Busulfano Accord
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ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE BUSULFANO ACCORD (BUSULFAN ACCORD)
Composizione:
Principio attivo: busulfano;
1 ml di concentrato contiene 6 mg di busulfano;
Eccipienti: dimetilacetammide, macrogol 400.
Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore, contenuta in flacone di vetro trasparente. Quando osservata in condizioni adeguate di illuminazione, deve essere praticamente priva di particelle estranee.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Composti alchilanti. Alchilsolfonati. Busulfano.
Codice ATC L01A B01.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Mecanismo d'azione
Il busulfano è un agente citotossico potente e un agente alchilante bifunzionale.
In un ambiente acquoso, il rilascio di gruppi metansolfonato porta alla formazione di ioni carbonio che possono causare l’alchilazione del DNA, considerata il meccanismo biologico principale dell’azione citotossica di questo farmaco.
Efficacia e sicurezza clinica
Busulfano in combinazione con ciclofosfamide
Adulti
I dati sulla sicurezza ed efficacia dell’uso del busulfano in combinazione con ciclofosfamide nel regime BuCi2 prima del trapianto emopoietico allogenico e/o autologo standardizzato provengono da due studi clinici (OMC-BUS-4 e OMC-BUS-3).
Due studi prospettici, aperti, di fase II, non controllati sono stati condotti su un gruppo di pazienti con malattie ematologiche, la maggior parte dei quali in stadio avanzato della malattia.
Gli studi hanno incluso pazienti con leucemia acuta dopo la prima remissione, durante il primo o successivi recidive, in prima remissione (alto rischio) o dopo induzione fallita; con leucemia mieloide cronica in fase cronica o avanzata; con malattia di Hodgkin primitiva refrattaria o recidivante o linfoma non-Hodgkin, nonché con sindrome mielodisplastica.
I pazienti hanno ricevuto busulfano 0,8 mg/kg di peso corporeo come infusione ogni 6 ore, per un totale di 16 dosi, seguito da ciclofosfamide 60 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno per due giorni (regime BuCi2). I parametri principali di efficacia in questi studi sono stati l’inibizione del midollo osseo, l’attecchimento del trapianto, la recidiva e la sopravvivenza.
In entrambi gli studi, tutti i pazienti hanno ricevuto busulfano secondo lo schema 16/16 dosi. Nessun paziente è stato escluso dallo studio a causa di effetti indesiderati legati all’uso del busulfano.
Tutti i pazienti hanno manifestato un profondo inibimento del midollo osseo. Il tempo di aumento del conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) superiore a 0,5 x 109/l è stato di 13 giorni (intervallo 9-29 giorni) nei pazienti dopo trapianto allogenico (OMC-BUS-4) e di 10 giorni (intervallo 8-19 giorni) nei pazienti dopo trapianto autologo (OMC-BUS-3). Tutti i pazienti valutati sono stati sottoposti a trapianto. Non si sono verificati rigetto primario o secondario del trapianto. La mortalità per tutte le cause e la mortalità senza recidiva oltre i 100 giorni dopo trapianto allogenico sono state rispettivamente del 13 % (8/61) e del 10 % (6/61). Nei riceventi di trapianto autologo non si sono verificati decessi nel medesimo periodo.
Bambini e adolescenti
I dati sulla sicurezza e l’efficacia dell’uso del busulfano in combinazione con ciclofosfamide nel regime BuCi4 o con melfalan nel regime BuMel prima del trapianto emopoietico allogenico e/o autologo standardizzato provengono dallo studio clinico F60002 IN 101 G0.
I pazienti hanno ricevuto lo schema posologico descritto nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».
In tutti i pazienti si è verificato un profondo inibimento del midollo osseo. Il tempo di aumento del conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) superiore a 0,5 x 109/l è stato di 21 giorni (intervallo 12-47 giorni) nei pazienti dopo trapianto allogenico e di 11 giorni (intervallo 10-15 giorni) nei pazienti dopo trapianto autologo. In tutti i bambini il trapianto è attecchito.
Non si sono verificati rigetto primario o secondario del trapianto. Il chimismo completo è stato osservato nel 93 % dei pazienti dopo trapianto allogenico. Non sono stati osservati decessi correlati al trattamento nei primi 100 giorni e fino a un anno dopo il trapianto.
Busulfano in combinazione con fludarabina (FB)
Adulti
I dati sulla sicurezza ed efficacia del busulfano in combinazione con FB prima del trapianto emopoietico allogenico provengono da una revisione della letteratura di sette studi pubblicati che hanno coinvolto 731 pazienti con neoplasie mieloidi e linfoidi, nei quali è stato riportato che il busulfano è stato somministrato per via endovenosa una volta al giorno anziché quattro dosi al giorno.
I pazienti hanno ricevuto un regime di condizionamento basato sulla somministrazione di fludarabina seguita immediatamente da una dose singola giornaliera di busulfano da 3,2 mg/kg per 2 o 3 giorni consecutivi. La dose totale di busulfano per paziente è variata da 6,4 mg/kg a 9,6 mg/kg. La combinazione FB ha permesso un’ablazione sufficiente del midollo osseo, modulata dall’intensità del regime di condizionamento modificando il numero di giorni di infusione di busulfano. Nella maggior parte degli studi, un’impianto rapido e completo è stato raggiunto nell’80-100 % dei pazienti. Nella maggior parte delle pubblicazioni è stato riportato un chimismo completo al giorno +30 nel 90-100 % dei pazienti. I risultati a lungo termine hanno confermato che l’efficacia è stata mantenuta senza effetti inattesi.
I dati di uno studio prospettico multicentrico di fase II recentemente completato, che ha coinvolto 80 pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni, con diverse neoplasie ematologiche maligne e sottoposti a trapianto allogenico con regime FB (3 giorni di somministrazione di busulfano), hanno mostrato la possibilità di ridurre l’intensità del regime di condizionamento. In questo studio, tutti i pazienti tranne uno hanno ricevuto il trapianto in media a 15 (10-23) giorni dopo il trapianto allogenico. La frequenza cumulativa di recupero dei neutrofili al giorno 28 è stata del 98,8 % (IC 95 %, 85,7-99,9 %). L’impianto delle piastrine si è verificato in media a 9 (da 1 a 16) giorni dopo il trapianto allogenico.
La sopravvivenza globale a due anni (OS) è stata del 61,9 % (IC 95 %, 51,1-72,7 %). A due anni, la frequenza cumulativa di NRM (mortalità senza recidiva) è stata dell’11,3 % (IC 95 %, 5,5-19,3 %), mentre la frequenza di recidiva o progressione con trapianto allogenico è stata del 43,8 % (IC 95 %, 31,1-55,7 %). La stima di Kaplan-Meier per la DFS a due anni è stata del 49,9 % (IC 95 %, 32,6-72,7).
Farmacocinetica.
La farmacocinetica del busulfano è stata studiata. Le informazioni presentate sul metabolismo e sull’eliminazione si basano su studi con somministrazione orale di busulfano.
Farmacocinetica negli adulti
Assorbimento
La farmacocinetica del busulfano dopo somministrazione endovenosa è stata studiata in 124 pazienti dopo un’infusione endovenosa di due ore, per un totale di 16 dosi nell’arco di 4 giorni. Dopo l’infusione endovenosa, la biodisponibilità della dose di busulfano è immediata e completa. Sono state osservate concentrazioni ematiche simili confrontando le concentrazioni plasmatiche in pazienti adulti che hanno ricevuto busulfano per via orale alla dose di 1 mg/kg di peso corporeo e per via endovenosa alla dose di 0,8 mg/kg di peso corporeo. In un’analisi farmacocinetica popolazionale condotta su 102 pazienti, dopo l’esposizione al busulfano si è osservata una bassa variabilità interindividuale (CV = 21 %) e intraindividuale (CV = 12 %).
Distribuzione
Il volume di distribuzione finale (VZ) varia da 0,62 a 0,85 l/kg.
Le concentrazioni di busulfano nel liquido cerebrospinale sono paragonabili a quelle nel plasma, sebbene probabilmente non siano sufficienti per indurre un’attività antitumorale. Il legame reversibile del busulfano con le proteine plasmatiche è di circa il 7 %, mentre il legame irreversibile, principalmente con l’albumina, è di circa il 32 %.
Metabolismo
Il busulfano è principalmente metabolizzato attraverso la coniugazione con il glutatione (spontaneamente o tramite la glutatione-S-transferasi). Il prodotto della coniugazione con il glutatione viene poi metabolizzato nel fegato attraverso ossidazione. Si ritiene che nessun metabolita influenzi in modo significativo l’efficacia o la tossicità del busulfano.
Eliminazione
La clearance plasmatica totale è compresa tra 2,25 e 2,74 ml/min/kg. L’emivita è compresa tra 2,8 e 3,9 ore.
Circa il 30 % della dose somministrata viene escreto nelle urine entro 48 ore, di cui l’1 % in forma inalterata. L’eliminazione con le feci è minima. Il legame irreversibile con le proteine plasmatiche può spiegare l’eliminazione incompleta. Non si può escludere il ruolo di metaboliti a lunga durata d’azione.
Linearità
Dopo somministrazione endovenosa di busulfano fino alla dose di 1 mg/kg di peso corporeo, è stato dimostrato un aumento proporzionale alla dose dell’esposizione al busulfano.
Rispetto agli schemi di somministrazione quattro volte al giorno, la somministrazione una volta al giorno è caratterizzata da un picco di concentrazione più elevato, assenza di accumulo del farmaco e un periodo di washout (senza concentrazione circolante di busulfano) tra le somministrazioni. Una revisione della letteratura ha permesso di confrontare diversi studi farmacocinetici, sia all’interno di uno stesso studio che tra studi, mostrando parametri farmacocinetici costanti e indipendenti dalla dose, indipendentemente dalla dose o dallo schema di somministrazione. La dose raccomandata di busulfano per somministrazione endovenosa, somministrata come infusione singola (3,2 mg/kg) o distribuita in 4 infusioni (0,8 mg/kg), probabilmente garantisce un’esposizione plasmatica giornaliera equivalente con una variabilità interindividuale e intraindividuale simile.
Di conseguenza, il controllo dell’AUC del busulfano endovenoso nella finestra terapeutica non cambia, e l’efficacia attesa dei due regimi è simile.
Relazioni farmacocinetica-farmacodinamica
I dati letterari indicano che la finestra terapeutica del busulfano per l’AUC si trova tra 900 mmol/l.min e 1500 mmol/l.min per somministrazione (corrispondente a un’esposizione giornaliera da 3600 mmol/l.min a 6000 mmol/l.min). Negli studi clinici con somministrazione endovenosa di busulfano alla dose di 0,80 mg/kg quattro volte al giorno, il 90 % dei pazienti ha mostrato valori di AUC inferiori al limite superiore (1500 mmol/l.min) e almeno l’80 % si trovava entro la finestra terapeutica obiettivo (900-1500 mmol/l.min). Risultati simili si ottengono con un’esposizione giornaliera di 3600-6000 mmol/l.min dopo somministrazione endovenosa di busulfano alla dose di 3,2 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno.
Popolazioni particolari
Disturbi della funzionalità epatica o renale
L’impatto dei disturbi renali sulla frazione di busulfano endovenoso non è stato studiato.
L’impatto dei disturbi epatici sulla frazione di busulfano dopo somministrazione endovenosa non è stato studiato.
Tuttavia, in questa popolazione il rischio di epatotossicità può essere aumentato.
Non ci sono dati sull’impatto dell’età sul clearance del busulfano endovenoso in pazienti di età superiore ai 60 anni.
Bambini e adolescenti
È stata osservata una variabilità costante del clearance nell’intervallo 2,52-3,97 ml/min/kg nei bambini di età compresa tra < 6 mesi e 17 anni. Il periodo finale di emivita è stato compreso tra 2,24 e 2,5 ore.
La variabilità interindividuale e intraindividuale dell’esposizione plasmatica è stata inferiore al 20 % e al 10 % rispettivamente. Un’analisi farmacocinetica popolazionale è stata condotta su una coorte di 205 bambini con distribuzione uniforme per peso corporeo (da 3,5 a 62,5 kg), caratteristiche biologiche e patologie di base (maligne e benigne), rappresentativi della grande eterogeneità dei bambini sottoposti a trapianto emopoietico. In questo studio è stato dimostrato che il peso corporeo è la covariata principale responsabile della variabilità della farmacocinetica del busulfano nei bambini, indipendentemente dalla superficie corporea o dall’età.
La posologia raccomandata per i bambini ha permesso di ottenere concentrazioni entro la finestra terapeutica (900-1500 mmol/l.min) in più del 70-90 % dei bambini con peso corporeo ≥ 9 kg. Tuttavia, una maggiore variabilità è stata osservata nei bambini con peso corporeo < 9 kg, portando a concentrazioni entro la finestra terapeutica (900-1500 mmol/l.min) in quasi il 60 % dei bambini. Nel 40 % dei bambini con peso corporeo < 9 kg e concentrazioni al di fuori del range obiettivo, i valori di AUC erano distribuiti uniformemente al di sotto o al di sopra dei limiti del range obiettivo, cioè il 20 % aveva valori <900 mmol/l.min e >1500 mmol/l.min dopo una dose di 1 mg/kg. Pertanto, nei bambini con peso corporeo <9 kg, il monitoraggio dei livelli plasmatici di busulfano (monitoraggio terapeutico del farmaco) per un’appropriata correzione della dose può migliorare il raggiungimento delle concentrazioni obiettivo, specialmente nei bambini molto piccoli e nei neonati.
Relazioni farmacocinetica-farmacodinamica
Il successo del trapianto in tutti i pazienti negli studi di fase II indica l’affidabilità dei valori di AUC adottati. L’insorgenza di VOD non è stata associata a sovradosaggio. È stata dimostrata una relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica per il legame tra frequenza di stomatite e AUC nei pazienti con trapianto autologo, nonché tra aumento della bilirubina e AUC in un’analisi combinata di pazienti con trapianto autologo e allogenico.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni
Il busulfano seguito da ciclofosfamide (Bu/Cy2) è indicato nell'ambito della terapia di condizionamento prima del trapianto classico di cellule staminali ematopoietiche (SCT) negli adulti quando tale combinazione è considerata la migliore opzione terapeutica disponibile.
Il busulfano è indicato dopo l'uso di FB nell'ambito della terapia di condizionamento prima del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (SCT) negli adulti candidati a un regime di condizionamento a bassa intensità (RIC).
Il busulfano seguito da ciclofosfamide (Bu/Cy2) o da melfalan (Bu/Mel) è indicato nell'ambito della terapia di condizionamento prima del trapianto standard di cellule progenitrici del midollo osseo (BMT) nei bambini e negli adolescenti.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Gravidanza.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati condotti studi clinici specifici per valutare l'interazione tra busulfano endovenoso e itraconazolo o metronidazolo. Secondo studi pubblicati negli adulti, l'uso di itraconazolo nei pazienti che ricevono alte dosi di busulfano può determinare una riduzione del clearance del busulfano. Sono stati inoltre riportati casi di aumento dei livelli plasmatici di busulfano dopo somministrazione di metronidazolo. Quando l'itraconazolo viene utilizzato per la profilassi antifungina in associazione con busulfano endovenoso, i pazienti devono essere monitorati attentamente per segni di tossicità da busulfano.
Studi pubblicati negli adulti hanno mostrato che il chetobemidone (un analgesico) può aumentare la concentrazione plasmatica di busulfano. Pertanto, si raccomanda cautela quando questi medicinali vengono somministrati contemporaneamente.
È stato riportato che, nel regime Bu/Cy2 negli adulti, l'intervallo tra l'ultima dose orale di busulfano e la prima dose di ciclofosfamide può influenzare lo sviluppo di tossicità. Si è osservata una riduzione dell'occlusione venosa epatica (VOD) e di altri effetti tossici associati a questo regime terapeutico nei pazienti in cui l'intervallo tra l'ultima dose orale di busulfano e la prima dose di ciclofosfamide era superiore a 24 ore.
Non esiste un percorso metabolico comune tra busulfano e fludarabina.
Studi pubblicati negli adulti che hanno utilizzato il regime FB non hanno evidenziato interazioni tra busulfano endovenoso e fludarabina.
Nei bambini e negli adolescenti, nell'ambito del regime Bu/Mel, è stato osservato che la somministrazione di melfalan entro meno di 24 ore dall'ultima dose orale di busulfano può causare tossicità.
Il paracetamolo riduce i livelli di glutatione nel sangue e nei tessuti e, di conseguenza, può determinare una riduzione del clearance del busulfano quando somministrato in terapia combinata (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).
Negli studi clinici con busulfano per somministrazione endovenosa, ai pazienti sono stati somministrati fenitoina o benzodiazepine per la prevenzione delle convulsioni (vedi sezioni «Modalità e dosi di somministrazione» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). La somministrazione concomitante di fenitoina a pazienti che ricevevano alte dosi di busulfano per via orale ha aumentato il clearance del busulfano attraverso l'induzione della glutatione-S-transferasi. Non sono state osservate interazioni con l'uso di benzodiazepine come diazepam, clonazepam e lorazepam, utilizzate per la profilassi delle convulsioni durante il trattamento con alte dosi di busulfano.
I dati disponibili sul busulfano non mostrano alcuna evidenza di effetto induttivo della fenitoina. È stato condotto uno studio clinico di Fase II per valutare l'impatto della terapia anticonvulsivante profilattica sulla farmacocinetica del busulfano endovenoso. In questo studio, 24 pazienti adulti hanno ricevuto clonazepam (0,025-0,03 mg/kg di peso corporeo/giorno per infusione endovenosa continua) come terapia anticonvulsivante. I dati farmacocinetici di questi pazienti sono stati confrontati con dati anamnestici raccolti in pazienti trattati con fenitoina. Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato l'assenza di differenze nel clearance del busulfano endovenoso tra i pazienti trattati con fenitoina e quelli trattati con clonazepam, indicando che concentrazioni plasmatiche di busulfano simili sono state ottenute indipendentemente dal tipo di terapia anticonvulsivante profilattica utilizzata.
Non sono state osservate interazioni con l'uso di busulfano in combinazione con fluconazolo (farmaco antifungino) o con antiemetici 5-HT3 come ondansetron e granisetron.
È stato osservato un aumento dell'effetto del busulfano con l'uso concomitante di busulfano e deferasirox. Il meccanismo alla base di questa interazione non è completamente chiaro. Si raccomanda un monitoraggio regolare della concentrazione plasmatica di busulfano e, se necessario, un'adeguata correzione della dose di busulfano nei pazienti che stanno ricevendo o hanno recentemente ricevuto deferasirox.
Caratteristiche di impiego.
Il trattamento con busulfano alle dosi e allo schema raccomandati determina una marcata mielosoppressione in tutti i pazienti. Possono manifestarsi grave granulocitopenia, trombocitopenia, anemia o qualsiasi loro combinazione. Durante il trattamento e fino al recupero, è necessario effettuare frequentemente un emocromo completo, compresa la determinazione del numero di leucociti e piastrine.
Si dovrà considerare l’applicazione profilattica o empirica di agenti anti-infettivi (antibatterici, antimicotici, antivirali) per prevenire e trattare le infezioni associate alla neutropenia. In base alle indicazioni mediche, possono essere utilizzati concentrati piastrinici ed eritrocitari, nonché fattori di crescita come il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).
Negli adulti, il conteggio totale dei neutrofili era mediamente <0,5 x 109/l in tutti i pazienti entro 4 giorni dal trapianto e si normalizzava mediamente dopo 10 e 13 giorni rispettivamente dopo trapianto autologo e allogenico (la durata media della neutropenia era rispettivamente di 6 e 9 giorni). La trombocitopenia (<25 x 109/l o che richiede trasfusioni di piastrine) si verificava mediamente entro 5-6 giorni nel 98% dei pazienti. L’anemia (emoglobina <8,0 g/dl) si verificava nel 69% dei pazienti.
Negli adolescenti e nei bambini, il conteggio assoluto dei neutrofili era mediamente <0,5 x 109/l in tutti i pazienti entro 3 giorni dal trapianto e si normalizzava mediamente dopo 5 e 18,5 giorni rispettivamente dopo trapianto autologo e allogenico. Nei bambini, la trombocitopenia (<25 x 109/l o che richiede trasfusioni di piastrine) si verificava nel 100% dei pazienti. L’anemia (emoglobina <8,0 g/dl) si verificava nel 100% dei pazienti.
Nei bambini con peso corporeo <9 kg, in singoli casi potrebbe essere necessario un monitoraggio terapeutico del farmaco, specialmente nei bambini molto piccoli e nei neonati (vedere sezione «Farmacocinetica»).
Le cellule nell’anemia di Fanconi sono estremamente sensibili agli agenti cross-linking.
L’esperienza clinica con busulfano come terapia condizionante prima del trapianto di midollo osseo nei bambini con anemia di Fanconi è limitata. Pertanto, il medicinale Busulfano Accord deve essere utilizzato con cautela in questo gruppo di pazienti.
Disfunzione epatica
L’uso di busulfano in pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è stato studiato. Poiché il busulfano è principalmente metabolizzato nel fegato, si deve prestare cautela nella sua somministrazione a pazienti con compromissione epatica preesistente, specialmente in caso di grave insufficienza epatica. Per una diagnosi precoce di epatotossicità, si raccomanda di misurare regolarmente l’attività delle aminotransferasi, della fosfatasi alcalina e della bilirubina nel siero per 28 giorni dopo il trapianto.
La malattia venosa oclusiva epatica è una complicanza grave che può verificarsi durante il trattamento con il medicinale Busulfano Accord. I pazienti che in precedenza hanno ricevuto radioterapia, tre o più cicli di chemioterapia, o un trapianto di cellule progenitrici possono avere un rischio aumentato di questa patologia (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Si deve prestare cautela nell’uso di paracetamolo prima (meno di 72 ore) o durante il trattamento con il medicinale Busulfano Accord, poiché il metabolismo del busulfano potrebbe essere rallentato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Negli studi clinici non sono stati osservati casi di tamponamento cardiaco o altre cardiotoxicità specifiche legate al busulfano. Tuttavia, nei pazienti in trattamento con busulfano si raccomanda un monitoraggio regolare della funzione cardiaca (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Negli studi con busulfano è stato riportato un caso fatale di sindrome da distress respiratorio acuto con successiva insufficienza respiratoria associata a fibrosi interstiziale polmonare, ma l’eziologia di questa sindrome non è stata chiarita. Inoltre, il busulfano può causare tossicità polmonare, che può potenziare l’effetto di altri agenti citotossici. Pertanto, si raccomanda di prestare attenzione a qualsiasi sintomo respiratorio in pazienti che in precedenza hanno ricevuto radioterapia al mediastino o ai polmoni (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Durante il trattamento con il medicinale Busulfano Accord, si dovrà considerare la possibilità di un monitoraggio periodico della funzionalità renale (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Sono state riportate convulsioni durante l’uso di dosi elevate di busulfano. Si dovrà prestare particolare cautela quando si somministrano le dosi raccomandate del medicinale Busulfano Accord a pazienti con anamnesi di convulsioni. Si raccomanda di istituire una profilassi anticonvulsivante adeguata. Negli adulti e nei bambini, tutti i dati degli studi sulla profilassi delle convulsioni durante il trattamento con busulfano riguardano il fenitoina o i benzodiazepini. L’impatto di questi farmaci anticonvulsivanti sulla farmacocinetica del busulfano è stato valutato in studi di fase II (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
I pazienti devono essere informati del rischio aumentato di sviluppare una neoplasia secondaria. Sulla base di studi nell’uomo, il busulfano è stato classificato dall’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) come cancerogeno per l’uomo. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha riconosciuto un nesso causale tra l’esposizione al busulfano e il cancro. In pazienti con leucemia trattati con busulfano sono state osservate numerose alterazioni citogenetiche e in alcuni casi si è sviluppato il cancro. Il busulfano è considerato leucemogeno.
Fertilità
Il busulfano può ridurre la fertilità. Pertanto, agli uomini che assumono il medicinale Busulfano Accord si raccomanda di non pianificare una paternità durante il trattamento e per i 6 mesi successivi, e di considerare la possibilità di criopreservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa del rischio di sterilità irreversibile conseguente al trattamento con Busulfano Accord. Nelle donne in età premenopausale si verificano frequentemente soppressione ovarica, amenorrea e menopausa. Il trattamento con busulfano in ragazze prepuberi ha ritardato la maturazione a causa dell’insufficienza ovarica. Sono stati riportati impotenza maschile, sterilità, perdita dello sperma e atrofia testicolare. Il solvente dimetilacetammide (DMA) può inoltre compromettere la fertilità. Il DMA riduce la fertilità in roditori maschi e femmine (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
Uso in gravidanza o durante l’allattamento.
Gravidanza
Il trapianto emopoietico allogenico è controindicato in donne in gravidanza; pertanto, l’uso del medicinale Busulfano Accord durante la gravidanza è controindicato. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (mortalità embrionale e fetale e insorgenza di malformazioni) (vedere sezione «Farmacocinetica»).
Non esistono dati o questi sono limitati sull’uso di busulfano e DMA in donne in gravidanza. Sono stati riportati alcuni casi di anomalie congenite con l’assunzione orale di basse dosi di busulfano, ma non è stato stabilito un nesso con il principio attivo. È stato inoltre concluso che l’esposizione nel III trimestre di gravidanza può causare alterazioni dello sviluppo fetale intrauterino.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci sia durante il trattamento che per 6 mesi dopo l’interruzione dello stesso.
Allattamento
Non è noto se busulfano e DMA siano escreti nel latte materno. Considerato il potenziale cancerogeno del busulfano, dimostrato negli studi su animali e nell’uomo, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con busulfano.
Fertilità
Il busulfano e il DMA possono compromettere la fertilità maschile e femminile. Per questa ragione, agli uomini si raccomanda di adottare misure per prevenire il concepimento durante il trattamento e per un periodo di 6 mesi dopo la fine del trattamento, nonché di considerare la possibilità di criopreservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possibilità di sterilità irreversibile (vedere sezione «Caratteristiche di impiego»).
Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.
Non utilizzare.
Modalità e dosi di somministrazione
Il medicinale Busulfano Accord deve essere utilizzato sotto la supervisione di un medico esperto nell’ambito della terapia condizionante precedente al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Il medicinale Busulfano Accord è indicato prima del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (TCSH).
Dosaggio
Busulfano Accord in associazione con ciclofosfamide o melfalan
Adulti
Dosaggio e schema raccomandati:
- 0,8 mg/kg di peso corporeo di busulfano come infusione di due ore ogni 6 ore per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi;
- successivamente ciclofosfamide alla dose di 60 mg/kg di peso corporeo/giorno per 2 giorni, da iniziare non meno di 24 ore dopo la 16ª dose di Busulfano Accord (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Bambini e adolescenti (da 0 a 17 anni)
Il dosaggio raccomandato di Busulfano Accord è il seguente:
| Massa corporea effettiva (kg) |
Busulfano Accord - dose in mg/kg |
| < 9 |
1,0 |
| 9 fino a < 16 |
1,2 |
| 16 fino a 23 |
1,1 |
| > 23 fino a 34 |
0,95 |
| > 34 |
0,8 |
Successivamente:
- ciclofosfamide in 4 cicli alla dose di 50 mg/kg di peso corporeo (BuCi4) oppure
- melphalan in dose singola di 140 mg/m2 di superficie corporea (BuMel);
iniziando l’assunzione non meno di 24 ore dopo la 16ª dose del medicinale Busulfano Accord (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Busulfano Accord deve essere somministrato per 2 ore ogni 6 ore per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi, prima della somministrazione di ciclofosfamide o melphalan e del trapianto di cellule progenitrici ematopoietiche (TPCE).
Pazienti anziani
Nei pazienti di età pari o superiore a 50 anni (n = 23) la terapia con il medicinale Busulfano Accord è stata efficace senza necessità di aggiustamento della dose. Tuttavia, per i pazienti di età pari o superiore a 60 anni, le informazioni sulla sicurezza d’uso del medicinale Busulfano Accord sono limitate.
Ai pazienti anziani, come ai pazienti adulti (< 50 anni), devono essere somministrate le stesse dosi (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
Busulfano Accord in associazione con FB
Adulti
Dose e schema raccomandati:
- fludarabina somministrata come infusione endovenosa singola di 30 mg/m2 per 5 giorni consecutivi oppure 40 mg/m2 di superficie corporea per 4 giorni consecutivi;
- Busulfano Accord somministrato alla dose di 3,2 mg/kg di peso corporeo come infusione endovenosa singola della durata di 3 ore immediatamente dopo la fludarabina per 2 o 3 giorni consecutivi.
Bambini e adolescenti (da 0 a 17 anni)
La sicurezza e l’efficacia dell’uso di FB nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.
Pazienti anziani
L’uso dello schema con FB in pazienti anziani non è stato studiato. Tuttavia, pubblicazioni riportano oltre 500 pazienti di età ≥ 55 anni che hanno ricevuto lo schema di terapia condizionante con FB, con risultati di efficacia analoghi a quelli osservati nei pazienti più giovani. Non è stato necessario alcun aggiustamento della dose.
Pazienti con obesità
Adulti
Nei pazienti con obesità si dovrebbe considerare la possibilità di dosaggio basato sull’indice di massa corporea corretto (IMCC).
L’indice di massa corporea (IMC) si calcola nel seguente modo:
IMC per gli uomini (kg) = 50 + 0,91 x (altezza in cm - 152);
IMC per le donne (kg) = 45 + 0,91 x (altezza in cm - 152).
L’indice di massa corporea corretto (IMCC) si calcola nel seguente modo:
IMCC = IMC + 0,25 x (peso corporeo effettivo - IMC)
Bambini e adolescenti
Questo medicinale non è raccomandato per bambini e adolescenti con obesità, con un indice di massa corporea: peso (kg)/(m2 di superficie corporea) > 30 kg/m2, finché non saranno disponibili ulteriori dati.
Pazienti con compromissione renale
Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione renale; tuttavia, poiché il busulfano viene eliminato in misura moderata con le urine, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per questi pazienti.
È tuttavia raccomandata cautela durante l’uso (vedere la sezione «Effetti indesiderati» e la sezione «Farmacocinetica»).
Pazienti con compromissione epatica
L’uso del busulfano in pazienti con compromissione epatica non è stato studiato.
Si raccomanda cautela, in particolare nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere la sezione «Speciali avvertenze ed eccedenze»).
Modalità di somministrazione
Misure precauzionali da adottare prima dell’assunzione o della somministrazione del medicinale
Busulfano Accord deve essere diluito prima della somministrazione. La concentrazione finale di busulfano deve essere di circa 0,5 mg/ml. Il medicinale Busulfano Accord deve essere somministrato per via endovenosa tramite catetere centrale.
Istruzioni per la diluizione del medicinale prima della somministrazione
Preparazione del medicinale Busulfano Accord
È necessario seguire le procedure appropriate per la preparazione e lo smaltimento dei medicinali antineoplastici.
Tutte le procedure di preparazione richiedono un rigoroso rispetto delle tecniche asettiche, preferibilmente utilizzando una cappa a flusso laminare verticale.
Come per altri composti citotossici, è necessario adottare precauzioni nella preparazione e nell’uso del busulfano:
- si raccomanda l’uso di guanti e abbigliamento protettivo;
- in caso di contatto del concentrato o della soluzione diluita di busulfano con la pelle o le membrane mucose, lavare immediatamente e accuratamente tutta l’area con acqua.
Calcolo della quantità di medicinale Busulfano Accord da diluire e della quantità di solvente
Prima della somministrazione, il medicinale Busulfano Accord deve essere diluito con soluzione fisiologica allo 0,9 % (9 mg/ml) per iniezioni o con soluzione glucosata al 5 % per iniezioni.
La quantità di solvente deve essere 10 volte superiore al volume del medicinale Busulfano Accord, in modo che la concentrazione finale di busulfano sia di circa 0,5 mg/ml. Ad esempio:
La quantità di medicinale Busulfano Accord e di solvente deve essere calcolata come segue:
per un paziente con peso corporeo di Y kg:
- Quantità di medicinale Busulfano Accord:
| Y (kg) х D (mg/kg) |
= A (ml di Busulfano Accord per diluizione) |
| 6 (mg/ml) |
Y: massa corporea del paziente in kg
D: dose di busulfano
- Quantità di solvente:
(A (ml del medicinale Busulfano Accord)) x (10) = B (ml di solvente)
Per ottenere la soluzione finale per infusione, aggiungere (A) ml del medicinale Busulfano Accord a (B) ml di solvente (soluzione iniettabile di sodio cloruro 0,9 % [9 mg/ml] o soluzione iniettabile di glucosio 5 %).
Preparazione della soluzione per infusione
- Busulfano Accord deve essere preparato da personale medico utilizzando attrezzature sterili. Utilizzando una siringa non in policarbonato con ago:
- prelevare dal flacone il volume calcolato del medicinale Busulfano Accord;
- iniettare il contenuto della siringa nel sacca per infusione (o nella siringa) già contenente il volume calcolato di solvente scelto. Il medicinale Busulfano Accord deve sempre essere aggiunto al solvente, e non viceversa. Il medicinale Busulfano Accord non deve essere somministrato in una sacca per infusione che non contenga soluzione iniettabile di sodio cloruro 0,9 % (9 mg/ml) o soluzione iniettabile di glucosio 5 %.
- Dopo la diluizione, la soluzione deve essere mescolata accuratamente capovolgendo più volte.
Dopo la diluizione, ogni ml di soluzione per infusione contiene 0,5 mg di busulfano.
Dopo la diluizione, il medicinale Busulfano Accord deve essere una soluzione limpida e incolore.
Istruzioni per l'uso
Il catetere venoso permanente deve essere lavato con circa 5 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 0,9 % (9 mg/ml) o soluzione iniettabile di glucosio 5 % prima e dopo ogni infusione.
Il medicinale residuo nel tubo non deve essere lavato, poiché l'infusione rapida di busulfano non è stata studiata e non è raccomandata.
L'intera dose prescritta di Busulfano Accord deve essere somministrata nell'arco di due o tre ore, a seconda del regime di terapia condizionante.
Piccoli volumi possono essere somministrati nell'arco di 2 ore utilizzando una siringa elettrica. In tal caso, prima dell'uso, si devono utilizzare sistemi per infusione con volume morto minimo (ad esempio, 0,3–0,6 ml), riempiti in anticipo con la soluzione del medicinale prima dell'inizio dell'effettiva infusione, e successivamente lavati con soluzione iniettabile di sodio cloruro 0,9 % (9 mg/ml) o soluzione iniettabile di glucosio 5 %.
Busulfano Accord non deve essere somministrato contemporaneamente ad altre soluzioni endovenose.
Non utilizzare siringhe in policarbonato per la somministrazione del medicinale Busulfano Accord.
Uso esclusivo monouso. Utilizzare solo soluzioni limpide, senza opalescenza.
Soluzione diluita
La stabilità chimica e fisica dopo diluizione con soluzione di glucosio 5 % o soluzione iniettabile di sodio cloruro 0,9 % (9 mg/ml) è confermata per i seguenti periodi:
- entro 4 ore (incluso il tempo di infusione) dopo la diluizione, se conservata a 20 °C – 25 °C,
- entro 15 ore dopo la diluizione, se conservata a 2 °C – 8 °C, seguite da ulteriori 3 ore a 20 °C – 25 °C (incluso il tempo di infusione).
Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, l'utente è responsabile delle condizioni e del tempo di conservazione prima dell'uso.
Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati devono essere smaltiti secondo le norme locali per i farmaci citotossici.
Il medicinale Busulfano Accord non deve essere somministrato come bolo endovenoso o iniezione in vene periferiche.
Ogni paziente deve ricevere una premedicazione con un farmaco anticonvulsivante per prevenire le convulsioni, che sono state riportate con dosi elevate di busulfano.
Si raccomanda di somministrare farmaci anticonvulsivanti 12 ore prima e fino a 24 ore dopo l'ultima dose di Busulfano Accord.
Negli studi condotti su adulti, bambini e adolescenti, ai pazienti sono stati somministrati fenitoina o benzodiazepine per la prevenzione delle convulsioni (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
I farmaci anticonvulsivanti devono essere somministrati prima della prima dose di Busulfano Accord e il trattamento deve essere continuato secondo le indicazioni locali per l'intero periodo di terapia.
Sovradosaggio
Gli effetti tossici principali sono ablazione del midollo osseo e pancitopenia di grado significativo, ma possono anche verificarsi disturbi del sistema nervoso centrale, del fegato, dei polmoni e del tratto gastrointestinale.
Non esiste un antidoto noto per il busulfano, eccetto il trapianto di cellule ematopoietiche progenitrici (TCEP). In assenza di TCEP, la dose raccomandata di Busulfano Accord può portare a un sovradosaggio di busulfano. È necessario monitorare attentamente lo stato ematologico del paziente e fornire un trattamento di supporto intensivo secondo le indicazioni del medico.
In due segnalazioni si è osservato che il busulfano è dializzabile e pertanto la dialisi dovrebbe essere considerata in caso di sovradosaggio. Poiché il busulfano è metabolizzato per coniugazione con glutatione, si può considerare l'eventuale somministrazione di glutatione.
Si deve ricordare che il sovradosaggio con Busulfano Accord comporta anche un aumento dell'esposizione al DMA. Negli esseri umani, gli effetti tossici principali comprendono epatotossicità e effetti sul sistema nervoso centrale. Le alterazioni del sistema nervoso centrale precedono l'insorgenza di altri effetti indesiderati più gravi. Non esiste un antidoto specifico noto per il DMA. In caso di sovradosaggio, il trattamento comprende misure di supporto generale.
Effetti indesiderati.
Riassunto dei risultati dello studio sulla sicurezza del medicinale
Busulfano in associazione con ciclofosfamide o melphalan
Adulti
I dati sugli effetti indesiderati si basano su due studi clinici (n = 103) con l'uso di busulfano.
La tossicità cardiovascolare, epatica e respiratoria grave è stata considerata un risultato atteso del regime di condizionamento (ablazione) e del processo di trapianto. Tra questi rientrano infezioni e reazione di rigetto "trapianto contro ospite" (GvHD), che, sebbene non direttamente correlate, sono state le cause più importanti di morbosità e mortalità, specialmente dopo trapianto allogenico di CSE.
Dal punto di vista ematico e linfatico
La soppressione del midollo osseo e l'immunosoppressione sono effetti terapeutici desiderati nel contesto della terapia di condizionamento. Di conseguenza, una marcata citopenia è stata osservata in tutti i pazienti: leucopenia nel 96%, trombocitopenia nel 94% e anemia nell'88%. Il tempo medio di insorgenza della neutropenia è stato di 4 giorni sia nei pazienti sottoposti a trapianto autologo che allogenico. La durata media della neutropenia è stata di 6 giorni per i trapianti autologhi e di 9 giorni per quelli allogenici.
Dal punto di vista del sistema immunitario
I dati sulla frequenza di insorgenza della reazione acuta di rigetto "trapianto contro ospite" (GvHD acuta) sono stati ottenuti dallo studio OMC-BUS-4 (trapianti allogenici) (n = 61). La GvHD acuta è stata osservata in 11 pazienti (18%). La frequenza di GvHD di grado III è stata del 13% (8/61), mentre quella di grado III-IV è stata del 5% (3/61). La GvHD acuta è stata considerata grave in 3 pazienti. È stata riportata GvHD cronica (GvHD cronica) solo quando era grave o letale (3 casi conclusi con esito letale).
Infezioni e infezioni parassitarie
Il 39% dei pazienti (40/103) ha presentato uno o più episodi di infezione, di cui l'83% (33/40) classificati come lievi o moderati. La polmonite si è conclusa con esito letale nell'1% (1/103) ed è stata considerata potenzialmente letale nel 3% dei pazienti. Altre infezioni sono state considerate gravi nel 3% dei pazienti. Febbre è stata registrata nell'87% dei pazienti, di cui l'84% classificata come lieve/moderata e il 3% come grave. Brividi sono stati registrati nel 47% dei pazienti, lievi/moderati nel 46% e gravi nell'1%.
Dal punto di vista del fegato e delle vie biliari
Le reazioni epatotossiche hanno rappresentato il 15% degli effetti indesiderati gravi.
La sindrome da occlusione venosa epatica (VOD) è considerata una complicanza potenziale della terapia di condizionamento post-trapianto. La VOD è stata osservata in 6 su 103 pazienti (6%). La VOD si è verificata nell'8,2% (5/61) dei pazienti con allotrapianto (esito letale in 2 pazienti) e nell'2,5% (1/42) dei pazienti con trapianto autologo. È stato inoltre osservato un aumento della bilirubina (n = 3) e dell'aspartato aminotransferasi (AST) (n = 1). Due dei quattro pazienti sopra menzionati con sintomi di epatotossicità appartenevano al gruppo con diagnosi di VOD.
Dal punto di vista del sistema respiratorio, torace e mediastino
Negli studi con busulfano, in un paziente è stato riscontrato sindrome da distress respiratorio acuto con successiva insufficienza respiratoria letale nel corso di una fibrosi polmonare interstiziale.
Bambini e adolescenti
Informazioni sugli effetti indesiderati sono state ottenute da uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti (n = 55). Le reazioni tossiche gravi che interessano il fegato e l'apparato respiratorio sono state considerate conseguenze attese della terapia di condizionamento e del processo di trapianto.
Dal punto di vista del sistema immunitario
I dati sulla frequenza di insorgenza della reazione acuta di rigetto "trapianto contro ospite" (GvHD acuta) sono stati ottenuti da riceventi di allotrapianto (n = 28). La GvHD acuta si è sviluppata in 14 pazienti (50%). La frequenza di GvHD di grado I-II è stata del 46,4% (13/28), mentre quella di grado III-IV è stata del 3,6% (1/28). La GvHD cronica è stata riportata solo quando era causa di esito letale: un paziente è deceduto 13 mesi dopo il trapianto.
Infezioni e infezioni parassitarie
Infezioni (neutropenia febbrile documentata e non documentata) si sono verificate nell'89% dei pazienti (49/55). Febbre lieve/moderata è stata osservata nel 76% dei pazienti.
Dal punto di vista del fegato e delle vie biliari
Un aumento delle transaminasi di grado 3 è stato osservato nel 24% dei pazienti.
La malattia da occlusione venosa epatica (VOD) è stata registrata nel 15% (4/27) e nel 7% (2/28) dei trapianti autologhi e allogenici rispettivamente. La VOD non ha causato esiti letali, non è stata grave ed è stata risolta in tutti i casi.
Busulfano in combinazione con FB
Adulti
Il profilo di sicurezza del busulfano in combinazione con FB è stato valutato esaminando gli effetti indesiderati riportati nei dati pubblicati degli studi clinici con schema RIC. In questi studi, complessivamente 1574 pazienti hanno ricevuto FB come terapia di condizionamento a intensità ridotta (RIC) prima del trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
La soppressione del midollo osseo e l'immunosoppressione erano effetti terapeutici desiderati della terapia di condizionamento e pertanto non sono stati considerati effetti indesiderati.
Infezioni e infezioni parassitarie
La presenza di infezioni o l'attivazione di agenti infettivi opportunistici riflette lo stato del sistema immunitario del paziente sottoposto a terapia di condizionamento.
Gli effetti indesiderati infettivi più comuni sono stati: attivazione del citomegalovirus [range: 30,7–80,0%], attivazione del virus di Epstein-Barr [range: 2,3–61%], infezioni batteriche [range: 32,0–38,9%] e infezioni virali [range: 1,3–17,2%].
Dal punto di vista del sistema gastrointestinale
La frequenza massima di nausea e vomito è stata del 59,1%, mentre quella massima di stomatite è stata dell'11%.
Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario
Si ritiene che gli schemi terapeutici di condizionamento contenenti fludarabina siano associati a una maggiore frequenza di infezioni opportunistiche post-trapianto a causa dell'effetto immunosoppressivo della fludarabina. Cistite emorragica tardiva, due settimane dopo il trapianto, potrebbe essere legata a infezione virale/attivazione di infezione. È stata riportata cistite emorragica, inclusa quella causata da infezione virale, in una percentuale compresa tra il 16% e il 18,1%.
Dal punto di vista del fegato e delle vie biliari
La malattia da occlusione venosa epatica (VOD) è stata registrata in una percentuale compresa tra il 3,9% e il 15,4%.
La mortalità correlata al trattamento/non correlata alla recidiva (TRM/NRM), riportata entro 100 giorni dal trapianto, è stata anch'essa analizzata sulla base della revisione dei dati pubblicati degli studi clinici. Si è ritenuto che l'esito letale fosse correlato a effetti indesiderati secondari alla GvHD e non correlato a recidiva/progressione di neoplasie ematologiche maligne.
Le cause più comuni di TRM/NRM sono state infezione/sepsi, GvHD, malattie polmonari e insufficienza d'organo.
Elenco degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati riportati come singoli casi sono indicati di seguito: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), raro (≥1/1000 a <1/100), frequenza non nota (non può essere determinata con i dati disponibili).
La frequenza delle reazioni avverse osservate dopo l'immissione del medicinale sul mercato è indicata nelle tabelle seguenti nella colonna "frequenza non nota".
Busulfano in associazione con ciclofosfamide o melphalan
Gli effetti indesiderati riportati in più di un singolo caso negli adulti e nei bambini sono elencati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza di comparsa. All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza.
Gli effetti indesiderati sono indicati in ordine decrescente di gravità all'interno di ogni categoria di frequenza.
| Classificazione per sistemi e organi |
Molto frequente |
Frequente |
Raro |
Frequenza non nota |
| Infezioni e infestazioni |
Rinite, faringite |
|||
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Neutropenia, trombocitopenia, neutropenia febbrile, anemia, pancitopenia |
|||
| Patologie del sistema immunitario |
Reazione allergica |
|||
| Patologie del sistema endocrino |
Ipopositismo ** |
|||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Anoressia, iperglicemia, ipocalcemia, ipokaliemia, ipomagnesemia, ipofosfatemìa |
Iponatriemia |
||
| Disturbi psichiatrici |
Ansia, depressione, insonnia |
Confusione |
Agitazione, nervosismo, allucinazioni, eccitazione |
|
| Patologie del sistema nervoso |
Cefalea, capogiri |
Convulsioni, encefalopatia, paralisi cerebrale |
||
| Patologie dell'occhio |
Cataratta, assottigliamento della cornea, disturbi del cristallino *** |
|||
| Patologie cardiache |
Tachicardia |
Alterazioni del ritmo, fibrillazione atriale, cardiomegalia, versamento pericardico, pericardite |
Contrazioni ventricolari premature, bradicardia |
|
| Patologie del sistema vascolare |
Ipertensione, ipotensione, trombosi, dilatazione dei vasi |
Trombosi dell'arteria femorale, sindrome da perdita capillare sistemica |
||
| Patologie dell'apparato respiratorio, torace e mediastino |
Dispnea, epistassi, tosse, singhiozzo |
Iper ventilazione, insufficienza respiratoria, emorragie alveolari, asma, atelettasia, versamento pleurico |
Ipossia |
Malattia polmonare interstiziale ** |
| Patologie gastrointestinali |
Infezione del cavo orale, diarrea, dolore addominale, nausea, vomito, disturbi digestivi, ascite, stitichezza, fastidio anale |
Vomito con sangue, occlusione, infiammazione dell'esofago |
Emorragie gastrointestinali |
Ipoplasia dentale ** |
| Patologie epatobiliari |
Epatomegalia, ittero |
Occlusione venosa epatica * |
||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eruzione cutanea, prurito, alopecia |
Desquamazione cutanea, eritema, alterazioni della pigmentazione |
||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Dolore muscolare, dolore alla schiena, dolore articolare |
|||
| Patologie renali e delle vie urinarie |
Disuria, oliguria |
Ematuria, insufficienza renale di grado moderato |
||
| Patologie dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie |
Menopausa precoce, alterazione della funzione ovarica ** |
|||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Astenia, brividi, febbre, dolore al petto, edema, gonfiore generalizzato, dolore, dolore o infiammazione nel sito di iniezione, infiammazione delle mucose |
|||
| Esami di laboratorio |
Aumento dell'attività delle aminotransferasi, aumento dei livelli di bilirubina, aumento dell'attività della GGT, aumento dell'attività della fosfatasi alcalina, aumento della massa corporea, suoni respiratori anomali, aumento dei livelli di creatinina |
Aumento della CPK, riduzione della frazione di eiezione |
* l'occlusione venosa epatica si verifica più frequentemente nei bambini e negli adolescenti
** segnalata dopo l'immissione in commercio di busulfano per somministrazione endovenosa
*** segnalata dopo l'immissione in commercio di busulfano per somministrazione orale
Busulfano in associazione con FB
La frequenza delle singole reazioni avverse riportate nella tabella seguente è determinata in base alla frequenza più elevata osservata negli studi clinici pubblicati che utilizzano regimi RIC, in cui la popolazione di pazienti trattati con FB è chiaramente definita, indipendentemente dal regime posologico di busulfano e dagli endpoint. Le reazioni avverse riportate in più di un singolo caso, sia negli adulti che nei bambini, sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza di comparsa.
| Classificazione per sistemi e organi |
Molto frequente |
Frequente |
Frequenza non nota |
| Infezioni e infestazioni |
Infezioni virali, attivazione del CMV, attivazione del virus di Epstein-Barr, infezioni batteriche |
Infezioni fungine invasive, infezioni polmonari |
Ascesso cerebrale, cellulite, sepsi |
| Patologie del sangue e del sistema linfatico |
Neutropenia con febbre |
||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Ipoalbuminemia, squilibri elettrolitici, iperglicemia |
Anoressia |
|
| Disturbi psichiatrici |
Stordimento, stato confusionale, allucinazioni |
||
| Patologie del sistema nervoso |
Cefalea, disturbi del sistema nervoso |
Emorragia cerebrale, encefalopatia |
|
| Patologie cardiache |
Aritmia fibrillante |
||
| Patologie del sistema vascolare |
Ipertensione |
||
| Patologie dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino |
Emorragia polmonare |
Insufficienza respiratoria, ipertensione polmonare |
|
| Patologie gastrointestinali |
Nausea, vomito, diarrea, infiammazione dell'esofago |
Emorragia gastrointestinale, ipoplasia dei denti* |
|
| Patologie epatobiliari |
Malattia epatica da occlusione venosa |
Ictericia, alterazione della funzionalità epatica |
|
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eruzione cutanea |
||
| Patologie renali e del sistema urinario |
Cistite emorragica** |
Malattia renale |
Oliguria |
| Patologie sistemiche e condizioni in sede di somministrazione |
Infiammazione delle mucose |
Astenia, edema, dolore |
|
| Esami di laboratorio |
Aumento dell'attività delle aminotransferasi, aumento dei livelli di bilirubina, aumento dell'attività della fosfatasi alcalina |
Aumento dei livelli di creatinina |
Aumento dei livelli di lattato deidrogenasi, aumento dell'acido urico, aumento dell'urea, aumento dell'attività della GGT, aumento del peso corporeo |
* segnalato nel periodo post-marketing
** inclusa cistite emorragica dovuta a infezione virale
Segnalazione di sospette reazioni avverse.
La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale è importante. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si prega pertanto di segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa al Dipartimento di Monitoraggio delle Reazioni Avverse del Dipartimento di Registrazione dei Medicinali, Dispositivi Medici e Prodotti Biocidi
Al. Jerozolimskie, 181C
02-222 Varsavia
Tel.: + 48 22 49 21 301
Fax: + 48 22 49 21 309
Sito web: https://smz.ezdrowie.gov.pl
È anche possibile segnalare le reazioni avverse al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
Periodo di validità.
18 mesi.
Condizioni di conservazione.
Conservare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.
Non congelare la soluzione diluita.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Incompatibilità.
A causa della mancanza di studi sulla compatibilità, il busulfano non deve essere mescolato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».
Non utilizzare siringhe in policarbonato per la somministrazione del medicinale Busulfano Accord.
Confezione.
10 ml in un flacone, 1 flacone per confezione.
Categoria di prescrivibilità.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazzino dell'Importatore / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazzino dell'Importatore.
Indirizzo del produttore e sede operativa.
ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.
Richiedente.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Indirizzo del richiedente.
7 Tasmowa St., Varsavia, 02-677, Polonia / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.