Busulfán Accord
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BUSULFAN ACCORD (BUSULFAN ACCORD)
Composición:
Principio activo: busulfán;
1 ml de concentrado contiene 6 mg de busulfán;
Excipientes: dimetilacetamida, macrogol 400.
Forma farmacéutica. Concentrado para preparar solución para perfusión.
Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, incolora, contenida en un frasco de vidrio transparente. Al observarse bajo condiciones adecuadas de iluminación, debe estar prácticamente libre de partículas extrañas.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Compuestos alquilantes. Alquilosulfonatos. Busulfán.
Código ATC L01A B01.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción
El busulfán es un agente citotóxico potente y un agente alquilante bifuncional.
En un medio acuoso, la liberación de grupos metanosulfonato conduce a la formación de iones carbonato que pueden provocar la alquilación del ADN, considerado el mecanismo biológico clave de la acción citotóxica de este fármaco.
Eficacia clínica y seguridad
Busulfán en combinación con ciclofosfamida
Adultos
Los datos sobre la seguridad y eficacia del busulfán en combinación con ciclofosfamida en el régimen BuCy2 antes del trasplante hematopoyético alógeno y/o autólogo estándar proceden de dos estudios clínicos (OMC-BUS-4 y OMC-BUS-3).
Se realizaron dos estudios prospectivos, temporales y abiertos sin grupo control de Fase II en pacientes con enfermedades hematológicas, la mayoría en estadio avanzado.
Los estudios incluyeron pacientes con leucemia aguda tras la primera remisión, durante la primera o posterior recaída, durante la primera remisión (alto riesgo) o tras una inducción fallida; con leucemia mieloide crónica en fase crónica o avanzada; con enfermedad de Hodgkin o linfoma no Hodgkin primariamente refractario o refractario recurrente, así como con síndrome mielodisplásico.
Los pacientes recibieron busulfán 0,8 mg/kg de peso corporal en forma de infusión cada 6 horas, en total 16 dosis, seguido de ciclofosfamida a una dosis de 60 mg/kg de peso corporal una vez al día durante dos días (régimen BuCy2). Los parámetros principales de eficacia en estos estudios fueron la supresión de la médula ósea, la aceptación del injerto, la recaída y la supervivencia.
En ambos estudios, todos los pacientes recibieron busulfán según el esquema 16/16 dosis. Ningún paciente fue retirado del estudio por efectos adversos relacionados con el uso de busulfán.
Todos los pacientes experimentaron una profunda supresión de la médula ósea. El tiempo hasta el aumento del recuento absoluto de neutrófilos (ANC) por encima de 0,5 x 10⁹/l fue de 13 días (rango 9-29 días) en pacientes tras trasplantes alogénicos (OMC-BUS-4) y de 10 días (rango 8-19 días) en pacientes tras trasplantes autólogos (OMC-BUS-3). Todos los pacientes evaluados fueron sometidos a trasplante. No se observó rechazo primario ni secundario del injerto. La mortalidad por todas las causas y la mortalidad sin recaída a más de 100 días tras los trasplantes alogénicos fue del 13 % (8/61) y del 10 % (6/61), respectivamente. En los receptores de trasplantes autólogos no se observó mortalidad durante el mismo período.
Niños y adolescentes
Los datos sobre la seguridad y eficacia del busulfán en combinación con ciclofosfamida en el régimen BuCy4 o con melfalán en el régimen BuMel antes del trasplante hematopoyético alógeno y/o autólogo estándar proceden del estudio clínico F60002 IN 101 G0.
Los pacientes recibieron el esquema de dosificación descrito en la sección «Posología y forma de administración».
En todos los pacientes se observó una profunda supresión de la médula ósea. El tiempo hasta el aumento del recuento absoluto de neutrófilos (ANC) por encima de 0,5 x 10⁹/l fue de 21 días (rango 12-47 días) en pacientes tras trasplantes alogénicos y de 11 días (rango 10-15 días) en pacientes tras trasplantes autógenos. En todos los niños se aceptó el injerto.
No se observó rechazo primario ni secundario del injerto. El quimerismo completo se observó en el 93 % de los pacientes tras trasplantes alogénicos. No se registraron muertes relacionadas con el tratamiento durante los primeros 100 días ni hasta un año después del trasplante.
Busulfán en combinación con fludarabina (FB)
Adultos
Los datos sobre la seguridad y eficacia del busulfán en combinación con FB antes del trasplante hematopoyético alogénico proceden de una revisión de la literatura de siete estudios publicados con participación de 731 pacientes con tumores mieloides y linfoides, en los que se informó que el busulfán se administró por vía intravenosa una vez al día en lugar de cuatro dosis diarias.
Los pacientes recibieron un régimen de acondicionamiento basado en la administración de fludarabina seguida inmediatamente de una dosis única diaria de busulfán de 3,2 mg/kg durante 2 o 3 días consecutivos. La dosis total de busulfán por paciente varió entre 6,4 mg/kg y 9,6 mg/kg. La combinación de FB permitió una ablación suficiente de la médula ósea, modulada por la intensidad del régimen de acondicionamiento mediante el ajuste del número de días de infusión de busulfán. En la mayoría de los estudios se logró una implantación rápida y completa en el 80-100 % de los pacientes. En la mayoría de las publicaciones se informó de quimerismo completo al día +30 en el 90-100 % de los pacientes. Los resultados a largo plazo confirmaron que la eficacia se mantuvo sin efectos inesperados.
Los datos de un reciente estudio prospectivo multicéntrico de Fase II con 80 pacientes entre 18 y 65 años con diversos tumores hematológicos malignos que recibieron un alo-TGH con FB (3 días de administración de busulfán) mostraron la posibilidad de reducir la intensidad del tratamiento de acondicionamiento. En este estudio, todos los pacientes excepto uno recibieron el injerto en un promedio de 15 (10-23) días tras el alo-TGH. La frecuencia acumulada de recuperación de neutrófilos al día 28 fue del 98,8 % (IC del 95 %, 85,7-99,9 %). La implantación de plaquetas ocurrió en promedio a los 9 (1-16) días tras el alo-TGH.
La supervivencia global (OS) a dos años fue del 61,9 % (IC del 95 %, 51,1-72,7 %). A los dos años, la frecuencia acumulada de NRM (mortalidad sin recaída) fue del 11,3 % (IC del 95 %, 5,5-19,3 %), y la frecuencia de recaída o progresión mediante alo-TGH fue del 43,8 % (IC del 95 %, 31,1-55,7 %). La estimación de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de enfermedad (DFS) a dos años fue del 49,9 % (IC del 95 %, 32,6-72,7).
Farmacocinética.
Se ha estudiado la farmacocinética del busulfán. La información presentada sobre el metabolismo y la eliminación se basa en estudios con administración oral de busulfán.
Farmacocinética en adultos
Absorción
La farmacocinética del busulfán tras la administración intravenosa se estudió en 124 pacientes tras una infusión intravenosa de dos horas, en total 16 dosis durante 4 días. Tras la infusión intravenosa, la biodisponibilidad de la dosis de busulfán es inmediata y completa. Se observaron parámetros sanguíneos similares al comparar las concentraciones en plasma en adultos que recibieron busulfán a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal por vía oral y por vía intravenosa a una dosis de 0,8 mg/kg de peso corporal. En un análisis farmacocinético poblacional realizado en 102 pacientes, tras la exposición al busulfán se observó una baja variabilidad interindividual (CV = 21 %) e intraindividual (CV = 12 %).
Distribución
El volumen de distribución en estado estacionario (VZ) oscila entre 0,62 y 0,85 l/kg.
Las concentraciones de busulfán en el líquido cefalorraquídeo son comparables a las concentraciones en plasma, aunque probablemente no sean suficientes para inducir actividad antitumoral. El enlace reversible del busulfán con las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 7 %, mientras que el enlace irreversible, principalmente con albúmina, es aproximadamente del 32 %.
Metabolismo
El busulfán se metaboliza principalmente mediante conjugación con glutatión (espontáneamente o mediante glutatión-S-transferasa). Luego, el producto de conjugación con glutatión se metaboliza en el hígado mediante oxidación. Se considera que ninguno de los metabolitos influye significativamente en la eficacia o toxicidad del busulfán.
Eliminación
El aclaramiento plasmático total es de 2,25-2,74 ml/min/kg. El periodo de semivida de eliminación oscila entre 2,8 y 3,9 horas.
Aproximadamente el 30 % de la dosis administrada se excreta por orina en 48 horas, de los cuales el 1 % permanece sin cambios. La excreción en heces es mínima. El enlace irreversible con proteínas plasmáticas puede explicar la eliminación incompleta. No se puede descartar el papel de metabolitos de acción prolongada.
Linealidad
Tras la administración intravenosa de busulfán en dosis de hasta 1 mg/kg de peso corporal, se ha demostrado un aumento proporcional a la dosis de la exposición al busulfán.
En comparación con los esquemas de cuatro dosis diarias, la dosificación única diaria se caracteriza por un aumento más elevado de la concentración, ausencia de acumulación del fármaco y un periodo de lavado (sin concentración circulante de busulfán) entre administraciones. Una revisión de la literatura permitió comparar varios estudios farmacocinéticos, tanto dentro como entre estudios, y mostró parámetros farmacocinéticos invariables e independientes de la dosis, independientemente de la dosis o del esquema de administración. La dosis recomendada de busulfán para administración intravenosa, ya sea como infusión única (3,2 mg/kg) o distribuida en 4 infusiones (0,8 mg/kg), probablemente proporciona un impacto plasmático diario equivalente con una variabilidad interindividual e intraindividual similar.
Como resultado, el control del AUC del busulfán intravenoso en la ventana terapéutica no cambia, y la eficacia objetivo de ambos regímenes es similar.
Relaciones farmacocinética-farmacodinámica
Los datos de la literatura indican que la ventana terapéutica del busulfán para el AUC se encuentra entre 900 mmol/l·min y 1500 mmol/l·min por administración (equivalente a un impacto diario de 3600 mmol/l·min a 6000 mmol/l·min). En ensayos clínicos con administración intravenosa de busulfán a 0,80 mg/kg cuatro veces al día, el 90 % de los AUC estuvieron por debajo del límite superior del AUC (1500 mmol/l·min) y al menos el 80 % estuvieron dentro de la ventana terapéutica objetivo (900-1500 mmol/l·min). Se obtienen índices similares con un impacto diario de 3600-6000 mmol/l·min tras la administración intravenosa de busulfán a 3,2 mg/kg de peso corporal una vez al día.
Grupos de pacientes especiales
Alteraciones de la función hepática o renal
No se ha estudiado el impacto de las alteraciones renales en la fracción del busulfán intravenoso.
No se ha estudiado el impacto de las alteraciones hepáticas en la fracción del busulfán tras administración intravenosa.
Sin embargo, en esta población puede haber un riesgo aumentado de hepatotoxicidad.
No hay datos sobre el impacto de la edad en el aclaramiento del busulfán administrado por vía intravenosa en pacientes mayores de 60 años.
Niños y adolescentes
Se ha observado una variabilidad constante del aclaramiento en el rango de 2,52-3,97 ml/min/kg en niños de edad entre < 6 meses y 17 años. El periodo final de semidesintegración estuvo entre 2,24 y 2,5 horas.
La variabilidad interindividual e intraindividual del impacto plasmático fue inferior al 20 % y 10 %, respectivamente. Se realizó un análisis farmacocinético poblacional en una cohorte de 205 niños con distribución uniforme por peso corporal (de 3,5 a 62,5 kg), características biológicas y enfermedades de base (malignas y benignas), es decir, representativa de la gran heterogeneidad de niños que se someten a TGH. En este estudio se demostró que el peso corporal es la covariable principal responsable de la variabilidad farmacocinética del busulfán en niños, independientemente de la superficie corporal o la edad.
La dosificación recomendada para niños permitió obtener valores de concentración dentro de la ventana terapéutica (900-1500 mmol/l·min) en más del 70-90 % de los niños con peso corporal ≥ 9 kg. Sin embargo, se observó una gran variabilidad en niños con peso corporal < 9 kg, lo que condujo a concentraciones dentro de la ventana terapéutica (900-1500 mmol/l·min) en casi el 60 % de los niños. En el 40 % de los niños con peso corporal < 9 kg con concentraciones fuera del rango objetivo, los valores de AUC se distribuyeron uniformemente por debajo o por encima de los límites del rango objetivo, es decir, el 20 % tuvo valores <900 mmol/l·min y >1500 mmol/l·min tras una dosis de 1 mg/kg. Por lo tanto, en niños con peso corporal <9 kg, el monitoreo de los niveles de busulfán en plasma (monitoreo terapéutico del medicamento) para un ajuste adecuado de la dosis puede mejorar el logro de concentraciones objetivo del fármaco, especialmente en niños muy pequeños y recién nacidos.
Relaciones farmacocinética-farmacodinámica
El éxito del trasplante en todos los pacientes en los estudios de Fase II indica la fiabilidad de los valores de AUC aceptados. La aparición de VOD no estuvo relacionada con una sobredosificación. Se ha demostrado una relación entre farmacocinética y farmacodinámica para la asociación entre la frecuencia de estomatitis y los AUC en pacientes con trasplante autólogo, así como entre el aumento de bilirrubina y los AUC en un análisis combinado de pacientes con trasplantes autólogos y alogénicos.
Características clínicas.
Indicaciones.
El busulfán seguido de ciclofosfamida (BuCy2) está indicado como terapia acondicionante previa al trasplante clásico de células progenitoras hematopoyéticas (TPCH) en adultos cuando esta combinación se considera la mejor opción terapéutica disponible.
El busulfán está indicado tras la administración de FB como terapia acondicionante previa al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TPCH) en adultos candidatos a un régimen de acondicionamiento de baja intensidad (RBI).
El busulfán seguido de ciclofosfamida (BuCy2) o de melfalano (BuMel) está indicado como terapia acondicionante previa al trasplante estándar de células progenitoras de médula ósea (TPCMO) en niños y adolescentes.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
Embarazo.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se han realizado estudios clínicos específicos para evaluar la interacción medicamentosa entre la administración intravenosa de busulfán e itraconazol o metronidazol. De acuerdo con estudios publicados en adultos, la administración de itraconazol a pacientes que reciben altas dosis de busulfán puede provocar una reducción del aclaramiento del busulfán. También se han notificado casos de aumento de los niveles plasmáticos de busulfán tras la administración de metronidazol. Cuando se utilice itraconazol como profilaxis antifúngica en combinación con la administración intravenosa de busulfán, los pacientes deben estar bajo vigilancia médica para detectar signos de toxicidad por busulfán.
Los resultados publicados de estudios realizados en adultos indican que el ketobemidona (un analgésico) puede aumentar la concentración plasmática de busulfán. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar estos medicamentos simultáneamente.
Se ha notificado que, durante el tratamiento con el régimen BuCy2 en adultos, el intervalo entre la última dosis oral de busulfán y la primera dosis de ciclofosfamida puede provocar toxicidad. Se ha observado una reducción de la enfermedad veno-oclusiva hepática (VOD) y de otros efectos tóxicos asociados con este régimen terapéutico en pacientes en quienes el intervalo entre la última dosis oral de busulfán y la primera dosis de ciclofosfamida fue superior a 24 horas.
No existe una vía metabólica común entre el busulfán y la fludarabina.
Estudios publicados en adultos que utilizaron el régimen FB no han mostrado interacción entre la administración intravenosa de busulfán y la fludarabina.
En niños y adolescentes, durante la aplicación del régimen BuMel, se ha detectado que la administración de melfalano menos de 24 horas después de la última dosis oral de busulfán puede provocar toxicidad.
El paracetamol reduce los niveles de glutatión en sangre y tejidos y, por lo tanto, puede provocar una disminución del aclaramiento del busulfán cuando se administra en terapia combinada (véase la sección «Instrucciones de uso y manejo»).
En ensayos clínicos con busulfán para administración intravenosa, se administraron fenitoína o benzodiazepinas a los pacientes para prevenir convulsiones (véanse las secciones «Instrucciones de uso y manejo» y «Instrucciones especiales»). La administración concomitante de fenitoína a pacientes que recibieron altas dosis orales de busulfán aumentó el aclaramiento del busulfán mediante la inducción de la glutatión-S-transferasa. No se han detectado interacciones al administrar benzodiazepinas, tales como diazepam, clonazepam y lorazepam, como profilaxis contra convulsiones durante el tratamiento con altas dosis de busulfán.
Los datos sobre el busulfán no muestran evidencia de un efecto inductor por la fenitoína. Se realizó un ensayo clínico de Fase II para evaluar el impacto de la terapia anticonvulsivante profiláctica sobre la farmacocinética del busulfán administrado por vía intravenosa. En este estudio, 24 pacientes adultos recibieron clonazepam (0,025-0,03 mg/kg de peso corporal/día mediante infusión intravenosa continua) como terapia anticonvulsivante. Los datos farmacocinéticos de estos pacientes se compararon con datos históricos recopilados en pacientes que recibieron fenitoína. Un análisis farmacocinético poblacional de los datos mostró ausencia de diferencias en el aclaramiento del busulfán administrado por vía intravenosa entre los tratamientos con fenitoína y clonazepam, y por lo tanto, se obtuvieron concentraciones plasmáticas de busulfán similares independientemente del tipo de tratamiento profiláctico anticonvulsivante utilizado.
No se ha observado ninguna interacción al administrar busulfán en combinación con fluconazol (un antifúngico) ni con antieméticos que actúan sobre el 5-HT3, como ondansetrón y granisetrón.
Se ha observado un efecto potenciado del busulfán al administrarlo conjuntamente con deferiprona. El mecanismo subyacente a esta interacción no está completamente esclarecido. Se recomienda realizar un control regular de la concentración plasmática de busulfán y ajustar la dosis de busulfán según sea necesario en pacientes que estén recibiendo o hayan recibido recientemente deferiprona.
Características de uso.
El tratamiento con busulfán en la dosis y pauta recomendadas provoca una mielosupresión marcada en todos los pacientes. Pueden aparecer granulocitopenia grave, trombocitopenia, anemia o cualquier combinación de estas. Durante el tratamiento y hasta la recuperación, se debe realizar con frecuencia un análisis sanguíneo completo, incluyendo la determinación del recuento de leucocitos y plaquetas.
Se debe considerar la posibilidad de aplicar medidas profilácticas o empíricas con agentes antiinfecciosos (antibacterianos, antifúngicos, antivirales) para prevenir y tratar infecciones asociadas con la neutropenia. Dependiendo de las indicaciones médicas, pueden administrarse concentrados de plaquetas y eritrocitos, así como factores de crecimiento, tales como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).
En pacientes adultos, el recuento total de neutrófilos descendió en promedio por debajo de 0,5 x 10⁹/l a los 4 días después del trasplante en el 100 % de los pacientes, normalizándose en promedio a los 10 y 13 días tras el trasplante autólogo y alogénico, respectivamente (la duración media de la neutropenia fue de 6 y 9 días, respectivamente). La trombocitopenia (<25 x 10⁹/l o que requiera transfusión de plaquetas) se presentó a los 5-6 días en promedio en el 98 % de los pacientes. La anemia (hemoglobina <8,0 g/dl) se presentó en el 69 % de los pacientes.
En niños y adolescentes, el recuento absoluto de neutrófilos descendió en promedio por debajo de 0,5 x 10⁹/l a los 3 días después del trasplante en el 100 % de los pacientes, normalizándose en promedio a los 5 y 18,5 días tras el trasplante autólogo y alogénico, respectivamente. En niños, la trombocitopenia (<25 x 10⁹/l o que requiera transfusión de plaquetas) se presentó en el 100 % de los pacientes. La anemia (hemoglobina <8,0 g/dl) se presentó en el 100 % de los pacientes.
En niños con peso corporal <9 kg, puede ser necesario en casos individuales un monitoreo terapéutico del medicamento, especialmente en niños muy pequeños y recién nacidos (ver sección «Farmacocinética»).
Las células en la anemia de Fanconi son hipersensibles a los agentes alquilantes.
La experiencia clínica con el uso de busulfán como terapia de acondicionamiento previa al trasplante de médula ósea en niños con anemia de Fanconi es limitada. Por lo tanto, el medicamento Busulfán Accord debe administrarse con precaución en este grupo de pacientes.
Disfunción hepática
No se ha estudiado la administración de busulfán en pacientes con alteración de la función hepática. Dado que el busulfán se metaboliza principalmente en el hígado, se debe tener precaución al administrarlo a pacientes con alteración hepática preexistente, especialmente si es grave. Para el diagnóstico precoz de hepatotoxicidad, se debe medir regularmente la actividad de las aminotransferasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina en suero durante los 28 días posteriores al trasplante.
La enfermedad veno-oclusiva hepática es una complicación grave que puede ocurrir durante el tratamiento con el medicamento Busulfán Accord. Los pacientes que previamente han recibido radioterapia, tres o más ciclos de quimioterapia, o que han sido sometidos a trasplante de células progenitoras, pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar esta enfermedad (ver sección «Reacciones adversas»).
Se debe tener precaución al administrar paracetamol antes (menos de 72 horas) o durante el tratamiento con el medicamento Busulfán Accord, ya que el metabolismo del busulfán puede verse ralentizado (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
En estudios clínicos no se observó taponamiento cardíaco ni otra cardiotoxicidad específica relacionada con el busulfán. Sin embargo, en pacientes que reciben busulfán se debe controlar regularmente la función cardíaca (ver sección «Reacciones adversas»).
En estudios con busulfán se registró un caso fatal de síndrome de distrés respiratorio agudo con insuficiencia respiratoria posterior relacionada con fibrosis intersticial pulmonar, aunque la etiología de este síndrome no se ha aclarado. Además, el busulfán puede causar toxicidad pulmonar, que puede potenciar el efecto de otros agentes citotóxicos. Por lo tanto, se debe prestar atención a cualquier síntoma respiratorio en pacientes que previamente hayan recibido radioterapia en mediastino o pulmón (ver sección «Reacciones adversas»).
Durante el uso del medicamento Busulfán Accord, se debe considerar la posibilidad de realizar un monitoreo periódico de la función renal (ver sección «Reacciones adversas»).
Se han notificado convulsiones durante la administración de altas dosis de busulfán. Se debe tener especial precaución al administrar las dosis recomendadas del medicamento Busulfán Accord a pacientes con antecedentes de convulsiones. Se debe instaurar una profilaxis anticonvulsiva adecuada. En adultos y niños, todos los datos disponibles sobre la profilaxis de convulsiones durante el tratamiento con busulfán se refieren al fenitoína o benzodiazepinas. El impacto de estos anticonvulsivantes sobre la farmacocinética del busulfán se ha evaluado en estudios de fase II (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Los pacientes deben ser informados sobre el riesgo aumentado de desarrollar una enfermedad neoplásica secundaria. Según estudios en humanos, el busulfán ha sido clasificado por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) como carcinógeno para el ser humano. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha reconocido una relación causal entre la exposición al busulfán y el cáncer. En pacientes con leucemia que recibieron busulfán se han observado múltiples alteraciones citológicas, y algunos desarrollaron cáncer. El busulfán se considera leucemogénico.
Fertilidad
El busulfán puede reducir la fertilidad. Por lo tanto, se recomienda a los hombres que utilicen el medicamento Busulfán Accord que no planeen tener hijos durante el tratamiento y hasta 6 meses después de finalizarlo, y que consideren la posibilidad de criopreservar espermatozoides antes del inicio del tratamiento debido al riesgo de infertilidad irreversible como consecuencia del tratamiento con Busulfán Accord. La supresión de la función ovárica, amenorrea y menopausia ocurren frecuentemente en mujeres premenopáusicas. El tratamiento con busulfán en niñas prepuberales retrasó la maduración debido a insuficiencia ovárica. Se han notificado impotencia masculina, infertilidad, pérdida de espermatozoides y atrofia testicular. El excipiente dimetilacetamida (DMA) también puede afectar negativamente la fertilidad. El DMA reduce la fertilidad en machos y hembras de roedores (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) está contraindicado en mujeres embarazadas; por lo tanto, el uso del medicamento Busulfán Accord durante el embarazo está contraindicado. Estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva (muerte embrionaria y fetal y malformaciones congénitas) (ver sección «Farmacocinética»).
No existen datos o son limitados los datos sobre el uso de busulfán y DMA en mujeres embarazadas. Se han notificado varios casos de anomalías congénitas tras la administración oral de bajas dosis de busulfán, aunque no se ha establecido una relación causal con el principio activo. También se ha concluido que la exposición durante el tercer trimestre del embarazo puede causar alteraciones en el desarrollo intrauterino del feto.
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces tanto durante el tratamiento como durante los 6 meses posteriores a la finalización del mismo.
Lactancia
No se sabe si el busulfán y el DMA pasan a la leche materna. Debido al potencial carcinogénico del busulfán, confirmado en estudios en humanos y animales, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con busulfán.
Fertilidad
El busulfán y el DMA pueden afectar negativamente la fertilidad masculina y femenina. Por esta razón, se recomienda a los hombres utilizar medidas para prevenir el embarazo durante el tratamiento y durante un período de hasta 6 meses después de finalizarlo, así como considerar la posibilidad de criopreservar espermatozoides antes del inicio del tratamiento debido al riesgo de infertilidad irreversible (ver sección «Características de uso»).
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
No utilizar.
Vía de administración y dosis.
El medicamento Busulfán Accord debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de acondicionamiento previo al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.
El medicamento Busulfán Accord está indicado antes del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH).
Dosificación
Busulfán Accord en combinación con ciclofosfamida o melfalán
Adultos
Dosis y esquema recomendados:
- 0,8 mg/kg de peso corporal de busulfán como infusión de dos horas cada 6 horas durante 4 días consecutivos, en total 16 dosis;
- seguido de ciclofosfamida a una dosis de 60 mg/kg de peso corporal/día durante 2 días; comenzando no antes de 24 horas después de la 16.ª dosis del medicamento Busulfán Accord (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
Niños y adolescentes (de 0 a 17 años)
La dosis recomendada del medicamento Busulfán Accord es:
| Masa corporal real (kg) |
Busulfán Accord - dosis en mg/kg |
| < 9 |
1,0 |
| 9 hasta < 16 |
1,2 |
| 16 hasta 23 |
1,1 |
| > 23 hasta 34 |
0,95 |
| > 34 |
0,8 |
A continuación:
- ciclofosfamida en 4 ciclos a una dosis de 50 mg/kg de peso corporal (BuCic4) o
- dosis única de melfalano de 140 mg/m² de superficie corporal (BuMel);
comenzando la administración no antes de 24 horas después de la 16.ª dosis del medicamento Busulfán Accord (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
El Busulfán Accord se administrará durante 2 horas cada 6 horas durante 4 días consecutivos, un total de 16 dosis, antes de la administración de ciclofosfamida o melfalano y del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TPCH).
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de 50 años o más (n = 23), el tratamiento con el medicamento Busulfán Accord fue exitoso sin necesidad de ajuste de dosis. Sin embargo, la información sobre la seguridad del uso del medicamento Busulfán Accord en pacientes de 60 años o más es limitada.
A los pacientes de edad avanzada se les debe administrar la misma dosis que a los adultos (< 50 años) (véase la sección «Farmacocinética»).
Busulfán Accord en combinación con FB
Adultos
Dosis y esquema recomendados:
- Administrar fludarabina mediante infusión intravenosa única de 30 mg/m² durante 1 hora durante 5 días consecutivos, o 40 mg/m² de superficie corporal durante 4 días consecutivos.
- Administrar Busulfán Accord a una dosis de 3,2 mg/kg de peso corporal mediante infusión única de 3 horas inmediatamente después de la fludarabina durante 2 o 3 días consecutivos.
Niños y adolescentes (de 0 a 17 años)
La seguridad y eficacia del uso de FB en niños y adolescentes no han sido establecidas.
Pacientes de edad avanzada
No se ha estudiado la administración del esquema con FB en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, en publicaciones se han descrito más de 500 pacientes con ≥ 55 años que recibieron el esquema de terapia de acondicionamiento con FB, y los resultados de eficacia fueron similares a los de pacientes más jóvenes. No fue necesario ajustar la dosis.
Pacientes con obesidad
Adultos
En pacientes con obesidad, se debe considerar la posibilidad de dosificar basándose en el índice de masa corporal ajustado (IMCa).
El índice de masa corporal (IMC) se calcula de la siguiente manera:
IMC para hombres (kg) = 50 + 0,91 x (altura en cm - 152);
IMC para mujeres (kg) = 45 + 0,91 x (altura en cm - 152).
El índice de masa corporal ajustado (IMCa) se calcula así:
IMCa = IMC + 0,25 x (peso corporal real - IMC)
Niños y adolescentes
No se recomienda administrar este medicamento a niños y adolescentes con obesidad, con un índice de masa corporal: peso (kg)/(m² de superficie corporal) > 30 kg/m², hasta que estén disponibles datos adicionales.
Pacientes con alteración de la función renal
No se han realizado estudios en pacientes con alteración de la función renal. Sin embargo, dado que el busulfán se elimina moderadamente por la orina, no se recomienda ajustar la dosis en estos pacientes.
No obstante, se recomienda precaución durante la administración (véase la sección «Reacciones adversas» y la sección «Farmacocinética»).
Pacientes con alteración de la función hepática
No se ha estudiado la administración de busulfán en pacientes con alteración de la función hepática.
Se recomienda precaución, especialmente en pacientes con alteración grave de la función hepática (véase la sección «Precauciones de uso»).
Vía de administración
Medidas preventivas que deben tomarse antes de la ingestión o administración del medicamento
El Busulfán Accord debe diluirse antes de la administración. La concentración final de busulfán debe ser aproximadamente 0,5 mg/ml. El medicamento Busulfán Accord debe administrarse por vía intravenosa a través de un catéter central.
Instrucciones para la dilución del medicamento antes de la administración
Preparación del medicamento Busulfán Accord
Debe seguirse el procedimiento adecuado para la preparación y eliminación de medicamentos antineoplásicos.
Todos los procedimientos de preparación deben realizarse con estricto cumplimiento de técnicas asépticas, preferiblemente utilizando una cabina de flujo laminar vertical.
Como con otros compuestos citotóxicos, se debe tener precaución al preparar y administrar busulfán:
- se recomienda el uso de guantes y ropa protectora,
- si el concentrado o la solución diluida de busulfán entra en contacto con la piel o membranas mucosas, se debe lavar inmediatamente y completamente la zona afectada con agua.
Cálculo de la cantidad de medicamento Busulfán Accord para la dilución y la cantidad de diluyente
Antes de la administración, el medicamento Busulfán Accord debe diluirse con solución de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml) para inyección o con solución de glucosa al 5 % para inyección.
La cantidad de diluyente debe ser 10 veces mayor que el volumen del medicamento Busulfán Accord, para que la concentración final de busulfán sea aproximadamente 0,5 mg/ml. Por ejemplo:
La cantidad de medicamento Busulfán Accord y diluyente debe calcularse de la siguiente manera:
para un paciente con un peso corporal de Y kg:
- Cantidad de medicamento Busulfán Accord:
| Y (kg) × D (mg/kg) |
= A (ml de medicamento Busulfán Accord para dilución) |
| 6 (mg/ml) |
Y: masa corporal del paciente en kg
D: dosis de busulfán
- Cantidad de disolvente:
(A (ml del medicamento Busulfán Accord)) x (10) = B (ml de disolvente)
Para preparar la solución final para perfusión, se deben añadir (A) ml del medicamento Busulfán Accord a (B) ml de disolvente (solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % [9 mg/ml] o solución inyectable de glucosa al 5 %).
Preparación de la solución para perfusión
- El Busulfán Accord debe prepararse por personal sanitario utilizando material estéril. Uso de jeringa no de policarbonato con aguja:
- extraer del frasco la cantidad calculada del medicamento Busulfán Accord;
- inyectar el contenido de la jeringa en una bolsa de perfusión (o jeringa) que ya contenga el volumen calculado del disolvente elegido. El medicamento Busulfán Accord siempre debe añadirse al disolvente, y no el disolvente al medicamento. No se debe inyectar el medicamento Busulfán Accord en una bolsa de perfusión que no contenga solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml) o solución inyectable de glucosa al 5 %.
- La solución diluida debe mezclarse cuidadosamente invirtiendo varias veces.
Después de la dilución, cada ml de la solución para perfusión contiene 0,5 mg de busulfán.
Tras la dilución, el medicamento Busulfán Accord debe ser una solución transparente e incolora.
Instrucciones de uso
Se debe realizar un lavado del catéter venoso permanente con aproximadamente 5 ml de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml) o solución inyectable de glucosa al 5 % antes y después de cada perfusión.
No se debe lavar el medicamento residual en la tubuladura, ya que la perfusión rápida de busulfán no ha sido estudiada ni se recomienda.
Toda la dosis indicada del medicamento Busulfán Accord debe administrarse en un periodo de dos o tres horas, según el régimen de terapia acondicionante.
Pequeños volúmenes pueden administrarse en 2 horas mediante una jeringa eléctrica. En este caso, se deben utilizar conjuntos de perfusión con volumen de llenado mínimo (por ejemplo, 0,3–0,6 ml), previamente llenados con la solución del medicamento antes del inicio de la perfusión real, y luego lavados con solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml) o solución inyectable de glucosa al 5 %.
No se debe administrar Busulfán Accord simultáneamente con otras soluciones intravenosas.
No se deben utilizar jeringas de policarbonato para la administración del medicamento Busulfán Accord.
Solo para uso único. Utilizar únicamente soluciones transparentes y sin turbidez.
Solución diluida
La estabilidad química y física tras la dilución con solución de glucosa al 5 % o solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml) se ha confirmado durante:
- 4 horas (incluido el tiempo de perfusión) tras la dilución, cuando se conserva a una temperatura de 20 °C – 25 °C,
- 15 horas tras la dilución, cuando se conserva a una temperatura de 2 °C – 8 °C, seguido de 3 horas a 20 °C – 25 °C (incluido el tiempo de perfusión).
Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, la responsabilidad sobre el tiempo y las condiciones de almacenamiento antes del uso recae en el usuario.
Los medicamentos no utilizados o los residuos derivados de ellos deben eliminarse de acuerdo con las normas locales para medicamentos citotóxicos.
No se debe administrar el medicamento Busulfán Accord mediante inyección intravenosa en bolo ni por vías periféricas.
Cada paciente debe recibir una premedicación con un medicamento anticonvulsivante para prevenir convulsiones, que se han descrito con el uso de altas dosis de busulfán.
Se recomienda administrar medicamentos anticonvulsivantes 12 horas antes y hasta 24 horas después de la última dosis del medicamento Busulfán Accord.
En estudios clínicos realizados en adultos, así como en niños y adolescentes, los pacientes recibieron fenitoína o benzodiazepinas para prevenir convulsiones (ver sección «Instrucciones especiales de uso» y sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Los medicamentos anticonvulsivantes deben administrarse antes de la primera dosis del medicamento Busulfán Accord, y este tratamiento debe continuarse según el esquema habitual de acuerdo con las recomendaciones locales durante todo el período de tratamiento.
Sobredosificación
Los principales efectos tóxicos son la ablación de la médula ósea y la pancitopenia de grado significativo, aunque también pueden presentarse trastornos del sistema nervioso central (SNC), hígado, pulmones y tracto gastrointestinal.
No existe un antídoto conocido para el busulfán, excepto el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH). En ausencia de TCPH, la dosis recomendada del medicamento Busulfán Accord puede provocar una sobredosificación de busulfán. Debe vigilarse cuidadosamente el estado hematológico del paciente y proporcionarse terapia de soporte intensiva según indicación médica.
En dos informes se ha indicado que el busulfán es dializable, por lo que debe considerarse en caso de sobredosificación. Dado que el busulfán se metaboliza mediante conjugación con glutatión, puede considerarse la administración de glutatión.
Debe tenerse en cuenta que la sobredosificación con el medicamento Busulfán Accord también conlleva un aumento del efecto del DMA. En humanos, los principales efectos tóxicos incluyen hepatotoxicidad y efectos sobre el SNC. Los cambios en el SNC preceden a la aparición de otros efectos adversos más graves. No existe un antídoto específico conocido para el DMA. En caso de sobredosificación, el tratamiento incluye medidas generales de soporte.
Reacciones adversas.
Resumen de los resultados del estudio de seguridad del medicamento
Busanfano en combinación con ciclofosfamida o melfalano
Adultos
Los datos sobre reacciones adversas se basan en dos estudios clínicos (n = 103) con el uso de busulfano.
La toxicidad cardiovascular, hepática y respiratoria grave se consideró un resultado esperado del régimen de acondicionamiento (ablación) y del proceso de trasplante. Entre ellas se incluyen infección y reacción de «injerto contra huésped» (RTH), que, aunque no directamente relacionadas, fueron las causas más importantes de morbilidad y mortalidad, especialmente tras trasplante alogénico de CPH.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
La supresión de la médula ósea y la inmunosupresión son efectos terapéuticos deseados dentro de la terapia de acondicionamiento. Por tanto, se observó citopenia significativa en todos los pacientes: leucopenia en el 96 %, trombocitopenia en el 94 % y anemia en el 88 %. El tiempo medio hasta la aparición de neutropenia fue de 4 días tanto en pacientes con trasplante autólogo como alogénico. La duración media de la neutropenia fue de 6 días para trasplantes autólogos y de 9 días para trasplantes alogénicos, respectivamente.
Trastornos del sistema inmunitario
Los datos sobre la frecuencia de aparición de reacción aguda de «injerto contra huésped» (RTH-a) se obtuvieron del estudio OMC-BUS-4 (trasplantes alogénicos) (n = 61). La RTH-a se observó en 11 pacientes (18 %). La frecuencia de RTH-a grado III fue del 13 % (8/61) y de grados III-IV del 5 % (3/61). La RTH aguda se consideró grave en 3 pacientes. Se notificó RTH crónica (RTH-c) cuando fue grave o letal (3 casos concluyeron con resultado letal).
Infecciones y parasitosis
El 39 % de los pacientes (40/103) presentó uno o más episodios de infección, de los cuales el 83 % (33/40) se clasificaron como leves o moderados. La neumonía concluyó con resultado letal en el 1 % (1/103) y se consideró potencialmente mortal en el 3 % de los pacientes. Otras infecciones se consideraron graves en el 3 % de los pacientes. La fiebre se registró en el 87 % de los pacientes, de los cuales el 84 % se clasificaron como leves/moderadas y el 3 % como graves. Los escalofríos se registraron en el 47 % de los pacientes, siendo leves/moderados en el 46 % y graves en el 1 %.
Trastornos hepáticos y de las vías biliares
Las reacciones hepatotóxicas representaron el 15 % de las reacciones adversas graves.
Se considera que la enfermedad veno-oclusiva (VOD) es una complicación potencial de la terapia de acondicionamiento tras el trasplante. La VOD se detectó en 6 de 103 pacientes (6 %). La VOD ocurrió en el 8,2 % (5/61) de los pacientes con trasplante alogénico (resultado letal en 2 pacientes) y en el 2,5 % (1/42) de los pacientes con trasplante autólogo. También se observó elevación de bilirrubina (n = 3) y de aspartato aminotransferasa (AST) (n = 1). Dos de los cuatro pacientes mencionados anteriormente con síntomas de hepatotoxicidad pertenecían al grupo de pacientes con diagnóstico de VOD.
Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino
En estudios con busulfano, se detectó síndrome de dificultad respiratoria aguda con posterior insuficiencia respiratoria letal en el contexto de fibrosis pulmonar intersticial en un paciente.
Niños y adolescentes
La información sobre reacciones adversas se obtuvo de un estudio clínico en niños y adolescentes (n = 55). Las reacciones tóxicas graves que afectan al hígado y al sistema respiratorio se consideraron consecuencias esperadas de la terapia de acondicionamiento y del proceso de trasplante.
Trastornos del sistema inmunitario
Los datos sobre la frecuencia de aparición de reacción aguda de «injerto contra huésped» (RTH-a) se obtuvieron en receptores de trasplante alogénico (n = 28). En 14 pacientes (50 %) se desarrolló RTH-a. La frecuencia de RTH-a grados I-II fue del 46,4 % (13/28) y de grado III-IV del 3,6 % (1/28). Solo se notificó RTH crónica cuando fue causa de resultado letal: un paciente falleció a los 13 meses tras el trasplante.
Infecciones y parasitosis
Las infecciones (neutropenia documentada y no documentada con fiebre) ocurrieron en el 89 % de los pacientes (49/55). La fiebre leve/moderada se observó en el 76 % de los pacientes.
Trastornos hepáticos y de las vías biliares
Se detectó elevación de transaminasas grado 3 en el 24 % de los pacientes.
La enfermedad veno-oclusiva hepática (VOD) se registró en el 15 % (4/27) y el 7 % (2/28) de los trasplantes autólogos y alogénicos, respectivamente. La VOD no provocó resultados letales, no fue grave y se resolvió en todos los casos.
Busanfano en combinación con FB
Adultos
El perfil de seguridad del busulfano en combinación con FB se evaluó mediante revisión de reacciones adversas en datos publicados de estudios clínicos con régimen de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC). En estos estudios, un total de 1574 pacientes recibieron FB como terapia de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) antes del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.
La supresión de la médula ósea y la inmunosupresión fueron efectos terapéuticos deseados de la terapia de acondicionamiento y, por tanto, no se consideraron efectos adversos.
Infecciones y parasitosis
La presencia de infecciones o la activación de agentes infecciosos oportunistas refleja el estado del sistema inmunitario del paciente que recibe terapia de acondicionamiento.
Las infecciones adversas más frecuentes fueron: activación del citomegalovirus [rango: 30,7–80,0 %], activación del virus de Epstein-Barr [rango: 2,3–61 %], infecciones bacterianas [rango: 32,0–38,9 %] e infecciones virales [rango: 1,3–17,2 %].
Trastornos del aparato gastrointestinal
La frecuencia más alta de náuseas y vómitos fue del 59,1 %, y la frecuencia más alta de estomatitis fue del 11 %.
Trastornos renales y del aparato urinario
Se considera que los regímenes de tratamiento de acondicionamiento que incluyen fludarabina están asociados con una mayor frecuencia de infecciones oportunistas tras el trasplante debido al efecto inmunosupresor de la fludarabina. La cistitis hemorrágica tardía, dos semanas tras el trasplante, posiblemente esté relacionada con infección viral/activación de infección. Se notificó cistitis hemorrágica, incluida la causada por infección viral, en un rango del 16 % al 18,1 % de los casos.
Trastornos hepáticos y de las vías biliares
La enfermedad veno-oclusiva hepática se registró en un rango del 3,9 % al 15,4 %.
La mortalidad relacionada con el tratamiento/mortalidad no relacionada con la recaída (TRM/NRM), notificada hasta 100 días tras el trasplante, también se analizó mediante revisión de datos publicados de ensayos clínicos. Se consideró que el resultado letal estuvo relacionado con efectos adversos secundarios tras la RTH y no estuvo relacionado con la recaída/ progresión de neoplasias hematológicas malignas.
Las causas más frecuentes de TRM/NRM fueron infección/sepsis, RTH, enfermedad pulmonar e insuficiencia orgánica.
Lista de reacciones adversas
Las reacciones adversas notificadas como casos individuales se indican a continuación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), raras (≥1/1000 a <1/100), frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).
La frecuencia de reacciones adversas notificadas tras la comercialización del medicamento se indica en las tablas siguientes en la columna «frecuencia desconocida».
Busanfano en combinación con ciclofosfamida o melfalano
Las reacciones adversas notificadas en más de casos aislados en adultos y niños se enumeran a continuación por clasificación por órganos y sistemas y frecuencia de aparición. Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia.
Las reacciones adversas se indican en orden decreciente de gravedad dentro de cada rango de frecuencia.
| Clasificación por órganos y sistemas |
Muy frecuentes |
Frecuentes |
Raros |
Frecuencia desconocida |
| Infecciones e infestaciones |
Rinitis, faringitis |
|||
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Neutropenia, trombocitopenia, neutropenia febril, anemia, pancitopenia |
|||
| Trastornos del sistema inmunitario |
Reacción alérgica |
|||
| Trastornos del sistema endocrino |
Hipogonadismo ** |
|||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Anorexia, hiperglucemia, hipocalcemia, hipokalemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia |
Hiponatremia |
||
| Trastornos psiquiátricos |
Temor, depresión, insomnio |
Confusión |
Agitación, nerviosismo, alucinaciones, excitación |
|
| Trastornos del sistema nervioso |
Dolor de cabeza, mareo |
Convulsiones, encefalopatía, parálisis cerebral |
||
| Trastornos oculares |
Catarata, adelgazamiento de la córnea, trastornos del cristalino *** |
|||
| Trastornos cardíacos |
Taquicardia |
Alteración del ritmo, fibrilación auricular, cardiomegalia, derrame pericárdico, pericarditis |
Contracciones ventriculares extrasístoles, bradicardia |
|
| Trastornos vasculares |
Hipertensión, hipotensión, trombosis, vasodilatación |
Trombosis de la arteria femoral, síndrome de fuga capilar sistémico |
||
| Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino |
Disnea, epistaxis, tos, hipo |
Hiperventilación, insuficiencia respiratoria, hemorragias alveolares, asma, atelectasia, derrame pleural |
Hipoxia |
Enfermedad pulmonar intersticial ** |
| Trastornos gastrointestinales |
Infección de la cavidad oral, diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, trastornos digestivos, ascitis, estreñimiento, molestias anales |
Vómitos con sangre, obstrucción, inflamación del esófago |
Hemorragias gastrointestinales |
Hipoplasia dental ** |
| Trastornos hepatobiliares |
Hepatomegalia, ictericia |
Enfermedad venosa oclusiva hepática * |
||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Erupción cutánea, prurito, alopecia |
Descamación de la piel, eritema, alteración de la pigmentación |
||
| Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
Dolor muscular, dolor de espalda, dolor articular |
|||
| Trastornos renales y urinarios |
Disuria, oliguria |
Hematuria, insuficiencia renal moderada |
||
| Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias |
Menopausia prematura, alteración de la función ovárica ** |
|||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Astenia, escalofríos, fiebre, dolor torácico, edema, hinchazón generalizada, dolor, dolor o inflamación en el lugar de inyección, inflamación de las mucosas |
|||
| Pruebas de laboratorio |
Aumento de la actividad de las aminotransferasas, aumento del nivel de bilirrubina, aumento de la actividad de la GGT, aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina, aumento de la masa corporal, sonidos respiratorios anormales, aumento del nivel de creatinina |
Aumento de las transaminasas, disminución de la fracción de eyección |
- La enfermedad venosa oclusiva hepática ocurre con mayor frecuencia en niños y adolescentes.
** Notificado tras la comercialización de busulfán por vía intravenosa.
*** Notificado tras la comercialización de busulfán para administración oral.
Busulfán en combinación con FB
La frecuencia de las reacciones adversas individuales que se presentan en la tabla siguiente se determina según la frecuencia más alta observada en los ensayos clínicos publicados con regímenes de acondicionamiento reducido (RIC), en los que se definió claramente la población de pacientes que recibieron FB, independientemente de los esquemas de dosificación del busulfán y los puntos finales. Las reacciones adversas notificadas en más de un caso aislado en adultos y niños se enumeran a continuación por clasificación de órganos y sistemas y frecuencia de aparición.
| Clasificación por órganos y sistemas |
Muy frecuentes |
Frecuentes |
Frecuencia desconocida |
| Infecciones e invasiones |
Infecciones virales, activación del CMV, activación del EBV, infecciones bacterianas |
Infecciones fúngicas invasivas, infecciones pulmonares |
Absceso cerebral, celulitis, sepsis |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Neutropenia con fiebre |
||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Hipoalbúminemia, alteraciones electrolíticas, hiperglucemia |
Anorexia |
|
| Trastornos psiquiátricos |
Desorientación, estado de confusión, alucinaciones |
||
| Del sistema nervioso |
Dolor de cabeza, trastornos del sistema nervioso |
Hemorragia cerebral, encefalopatía |
|
| Del corazón |
Arritmia fibrilatoria |
||
| Del sistema vascular |
Hipertensión |
||
| Del aparato respiratorio, tórax y mediastino |
Hemorragia pulmonar |
Insuficiencia respiratoria, hipertensión pulmonar |
|
| Del tubo digestivo |
Náuseas, vómitos, diarrea, esofagitis |
Hemorragia gastrointestinal, hipoplasia dental* |
|
| Del sistema hepatobiliar |
Enfermedad venosa oclusiva del hígado |
Ictericia, alteración de la función hepática |
|
| De la piel y del tejido subcutáneo |
Erupción cutánea |
||
| De los riñones y del sistema urinario |
Cistitis hemorrágica** |
Enfermedad renal |
Oliguria |
| Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración |
Mucositis |
Astenia, edema, dolor |
|
| Pruebas de laboratorio |
Aumento de la actividad de las aminotransferasas, aumento del nivel de bilirrubina, aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina |
Aumento del nivel de creatinina |
Aumento del nivel de lactato deshidrogenasa, aumento del ácido úrico, aumento del nivel de urea, aumento de la actividad de la GGT, aumento del peso corporal |
* notificado durante el período poscomercialización
** incluyendo cistitis hemorrágica causada por infección vírica
Notificación de sospecha de reacciones adversas.
La notificación de sospechas de reacciones adversas tras la concesión de la autorización de comercialización del medicamento es importante. Permite la vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier sospecha de reacciones adversas al Departamento de Vigilancia de Reacciones Adversas del Servicio de Registro de Medicamentos, Productos Médicos y Productos Biocidas
Al. Jerozolimskie, 181C
02-222 Varsovia
Tel.: + 48 22 49 21 301
Fax: + 48 22 49 21 309
Página web: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Asimismo, se pueden notificar las reacciones adversas al titular de la autorización de comercialización.
Duración del período de validez.
18 meses.
Condiciones de conservación.
Conservar en nevera entre 2 °C y 8 °C.
No congelar la solución diluida.
Conservar en un lugar inaccesible para los niños.
Incompatibilidades.
Debido a la falta de estudios de compatibilidad, el busulfán no debe mezclarse con otros medicamentos, salvo los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».
No utilizar jeringas de policarbonato para la administración del medicamento Busulfán Accord.
Envase.
10 ml en un frasco, 1 frasco por envase.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a receta médica.
Fabricante.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Almacén del Importador / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.
Solicitante.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Domicilio del solicitante.
Calle Tasmowa, 7, Varsovia, 02-677, Polonia / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.