Бусульфан аккорд
УкраинаСодержание
ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БУСУЛЬФАН АККОРД (BUSULFAN ACCORD)
Состав:
действующее вещество: бусульфан;
1 мл концентрата содержит 6 мг бусульфана;
вспомогательные вещества: диметилацетамид, макрогол 400.
Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор в прозрачном стеклянном флаконе. При наблюдении в надлежащих условиях освещения должен быть практически свободен от посторонних включений.
Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Алкилсульфонаты. Бусульфан.
Код АТХ L01A B01.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Бусульфан — сильное цитотоксическое средство и дифункциональный алкилирующий агент.
В водной среде высвобождение метансульфонатных групп приводит к образованию карбонионов, которые могут вызывать алкилирование ДНК, что считается важным биологическим механизмом цитотоксического действия этого средства.
Клиническая эффективность и безопасность
Бусульфан в сочетании с циклофосфамидом
Взрослые
Данные о безопасности и эффективности применения бусульфана в комбинации с циклофосфамидом по схеме БуЦи2 перед проведением стандартной аллогенной и/или аутологичной ТГСК получены из двух клинических исследований (OMC-BUS-4 и OMC-BUS-3).
Два проспективных временных открытых неконтролируемых исследования фазы II были проведены у группы пациентов с гематологическими заболеваниями, большинство из которых находились на поздней стадии болезни.
В исследования были включены пациенты с острым лейкозом после первой ремиссии, во время первого или последующего рецидива, в первой ремиссии (высокий риск) или после неудачной индукции; при хроническом миелолейкозе в хронической или прогрессирующей стадии; с первичной рефрактерной или рецидивирующей рефрактерной болезнью Ходжкина или неходжкинскими лимфомами, а также с миелодиспластическим синдромом.
Пациенты получали бусульфан в дозе 0,8 мг/кг массы тела в виде инфузии каждые 6 часов, всего 16 доз, а затем циклофосфамид в дозе 60 мг/кг массы тела один раз в сутки в течение двух дней (режим БуЦи2). Основными параметрами эффективности в этих исследованиях были подавление костного мозга, приживление трансплантата, рецидив и выживаемость.
В обоих исследованиях все пациенты получали бусульфан по схеме 16/16 доз. Ни один пациент не был исключён из исследования из-за побочных эффектов, связанных с применением бусульфана.
У всех пациентов наблюдалось глубокое подавление костного мозга. Время увеличения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) выше 0,5 × 10⁹/л составляло 13 дней (диапазон 9–29 дней) у пациентов после аллогенных трансплантаций (OMC-BUS-4) и 10 дней (диапазон 8–19 дней) у пациентов после аутологичных трансплантаций (OMC-BUS-3). Все пациенты, которых оценивали, были направлены на трансплантацию. Первичного или вторичного отторжения трансплантата не наблюдалось. Летальный исход от всех причин и безрецидивная летальность более чем через 100 дней после аллогенных трансплантаций составили 13 % (8/61) и 10 % (6/61) соответственно. У реципиентов аутологичных трансплантаций в этот же период летальных исходов не наблюдалось.
Дети и подростки
Данные о безопасности применения и эффективности бусульфана в сочетании с циклофосфамидом по режиму БуЦи4 или мелфаланом по режиму БуМел до стандартной аллогенной и/или аутологичной ТГСК получены из клинического исследования F60002 IN 101 G0.
Пациенты получали схему дозирования, описанную в разделе «Способ применения и дозы».
У всех пациентов наблюдалось глубокое подавление костного мозга. Время увеличения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) выше 0,5 × 10⁹/л составляло 21 день (диапазон 12–47 дней) у пациентов после аллогенных трансплантаций и 11 дней (диапазон 10–15 дней) у пациентов после аутологичных трансплантаций. У всех детей трансплантаты были приживлены.
Первичного или вторичного отторжения трансплантата не наблюдалось. Полный химеризм наблюдался у 93 % пациентов после аллогенных трансплантаций. В первые 100 дней и до года после трансплантации летальных исходов, связанных с лечением, выявлено не было.
Бусульфан в комбинации с флударабином (ФБ)
Взрослые
Данные о безопасности применения и эффективности бусульфана в комбинации с ФБ перед аллогенной ТГСК получены из обзора литературы семи опубликованных исследований с участием 731 пациента с миелоидными и лимфоидными опухолями, в которых сообщалось о внутривенном введении бусульфана один раз в сутки вместо четырёх доз в сутки.
Пациенты получали режим кондиционирования, основанный на введении флударабина с последующим однократным введением бусульфана в дозе 3,2 мг/кг в течение 2 или 3 дней подряд. Общая доза бусульфана для пациента варьировала от 6,4 мг/кг до 9,6 мг/кг. Комбинированное введение ФБ позволило провести достаточную абляцию костного мозга, модулированную интенсивностью режима кондиционирования путём изменения количества дней инфузии бусульфана. В большинстве исследований быстрая и полная имплантация была достигнута у 80–100 % пациентов. В большинстве публикаций сообщалось о полном химеризме на +30 день у 90–100 % пациентов. Долгосрочные результаты подтвердили, что эффективность сохранялась без неожиданных эффектов.
Данные недавно завершённого многоцентрового проспективного исследования фазы II с участием 80 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет, у которых были диагностированы различные гематологические злокачественные новообразования и которые перенесли ФБ алло-ТГСК (3 дня приёма бусульфана), показали возможность снижения интенсивности режима кондиционирующего лечения. В этом исследовании все пациенты, кроме одного, получили трансплантат в среднем через 15 (10–23) дней после алло-ТГСК. Кумулятивная частота регенерации нейтрофилов на 28 день составила 98,8 % (95 % ДИ, 85,7–99,9 %). Имплантация тромбоцитов происходила в среднем через 9 (от 1 до 16) дней после алло-ТГСК.
Общая двухлетняя выживаемость (ОС) составила 61,9 % (95 % ДИ, 51,1–72,7 %). Через 2 года кумулятивная частота NRM (летальность без рецидивов) составила 11,3 % (95 % ДИ 5,5–19,3 %), а частота рецидивов или прогрессирования после алло-ТГСК — 43,8 % (95 % ДИ, 31,1–55,7 %). Оценка Каплана-Мейера для DFS через 2 года составила 49,9 % (95 % ДИ, 32,6–72,7).
Фармакокинетика.
Фармакокинетика бусульфана была изучена. Представленная информация о метаболизме и выведении основана на исследованиях при пероральном применении бусульфана.
Фармакокинетика у взрослых
Всасывание
Фармакокинетика бусульфана при внутривенном введении была изучена у 124 пациентов после двухчасовой внутривенной инфузии, всего 16 доз в течение 4 дней. После внутривенной инфузии биодоступность дозы бусульфана является немедленной и полной. Схожие параметры крови наблюдались при сравнении концентраций в плазме у взрослых пациентов, получавших бусульфан в дозе 1 мг/кг массы тела перорально и внутривенно в дозе 0,8 мг/кг массы тела. В популяционном фармакокинетическом анализе, проведённом у 102 пациентов, после воздействия бусульфана наблюдалась небольшая межиндивидуальная (CV = 21 %) и внутрииндивидуальная вариабельность ответа (CV = 12 %).
Распределение
Конечный объём распределения VZ колеблется от 0,62 до 0,85 л/кг.
Концентрации бусульфана в спинномозговой жидкости сопоставимы с концентрациями в плазме крови, хотя, вероятно, они недостаточны для индукции противоопухолевой активности. Обратимое связывание бусульфана с белками плазмы крови составляет приблизительно 7 %, в то время как необратимое связывание, в основном с альбумином, составляет приблизительно 32 %.
Метаболизм
Бусульфан метаболизируется в основном путём конъюгации с глутатионом (спонтанно или с участием глутатион-S-трансферазы). Затем продукт конъюгации с глутатионом метаболизируется в печени путём окисления. Считается, что ни один из метаболитов существенно не влияет на эффективность или токсичность бусульфана.
Выведение
Полный плазменный клиренс составляет 2,25–2,74 мл/мин/кг. Период полувыведения составляет от 2,8 до 3,9 часов.
Приблизительно 30 % введённой дозы выводится с мочой в течение 48 часов, из которых 1 % остаётся неизменённым. Выведение с каловыми массами минимально. Необратимое связывание с белками плазмы крови может объяснить неполное выведение. Не исключена роль метаболитов длительного действия.
Линейность
После внутривенного введения бусульфана в дозах до 1 мг/кг массы тела продемонстрировано пропорциональное дозе увеличение экспозиции бусульфана.
В сравнении со схемами приёма четыре раза в сутки, дозирование один раз в сутки характеризуется более высоким подъёмом концентрации, отсутствием накопления препарата и периодом вымывания (без концентрации циркулирующего бусульфана) между введениями. Обзор литературы позволил сравнить ряд фармакокинетических исследований, проведённых как в рамках одного исследования, так и между исследованиями, и показал неизменные, независимые от дозы фармакокинетические параметры, независимо от дозы или схемы приёма. Рекомендуемая доза бусульфана для внутривенного введения, вводимая в виде однократной инфузии (3,2 мг/кг) или распределённая на 4 инфузии (0,8 мг/кг), вероятно, обеспечивает эквивалентное суточное воздействие на плазму крови с аналогичной межиндивидуальной и внутрииндивидуальной вариабельностью.
В результате контроль AUC внутривенного бусульфана в терапевтическом окне не изменяется, и целевая эффективность обоих режимов схожа.
Фармакокинетико-фармакодинамические связи
Литературные данные указывают на то, что терапевтическое окно бусульфана для AUC находится между 900 ммоль/л·мин и 1500 ммоль/л·мин на одно введение (что соответствует суточному воздействию от 3600 ммоль/л·мин до 6000 ммоль/л·мин). В клинических испытаниях с внутривенным введением бусульфана в дозе 0,80 мг/кг четыре раза в сутки у 90 % пациентов AUCS были ниже верхней границы AUC (1500 ммоль/л·мин) и по крайней мере 80 % находились в пределах целевого терапевтического окна (900–1500 ммоль/л·мин). Аналогичные показатели наблюдаются при суточном воздействии 3600–6000 ммоль/л·мин после внутривенного введения бусульфана в дозе 3,2 мг/кг массы тела один раз в сутки.
Особые группы пациентов
Нарушения функции печени или почек
Влияние нарушений со стороны почек на долю внутривенного бусульфана не изучалось.
Влияние нарушений со стороны печени на долю бусульфана при внутривенном введении не изучалось.
Однако в этой популяции может быть повышен риск гепатотоксичности.
Нет данных о влиянии возраста на клиренс бусульфана, вводимого внутривенно, у пациентов в возрасте от 60 лет.
Дети и подростки
Установлена постоянная вариабельность клиренса в диапазоне 2,52–3,97 мл/мин/кг у детей в возрасте от < 6 месяцев до 17 лет. Конечный период полураспада находился в пределах 2,24–2,5 часов.
Меж- и внутрииндивидуальная вариабельность воздействия плазмы крови была ниже 20 % и 10 % соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ был проведён в когорте из 205 детей с равномерным распределением по массе тела (от 3,5 до 62,5 кг), биологическим характеристикам и основным заболеваниям (злокачественным и доброкачественным), то есть репрезентативной для значительной разнородности детей, проходящих ТГСК. В этом исследовании было показано, что масса тела является основной ковариатой, ответственной за вариабельность фармакокинетики бусульфана у детей, независимо от площади поверхности тела или возраста.
Рекомендуемое дозирование для детей позволяло получить значения концентрации в пределах терапевтического окна (900–1500 ммоль/л·мин) более чем у 70–90 % детей с массой тела ≥ 9 кг. Однако большая вариабельность наблюдалась у детей с массой тела < 9 кг, что приводило к концентрациям в пределах терапевтического окна (900–1500 ммоль/л·мин) почти у 60 % детей. У 40 % детей с массой тела < 9 кг с концентрациями за пределами целевого диапазона значения AUC были равномерно распределены ниже или выше границ целевого диапазона, то есть 20 % имели значения <900 ммоль/л·мин и >1500 ммоль/л·мин после дозы 1 мг/кг. Таким образом, у детей с массой тела <9 кг мониторинг уровней бусульфана в плазме крови (терапевтический мониторинг лекарственного средства) для соответствующей коррекции дозы может улучшить достижение целевых концентраций препарата, особенно у очень маленьких детей и новорождённых.
Фармакокинетико-фармакодинамические связи
Успешная трансплантация у всех пациентов в исследованиях фазы II указывает на достоверность принятых значений AUCS. Возникновение VOD не было связано с передозировкой. Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой была продемонстрирована для связи между частотой стоматита и AUCS у пациентов с аутологичной трансплантацией, а также между повышением билирубина и AUCS в объединённом анализе пациентов с аутологичной и аллогенной трансплантациями.
Клинические характеристики.
Показания.
Бусульфан в комбинации с последующим применением циклофосфамида (БуЦи2) показан в рамках кондиционирующей терапии перед классической трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП) у взрослых пациентов, когда данная комбинация считается наилучшим доступным вариантом лечения.
Бусульфан показан после применения ФБ в рамках кондиционирующей терапии перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП) у взрослых пациентов, которые являются кандидатами на режим кондиционирования низкой интенсивности (КНИ).
Бусульфан в комбинации с последующим применением циклофосфамида (БуЦи2) или мелфаланом (БуМел) показан в рамках кондиционирующей терапии перед стандартной трансплантацией клеток-предшественников костного мозга (ТКПКМ) у детей и подростков.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.
Беременность.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Клинические исследования по оценке лекарственного взаимодействия между внутривенным введением бусульфана и итраконазолом или метронидазолом не проводились. Согласно опубликованным исследованиям у взрослых, применение итраконазола пациентам, получающим высокие дозы бусульфана, может привести к снижению клиренса бусульфана. Также сообщалось о случаях повышения уровня бусульфана в плазме крови после применения метронидазола. При использовании итраконазола для противогрибковой профилактики в сочетании с внутривенным введением бусульфана пациенты должны находиться под наблюдением врача на предмет признаков токсичности бусульфана.
Опубликованные результаты исследований у взрослых показывают, что кетобемидон (обезболивающее средство) может повышать концентрацию бусульфана в плазме крови. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих лекарственных средств.
Сообщалось, что при лечении по схеме БуЦи2 у взрослых интервал между последней пероральной дозой бусульфана и первой дозой циклофосфамида может привести к развитию токсичности. Отмечено уменьшение случаев окклюзионного поражения печеночных вен (VOD) и других токсических эффектов, связанных с данной схемой лечения, у пациентов, у которых интервал между последней пероральной дозой бусульфана и первой дозой циклофосфамида превышал 24 часа.
Общего метаболического пути между бусульфаном и флударабином не существует.
Опубликованные исследования у взрослых с использованием режима ФБ не выявили взаимодействия между внутривенным введением бусульфана и флударабином.
У детей и подростков при применении схемы БуМел было установлено, что введение мелфалана менее чем через 24 часа после последней пероральной дозы бусульфана может вызывать токсичность.
Парацетамол снижает уровни глутатиона в крови и тканях и, следовательно, может привести к снижению клиренса бусульфана при применении в комбинированной терапии (см. раздел «Особенности применения»).
В клинических испытаниях внутривенного бусульфана пациентам вводили фениотин или бензодиазепины для профилактики судорог (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Одновременное применение фениотина пациентам, получавшим высокие дозы бусульфана перорально, увеличивало клиренс бусульфана за счёт индукции глутатион-S-трансферазы. Взаимодействия при применении бензодиазепинов, таких как диазепам, клоназепам и лоразепам, для профилактики судорог во время лечения высокими дозами бусульфана выявлено не было.
Данные по бусульфану не показывают никаких доказательств индуцирующего эффекта фениотина. Было проведено клиническое исследование фазы II для оценки влияния профилактической противосудорожной терапии на фармакокинетику бусульфана при внутривенном введении. В этом исследовании 24 взрослых пациента получали клоназепам (0,025–0,03 мг/кг массы тела/сутки путём непрерывной внутривенной инфузии) в качестве противосудорожной терапии. Фармакокинетические данные этих пациентов сравнивались с историческими данными, собранными у пациентов, получавших фениотин. Популяционный фармакокинетический анализ данных показал отсутствие различий в клиренсе бусульфана при внутривенном введении у пациентов, получавших фениотин и клоназепам, и, следовательно, были получены аналогичные концентрации бусульфана в плазме крови независимо от типа применяемого профилактического противосудорожного лечения.
Не наблюдалось никакого взаимодействия при применении бусульфана в сочетании с флуконазолом (противогрибковый препарат) и противорвотными средствами, действующими на 5-HT3, такими как ондансетрон и гранисетрон.
Повышенное действие бусульфана наблюдалось при одновременном применении бусульфана и деферазирокса. Механизм, лежащий в основе этого взаимодействия, полностью не выяснен. Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию бусульфана в плазме крови и при необходимости корректировать дозу бусульфана у пациентов, которые в настоящее время или недавно получали деферазирокс.
Особенности применения.
Лечение бусульфаном по рекомендованной дозе и схеме приводит к выраженной миелосупрессии у всех пациентов. Возможны тяжелая гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия или любая их комбинация. Во время лечения и до момента восстановления необходимо часто проводить общий анализ крови, включая определение количества лейкоцитов и тромбоцитов.
Следует рассмотреть вопрос о профилактическом или эмпирическом применении противомикробных препаратов (антибактериальных, противогрибковых, противовирусных) для профилактики и лечения инфекций, связанных с нейтропенией. В зависимости от медицинских показаний, могут применяться препараты тромбоцитов и эритроцитов, а также факторы роста, такие как колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF).
У взрослых пациентов общее количество нейтрофилов в среднем через 4 дня после трансплантации составляло <0,5 x 10⁹/л у 100 % пациентов и нормализовалось в среднем через 10 и 13 дней соответственно после аутологической и аллогенной трансплантации (средняя продолжительность нейтропении составляла 6 и 9 дней соответственно). Тромбоцитопения (<25 x 10⁹/л или требующая трансфузии тромбоцитов) возникала в среднем через 5–6 дней у 98 % пациентов. Анемия (гемоглобин <8,0 г/дл) возникала у 69 % пациентов.
У детей и подростков абсолютное количество нейтрофилов в среднем через 3 дня после трансплантации составляло <0,5 x 10⁹/л у 100 % пациентов и нормализовалось в среднем через 5 и 18,5 дня после аутологической и аллогенной трансплантации соответственно. У детей тромбоцитопения (<25 x 10⁹/л или требующая трансфузии тромбоцитов) возникала у 100 % пациентов. Анемия (гемоглобин <8,0 г/дл) возникала у 100 % пациентов.
У детей с массой тела <9 кг в отдельных случаях может потребоваться терапевтический мониторинг лекарственных средств, особенно у очень маленьких детей и новорождённых (см. раздел «Фармакокинетика»).
Клетки при анемии Фанкони чрезвычайно чувствительны к сшивающим агентам.
Клинический опыт применения бусульфана в качестве кондиционирующей терапии перед трансплантацией костного мозга у детей с анемией Фанкони ограничен. Таким образом, лекарственное средство Бусульфан Аккорд следует применять с осторожностью у этой группы пациентов.
Дисфункция печени
Применение бусульфана у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Поскольку бусульфан в основном метаболизируется в печени, следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с уже существующим нарушением функции печени, особенно при тяжелом нарушении функции печени. Для ранней диагностики гепатотоксичности необходимо регулярно измерять активность аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови в течение 28 дней после трансплантации.
Окклюзионное заболевание печеночных вен — серьезное осложнение, которое может возникнуть при лечении лекарственным средством Бусульфан Аккорд. Пациенты, ранее получавшие лучевую терапию, три или более курсов химиотерапии или трансплантацию стволовых клеток, могут иметь повышенный риск развития этого заболевания (см. раздел «Побочные реакции»).
С осторожностью следует применять парацетамол до (менее чем за 72 часа) или во время лечения лекарственным средством Бусульфан Аккорд, поскольку метаболизм бусульфана может замедляться (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
В клинических исследованиях не наблюдалось тампонады сердца или другой специфической кардиотоксичности, связанной с бусульфаном. Однако у пациентов, получающих бусульфан, следует регулярно контролировать сердечную функцию (см. раздел «Побочные реакции»).
В исследованиях с бусульфаном был зарегистрирован один летальный случай острого респираторного дистресс-синдрома с последующей дыхательной недостаточностью, связанной с интерстициальным фиброзом лёгких, однако этиология этого синдрома не установлена. Кроме того, бусульфан может вызывать лёгочную токсичность, которая может усиливать действие других цитотоксических агентов. Поэтому следует обращать внимание на любые респираторные симптомы у пациентов, ранее получавших лучевую терапию средостения или лёгких (см. раздел «Побочные реакции»).
При применении лекарственного средства Бусульфан Аккорд следует рассмотреть возможность периодического мониторинга функции почек (см. раздел «Побочные реакции»).
Сообщалось о судорогах при применении высоких доз бусульфана. Особую осторожность следует проявлять при назначении рекомендованных доз лекарственного средства Бусульфан Аккорд пациентам с анамнезом судорог. Необходимо назначить соответствующую противосудорожную профилактику. У взрослых и детей все данные исследований по профилактике судорог при лечении бусульфаном относятся к фенитоину или бензодиазепинам. Влияние этих противосудорожных средств на фармакокинетику бусульфана оценивалось в исследованиях фазы II (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития вторичного неопластического заболевания. На основании исследований у людей бусульфан был классифицирован Международным агентством по изучению рака (IARC) как канцероген для человека. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала причинную связь между воздействием бусульфана и развитием рака. У пациентов с лейкемией, получавших бусульфан, наблюдалось множество различных цитологических отклонений, а у некоторых развился рак. Бусульфан считается лейкемогенным.
Фертильность
Бусульфан может снизить фертильность. Поэтому мужчинам, применявшим лекарственное средство Бусульфан Аккорд, рекомендуется не планировать отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания, а также рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала лечения из-за риска необратимого бесплодия в результате применения препарата Бусульфан Аккорд. Подавление функции яичников, аменорея и менопауза часто возникают у женщин до менопаузы. Лечение бусульфаном у девочек препубертатного возраста замедляло половое созревание из-за недостаточности функции яичников. Сообщалось о мужской импотенции, бесплодии, потере спермы и атрофии яичек. Растворитель диметилацетамид (DMA) также может ухудшить фертильность. DMA снижает фертильность у самцов и самок грызунов (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
Применение в период беременности или грудного вскармливания.
Беременность
ТГКП противопоказана беременным женщинам; поэтому применение лекарственного средства Бусульфан Аккорд в период беременности противопоказано. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (гибель эмбриона и плода, а также развитие пороков развития) (см. раздел «Фармакокинетика»).
Данные о применении бусульфана и DMA у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Сообщалось о нескольких случаях врождённых аномалий при пероральном применении низких доз бусульфана, однако связь с активным веществом не была установлена. Также было сделано заключение, что воздействие в III триместре беременности может привести к нарушению внутриутробного развития плода.
Женщины репродуктивного возраста
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции как во время лечения, так и в течение 6 месяцев после его прекращения.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникают ли бусульфан и DMA в грудное молоко. Учитывая канцерогенный потенциал бусульфана, подтверждённый исследованиями у людей и животных, во время лечения бусульфаном следует прекратить грудное вскармливание.
Фертильность
Бусульфан и DMA могут ухудшить мужскую и женскую фертильность. По этой причине мужчинам рекомендуется применять меры по предотвращению зачатия во время лечения и в течение периода до 6 месяцев после его завершения, а также рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможного необратимого бесплодия (см. раздел «Особенности применения»).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Не применять.
Способ применения и дозы.
Лекарственное средство Бусульфан Аккорд следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт в проведении кондиционирующей терапии перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников.
Лекарственное средство Бусульфан Аккорд назначается перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП).
Дозировка
Бусульфан Аккорд в комбинации с циклофосфамидом или мельфаланом
Взрослым
Рекомендуемая доза и схема применения:
- 0,8 мг/кг массы тела бусульфана в виде двухчасовой инфузии каждые 6 часов в течение 4 дней подряд, всего 16 доз;
- затем циклофосфамид в дозе 60 мг/кг массы тела/сутки в течение 2 дней; начиная не ранее чем через 24 часа после 16-й дозы лекарственного средства Бусульфан Аккорд (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дети и подростки (от 0 до 17 лет)
Рекомендуемая доза лекарственного средства Бусульфан Аккорд составляет:
| Фактическая масса тела (кг) |
Бусульфан Аккорд - доза в мг/кг |
| < 9 |
1,0 |
| 9 до < 16 |
1,2 |
| 16 до 23 |
1,1 |
| > 23 до 34 |
0,95 |
| > 34 |
0,8 |
Далее:
- циклофосфамид в 4 циклах в дозе 50 мг/кг массы тела (БуЦи4) или
- разовая доза мелфалана 140 мг/м2 площади тела (БуМел);
начиная прием не ранее чем через 24 часа после 16-й дозы лекарственного средства Бусульфан Аккорд (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Бусульфан Аккорд вводить в течение 2 часов каждые 6 часов в течение 4 дней подряд, всего 16 доз, перед введением циклофосфамида или мелфалана и трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП).
Пациенты пожилого возраста
У пациентов в возрасте от 50 лет (n = 23) терапия лекарственным препаратом Бусульфан Аккорд была успешной без коррекции дозы. Однако для пациентов в возрасте от 60 лет имеется лишь ограниченная информация о безопасности применения препарата Бусульфан Аккорд.
Пациентам пожилого возраста, как и взрослым пациентам (< 50 лет), следует применять те же самые дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).
Бусульфан Аккорд в сочетании с ФБ
Взрослые
Рекомендуемая доза и схема применения:
- Флударабин вводить в виде однократной почасовой инфузии 30 мг/м2 в течение 5 дней подряд или 40 мг/м2 площади тела в течение 4 дней подряд.
- Бусульфан Аккорд назначать в дозе 3,2 мг/кг массы тела в виде однократной трехчасовой инфузии сразу после флударабина в течение 2 или 3 дней подряд.
Дети и подростки (от 0 до 17 лет)
Безопасность и эффективность применения ФБ у детей и подростков не установлены.
Пациенты пожилого возраста
Применение схемы с ФБ у пациентов пожилого возраста не изучали. Однако в публикациях сообщалось более чем о 500 пациентах в возрасте ≥ 55 лет, получавших схему кондиционирующей терапии с ФБ, и результаты эффективности были аналогичны результатам у более молодых пациентов. Коррекция дозы не требовалась.
Пациенты с ожирением
Взрослые
У пациентов с ожирением следует рассмотреть возможность дозирования на основе скорректированного индекса массы тела (СИМТ).
Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывается следующим образом:
ИМТ для мужчин (кг) = 50 + 0,91 x (рост в см - 152);
ИМТ для женщин (кг) = 45 + 0,91 x (рост в см - 152).
Скорректированный индекс массы тела (СИМТ) рассчитывается следующим образом:
СИМТ = ИМТ + 0,25 x (фактическая масса тела - ИМТ)
Дети и подростки
Этот лекарственный препарат не рекомендуется применять детям и подросткам, страдающим ожирением, с индексом массы тела: вес (кг)/(м2 площади тела) > 30 кг/м2, пока не будут доступны дополнительные данные.
Пациенты с нарушением функции почек
Исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились, однако, поскольку бусульфан умеренно выводится с мочой, коррекция дозы для этих пациентов не рекомендуется.
Однако при применении рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Побочные реакции» и раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции печени
Применение бусульфана у пациентов с нарушением функции печени не изучалось.
Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Особенности применения»).
Способ применения
Профилактические меры, которые необходимо принять перед приемом или введением лекарственного средства
Бусульфан Аккорд необходимо развести перед введением. Конечная концентрация бусульфана должна составлять приблизительно 0,5 мг/мл. Лекарственное средство Бусульфан Аккорд следует вводить внутривенно через центральный катетер.
Инструкция по разведению лекарственного средства перед введением
Подготовка лекарственного средстваБусульфан Аккорд
Следует соблюдать процедуру надлежащего приготовления и утилизации противоопухолевых лекарственных средств.
Все процедуры приготовления требуют строгого соблюдения асептических методов, предпочтительно с использованием вытяжного шкафа с вертикальным ламинарным потоком.
Как и в случае с другими цитотоксическими соединениями, следует соблюдать осторожность при приготовлении и применении бусульфана:
- рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду,
- при попадании концентрата или разведенного раствора бусульфана на кожу или слизистые оболочки следует немедленно тщательно промыть всю область водой.
Расчет количества лекарственного средстваБусульфан Аккорд для растворения и количества растворителя
Перед введением лекарственное средствоБусульфан Аккорд необходимо развести 0,9 % раствором натрия хлорида (9 мг/мл) для инъекций или 5 % раствором глюкозы для инъекций.
Количество растворителя должно быть в 10 раз больше объема лекарственного средстваБусульфан Аккорд, чтобы конечная концентрация бусульфана составляла приблизительно 0,5 мг/мл. Например:
Количество лекарственного средстваБусульфан Аккорд и растворителя следует рассчитывать следующим образом:
для пациента с массой тела Y кг:
- Количество лекарственного средстваБусульфан Аккорд:
| Y (кг) х D (мг/кг) |
= А (мл лекарственного средства Бусульфан Аккорд для разведения) |
| 6 (мг/мл) |
Y: масса тела пациента в кг
D: доза бусульфана
- Количество растворителя:
(А (мл лекарственного средства Бусульфан Аккорд)) x (10) = В (мл растворителя)
Для приготовления конечного раствора для инфузии следует добавить (A) мл лекарственного средства Бусульфан Аккорд к (B) мл растворителя (раствор натрия хлорида для инъекций 0,9 % [9 мг/мл] или раствор глюкозы для инъекций 5 %).
Приготовление раствора для инфузии
- Бусульфан Аккорд должен готовиться медицинским персоналом с использованием стерильного оборудования. Использование шприца из неполикарбоната с иглой:
- отобрать из флакона рассчитанный объем лекарственного средства Бусульфан Аккорд;
- ввести содержимое шприца в инфузионный пакет (или шприц), уже содержащий рассчитанный объем выбранного растворителя. Лекарственное средство Бусульфан Аккорд всегда следует добавлять в растворитель, а не растворитель к лекарственному средству. Лекарственное средство Бусульфан Аккорд нельзя вводить в инфузионный пакет, не содержащий 0,9 % (9 мг/мл) раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора глюкозы для инъекций.
- Разбавленный раствор необходимо тщательно перемешать, несколько раз перевернув.
После разведения в 1 мл раствора для инфузии содержится 0,5 мг бусульфана.
После разведения лекарственное средство Бусульфан Аккорд должно представлять собой прозрачный бесцветный раствор.
Инструкции по применению
Следует промывать постоянный венозный катетер приблизительно 5 мл 0,9 % (9 мг/мл) раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора глюкозы для инъекций до и после каждой инфузии.
Лекарственное средство, оставшееся в трубке, нельзя промывать, поскольку быстрая инфузия бусульфана не изучена и не рекомендуется.
Всю указанную дозу лекарственного средства Бусульфан Аккорд следует вводить в течение двух или трех часов в зависимости от схемы кондиционирующей терапии.
Небольшие объемы можно вводить в течение 2 часов с помощью электрического шприца. В этом случае перед применением следует использовать инфузионные системы с минимальным объемом заполнения (например, 0,3–0,6 мл), предварительно заполненные раствором лекарственного средства до начала фактической инфузии, а затем промыть 0,9 % раствором хлорида натрия для инъекций (9 мг/мл) или 5 % раствором глюкозы для инъекций.
Бусульфан Аккорд нельзя вводить одновременно с другими внутривенными растворами.
Шприцы из поликарбоната нельзя использовать для введения лекарственного средства Бусульфан Аккорд.
Только для одноразового применения. Использовать только прозрачный раствор, без помутнения.
Разбавленный раствор
Химическая и физическая стабильность после разведения 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл) подтверждена в течение:
- 4 часов (включая время инфузии) после разведения при хранении при температуре 20 °C – 25 °C,
- 15 часов после разведения при хранении при температуре 2 °C – 8 °C, а затем в течение 3 часов при температуре 20 °C – 25 °C (включая время инфузии).
С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, ответственность за время и условия хранения перед применением несет пользователь.
Неиспользованное лекарственное средство или отходы, полученные из него, следует утилизировать в соответствии с местными правилами для цитотоксических препаратов.
Лекарственное средство Бусульфан Аккорд нельзя вводить в виде болюсного внутривенного введения или инъекции в периферические вены.
Каждому пациенту следует назначить премедикацию противосудорожным лекарственным средством для профилактики судорог, о которых сообщается при применении высоких доз бусульфана.
Рекомендуется вводить противосудорожные препараты за 12 часов до и до 24 часов после последней дозы лекарственного средства Бусульфан Аккорд.
В ходе исследований у взрослых пациентов, а также у детей и подростков, пациенты получали фенитоин или бензодиазепины для профилактики судорог (см. раздел «Особенности применения» и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Противосудорожные препараты следует вводить до первой дозы лекарственного средства Бусульфан Аккорд, и это лечение следует продолжать по обычной схеме в соответствии с местными рекомендациями на протяжении всего периода лечения.
Передозировка
Основным токсическим эффектом является абляция костного мозга и панцитопения значительной степени, но также могут возникать нарушения ЦНС, печени, легких и желудочно-кишечного тракта.
Известного антидота для бусульфана не существует, за исключением трансплантации гематопоэтических клеток-предшественников (ТГКП). При отсутствии ТГКП рекомендованная доза лекарственного средства Бусульфан Аккорд может привести к передозировке бусульфаном. Следует внимательно наблюдать за гематологическим статусом пациента и проводить интенсивную поддерживающую терапию по указаниям врача.
В двух сообщениях указано, что бусульфан подвергается диализу, и поэтому его следует рассматривать в случае передозировки. Поскольку бусульфан метаболизируется путем конъюгации с глутатионом, можно рассмотреть возможность введения глутатиона.
Следует помнить, что передозировка лекарственного средства Бусульфан Аккорд также приводит к увеличению воздействия DMA. У людей основными токсическими эффектами являются гепатотоксичность и воздействие на ЦНС. Изменения в ЦНС предшествуют возникновению других, более серьезных побочных эффектов. Известного специфического антидота для DMA не существует. При передозировке лечение включает общие поддерживающие мероприятия.
Побочные реакции.
Резюме результатов исследования безопасности лекарственного средства
Бусульфан в сочетании с циклофосфамидом или мелфаланом
Взрослые
Данные о побочных реакциях основаны на двух клинических исследованиях (n = 103) с применением бусульфана.
Тяжелая сердечно-сосудистая, печеночная и респираторная токсичность считалась ожидаемым следствием режима кондиционирования (абляции) и процесса трансплантации. К ним относятся инфекция и реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которые, хотя и не связаны напрямую, были наиболее важными причинами заболеваемости и летальности, особенно после аллогенной ТГСК.
Со стороны крови и лимфатической системы
Подавление костного мозга и иммуносупрессия являются желаемыми терапевтическими эффектами в рамках кондиционирующей терапии. Таким образом, значительная цитопения наблюдалась у всех пациентов: лейкопения — у 96 %, тромбоцитопения — у 94 % и анемия — у 88 %. Среднее время до развития нейтропении составляло 4 дня как у пациентов с аутологической, так и с аллогенной трансплантацией. Средняя продолжительность нейтропении составляла 6 дней и 9 дней для аутологических и аллогенных трансплантаций соответственно.
Со стороны иммунной системы
Данные о частоте возникновения острой реакции «трансплантат против хозяина» (о-РТПХ) были получены в исследовании OMC-BUS-4 (аллогенные трансплантации) (n = 61). о-РТПХ выявлена у 11 пациентов (18 %). Частота о-РТПХ III степени составила 13 % (8/61), а III–IV степени — 5 % (3/61). Острая РТПХ считалась тяжелой у 3 пациентов. Сообщалось о хронической РТПХ (х-РТПХ), если она была тяжелой или летальной (3 случая закончились летальным исходом).
Инфекции и паразитарные инфекции
Один или несколько эпизодов инфекции имели 39 % пациентов (40/103), из которых 83 % (33/40) были классифицированы как легкие или умеренные. Пневмония заканчивалась летальным исходом в 1 % (1/103) и считалась угрожающей жизни у 3 % пациентов. Другие инфекции считались тяжелыми у 3 % пациентов. Лихорадка была зарегистрирована у 87 % пациентов, 84 % из которых были классифицированы как легкие/умеренные, а 3 % — как тяжелые. Озноб был зарегистрирован у 47 % пациентов, он был легким/умеренным у 46 % и тяжелым у 1 %.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Гепатотоксические реакции составили 15 % от тяжелых побочных реакций.
ПНВ считается потенциальным осложнением кондиционирующей терапии после трансплантации. ПНВ была выявлена у 6 из 103 пациентов (6 %). ПНВ возникала у 8,2 % (5/61) пациентов с аллотрансплантатом (летальный исход у 2 пациентов) и у 2,5 % (1/42) пациентов с аутологической трансплантацией. Также наблюдалось повышение билирубина (n = 3) и аспартат-аминотрансферазы (АсАТ) (n = 1). Двое из четырех вышеуказанных пациентов с симптомами гепатотоксичности относились к группе пациентов с диагнозом ПНВ.
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения
В исследованиях с применением бусульфана у одного пациента было выявлено острое респираторное дистресс-синдром с последующей летальной дыхательной недостаточностью в ходе интерстициального легочного фиброза.
Дети и подростки
Информация о побочных реакциях получена в ходе клинического исследования у детей и подростков (n = 55). Тяжелые токсические реакции, затрагивающие печень и дыхательную систему, учтены как ожидаемые последствия кондиционирующей терапии и процесса трансплантации.
Со стороны иммунной системы
Данные о частоте возникновения острой реакции «трансплантат против хозяина» (о-РТПХ) были получены у реципиентов аллотрансплантата (n = 28). У 14 пациентов (50 %) развилась о-РТПХ. Частота возникновения о-РТПХ I–II степени составила 46,4 % (13/28), а III–IV степени — 3,6 % (1/28). О хронической РТПХ сообщали только тогда, когда она была причиной летального исхода: один пациент умер через 13 месяцев после трансплантации.
Инфекции и паразитарные инфекции
Инфекции (задокументированная и недокументированная нейтропения с лихорадкой) возникали у 89 % пациентов (49/55). Легкая/умеренная лихорадка отмечалась у 76 % пациентов.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение уровня трансаминаз III степени было выявлено у 24 % пациентов.
Окклюзионное заболевание печеночной вены (ПНВ) было зарегистрировано у 15 % (4/27) и 7 % (2/28) аутологических и аллогенных трансплантатов соответственно. ПНВ не приводило к летальным исходам, не протекало тяжело и было разрешено во всех случаях.
Бусульфан в комбинации с ФБ
Взрослые
Профиль безопасности бусульфана в комбинации с ФБ был исследован на основе обзора побочных реакций в опубликованных данных клинических исследований по схеме RIC. В этих исследованиях в общей сложности 1574 пациента получали ФБ в качестве кондиционирующей терапии сниженной интенсивности (RIC) перед трансплантацией гематопоэтических клеток-предшественников.
Подавление костного мозга и иммуносупрессия были желаемыми терапевтическими эффектами кондиционирующей терапии и поэтому не считались побочными эффектами.
Инфекции и паразитарные инфекции
Наличие инфекций или активация условно-патогенных инфекционных агентов отражает состояние иммунной системы пациента, получающего кондиционирующую терапию.
Наиболее часто проявлялись следующие инфекционные побочные эффекты: активация цитомегаловируса [диапазон: 30,7–80,0 %], активация вируса Эпштейна-Барр [диапазон: 2,3–61 %], бактериальные инфекции [диапазон: 32,0–38,9 %] и вирусные инфекции [диапазон: 1,3–17,2 %].
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Наибольшая частота проявлений тошноты и рвоты составила 59,1 %, а наибольшая частота стоматита — 11 %.
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Предполагалось, что схемы кондиционирующего лечения, содержащие флударабин, связаны с более высокой частотой оппортунистических инфекций после трансплантации из-за иммуносупрессивного действия флударабина. Поздний геморрагический цистит через 2 недели после трансплантации, возможно, связан с вирусной инфекцией/активацией инфекции. Сообщалось о геморрагическом цистите, включая геморрагический цистит, вызванный вирусной инфекцией, в диапазоне от 16 % до 18,1 % случаев.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Окклюзионное заболевание печеночной вены было зарегистрировано в диапазоне от 3,9 % до 15,4 %.
Летальность, связанная с лечением/безрецидивная летальность (TRM/NRM), о которой сообщали до 100 дней после трансплантации, также была проанализирована на основе обзора опубликованных данных клинических испытаний. Считалось, что летальный исход связан с вторичными нежелательными явлениями после РТПХ и не был связан с рецидивом/прогрессированием злокачественных новообразований системы кроветворения.
Наиболее частыми причинами TRM/NRM были инфекция/сепсис, РТПХ, заболевания легких и отказ органов.
Перечень побочных реакций
Побочные реакции, о которых сообщали как о единичных случаях, указаны ниже: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), редко (≥1/1000 до <1/100), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).
Частота нежелательных реакций, возникающих после вывода лекарственного средства на рынок, указана в таблицах ниже в графе «частота неизвестна».
Бусульфан в сочетании с циклофосфамидом или мелфаланом
Нежелательные реакции, о которых сообщали более чем в единичных случаях у взрослых и детей, перечислены ниже по классификации систем органов и частоты выявления. В пределах каждой группы частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их проявлений.
Побочные реакции указаны по уменьшению степени тяжести в каждом диапазоне частоты возникновения.
| Классификация органов и систем |
Очень часто |
Часто |
Редко |
Частота неизвестна |
| Инфекции и инвазии |
Ринит, фарингит |
|||
| Со стороны крови и лимфатической системы |
Нейтропения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия, панцитопения |
|||
| Со стороны иммунной системы |
Аллергическая реакция |
|||
| Со стороны эндокринной системы |
Гипогонадизм ** |
|||
| Нарушения обмена веществ и питания |
Анорексия, гипергликемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипофосфатемия |
Гипонатриемия |
||
| Психические нарушения |
Страх, депрессия, бессонница |
Спутанность сознания |
Безумие, нервозность, галлюцинации, возбуждение |
|
| Со стороны нервной системы |
Головная боль, головокружение |
Судороги, энцефалопатия, церебральный паралич |
||
| Со стороны органов зрения |
Катаракта, истончение роговицы, нарушения хрусталика *** |
|||
| Со стороны сердца |
Тахикардия |
Нарушение ритма, мерцательная аритмия, кардиомегалия, перикардиальный выпот, перикардит |
Экстрасистолия желудочков, брадикардия |
|
| Со стороны сосудистой системы |
Гипертензия, гипотензия, тромбоз, расширение сосудов |
Тромбоз бедренной артерии, синдром системной капиллярной утечки |
||
| Со стороны органов дыхательной системы, грудной клетки и средостения |
Одышка, эпистаксис, кашель, икота |
Гипервентиляция, дыхательная недостаточность, альвеолярные кровоизлияния, астма, ателектаз, плевральный выпот |
Гипоксия |
Интерстициальное заболевание легких ** |
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Инфекция полости рта, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, нарушение пищеварения, асцит, запор, анальный дискомфорт |
Рвота с кровью, окклюзия, воспаление пищевода |
Желудочно-кишечные кровотечения |
Гипоплазия зубов ** |
| Со стороны гепатобилиарной системы |
Гепатомегалия, желтуха |
Обструктивное заболевание печеночной вены * |
||
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
Высыпания, зуд, алопеция |
Шелушение кожи, эритема, нарушение пигментации |
||
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
Боль в мышцах, боль в спине, боль в суставах |
|||
| Со стороны почек и мочевыделительной системы |
Дизурия, олигурия |
Гематурия, почечная недостаточность средней степени |
||
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
Преждевременная менопауза, нарушение функции яичников ** |
|||
| Общие нарушения и реакции в месте введения |
Астения, озноб, лихорадка, боль в груди, отек, генерализованная припухлость, боль, боль или воспаление в месте инъекции, воспаление слизистых оболочек |
|||
| Лабораторные исследования |
Повышение активности аминотрансаминаз, повышение уровня билирубина, увеличение активности ГГТ, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение массы тела, необычные дыхательные шумы, повышение уровня креатинина |
Увеличение АМК, снижение фракции выброса |
* окклюзионное заболевание печеночной вены чаще возникает у детей и подростков
** сообщалось после выхода на рынок бусульфана с внутривенным введением
*** сообщалось после выхода на рынок бусульфана для перорального применения
Бусульфан в сочетании с ФБ
Частота отдельных побочных реакций, представленных в таблице ниже, определяется по наибольшей наблюдаемой частоте в опубликованных клинических исследованиях с использованием схем с уменьшенной интенсивностью кондиционирования (RIC), в которых четко определена популяция пациентов, получавших ФБ, независимо от схем дозирования бусульфана и конечных точек. Ниже перечислены нежелательные реакции, о которых сообщалось более чем в единичных случаях у взрослых и детей, по классификации систем органов и частоте возникновения.
| Классификация органов и систем |
Очень часто |
Часто |
Частота неизвестна |
| Инфекции и инвазии |
Вирусные инфекции, активация ЦМВ, активация ВЭБ, бактериальные инфекции |
Инвазивные грибковые инфекции, легочные инфекции |
Абсцесс головного мозга, целлюлит, сепсис |
| Со стороны крови и лимфатической системы |
Нейтропения с лихорадкой |
||
| Нарушения обмена веществ и питания |
Гипоальбуминемия, электролитные нарушения, гипергликемия |
Анорексия |
|
| Психические нарушения |
Оглушение, спутанность сознания, галлюцинации |
||
| Со стороны нервной системы |
Головная боль, расстройства нервной системы |
Кровоизлияние в мозг, энцефалопатия |
|
| Со стороны сердца |
Фибрилляция предсердий |
||
| Со стороны сосудистой системы |
Гипертензия |
||
| Со стороны органов дыхательной системы, грудной клетки и средостения |
Легочное кровотечение |
Дыхательная недостаточность, легочная гипертензия |
|
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Тошнота, рвота, диарея, эзофагит |
Желудочно-кишечное кровотечение, гипоплазия зубов* |
|
| Со стороны гепатобилиарной системы |
Окклюзионное заболевание печеночной вены |
Желтуха, нарушение функции печени |
|
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
Высыпания |
||
| Со стороны почек и мочевыделительной системы |
Геморрагический цистит ** |
Заболевание почек |
Олигурия |
| Общие нарушения и реакции в месте введения |
Воспаление слизистых оболочек |
Астения, отек, боль |
|
| Лабораторные исследования |
Повышение активности аминотрансфераз, повышение уровня билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы |
Повышение уровня креатинина |
Повышение уровня лактатдегидрогеназы, повышение уровня мочевой кислоты, повышение уровня мочевины, увеличение активности ГГТ, увеличение массы тела |
* сообщалось в постмаркетинговом периоде
** включая геморрагический цистит, вызванный вирусной инфекцией
Сообщение о подозрении на побочные реакции.
Сообщения о подозрении на побочные реакции после выдачи регистрационного удостоверения на лекарственное средство являются важными. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Обращаемся с просьбой к медицинским работникам сообщать о любых подозрениях на побочные реакции в Департамент мониторинга нежелательных явлений лекарственных средств Отдела регистрации лекарственных средств, медицинских изделий и биоцидных препаратов
Ал. Ерозолимське, 181С
02-222 г. Варшава
Тел.: + 48 22 49 21 301
Факс: + 48 22 49 21 309
Вебсайт: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Также о побочных реакциях можно сообщить владельцу регистрационного удостоверения.
Срок годности.
18 месяцев.
Условия хранения.
Хранить в холодильнике при температуре от 2 °С до 8 °С.
Не замораживать разведённый раствор.
Хранить в недоступном для детей месте.
Несовместимость.
В связи с отсутствием исследований совместимости бусульфан нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».
Не использовать поликарбонатные шприцы для введения лекарственного средства Бусульфан Аккорд.
Упаковка.
По 10 мл во флаконе, по 1 флакону в пачке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Импортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
ул. Лутомерска 50, Пабьянице, 95-200, Польша / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.
Заявитель.
Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Местонахождение заявителя.
Улица Тасмова, дом 7, Варшава, 02-677, Польша / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.