25 × 10⁹/l lub wymagająca przetaczania płytek krwi) występowała u 100% pacjentów. Anemia (hemoglobina <8,0 g/dl) występowała u 100% pacjentów.

W pojedynczych przypadkach może być konieczny terapeutyczny monitoring leku u dzieci o masie ciała <9 kg, szczególnie u bardzo małych dzieci i noworodków (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Komórki z anemią Fanconiego są nadwrażliwe na czynniki powodujące wiązania krzyżowe.

Doświadczenie kliniczne stosowania busulfanu jako terapii kondycjonującej przed przeszczepieniem szpiku kostnego u dzieci z anemią Fanconiego jest ograniczone. Dlatego lek Busulfan mili należy stosować z ostrożnością u tej grupy pacjentów.

Naruszenie funkcji wątroby

Stosowanie busulfanu u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby nie zostało zbadane. Ponieważ busulfan jest głównie metabolizowany w wątrobie, należy ostrożnie przepisywać ten lek pacjentom z istniejącym zaburzeniem funkcji wątroby, szczególnie przy ciężkim uszkodzeniu wątroby. W celu wczesnego rozpoznania hepatotoksyczności należy regularnie oznaczać aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny w surowicy krwi przez 28 dni po przeszczepieniu.

Zespół obturacyjny żyły wątrobowej to poważne powikłanie, które może wystąpić podczas stosowania leku Busulfan mili. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali radioterapię, trzy lub więcej cykli chemioterapii lub przeszczepienie komórek prekursorowych, mają zwiększone ryzyko wystąpienia tej choroby (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Należy ostrożnie stosować paracetamol w ciągu 72 godzin przed lub podczas stosowania leku Busulfan mili, ponieważ metabolizm busulfanu może być spowolniony (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W badaniach klinicznych nie obserwowano tamponady serca ani innej specyficznej kardiotoxyczności związanej z busulfanem. Jednak u pacjentów otrzymujących busulfan należy regularnie monitorować funkcję serca (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W badaniach z udziałem busulfanu odnotowano jeden przypadek śmiertelny ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej z późniejszą niewydolnością oddechową związaną z włóknieniem międzywątrobym płuc, jednak etiologia w tym przypadku nie została wyjaśniona. Ponadto busulfan może powodować toksyczność płuc, co może nasilać działanie innych środków cytotoksycznych. Dlatego należy zwracać uwagę na wszelkie objawy ze strony układu oddechowego u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali radioterapię klatki piersiowej lub płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Podczas stosowania leku Busulfan mili należy rozważyć możliwość okresowego monitorowania funkcji nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zgłaszano przypadki drgawek podczas stosowania wysokich dawek busulfanu. Przy przepisywaniu zalecanych dawek leku Busulfan mili pacjentom z wywiadem drgawek należy zachować szczególną ostrożność. Należy zastosować odpowiednią profilaktykę przeciwdrgawkową. Wszystkie dane badań dotyczące profilaktyki drgawek podczas leczenia busulfanem u dorosłych i dzieci dotyczą fenytoiny lub benzodiazepin. Wpływ tych leków przeciwdrgawkowych na farmakokinetykę busulfanu oceniano w badaniach fazy II (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci powinni być poinformowani o zwiększonym ryzyku rozwoju wtórnego nowotworu. Międzynarodowe Agencja Badań nad Rakiem (IARC), opierając się na danych uzyskanych u ludzi, sklasyfikowała busulfan jako rakotwórczy dla człowieka. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) uznała związek przyczynowy między działaniem busulfanu a rakiem. U pacjentów z białaczką, którzy otrzymywali busulfan, zaobserwowano wiele różnych odchyleń cytopatologicznych, a u niektórych rozwinął się rak. Busulfan jest uważany za leukogeniczny.

Plodność

Busulfan może obniżyć płodność.

Mężczyznom stosującym lek Busulfan mili zaleca się nie planować ojcostwa podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Należy również rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii ze względu na ryzyko nieodwracalnego bezpłodzia spowodowanego leczeniem busulfanem.

U kobiet w wieku przedmenopauzalnym, które otrzymywały busulfan, często występowało zahamowanie czynności jajników, amenorée i przedwczesna menopauza. U dziewcząt w okresie przedpłciowym leczenie busulfanem opóźniało dojrzewanie ze względu na niedostateczność czynności jajników. Zgłaszano również impotencję u mężczyzn, bezpłodzie, utratę nasienia i zanik jąder.

Rozpuszczalnik dimetyloacetamid może również pogorszyć płodność. Wiadomo, że dimetyloacetamid obniża płodność u samców i samic gryzoni (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

SCTK jest przeciwwskazana u ciężarnych kobiet; dlatego stosowanie leku Busulfan mili w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą (śmiertelność embrionów i płodów oraz występowanie wad rozwojowych) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Brak danych lub są one ograniczone dotyczące stosowania busulfanu i dimetyloacetamidu u ciężarnych kobiet. Znane są pojedyncze przypadki wad wrodzonych po doustnym stosowaniu niskich dawek busulfanu, jednak związek z substancją czynną nie został potwierdzony. Stwierdzono również, że wpływ w III trymestrze ciąży może prowadzić do zaburzeń rozwoju wewnątrzmacicznego płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne zarówno podczas leczenia, jak i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy busulfan i dimetyloacetamid przenikają do mleka matki. Ze względu na potencjał rakotwórczy busulfanu potwierdzony badaniami na zwierzętach i danymi z badań klinicznych u ludzi, podczas leczenia busulfanem należy przerwać karmienie piersią.

Plodność

Busulfan i dimetyloacetamid mogą pogorszyć męską i żeńską płodność. Z tego powodu mężczyznom zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych podczas leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, a także rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość nieodwracalnego bezpłodzia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn

Nie stosować.

Sposób stosowania i dawki

Lek Busulfan mili należy stosować pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w przeprowadzaniu terapii kondycjonującej przed przeszczepieniem komórek progenitorowych krwiotworczych.

Lek Busulfan mili należy stosować przed przeszczepieniem komórek progenitorowych krwiotworczych (TPKP).

Dawkowanie

Busulfan mili w połączeniu z cyklofosfamidem lub melflanem

Dorośli

Zalecana dawka i schemat stosowania:

• 0,8 mg/kg masy ciała busulfanu w postaci dwugodzinnej infuzji co 6 godzin przez 4 kolejne dni, łącznie 16 dawek;
• następnie cyklofosfamid w dawce 60 mg/kg masy ciała/doba przez 2 dni, rozpoczynając nie wcześniej niż 24 godziny po 16. dawce leku Busulfan mili (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Dzieci (od 0 do 17 roku życia)

Zalecana dawka leku Busulfan mili:

Dalej:

• cyklofosfamid w 4 cyklach w dawce 50 mg/kg masy ciała

lub

• dawka pojedyncza melflanu 140 mg/m2 powierzchni ciała,

rozpoczynając nie wcześniej niż po 24 godzinach od 16. dawki leku Busulfan mili (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Busulfan mili podaje się przez 2 godziny co 6 godzin przez 4 kolejne dni – łącznie 16 dawek – przed podaniem cyklofosfamidu lub melflanu oraz przeszczepieniem komórek macierzystych krwiotwórczych (TKKK).

Pacjenci starsi

U pacjentów w wieku od 50 lat (n = 23) terapia lekiem Busulfan mili była skuteczna bez konieczności dostosowywania dawki. Jednak informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Busulfan mili u pacjentów w wieku od 60 lat są ograniczone.

Pacjentom w wieku od 50 lat należy stosować takie same dawki jak pacjentom w wieku poniżej 50 lat (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Busulfan mili w połączeniu z fludarabyną

Dorośli

Zalecana dawka i schemat podawania:

• fludarabina podawana jako jednorazowa infuzja jednogodzinna w dawce 30 mg/m2 przez 5 kolejnych dni lub w dawce 40 mg/m2 powierzchni ciała przez 4 kolejne dni;
• Busulfan mili stosowany w dawce 3,2 mg/kg masy ciała jako jednorazowa trzygodzinna infuzja bezpośrednio po fludarabynie przez 2 lub 3 kolejne dni.

Dzieci (od 0 do 17 lat)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania schematu FB u dzieci nie zostały ustalone.

Pacjenci starsi

Stosowania schematu FB u pacjentów starszych nie badano. Jednak zgodnie z opublikowanymi danymi, u ponad 500 pacjentów w wieku ≥ 55 lat, którzy otrzymywali terapię kondycjonującą z FB, wyniki skuteczności były podobne jak u młodszych pacjentów. Dostosowanie dawki nie było konieczne.

Pacjenci z otyłością

Dorośli

U pacjentów z otyłością należy rozważyć możliwość dawkowania na podstawie skorygowanego wskaźnika masy ciała (SWMC).

Wskaźnik masy ciała (WMC) oblicza się następująco:

WMC dla mężczyzn [kg] = 50 + 0,91 × (wzrost [cm] – 152);

WMC dla kobiet [kg] = 45 + 0,91 × (wzrost [cm] – 152).

Skorygowany wskaźnik masy ciała (SWMC) oblicza się następująco:

SWMC = WMC + 0,25 × (rzeczywista masa ciała [kg] – WMC)

Dzieci

Zastosowanie tego leku dzieciom z otyłością, z wskaźnikiem masy ciała > 30 kg/m2 [masa (kg) / powierzchnia ciała (m2)], nie jest zalecane, dopóki nie będą dostępne dodatkowe dane.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Ponieważ busulfan jest wydalany z moczem w umiarkowanych ilościach, korekta dawki u tych pacjentów nie jest konieczna. Jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania (patrz sekcja „Działania niepożądane” i sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Stosowanie busulfanu u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby nie zostało zbadane.

Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sposób podania

Stężony roztwór do infuzji Busulfan mili należy rozcieńczyć przed podaniem. Ostateczne stężenie busulfanu powinno wynosić około 0,5 mg/ml. Lek Busulfan mili należy podawać dożylnie przez kaniulę centralną.

Środki ostrożności przy obchodzeniu się z lekiem

Należy przestrzegać procedur przygotowania i utylizacji leków przeciwnowotworowych.

Wszystkie etapy przygotowania powinny odbywać się z surowym przestrzeganiem zasad aseptyki, najlepiej przy użyciu szafki wyciągowej z pionowym przepływem laminarnym.

Tak jak w przypadku innych związków cytotoksycznych, należy zachować ostrożność podczas przygotowywania i stosowania busulfanu:

• zaleca się stosowanie rękawic i odzieży ochronnej,
• w przypadku kontaktu stężonego lub rozcieńczonego roztworu busulfanu z skórą lub błonami śluzowymi należy natychmiast dokładnie przemyć dotknięty obszar wodą.

Obliczenie ilości leku Busulfan mili do rozcieńczenia i ilości rozcieńczalnika

Przed podaniem lek Busulfan mili należy rozcieńczyć 0,9 % roztworem chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań lub 5 % roztworem glukozy do wstrzykiwań.

Objętość rozcieńczalnika powinna być 10 razy większa niż objętość leku Busulfan mili, aby osiągnąć końcowe stężenie busulfanu około 0,5 mg/ml.

Przykład obliczenia ilości leku Busulfan mili i rozcieńczalnika:

• Ilość leku Busulfan mili (A):

gdzie Y — masa ciała pacjenta, D — dawka busulfanu

• Ilość rozpuszczalnika (B):

A (ml) × 10 = B (ml)

Aby przygotować ostateczny roztwór do infuzji, należy dodać (A) ml leku Busulfan mili do (B) ml rozpuszczalnika (0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań [9 mg/ml] lub 5 % roztwór glukozy do wstrzykiwań).

Przygotowanie roztworu do infuzji

Przygotowanie leku Busulfan mili powinno być wykonywane przez personel medyczny z użyciem sterylnego sprzętu.

Do przygotowania roztworu do infuzji należy użyć strzykawki niezwiązanej z poliwęglanem z igłą:

• za pomocą strzykawki pobrać z fiolki obliczoną objętość leku Busulfan mili;
• wprowadzić zawartość strzykawki do worka do infuzji (lub strzykawki), który zawiera już obliczoną objętość rozpuszczalnika.

Zawsze należy dodawać lek Busulfan mili do rozpuszczalnika, a nie odwrotnie. Leku Busulfan mili nie wolno wprowadzać do worka do infuzji, który nie zawiera 0,9 % (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5 % roztworu glukozy do wstrzykiwań.

Rozcieńczony roztwór należy dokładnie wymieszać, kilkakrotnie odwracając worek do infuzji.

Po rozcieńczeniu w 1 ml roztworu do infuzji znajduje się 0,5 mg busulfanu.

Po rozcieńczeniu lek Busulfan mili powinien stanowić przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Instrukcje dotyczące stosowania

Należy przemywać stały kaniulowany żylny kateter około 5 ml 0,9 % (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5 % roztworu glukozy do wstrzykiwań przed i po każdej infuzji.

Zawartości leku pozostałej w rurce nie można wypłukiwać, ponieważ szybka infuzja busulfanu nie była badana i nie jest zalecana.

Całą wskazaną dawkę leku Busulfan mili należy podawać w ciągu dwóch lub trzech godzin, w zależności od schematu terapii kondycjonującej.

Niewielkie objętości leku można podawać w ciągu 2 godzin za pomocą elektrycznej pompy strzykawkowej. W takim przypadku należy używać zestawów do infuzji o minimalnej pojemności napełnienia (np. 0,3–0,6 ml), które należy wstępnie napełnić roztworem leku przed rozpoczęciem rzeczywistej infuzji, a następnie przemyć 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań (9 mg/ml) lub 5 % roztworem glukozy do wstrzykiwań.

Leku Busulfan mili nie wolno podawać jednocześnie z innymi roztworami dożylnymi.

Nie wolno używać strzykawek z poliwęglanu do podawania leku Busulfan mili.

Lek Busulfan mili przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Należy stosować wyłącznie przezroczysty roztwór, bez zmętnienia.

Rozcieńczony roztwór

Stabilność chemiczna i fizyczna leku po rozcieńczeniu 5 % roztworem glukozy lub 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań (9 mg/ml) została potwierdzona w okresie:

• przez 4 godziny (włącznie z czasem infuzji) po rozcieńczeniu — w przypadku przechowywania w temperaturze 20–25 °C;
• przez 15 godzin po rozcieńczeniu — w przypadku przechowywania w temperaturze 2–8 °C, a następnie przez 3 godziny w temperaturze 20–25 °C (włącznie z czasem infuzji).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być stosowany natychmiast. Jeśli nie zostanie zastosowany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik.

Nieużywany lek oraz jego odpady należy utylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami dotyczącymi leków cytotoksycznych.

Leku Busulfan mili nie należy stosować w formie dożylnej bolusowej ani wstrzykiwać do żył obwodowych.

Każdy pacjent powinien otrzymać premedykację lekiem przeciwpadaczkowym w celu zapobiegania napadom padaczkowym, które mogą wystąpić po podaniu wysokich dawek busulfanu.

Leki przeciwpadaczkowe należy podawać przed pierwszą dawką leku Busulfan mili i kontynuować ich stosowanie zgodnie ze standardowym schematem zgodnie z obowiązującymi zaleceniami przez cały okres leczenia.

Zaleca się rozpoczęcie podawania leków przeciwpadaczkowych 12 godzin przed rozpoczęciem leczenia, kontynuowanie podczas leczenia oraz przez okres do 24 godzin po podaniu ostatniej dawki leku Busulfan mili.

W badaniach dorośli pacjenci, jak i dzieci otrzymywali w celu zapobiegania napadom padaczkowym fenytoinę lub pochodne benzodiazepiny (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Dzieci. Lek Busulfan mili stosuje się u dzieci w połączeniu z cyklofosfamidem (BuCy2) lub melfalanem (BuMel) w ramach terapii kondycjonującej przed standardową transplantacją komórek macierzystych szpiku kostnego (TKMSK) zgodnie z sekcją „Sposób stosowania i dawki”.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Busulfan mili w połączeniu z fludarabiną u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie

Główne toksyczne skutki przedawkowania to ablacja szpiku kostnego i znaczny stopień pancytopenii, ale mogą również wystąpić zaburzenia ze strony układu nerwowego środkowego (CNS), wątroby, płuc i przewodu pokarmowego.

Nie znano na dzień dzisiejszy żadnego specyficznego antydota na busulfan, z wyjątkiem transplantacji komórek macierzystych hematopoezy (TKMH). Jeśli TKMH nie jest przeprowadzana, zalecana dawka leku Busulfan mili może prowadzić do przedawkowania busulfanu. Należy dokładnie monitorować stan hematologiczny pacjenta i przeprowadzać intensywną terapię wspomagającą zgodnie z zaleceniami lekarza.

W dwóch doniesieniach stwierdzono, że busulfan poddaje się dializie, dlatego należy rozważyć jego zastosowanie w przypadku przedawkowania. Ponieważ busulfan metabolizuje się poprzez koniugację z glutationem, można rozważyć podanie glutationu.

Należy pamiętać, że przedawkowanie leku Busulfan mili prowadzi również do zwiększonego wpływu dimetyloacetamidu. Główne toksyczne skutki dimetyloacetamidu u ludzi to hepatotoksyczność i działanie na ośrodkowy układ nerwowy (CNS). Zaburzenia ze strony CNS mogą poprzedzać pojawienie się innych, bardziej poważnych działań niepożądanych. Nie istnieje znane specyficzne antydota na dimetyloacetamid. W przypadku przedawkowania należy stosować ogólne środki wspomagające.

Skutki uboczne

Podsumowanie wyników badania bezpieczeństwa leku

Busulfan w połączeniu z cyklofosfamidem lub melflanem

Dorośli

Dane dotyczące skutków ubocznych oparte są na wynikach dwóch badań klinicznych (n = 103) z zastosowaniem busulfanu.

Ciężkie toksyczności układu sercowo-naczyniowego, wątrobowego i oddechowego uznawane były za oczekiwane skutki reżimu kondycjonującego (ablacyjnego) oraz procesu transplantacji. Do tych powikłań należą infekcje oraz reakcja „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD), które, choć nie są bezpośrednio związane, stanowiły kluczowe przyczyny zachorowalności i śmiertelności, szczególnie po allogeicznej TKKM.

Ze strony krwi i układu limfatycznego. Supresja szpiku kostnego i immunosupresja są pożądanymi efektami terapeutycznymi w ramach terapii kondycjonującej. W związku z tym znacząca cytopenia występowała u wszystkich pacjentów: leukopenia – u 96%, trombocytopenia – u 94%, anemia – u 88%. Średni czas wystąpienia neutropenii wynosił 4 dni zarówno u pacjentów po transplantacji autologicznej, jak i allogeicznej. Średnia długość trwania neutropenii wynosiła odpowiednio 6 i 9 dni po transplantacji autologicznej i allogeicznej.

Ze strony układu odpornościowego. Dane dotyczące częstości występowania ostrych reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (o-GvHD) pochodzą z badania OMC-BUS-4 (transplantacje allogeiczne) (n = 61). o-GvHD wystąpiła u 11 pacjentów (18%). Częstość występowania o-GvHD stopnia III wynosiła 13% (8/61), a stopni III-IV – 5% (3/61). Ostra GvHD uznawana była za ciężką u 3 pacjentów. O przewlekłej GvHD (p-GvHD) informowano tylko wtedy, gdy była ciężka lub śmiertelna (3 przypadki zakończone śmiertelnie).

Infekcje i infestacje. Co najmniej jeden epizod infekcji wystąpił u 39% pacjentów (40/103), z czego 83% (33/40) sklasyfikowano jako łagodne lub umiarkowane. Pneumonia miała śmiertelny przebieg u 1% (1/103) i uznawana była za zagrożenie życia u 3% pacjentów. Inne infekcje uznawane były za ciężkie u 3% pacjentów. Gorączka została zarejestrowana u 87% pacjentów, z czego 84% przypadków sklasyfikowano jako łagodne/umiarkowane, a 3% – jako ciężkie. Dreszcze odnotowano u 47% pacjentów, były one łagodne/umiarkowane u 46% i ciężkie u 1%.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych. Reakcje hepatotoksyczne stanowiły 15% ciężkich skutków ubocznych. Zespół obturacyjny wątrobowy (VOD) uznawany jest za potencjalne powikłanie terapii kondycjonującej po transplantacji. VOD stwierdzono u 6 z 103 pacjentów (6%). VOD występował u 8,2% (5/61) pacjentów po transplantacji allogeicznej (przypadki śmiertelne u 2 pacjentów) i u 2,5% (1/42) pacjentów po transplantacji autologicznej. Zaobserwowano również podwyższenie stężenia bilirubiny (n = 3) i asparaginianaminotransferazy (AspAT) (n = 1). Dwóch z czterech wyżej wymienionych pacjentów z objawami hepatotoksyczności należało do grupy z rozpoznaniem VOD.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i przepony. W badaniach z zastosowaniem busulfanu u jednego pacjenta zdiagnozowano ostre zespoły ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), prowadzące do śmiertelnej niewydolności oddechowej na tle włóknienia międzywistowatego płuc.

Dzieci

Dane dotyczące skutków ubocznych pochodzą z badania klinicznego przeprowadzonego u dzieci (n = 55). Ciężkie reakcje toksyczne wpływające na wątrobę i układ oddechowy uznawane były za oczekiwane skutki terapii kondycjonującej i procesu transplantacji.

Ze strony układu odpornościowego. Dane dotyczące częstości występowania ostrych reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (o-GvHD) pochodzą z grupy odbiorców allogeicznych przeszczepów (n = 28). U 14 pacjentów (50%) rozwinęła się o-GvHD. Częstość występowania o-GvHD stopnia I–II wynosiła 46,4% (13/28), a stopnia III–IV – 3,6% (1/28). O przewlekłej GvHD informowano tylko wtedy, gdy była przyczyną śmierci: jeden pacjent zmarł 13 miesięcy po transplantacji.

Infekcje i infestacje. Infekcje (udokumentowana i nieudokumentowana neutropenia z gorączką) występowały u 89% pacjentów (49/55). Łagodna/umiarkowana gorączka występowała u 76% pacjentów.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych. Podwyższenie poziomu transaminaz stopnia 3 stwierdzono u 24% pacjentów.

Zespół obturacyjny wątrobowy (VOD) zarejestrowano odpowiednio u 15% (4/27) i 7% (2/28) pacjentów po transplantacji autologicznej i allogeicznej. Choroba nie prowadziła do zgonów, nie miała ciężkiego przebiegu i poddawała się leczeniu we wszystkich przypadkach.

Busulfan w kombinacji z fludarabiną

Dorośli

Ocena profilu bezpieczeństwa busulfanu w połączeniu z fludarabiną oparta jest na opublikowanych danych z badań klinicznych, w których łącznie 1 574 pacjentów otrzymywało schemat FB jako terapię kondycjonującą o zmniejszonej intensywności (RIC) przed transplantacją komórek macierzystych krwiotwórczych.

Supresja szpiku kostnego i immunosupresja były pożądanymi efektami terapeutycznymi terapii kondycjonującej i dlatego nie uznawano ich za skutki uboczne.

Infekcje i infestacje. Obecność infekcji lub aktywacja oportunistycznych czynników infekcyjnych odzwierciedla stan układu odpornościowego pacjenta poddanego terapii kondycjonującej.

Najczęściej występujące infekcyjne skutki uboczne to: aktywacja wirusa cytomegalii (30,7–80,0%), aktywacja wirusa Epsteina-Barr (2,3–61%), infekcje bakteryjne (32,0–38,9%) oraz infekcje wirusowe (1,3–17,2%).

Ze strony przewodu pokarmowego. Najwyższa częstość występowania nudności i wymiotów wynosiła 59,1%, a najwyższa częstość stomatytu – 11%.

Ze strony nerek i układu moczowego. Przypuszcza się, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające fludarabinę wiążą się z wyższą częstością infekcji oportunistycznych po transplantacji z powodu immunosupresyjnego działania fludarabiny. Późny cewnik krwawy pojawiający się 2 tygodnie po transplantacji może być związany z infekcją wirusową / aktywacją infekcji. O cewniku krwawym, w szczególności wywołanym infekcją wirusową, informowano z częstością 16–18,1%.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych. Zespół obturacyjny wątrobowy (VOD) zarejestrowano z częstością od 3,9% do 15,4%.

Śmiertelność związana z leczeniem / bezprzyczynowa śmiertelność (TRM/NRM), o której informowano w ciągu 100 dni po transplantacji, została również przeanalizowana na podstawie przeglądu opublikowanych danych z badań klinicznych. Śmiertelność uznawano za związaną z późnymi niepożadanymi zjawiskami po GvHD i nie była związana z nawrotem/rozwojem nowotworów układu krwiotwórczego.

Najczęstszymi przyczynami TRM/NRM były infekcje/sepsa, GvHD, choroby płuc i niewydolność narządów.

Lista skutków ubocznych

Częstość poniższych skutków ubocznych określona jest według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), częstość nieznana (niemożliwe do ustalenia na podstawie dostępnych danych).

Niepożądane reakcje zgłoszone po wprowadzeniu leku na rynek umieszczono w kategorii „częstość nieznana”.

Busulfan w połączeniu z cyklofosfamidem lub melflanem

Poniżej wymieniono niepożądane reakcje zarejestrowane u dorosłych i dzieci w więcej niż pojedynczych przypadkach, sklasyfikowane według układów narządów i częstości występowania. W ramach każdej grupy częstości reakcje niepożądane są wymienione w kolejności malejącej ich nasilenia i ciężkości.

* zespół obturacyjny żyły wrotnej występuje częściej u dzieci

** zgłaszano po wprowadzeniu na rynek busulfanu do wstrzykiwania dożylnego

*** zgłaszano po wprowadzeniu na rynek busulfanu do stosowania doustnego

Busulfan w połączeniu z fludarabiną

Poniżej wymieniono niepożądane reakcje zaobserwowane u dorosłych i dzieci w więcej niż pojedynczych przypadkach, sklasyfikowane według układów narządów i częstości występowania. Częstość poszczególnych działań niepożądanych określono na podstawie najwyższej częstości odnotowanej w opublikowanych badaniach klinicznych stosowania schematów RIC, w których wyraźnie zdefiniowano populację pacjentów otrzymujących FB, niezależnie od schematów dawkowania busulfanu i punktów końcowych.

* zgłaszane w okresie pogwarancyjnym

** w szczególności cystytis hemorragica wywołana infekcją wirusową

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres przydatności do użycia. 2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze 2–8 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność

Ponieważ nie przeprowadzono badań zgodności, busulfanu nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem tych wymienionych w punkcie „Sposób i dawka stosowania”.

Nie należy stosować strzykawek z poliwęglanu do podania leku Busulfan mili.

Opakowanie. 10 ml w fiolce, 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria sprzedaży. Na receptę.

Producent.

Shilpa Medicare Limited / Shilpa Medicare Limited.

Miejsce produkcji oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, Indie /
Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.

Wniosek składający

Mili Healthcare Limited.

Adres siedziby składającego wniosek

Piętro 2, pomieszczenie biurowe, 4 Chardfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Anglia, TA1 4AS, Wielka Brytania.