Busulfano Milly
UcrainaIndice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO BUSULFAN MILLY (BUSULFANMILI)
Composizione:
Principio attivo: busulfano;
1 ml di concentrato contiene: 6 mg di busulfano (60 mg/10 ml);
dopo ricostituzione: 1 ml di soluzione contiene 0,5 mg di busulfano;
Eccipienti: dimetilacetammide, polietilenglicole 400.
Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Composti alchilanti. Alchilsolfonati. Busulfano.
Codice ATC L01A B01.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Mecanismo d'azione
Busulfano Milly è un agente citotossico potente e un agente alchilante bifunzionale.
In ambiente acquoso, il rilascio dei gruppi metansolfonato porta alla formazione di ioni carbonato, che possono causare l’alchilazione del DNA, considerata il meccanismo biologico principale dell’azione citotossica di questo farmaco.
Efficacia clinica e sicurezza
Busulfano in associazione con ciclofosfamide
Adulti. I dati sulla sicurezza ed efficacia dell’uso di busulfano in combinazione con ciclofosfamide per 2 giorni (schema BuCy2) prima del trapianto standard di cellule progenitrici ematopoietiche allogenico e/o autologo (TPCE) derivano da due studi clinici (OMC-BUS-4 e OMC-BUS-3).
Due studi prospettici, aperti, non controllati di Fase II sono stati condotti in un gruppo di pazienti con malattie ematologiche, prevalentemente in stadio avanzato.
Gli studi hanno incluso pazienti con leucemia acuta in prima remissione, in recidiva alla prima o successiva, in prima remissione (alto rischio) o dopo induzione fallita; con leucemia mieloide cronica in fase cronica o avanzata; con malattia di Hodgkin primaria refrattaria o recidivante refrattaria o linfoma non-Hodgkin, nonché con sindrome mielodisplastica.
I pazienti hanno ricevuto busulfano 0,8 mg/kg di peso corporeo come infusione ogni 6 ore, per un totale di 16 dosi, seguito da ciclofosfamide 60 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno per due giorni (regime BuCy2). I parametri principali di efficacia in questi studi sono stati l’inibizione del midollo osseo, l’attecchimento del trapianto, la recidiva e la sopravvivenza.
In entrambi gli studi tutti i pazienti hanno ricevuto busulfano secondo lo schema 16/16 dosi. Nessun paziente è stato escluso dallo studio a causa di effetti indesiderati legati all’uso di busulfano.
Tutti i pazienti hanno mostrato una profonda soppressione midollare. Il tempo per il recupero del numero assoluto di neutrofili (NAN) > 0,5 × 109/l è stato di 13 giorni (range 9–29 giorni) nei pazienti dopo trapianto allogenico (OMC-BUS-4) e di 10 giorni (range 8–19 giorni) nei pazienti dopo trapianto autologo (OMC-BUS-3). Tutti i pazienti valutati sono stati sottoposti a trapianto. Non si sono osservati rigetto primario o secondario del trapianto. La mortalità totale per qualsiasi causa e la mortalità senza recidiva oltre i 100 giorni dopo trapianto allogenico sono state rispettivamente del 13% (8/61) e del 10% (6/61). Nei riceventi di trapianto autologo non si sono osservati esiti letali nello stesso periodo.
Bambini. I dati sulla sicurezza e sull’efficacia di busulfano in combinazione con ciclofosfamide per 4 giorni (regime BuCy4) o con melphalan (regime BuMel) prima del trapianto standard di cellule progenitrici ematopoietiche allogenico e/o autologo sono stati ottenuti dallo studio clinico F60002 IN 101 G0.
I pazienti hanno ricevuto lo schema posologico descritto nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».
Tutti i pazienti hanno mostrato una profonda soppressione midollare. Il tempo per il recupero del numero assoluto di neutrofili (NAN) > 0,5 × 109/l è stato di 21 giorni (range 12–47 giorni) nei pazienti dopo trapianto allogenico e di 11 giorni (range 10–15 giorni) nei pazienti dopo trapianto autologo. In tutti i bambini il trapianto è attecchito.
Non si sono osservati rigetto primario o secondario del trapianto. Il chimismo completo è stato osservato nel 93% dei pazienti dopo trapianto allogenico. Non si sono verificati esiti letali legati al trattamento nei primi 100 giorni e fino a un anno dopo il trapianto.
Busulfano in associazione con fludarabina
Adulti. I dati sulla sicurezza ed efficacia di busulfano in combinazione con fludarabina (FB) prima del TPCE allogenico derivano dai risultati pubblicati di 7 studi che hanno coinvolto 731 pazienti con tumori mieloidi e linfoidi, in cui busulfano è stato somministrato per via endovenosa una volta al giorno invece di quattro dosi giornaliere.
I pazienti hanno ricevuto un regime di condizionamento che prevedeva la somministrazione di fludarabina seguita immediatamente da una dose singola di busulfano 3,2 mg/kg per 2 o 3 giorni consecutivi. La dose totale di busulfano per paziente è variata da 6,4 mg/kg a 9,6 mg/kg. La combinazione con fludarabina ha garantito un’ablazione midollare adeguata, la cui intensità è stata modulata dal regime di condizionamento variando il numero di giorni di infusione di busulfano. Nella maggior parte degli studi, un’attecchimento rapido e completo è stato raggiunto nell’80–100% dei pazienti. Nella maggior parte delle pubblicazioni si è riportato un chimismo completo al giorno +30 nel 90–100% dei pazienti. I risultati a lungo termine hanno confermato la persistenza dell’efficacia senza effetti inattesi.
I dati di uno studio prospettico multicentrico di Fase II, recentemente concluso, che ha coinvolto 80 pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni, con diverse neoplasie ematologiche maligne e che hanno ricevuto fludarabina e un regime di busulfano per tre giorni prima del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (TPCSE allogenico), hanno mostrato la possibilità di ridurre l’intensità del regime di condizionamento. In questo studio, tutti i pazienti tranne uno hanno ricevuto il trapianto in media dopo 15 giorni (range 10–23) dal TPCSE allogenico. La frequenza cumulativa di recupero dei neutrofili al giorno 28 è stata del 98,8% (IC 95% [intervallo di confidenza] 85,7–99,9). L’attecchimento delle piastrine si è verificato in media dopo 9 giorni (da 1 a 16) dal TPCSE allogenico.
La sopravvivenza globale a due anni è stata del 61,9% (IC 95% 51,1–72,7). A due anni, la mortalità cumulativa senza recidiva è stata dell’11,3% (IC 95% 5,5–19,3), mentre l’incidenza di recidiva o progressione dopo TPCSE allogenico è stata del 43,8% (IC 95% 31,1–55,7). Il tasso di sopravvivenza libera da recidiva secondo Kaplan-Meier a due anni è stato del 49,9% (IC 95% 32,6–72,7).
Farmacocinetica
Le proprietà farmacocinetiche di busulfano sono state studiate. Le informazioni presentate sul metabolismo e sull’eliminazione si basano sui risultati di studi con somministrazione orale di busulfano.
Adulti
Assorbimento. La farmacocinetica di busulfano dopo somministrazione endovenosa è stata studiata in 124 pazienti dopo un’infusione endovenosa di due ore — complessivamente 16 dosi nell’arco di 4 giorni. Dopo infusione endovenosa, la biodisponibilità della dose di busulfano è immediata e completa. Le concentrazioni di busulfano nel plasma sanguigno nei pazienti adulti che hanno ricevuto il farmaco per via orale (dose di 1 mg/kg di peso corporeo) e per via endovenosa (dose di 0,8 mg/kg di peso corporeo) sono risultate simili. In un’analisi farmacocinetica popolazionale condotta su 102 pazienti, dopo esposizione a busulfano si è osservata una bassa variabilità interindividuale (CV [coefficiente di variazione] = 21%) e intra-individuale (CV = 12%).
Distribuzione. Il volume finale di distribuzione VZ varia da 0,62 a 0,85 l/kg.
Le concentrazioni di busulfano nel liquido cerebrospinale sono paragonabili a quelle nel plasma sanguigno, ma probabilmente non sono sufficienti per garantire un’attività antitumorale. Il legame reversibile di busulfano con le proteine plasmatiche è di circa il 7%, mentre il legame irreversibile, principalmente con l’albumina, è di circa il 32%.
Metabolismo. Busulfano è principalmente metabolizzato attraverso coniugazione con glutatione (spontaneamente o tramite glutathione-S-transferasi). Il prodotto della coniugazione con glutatione viene poi metabolizzato nel fegato attraverso ossidazione. Si ritiene che nessuno dei metaboliti contribuisca in modo significativo all’efficacia o alla tossicità di busulfano.
Eliminazione. La clearance plasmatica totale è compresa tra 2,25 e 2,74 ml/min/kg. L’emivita è compresa tra 2,8 e 3,9 ore.
Circa il 30% della dose somministrata viene escreto nelle urine entro 48 ore, di cui l’1% in forma invariata. L’eliminazione attraverso le feci è minima. L’eliminazione incompleta del farmaco può essere dovuta al suo legame irreversibile con le proteine plasmatiche. Non si può escludere un ruolo dei metaboliti a lunga durata d’azione.
Linearità. Dopo somministrazione endovenosa di busulfano in dosi fino a 1 mg/kg di peso corporeo, è stata dimostrata una relazione proporzionale tra dose ed esposizione a busulfano.
Rispetto agli schemi di somministrazione quattro volte al giorno, la somministrazione una volta al giorno determina un aumento più marcato della concentrazione, l’assenza di accumulo del farmaco e una fase di washout (in cui busulfano non circola nel plasma) tra le somministrazioni. Il confronto dei dati degli studi farmacocinetici, sia all’interno di uno stesso studio che tra studi diversi, ha mostrato che i parametri farmacocinetici di busulfano rimangono invariati indipendentemente dalla dose o dallo schema di somministrazione. La dose raccomandata di busulfano per via endovenosa, somministrata come infusione singola (3,2 mg/kg) o distribuita in 4 infusioni (0,8 mg/kg), probabilmente garantisce un livello comparabile di concentrazione nel plasma con una variabilità interindividuale e intra-individuale simile.
Di conseguenza, l’AUC di busulfano endovenoso all’interno della finestra terapeutica non cambia, e l’efficacia obiettivo dei due regimi è simile.
Relazioni farmacocinetica-farmacodinamica. Secondo dati pubblicati, la finestra terapeutica di busulfano in termini di AUC è compresa tra 900 e 1500 mmol/l·min per somministrazione (corrispondente a un’esposizione giornaliera compresa tra 3600 e 6000 mmol/l·min). Negli studi clinici con somministrazione endovenosa di busulfano alla dose di 0,80 mg/kg quattro volte al giorno, nei 90% dei pazienti i valori di AUC sono risultati al di sotto del limite superiore (1500 mmol/l·min) e almeno nell’80% dei pazienti entro la finestra terapeutica obiettivo (900–1500 mmol/l·min). Con la somministrazione endovenosa di busulfano alla dose di 3,2 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno si osserva un livello giornaliero di esposizione analogo (3600–6000 mmol/l·min).
Popolazioni particolari
Alterazioni della funzionalità epatica o renale. L’impatto delle alterazioni renali o epatiche sulla farmacocinetica di busulfano dopo somministrazione endovenosa non è stato studiato.
Tuttavia, in questa popolazione può essere aumentato il rischio di epatotossicità.
Non sono disponibili dati sull’impatto dell’età sul clearance di busulfano somministrato per via endovenosa in pazienti di età superiore ai 60 anni.
<Bambini
È stata osservata una variabilità costante del clearance compresa tra 2,52 e 3,97 ml/min/kg nei bambini di età compresa tra < 6 mesi e 17 anni. Il periodo finale di emivita è stato compreso tra 2,24 e 2,5 ore.
La variabilità interindividuale dell’esposizione nel plasma è stata inferiore al 20%, quella intra-individuale inferiore al 10%. Un’analisi farmacocinetica popolazionale è stata condotta in una coorte di 205 bambini con distribuzione uniforme del peso corporeo (da 3,5 a 62,5 kg), caratteristiche biologiche e patologie di base (maligne e benigne), garantendo la rappresentatività di un gruppo eterogeneo di pazienti sottoposti a TPCE. In questo studio è stato stabilito che il peso corporeo è la covariata principale che influenza la variabilità della farmacocinetica di busulfano nei bambini, mentre la superficie corporea o l’età non hanno un impatto significativo.
La posologia raccomandata per i bambini garantisce concentrazioni entro la finestra terapeutica (900–1500 mmol/l·min) in più del 70–90% dei pazienti con peso corporeo ≥9 kg. Tuttavia, nei bambini con peso corporeo <9 kg si è osservata una variabilità significativa, per cui la concentrazione entro la finestra terapeutica (900–1500 mmol/l·min) è stata raggiunta solo in circa il 60% dei casi. Nel 40% dei bambini con peso corporeo <9 kg la concentrazione è uscita dai limiti della finestra obiettivo, con valori di AUC distribuiti uniformemente: nel 20% dei pazienti <900 mmol/l·min e nel 20% >1500 mmol/l·min dopo somministrazione della dose di 1 mg/kg. Pertanto, nei bambini con peso corporeo <9 kg, il monitoraggio dei livelli di busulfano nel plasma (monitoraggio terapeutico del farmaco) e la conseguente correzione della dose favoriranno il raggiungimento delle concentrazioni obiettivo, specialmente nei bambini molto piccoli e nei neonati.
Relazioni farmacocinetica-farmacodinamica. Il successo del trapianto in tutti i pazienti negli studi di Fase II conferma l’affidabilità dei valori di AUC adottati. È stata dimostrata una correlazione tra farmacocinetica e farmacodinamica attraverso la relazione tra frequenza di stomatite e valori di AUC nei pazienti con trapianto autologo, nonché tra aumento dei livelli di bilirubina e AUC nei pazienti con trapianto autologo e allogenico. L’insorgenza della malattia da occlusione venosa non è risultata correlata a sovradosaggio.
Caratteristiche cliniche
Indicazioni
L'uso del medicinale Busulfano Milly seguito da ciclofosfamide (BuCi2) è indicato come terapia condizionante prima del trapianto classico di cellule emopoietiche (TCE) negli adulti quando questa combinazione è considerata l'opzione terapeutica migliore disponibile.
L'uso del medicinale Busulfano Milly è indicato dopo somministrazione di fludarabina come terapia condizionante prima del trapianto di cellule emopoietiche (TCE) negli adulti candidati a un regime di condizionamento a bassa intensità (RIC).
L'uso del medicinale Busulfano Milly seguito da ciclofosfamide (BuCi2) o in combinazione con melphalan (BuMel) è indicato come terapia condizionante prima del trapianto standard di cellule progenitrici del midollo osseo (TPMO) nei bambini.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Gravidanza.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati condotti studi clinici specifici per valutare l'interazione tra busulfano per somministrazione endovenosa e itraconazolo. Secondo dati pubblicati da studi negli adulti, l'uso di itraconazolo nei pazienti che ricevono alte dosi di busulfano può determinare una riduzione del clearanci del busulfano. Sono stati inoltre riportati casi di aumento dei livelli plasmatici di busulfano dopo somministrazione di metronidazolo. Nei pazienti sottoposti a profilassi antifungina con itraconazolo in combinazione con somministrazione endovenosa di busulfano, è necessario un monitoraggio medico per rilevare segni di tossicità da busulfano.
Risultati pubblicati di studi condotti negli adulti indicano che il ketobemidone (un analgesico) può aumentare la concentrazione plasmatica di busulfano. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di questi medicinali.
È stato riportato che, nel trattamento con il regime BuCi2 negli adulti, un intervallo tra l'ultima dose orale di busulfano e la prima dose di ciclofosfamide può portare allo sviluppo di tossicità. Si è osservata una riduzione dell'incidenza della malattia veno-occlusiva epatica e di altri effetti tossici associati a questo regime terapeutico. Nei pazienti in cui l'intervallo tra l'ultima dose orale di busulfano e la prima dose di ciclofosfamide era superiore a 24 ore, si è osservata una riduzione della gravità della malattia veno-occlusiva epatica e di altri effetti tossici associati a questo regime terapeutico.
Busulfano e fludarabina non condividono lo stesso percorso metabolico.
Studi negli adulti con il regime FB non hanno evidenziato interazioni tra busulfano per somministrazione endovenosa e fludarabina.
Nei bambini, durante l'applicazione del regime BuMel, si è osservato che la somministrazione di melphalan meno di 24 ore dopo l'ultima dose orale di busulfano può causare tossicità.
Il paracetamolo riduce i livelli di glutatione nel sangue e nei tessuti e, di conseguenza, può determinare una riduzione del clearanci del busulfano quando somministrato in terapia combinata (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).
Negli studi clinici con busulfano per somministrazione endovenosa, ai pazienti è stato somministrato fenitoina o benzodiazepine per la prevenzione delle convulsioni (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Informazioni importanti sull’uso»). La somministrazione concomitante di fenitoina a pazienti che ricevevano alte dosi di busulfano per via orale aumentava il clearanci del busulfano attraverso l'induzione della glutatione-S-transferasi. Non sono state osservate interazioni con l'uso di benzodiazepine come diazepam, clonazepam e lorazepam, utilizzate per la profilassi delle convulsioni durante il trattamento con alte dosi di busulfano.
I dati sul busulfano non mostrano evidenze di un effetto induttivo della fenitoina. Uno studio clinico di Fase II è stato condotto per valutare l'effetto della terapia anticonvulsivante profilattica sulla farmacocinetica del busulfano per somministrazione endovenosa. In questo studio, 24 pazienti adulti hanno ricevuto clonazepam (0,025–0,03 mg/kg di peso corporeo/giorno mediante infusione endovenosa continua) come terapia anticonvulsivante. I dati farmacocinetici di questi pazienti sono stati confrontati con dati storici raccolti in pazienti trattati con fenitoina. Un'analisi farmacocinetica popolazionale dei dati non ha evidenziato differenze nel clearanci del busulfano per via endovenosa durante il trattamento con fenitoina o clonazepam; pertanto, indipendentemente dal tipo di terapia profilattica anticonvulsivante utilizzata, le concentrazioni plasmatiche di busulfano sono risultate simili.
Non si sono verificate interazioni con l'uso concomitante di busulfano e agenti antiemetici che agiscono sui recettori 5-HT3, come ondansetron e granisetron.
Quando busulfano e deferasirox sono somministrati contemporaneamente, è stato osservato un aumento dell'effetto del busulfano. Il meccanismo alla base di questa interazione non è completamente chiarito. Nei pazienti che ricevono o hanno recentemente ricevuto deferasirox, si raccomanda un monitoraggio regolare della concentrazione plasmatica di busulfano e, se necessario, un aggiustamento della dose di busulfano.
Caratteristiche d'uso
Il trattamento con busulfano alla dose raccomandata e secondo lo schema raccomandato provoca una marcata mielosoppressione in tutti i pazienti. Possono manifestarsi grave granulocitopenia, trombocitopenia e anemia. Durante tutto il trattamento e fino al recupero, è necessario effettuare frequentemente emogrammi completi con determinazione del numero di leucociti e piastrine.
Si deve considerare la possibilità di utilizzare farmaci anti-infettivi (antibatterici, antimicotici, antivirali) in modo profilattico o empirico per prevenire e trattare le infezioni associate alla neutropenia. In base alle indicazioni mediche, possono essere somministrati concentrati piastrinici ed eritrocitari, nonché fattori di crescita come il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).
Negli adulti, il conteggio totale dei neutrofili, in media, era < 0,5 × 109/l nel 100% dei pazienti a 4 giorni dal trapianto e si normalizzava in media a 10 e 13 giorni rispettivamente dopo trapianto autologo e allogenico (la durata media della neutropenia era rispettivamente di 6 e 9 giorni). La trombocitopenia (< 25 × 109/l o che richiede trasfusione di piastrine) si manifestava in media a 5-6 giorni nel 98% dei pazienti. L'anemia (emoglobina <8,0 g/dl) si verificava nel 69% dei pazienti.
Negli bambini, il conteggio assoluto dei neutrofili, in media, era < 0,5 × 109/l nel 100% dei pazienti a 3 giorni dal trapianto e si normalizzava in media a 5 e 18,5 giorni rispettivamente dopo trapianto autologo e allogenico. Nei bambini, la trombocitopenia (< 25 × 109/l o che richiede trasfusione di piastrine) si manifestava nel 100% dei pazienti. L'anemia (emoglobina <8,0 g/dl) si verificava nel 100% dei pazienti.
In singoli casi, può essere necessario un monitoraggio terapeutico del farmaco nei bambini con peso corporeo <9 kg, specialmente nei neonati e nei bambini molto piccoli (vedere sezione «Farmacocinetica»).
Le cellule nell'anemia di Fanconi sono estremamente sensibili agli agenti leganti.
L'esperienza clinica con busulfano come terapia condizionante prima del trapianto di midollo osseo nei bambini con anemia di Fanconi è limitata. Pertanto, il medicinale Busulfano Milly deve essere utilizzato con cautela in questo gruppo di pazienti.
Disfunzione epatica
L'uso di busulfano in pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è stato studiato. Poiché il busulfano è principalmente metabolizzato nel fegato, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con già presente compromissione della funzionalità epatica, in particolare in caso di grave insufficienza epatica. Per una diagnosi precoce della epatotossicità, è necessario misurare regolarmente l'attività delle aminotransaminasi, della fosfatasi alcalina e della bilirubina nel siero per 28 giorni dopo il trapianto.
La malattia oclusiva venosa epatica è una complicanza grave che può verificarsi durante il trattamento con il medicinale Busulfano Milly. I pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia, a tre o più cicli di chemioterapia o a trapianto di cellule progenitrici hanno un rischio aumentato di questa patologia (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Si deve usare cautela nell'assunzione di paracetamolo entro 72 ore prima o durante il trattamento con il medicinale Busulfano Milly, poiché il metabolismo del busulfano può essere rallentato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Negli studi clinici non sono stati osservati casi di tamponamento cardiaco o altre specifiche cardiotoxicità legate al busulfano. Tuttavia, nei pazienti in trattamento con busulfano, la funzione cardiaca deve essere monitorata regolarmente (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Negli studi con busulfano è stato registrato un caso fatale di sindrome da distress respiratorio acuto con successiva insufficienza respiratoria associata a fibrosi interstiziale polmonare, ma l'eziologia in questo caso non è stata chiarita. Inoltre, il busulfano può causare tossicità polmonare, che può aggravare l'effetto di altri agenti citotossici. Pertanto, si deve prestare attenzione a qualsiasi sintomo respiratorio in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia del mediastino o dei polmoni (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Durante il trattamento con il medicinale Busulfano Milly, si deve considerare la possibilità di un monitoraggio periodico della funzionalità renale (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Sono stati riportati casi di convulsioni durante l'uso di alte dosi di busulfano. Quando si somministrano le dosi raccomandate del medicinale Busulfano Milly a pazienti con anamnesi di convulsioni, si deve prestare particolare cautela. Deve essere prescritta una profilassi anticonvulsivante adeguata. Tutti i dati degli studi sulla profilassi delle convulsioni durante il trattamento con busulfano negli adulti e nei bambini riguardano fenitoina o benzodiazepine. L'effetto di questi farmaci anticonvulsivanti sulla farmacocinetica del busulfano è stato valutato in studi di Fase II (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
I pazienti devono essere informati del rischio aumentato di sviluppare una neoplasia secondaria. L'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC), sulla base dei dati ottenuti negli studi sull'uomo, ha classificato il busulfano come cancerogeno per l'uomo. L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) riconosce un legame causale tra l'esposizione al busulfano e il cancro. In pazienti con leucemia trattati con busulfano sono stati osservati numerosi diversi alterazioni citogenetiche e in alcuni casi si è sviluppato il cancro. Il busulfano è considerato leucemogeno.
Fertilità
Il busulfano può ridurre la fertilità.
Si raccomanda agli uomini che assumono il medicinale Busulfano Milly di non programmare una paternità durante il trattamento e nei 6 mesi successivi alla sua conclusione. Si deve inoltre considerare la possibilità di criopreservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia a causa del rischio di sterilità irreversibile indotta dal trattamento con busulfano.
Nelle donne in età premenopausale trattate con busulfano si verificano frequentemente soppressione della funzione ovarica, amenorrea e menopausa. In ragazze prepuberi, il trattamento con busulfano ha ritardato la maturazione a causa di insufficienza ovarica. Sono stati inoltre riportati impotenza maschile, sterilità, perdita di sperma e atrofia testicolare.
Il solvente dimetilacetammide può inoltre compromettere la fertilità. È noto che il dimetilacetammide riduce la fertilità nei roditori maschi e femmine (vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).
Uso durante la gravidanza o l'allattamento
Gravidanza
Il trapianto emopoietico è controindicato nelle donne in stato di gravidanza; pertanto, l'uso del medicinale Busulfano Milly durante la gravidanza è controindicato. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (mortalità embrionale e fetale e malformazioni congenite) (vedere sezione «Farmacocinetica»).
I dati sull'uso di busulfano e dimetilacetammide in donne in stato di gravidanza sono assenti o limitati. Sono stati riportati alcuni casi di anomalie congenite dopo somministrazione orale di basse dosi di busulfano, ma il legame con il principio attivo non è stato stabilito. Inoltre, si ritiene che l'esposizione nel III trimestre di gravidanza possa causare alterazioni dello sviluppo fetale intrauterino.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci sia durante il trattamento che per 6 mesi dopo l'interruzione dello stesso.
Allattamento
Non è noto se busulfano e dimetilacetammide siano escreti nel latte materno. Considerando il potenziale cancerogeno del busulfano, confermato da studi sugli animali e dai dati degli studi clinici nell'uomo, durante il trattamento con busulfano si deve interrompere l'allattamento al seno.
Fertilità
Il busulfano e il dimetilacetammide possono compromettere la fertilità maschile e femminile. Per questo motivo, si raccomanda agli uomini di utilizzare metodi contraccettivi durante il trattamento e per 6 mesi dopo la conclusione della terapia, nonché di considerare la possibilità di criopreservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento a causa della possibilità di sterilità irreversibile (vedere sezione «Caratteristiche d'uso»).
Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari
Non utilizzare.
Modalità e dosaggio di somministrazione
Il medicinale Busulfano Milly deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nella terapia di condizionamento prima del trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Il medicinale Busulfano Milly deve essere somministrato prima del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (TSCSE).
Dosaggio
Busulfano Milly in associazione con ciclofosfamide o melfalan
Adulti
Dosaggio e schema raccomandati:
- 0,8 mg/kg di peso corporeo di busulfano sotto forma di infusione della durata di due ore ogni 6 ore per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi;
- successivamente ciclofosfamide alla dose di 60 mg/kg di peso corporeo/al giorno per 2 giorni, da iniziare non prima di 24 ore dopo la 16ª dose del medicinale Busulfano Milly (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Bambini (da 0 a 17 anni)
Dosaggio raccomandato del medicinale Busulfano Milly:
| Massa corporea effettiva (kg) |
Busulfano Milly — dose in mg/kg |
| < 9 |
1,0 |
| Da 9 a < 16 |
1,2 |
| Da 16 a 23 |
1,1 |
| Da > 23 a 34 |
0,95 |
| > 34 |
0,8 |
Successivamente:
- ciclofosfamide in 4 cicli alla dose di 50 mg/kg di peso corporeo
oppure
- dose singola di melfalan 140 mg/m2 di superficie corporea,
a partire non prima di 24 ore dopo la 16ª dose di medicinale Busulfano Milly (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Il Busulfano Milly deve essere somministrato per infusione endovenosa per 2 ore ogni 6 ore per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi, prima della somministrazione di ciclofosfamide o melfalan e del trapianto di cellule progenitrici ematopoietiche (TPCE).
Pazienti anziani
Nei pazienti di età pari o superiore a 50 anni (n = 23), la terapia con il medicinale Busulfano Milly è stata efficace senza necessità di aggiustamento della dose. Tuttavia, per i pazienti di età pari o superiore a 60 anni, le informazioni sulla sicurezza dell'uso del medicinale Busulfano Milly sono limitate.
Ai pazienti di età pari o superiore a 50 anni devono essere somministrate le stesse dosi previste per i pazienti di età inferiore a 50 anni (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
Busulfano Milly in associazione con fludarabina
Adulti
Dose e schema raccomandati:
- fludarabina somministrata come infusione singola di 1 ora alla dose di 30 mg/m2 per 5 giorni consecutivi oppure alla dose di 40 mg/m2 di superficie corporea per 4 giorni consecutivi;
- Busulfano Milly somministrato alla dose di 3,2 mg/kg di peso corporeo come infusione singola di 3 ore immediatamente dopo la fludarabina per 2 o 3 giorni consecutivi.
Bambini (da 0 a 17 anni)
La sicurezza e l'efficacia dello schema FB nei bambini non sono state stabilite.
Pazienti anziani
L'uso dello schema FB nei pazienti anziani non è stato studiato. Tuttavia, secondo dati pubblicati, in oltre 500 pazienti di età ≥ 55 anni che hanno ricevuto una terapia di condizionamento con FB, i risultati di efficacia sono risultati analoghi a quelli nei pazienti più giovani. Non è stato necessario alcun aggiustamento della dose.
Pazienti con obesità
Adulti
Nei pazienti con obesità, si dovrebbe prendere in considerazione la possibilità di dosaggio basato sull'indice di massa corporea corretto (IMCC).
L'indice di massa corporea (IMC) si calcola come segue:
IMC per gli uomini [kg] = 50 + 0,91 × (altezza [cm] – 152);
IMC per le donne [kg] = 45 + 0,91 × (altezza [cm] – 152).
L'indice di massa corporea corretto (IMCC) si calcola come segue:
IMCC = IMC + 0,25 × (peso corporeo effettivo [kg] – IMC)
Bambini
Questo medicinale non è raccomandato per i bambini con obesità e indice di massa corporea > 30 kg/m2 [peso (kg) / superficie corporea (m2)] fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati.
Pazienti con compromissione renale
Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione renale. Poiché il busulfan viene escreto nelle urine in quantità moderate, non è necessario un aggiustamento della dose per questi pazienti. Tuttavia, si raccomanda cautela durante l'uso (vedere la sezione «Effetti indesiderati» e la sezione «Farmacocinetica»).
Pazienti con compromissione epatica
L'uso del busulfan in pazienti con compromissione epatica non è stato studiato.
Si raccomanda cautela, in particolare nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Modalità di somministrazione
Il concentrato per soluzione per infusione Busulfano Milly deve essere diluito prima della somministrazione. La concentrazione finale di busulfan deve essere di circa 0,5 mg/ml. Il medicinale Busulfano Milly deve essere somministrato per via endovenosa tramite catetere centrale.
Precauzioni per la manipolazione del medicinale
Devono essere seguite le procedure adeguate per la preparazione e lo smaltimento dei farmaci antineoplastici.
Tutte le fasi di preparazione devono essere effettuate con rigorosa osservanza delle norme di asepsi, preferibilmente utilizzando una cappa a flusso laminare verticale.
Come per altri composti citotossici, si deve prestare cautela durante la preparazione e la somministrazione del busulfan:
- si raccomanda l'uso di guanti e abbigliamento protettivo;
- in caso di contatto del concentrato o della soluzione diluita di busulfan con la cute o le membrane mucose, lavare immediatamente e accuratamente tutta l'area con acqua.
Calcolo della quantità di medicinale Busulfano Milly da diluire e del volume del solvente
Prima della somministrazione, il medicinale Busulfano Milly deve essere diluito con soluzione fisiologica 0,9% (9 mg/ml) per iniezione oppure con soluzione di glucosio 5% per iniezione.
Il volume del solvente deve essere 10 volte superiore al volume del medicinale Busulfano Milly per ottenere una concentrazione finale di busulfan di circa 0,5 mg/ml.
Esempio di calcolo della quantità di medicinale Busulfano Milly e del solvente:
- Quantità di medicinale Busulfano Milly (A):
| Y (kg) × D (mg/kg) |
= A (ml) |
| 6 (mg/ml) |
dove Y è il peso corporeo del paziente, D è la dose di busulfano
- Quantità di solvente (B):
A (ml) × 10 = B (ml)
Per preparare la soluzione finale per infusione, aggiungere (A) ml del medicinale Busulfano Milly a (B) ml di solvente (soluzione per iniezione di sodio cloruro 0,9 % [9 mg/ml] o soluzione per infusione di glucosio 5 %).
Preparazione della soluzione per infusione
La preparazione del medicinale Busulfano Milly deve essere effettuata da personale medico qualificato utilizzando attrezzature sterili.
Per la preparazione della soluzione per infusione, utilizzare una siringa non in policarbonato con ago:
- aspirare con la siringa dal flaconcino il volume calcolato del medicinale Busulfano Milly;
- iniettare il contenuto della siringa nel sacchetto per infusione (o nella siringa) contenente già il volume calcolato di solvente.
Il medicinale Busulfano Milly deve sempre essere aggiunto al solvente e mai viceversa. Il medicinale Busulfano Milly non deve essere somministrato in un sacchetto per infusione che non contenga soluzione di sodio cloruro per iniezione 0,9 % (9 mg/ml) o soluzione di glucosio per infusione 5 %.
Dopo la diluizione, la soluzione deve essere mescolata accuratamente capovolgendo più volte il sacchetto per infusione.
Dopo la diluizione, 1 ml di soluzione per infusione contiene 0,5 mg di busulfano.
Dopo la diluizione, il medicinale Busulfano Milly deve essere una soluzione limpida e incolore.
Istruzioni per l'uso
Il catetere venoso permanente deve essere risciacquato con circa 5 ml di soluzione di sodio cloruro per iniezione 0,9 % (9 mg/ml) o soluzione di glucosio per infusione 5 % prima e dopo ogni infusione.
Il residuo di medicinale presente nel tubo non deve essere lavato via, poiché l'infusione rapida di busulfano non è stata studiata e non è raccomandata.
L'intera dose prescritta del medicinale Busulfano Milly deve essere somministrata nell'arco di due o tre ore, a seconda dello schema terapeutico di condizionamento.
Piccoli volumi di prodotto possono essere somministrati nell'arco di 2 ore utilizzando una siringa elettrica. In tal caso, si devono utilizzare sistemi per infusione con volume minimo di riempimento (ad esempio, 0,3–0,6 ml), pre-riempiti con la soluzione del medicinale prima dell'inizio dell'infusione effettiva, e successivamente risciacquati con soluzione di sodio cloruro per iniezione 0,9 % (9 mg/ml) o soluzione di glucosio per infusione 5 %.
Busulfano Milly non deve essere somministrato contemporaneamente ad altre soluzioni per via endovenosa.
Non devono essere utilizzate siringhe in policarbonato per la somministrazione del medicinale Busulfano Milly.
Il medicinale Busulfano Milly è destinato esclusivamente all'uso monouso. Utilizzare solo soluzioni limpide, senza opalescenza.
Soluzione diluita
La stabilità chimica e fisica del medicinale dopo diluizione con soluzione di glucosio 5 % o soluzione di sodio cloruro per iniezione 0,9 % (9 mg/ml) è stata confermata per i seguenti periodi:
- fino a 4 ore (incluso il tempo di infusione) dopo la diluizione, se conservato a 20–25 °C;
- fino a 15 ore dopo la diluizione, se conservato a 2–8 °C, seguito da ulteriori 3 ore a 20–25 °C (incluso il tempo di infusione).
Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato subito, è responsabilità dell'utilizzatore garantire le condizioni e la durata di conservazione prima dell'uso.
Il medicinale non utilizzato e i suoi rifiuti devono essere smaltiti in conformità con le normative vigenti per i farmaci citotossici.
Il medicinale Busulfano Milly non deve essere somministrato per via endovenosa in bolo o mediante iniezione in vene periferiche.
Ogni paziente deve ricevere una premédicazione con un medicinale anticonvulsivante per prevenire le convulsioni che possono verificarsi con dosi elevate di busulfano.
I farmaci anticonvulsivanti devono essere somministrati prima della prima dose di Busulfano Milly e il loro utilizzo deve proseguire secondo lo schema standard previsto dalle raccomandazioni vigenti per tutto il periodo di trattamento.
Si raccomanda di iniziare la somministrazione dei farmaci anticonvulsivanti 12 ore prima dell'inizio del trattamento, di proseguire durante il trattamento e per un periodo fino a 24 ore dopo l'ultima dose di Busulfano Milly.
Negli studi clinici, ai pazienti adulti e ai bambini è stato somministrato fenitoina o benzodiazepine per la prevenzione delle convulsioni (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Bambini. Ai bambini deve essere somministrato il medicinale Busulfano Milly seguito da ciclofosfamide (BuCic2) o da melphalan (BuMel), come parte della terapia di condizionamento prima del trapianto standard di cellule staminali emopoietiche (TCSH), come descritto nella sezione «Posologia e modo di somministrazione».
La sicurezza e l'efficacia del medicinale Busulfano Milly in combinazione con fludarabina nei bambini non sono state stabilite.
Sovradosaggio
Gli effetti tossici principali del sovradosaggio sono ablazione del midollo osseo e pancitopenia di grado significativo; tuttavia, possono verificarsi anche disturbi del sistema nervoso centrale (SNC), del fegato, dei polmoni e del tratto gastrointestinale.
Attualmente non è noto alcun antidoto specifico per il busulfano, eccetto il trapianto di cellule staminali emopoietiche (TCSH). Se non viene effettuato il TCSH, la dose raccomandata del medicinale Busulfano Milly può portare a un sovradosaggio di busulfano. È necessario monitorare attentamente lo stato ematologico del paziente e procedere con una terapia di supporto intensiva su indicazione del medico.
In due casi riportati, il busulfano è stato sottoposto a dialisi, pertanto tale procedura potrebbe essere considerata un'opzione in caso di sovradosaggio. Poiché il busulfano è metabolizzato per coniugazione con il glutatione, si può prendere in considerazione la somministrazione di glutatione.
Va ricordato che il sovradosaggio del medicinale Busulfano Milly comporta anche un aumento dell'esposizione al dimetilacetammide. Tra gli effetti tossici principali del dimetilacetammide nell'uomo vi sono epatotossicità e effetti sul SNC. I disturbi del SNC possono precedere l'insorgenza di altri effetti indesiderati più gravi. Non esiste un antidoto specifico noto per il dimetilacetammide. In caso di sovradosaggio, si devono adottare misure di supporto generale.
Reazioni avverse
Riepilogo dei risultati dello studio sulla sicurezza del medicinale
Busulfano in associazione con ciclofosfamide o melfalan
Adulti
I dati sulle reazioni avverse si basano sui risultati di due studi clinici (n = 103) con l’uso di Busulfano Milly.
La tossicità cardiovascolare, epatica e respiratoria grave era considerata un effetto atteso del regime di condizionamento (ablazione) e del processo di trapianto. Tra queste, infezione e reazione di rigetto “trapianto contro ospite” (GvHD), sebbene non direttamente correlate, sono state cause chiave di morbilità e mortalità, specialmente dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (SCT).
Apparato emolinfopoietico
La soppressione del midollo osseo e l’immunosoppressione sono effetti terapeutici desiderati nel contesto della terapia di condizionamento. Di conseguenza, si è osservata citopenia significativa in tutti i pazienti: leucopenia nel 96%, trombocitopenia nel 94%, anemia nell’88%. Il tempo medio di insorgenza della neutropenia è stato di 4 giorni sia nei pazienti sottoposti a trapianto autologo che allogenico. La durata media della neutropenia è stata di 6 giorni nei trapianti autologhi e di 9 giorni in quelli allogenici.
Apparato immunitario
I dati sulla frequenza di insorgenza della reazione acuta di rigetto “trapianto contro ospite” (a-GvHD) provengono dallo studio OMC-BUS-4 (trapianti allogenici) (n = 61). L’a-GvHD si è verificata in 11 pazienti (18%). La frequenza di a-GvHD di grado III è stata del 13% (8/61), mentre quella di grado III-IV è stata del 5% (3/61). L’a-GvHD è stata considerata grave in 3 pazienti. Sono state riportate forme croniche di GvHD (c-GvHD) solo se gravi o letali (3 casi conclusi con esito fatale).
Infezioni e infestazioni
Il 39% dei pazienti (40/103) ha presentato uno o più episodi infettivi, di cui l’83% (33/40) classificati come lievi o moderati. La polmonite ha avuto esito fatale nell’1% (1/103) ed è stata considerata potenzialmente letale nel 3% dei pazienti. Altre infezioni sono state considerate gravi nel 3% dei pazienti. Febbre è stata registrata nell’87% dei pazienti, di cui l’84% dei casi classificati come lievi/moderati e il 3% come gravi. Brividi sono stati registrati nel 47% dei pazienti, lievi/moderati nel 46% e gravi nell’1%.
Fegato e vie biliari
Le reazioni epatotossiche costituivano il 15% delle reazioni avverse gravi. La sindrome da occlusione venosa epatica (VOD) è considerata una complicanza potenziale della terapia di condizionamento post-trapianto. La VOD è stata riscontrata in 6 su 103 pazienti (6%). Si è manifestata nell’8,2% (5/61) dei pazienti con trapianto allotrapianto (esito fatale in 2 pazienti) e nel 2,5% (1/42) di quelli con trapianto autologo. Si sono inoltre osservati aumenti dei livelli di bilirubina (n = 3) e aspartato aminotransferasi (AST) (n = 1). Due dei quattro pazienti sopra menzionati con sintomi di epatotossicità appartenevano al gruppo con diagnosi di VOD.
Apparato respiratorio, torace e mediastino
Negli studi con Busulfano, in un paziente è stato diagnosticato sindrome da distress respiratorio acuto, con esito letale per insufficienza respiratoria su base di fibrosi polmonare interstiziale.
Bambini
I dati sulle reazioni avverse provengono da uno studio clinico pediatrico (n = 55). Le reazioni tossiche gravi a carico del fegato e dell’apparato respiratorio sono state considerate effetti attesi della terapia di condizionamento e del processo di trapianto.
Apparato immunitario
I dati sulla frequenza di insorgenza della reazione acuta di rigetto “trapianto contro ospite” (a-GvHD) provengono da riceventi di allotrapianto (n = 28). L’a-GvHD si è sviluppata in 14 pazienti (50%). La frequenza di a-GvHD di grado I-II è stata del 46,4% (13/28), mentre quella di grado III-IV è stata del 3,6% (1/28). La c-GvHD è stata riportata solo se causa di esito fatale: un paziente è deceduto a 13 mesi dal trapianto.
Infezioni e infestazioni
Infezioni (neutropenia documentata e non documentata con febbre) si sono verificate nell’89% dei pazienti (49/55). Febbre lieve/moderata è stata osservata nel 76% dei pazienti.
Fegato e vie biliari
Un aumento delle transaminasi di grado 3 è stato riscontrato nel 24% dei pazienti.
La sindrome da occlusione venosa epatica (VOD) è stata registrata nel 15% (4/27) e nel 7% (2/28) dei trapianti autologhi e allogenici rispettivamente. La malattia non ha causato esiti letali, non è stata grave e si è risolta con il trattamento in tutti i casi.
Busulfano in combinazione con fludarabina
Adulti
La valutazione del profilo di sicurezza del Busulfano in combinazione con fludarabina si basa su dati clinici pubblicati, in cui complessivamente 1.574 pazienti hanno ricevuto la combinazione fludarabina-busulfano (FB) come terapia di condizionamento a intensità ridotta (RIC) prima del trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
La soppressione del midollo osseo e l’immunosoppressione erano effetti terapeutici desiderati della terapia di condizionamento e pertanto non sono stati considerati effetti avversi.
Infezioni e infestazioni
La presenza di infezioni o l’attivazione di agenti infettivi opportunistici rispecchia lo stato immunologico del paziente sottoposto a terapia di condizionamento.
Gli effetti avversi infettivi più comuni sono stati: attivazione del citomegalovirus (30,7–80,0%), attivazione del virus di Epstein-Barr (2,3–61%), infezioni batteriche (32,0–38,9%) e infezioni virali (1,3–17,2%).
Apparato gastrointestinale
La frequenza massima di nausea e vomito è stata del 59,1%, mentre quella massima di stomatite è stata dell’11%.
Apparato renale e urinario
Si ritiene che gli schemi di condizionamento contenenti fludarabina siano associati a una maggiore incidenza di infezioni opportuniste post-trapianto a causa dell’effetto immunosoppressivo della fludarabina. Cistite emorragica tardiva, insorta 2 settimane dopo il trapianto, potrebbe essere correlata a infezione virale / attivazione di infezione. È stata riportata cistite emorragica, in particolare causata da infezione virale, con frequenza tra il 16% e il 18,1%.
Fegato e vie biliari
La sindrome da occlusione venosa epatica (VOD) è stata registrata con una frequenza compresa tra il 3,9% e il 15,4%.
La mortalità correlata al trattamento / mortalità non correlata a recidiva (TRM/NRM), riportata entro 100 giorni dal trapianto, è stata analizzata sulla base di una revisione dei dati pubblicati degli studi clinici. Si riteneva che l’esito fatale fosse correlato a effetti avversi secondari post-GvHD e non a recidiva o progressione di neoplasie ematologiche.
Le cause più comuni di TRM/NRM sono state infezione/sepsi, GvHD, malattie polmonari e insufficienza d’organo.
Elenco delle reazioni avverse
La frequenza delle seguenti reazioni avverse è definita secondo le seguenti categorie: molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100 a <1/10), raro (≥1/1000 a <1/100), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).
Le reazioni avverse segnalate dopo l’immissione in commercio del medicinale sono elencate nella categoria “frequenza non nota”.
Busulfano in associazione con ciclofosfamide o melfalan
Di seguito sono elencate le reazioni avverse osservate negli adulti e nei bambini in più di un singolo caso, classificate per sistemi e organi e frequenza di insorgenza. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità e frequenza.
| Classificazione degli organi e dei sistemi |
Molto frequente |
Frequente |
Raro |
Frequenza sconosciuta |
| Infezioni e infestazioni |
Rinite, faringite |
|||
| Patologie del sangue e del sistema linfatico |
Neutropenia, trombocitopenia, neutropenia febbrile, anemia, pancitopenia |
|||
| Patologie del sistema immunitario |
Reazione allergica |
|||
| Patologie del sistema endocrino |
Ipopositadismo ** |
|||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Anoressia, iperglicemia, ipocalcemia, ipokaliemia, ipomagnesemia, ipofosfatemia |
Iponatriemia |
||
| Disturbi psichiatrici |
Paura, depressione, insonnia |
Confusione |
Agitazione, nervosismo, allucinazioni, eccitazione |
|
| Patologie del sistema nervoso |
Cefalea, vertigini |
Convulsioni, encefalopatia, paralisi cerebrale |
||
| Patologie dell'occhio |
Cataratta, assottigliamento della cornea, lesione del cristallino *** |
|||
| Patologie cardiache |
Tachicardia |
Alterazioni del ritmo, aritmia fibrillare, cardiomegalia, versamento pericardico, pericardite |
Contrazioni ventricolari premature, bradicardia |
|
| Patologie del sistema vascolare |
Ipertensione, ipotensione, trombosi, dilatazione vascolare |
Trombosi dell'arteria femorale, sindrome da perdita capillare sistemica |
||
| Patologie dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino |
Dispnea, epistassi, tosse, singhiozzo |
Iper ventilazione, insufficienza respiratoria, emorragie alveolari, asma, atelettasia, versamento pleurico |
Ipoxia |
Malattia interstiziale polmonare **, ipertensione polmonare |
| Patologie gastrointestinali |
Infezione della cavità orale, diarrea, dolore addominale, nausea, vomito, disturbi della digestione, ascite, stitichezza, fastidio anale |
Vomito con sangue, occlusione, infiammazione dell'esofago |
Emorragie gastrointestinali |
Ipoplasia dentale ** |
| Patologie epatobiliari |
Epomegalia, ittero |
Malattia veno-occlusiva epatica * |
||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eruzioni cutanee, prurito, alopecia |
Desquamazione della pelle, eritema, alterazioni della pigmentazione |
||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Dolore muscolare, dolore alla schiena, dolore articolare |
|||
| Patologie renali e urinarie |
Disuria, oliguria |
Ematuria, insufficienza renale di grado moderato |
||
| Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie |
Menopausa precoce, alterazione della funzione ovarica ** |
|||
| Patologie sistemiche e condizioni in sede di somministrazione |
Astenia, brividi, febbre, dolore toracico, edema, gonfiore generalizzato, dolore, dolore o infiammazione in sede di iniezione, infiammazione delle mucose |
|||
| Esami di laboratorio |
Aumento dell'attività delle aminotransaminasi, aumento dei livelli di bilirubina, aumento dell'attività della gamma-glutamil transferasi (GGT), aumento dell'attività della fosfatasi alcalina, aumento della massa corporea, suoni respiratori anomali, aumento dei livelli di creatinina |
Aumento dell'attività della creatinfosfochinasi muscolare, riduzione della frazione di eiezione |
* l'occlusione venosa epatica si verifica più frequentemente nei bambini
** segnalato dopo l'immissione in commercio di busulfano per somministrazione endovenosa
*** segnalato dopo l'immissione in commercio di busulfano per somministrazione orale
Busulfano Milly in associazione con fludarabina
Di seguito sono elencate le reazioni avverse osservate negli adulti e nei bambini in più di un caso singolo, classificate per apparato/organosistema e frequenza. La frequenza delle singole reazioni avverse è determinata in base alla frequenza più elevata registrata negli studi clinici pubblicati che utilizzano regimi RIC, in cui la popolazione dei pazienti trattati con FB è chiaramente definita, indipendentemente dai regimi di dosaggio del busulfano e dagli endpoint.
| Classificazione degli organi e dei sistemi |
Molto frequente |
Frequente |
Frequenza sconosciuta |
| Infezioni e infestazioni |
Infezioni virali, attivazione del citomegalovirus, attivazione del virus di Epstein-Barr, infezioni batteriche |
Infezioni fungine invasive, infezioni polmonari |
Ascesso cerebrale, cellulite, sepsi |
| Patologie del sangue e del sistema linfatico |
Neutropenia con febbre |
||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Ipoalbuminemia, squilibri elettrolitici, iperglicemia |
Anoressia |
|
| Disturbi psichiatrici |
Confusione, stato confusionale, allucinazioni |
||
| Patologie del sistema nervoso |
Cefalea, disturbi del sistema nervoso |
Emorragia cerebrale, encefalopatia |
|
| Patologie cardiache |
Aritmia fibrillante |
||
| Patologie del sistema vascolare |
Ipertensione |
||
| Patologie dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino |
Emorragia polmonare |
Insufficienza respiratoria |
|
| Patologie del sistema gastrointestinale |
Nausea, vomito, diarrea, infiammazione dell'esofago |
Emorragia gastrointestinale, ipoplasia dei denti* |
|
| Patologie del sistema epatobiliare |
Malattia ostruttiva delle vene epatiche |
Ictericia, alterazione della funzionalità epatica |
|
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eruzione cutanea |
||
| Patologie renali e del sistema urinario |
Cistite emorragica ** |
Malattia renale |
Oliguria |
| Patologie generali e reazioni nel sito di somministrazione |
Infiammazione delle mucose |
Astenia, edema, dolore |
|
| Esami di laboratorio |
Aumento dell'attività delle aminotransferasi, aumento dei livelli di bilirubina, aumento dell'attività della fosfatasi alcalina |
Aumento dei livelli di creatinina |
Aumento dei livelli di lattato deidrogenasi, aumento dei livelli di acido urico, aumento dei livelli di urea, aumento dell'attività della GGT, aumento del peso corporeo |
* segnalato nel periodo post-marketing
** in particolare cistite emorragica causata da infezione virale
Segnalazione di reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Durata della conservazione. 2 anni.
Condizioni di conservazione
Conservare nella confezione originale a una temperatura compresa tra 2–8 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.
Incompatibilità
Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, il busulfano non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione».
Non utilizzare siringhe in policarbonato per la somministrazione del medicinale Busulfano Milly.
Confezione. 10 ml in un flacone, 1 flacone in una scatola di cartone.
Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.
Produttore.
Shilpa Medikea Limited / Shilpa Medicare Limited.
Indirizzo del produttore e sede operativa.
Unit 4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India /
Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabооbnagar, Telangana, 509301, India.
Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
Milly Healthcare Limited.
Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
2° piano, ufficio, 4 Chardfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inghilterra, TA1 4AS, Regno Unito.