Busulfan Accord

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA W MEDYCYNE LEKU Busulfan Accord

Skład:

substancja czynna: busulfan;

1 ml roztworu koncentratu zawiera 6 mg busulfanu;

substancje pomocnicze: dimetyloacetamid, makrogol 400.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór w przezroczystym szklanym fiolce. Przy obserwacji w odpowiednich warunkach oświetlenia powinien być praktycznie wolny od zanieczyszczeń.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Związki alkilujące. Alkilo-sulfoniany. Busulfan.

Kod ATC L01A B01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Busulfan Accord – silny środek cytotoksyczny i dwufunkcyjny środek alkilujący.

W środowisku wodnym uwalnianie grup metanosulfonianowych prowadzi do powstawania jonów karbonianowych, które mogą powodować alkilację DNA, uważaną za istotny biologiczny mechanizm działania cytotoksycznego tego środka.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Busulfan Accord w połączeniu z cyklofosfamidem

Dorośli

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania busulfanu Accord w połączeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy2 przed przeprowadzeniem standardowej alogenicznej i/lub autogenicznej przeszczepu komórek macierzystych krwi (TKKP) pochodzą z dwóch badań klinicznych (OMC-BUS-4 i OMC-BUS-3).

Przeprowadzono dwa prospektywne, otwarte, niekontrolowane badania fazy II u grupy pacjentów z chorobami hematologicznymi, z których większość znajdowała się w zaawansowanym stadium choroby.

Do badań zakwalifikowano pacjentów z białaczką ostrą po pierwszej remisji, w trakcie pierwszego lub kolejnych nawrotów, w pierwszej remisji (wysokie ryzyko) lub po nieudanej indukcji; z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej lub zaawansowanej; z pierwotnie oporną lub nawrotową chorobą Hodgkina lub limfoma nieziarniczą, oraz z zespołem mielodysplastycznym.

Pacjenci otrzymywali busulfan Accord w dawce 0,8 mg/kg masy ciała w formie infuzji co 6 godzin, łącznie 16 dawek, a następnie cyklofosfamid w dawce 60 mg/kg masy ciała raz dziennie przez dwa dni (schemat BuCy2). Głównymi parametrami skuteczności w tych badaniach były supresja szpiku kostnego, engraftment, nawrót i przeżycie.

W obu badaniach wszyscy pacjenci otrzymali busulfan Accord według schematu 16/16 dawek. Żaden pacjent nie został wycofany z badania z powodu działań niepożądanych związanych z zastosowaniem busulfanu Accord.

U wszystkich pacjentów zaobserwowano głęboką supresję szpiku kostnego. Czas osiągnięcia absolutnej liczby neutrofili (ALN) powyżej 0,5 x 10⁹/l wynosił 13 dni (zakres 9–29 dni) u pacjentów po przeszczepach alogenicznych (OMC-BUS-4) i 10 dni (zakres 8–19 dni) u pacjentów po przeszczepach autogenicznych (OMC-BUS-3). Wszyscy oceniani pacjenci zostali przeszczepieni. Nie zaobserwowano pierwotnego ani wtórnego odrzucenia przeszczepu. Śmiertelność z każdej przyczyny i śmiertelność bez nawrotu po ponad 100 dniach od przeszczepu alogenicznego wynosiły odpowiednio 13 % (8/61) i 10 % (6/61). U biorców przeszczepów autogenicznych w tym samym okresie nie zaobserwowano żadnych zgonów.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności busulfanu Accord w połączeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy4 lub melphalanem w schemacie BuMel przed standardowym alogenicznym i/lub autogenicznym TKKP pochodzą z badania klinicznego F60002 IN 101 G0.

Pacjenci otrzymywali dawkowanie zgodne ze schematem opisanym w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

U wszystkich pacjentów zaobserwowano głęboką supresję szpiku kostnego. Czas osiągnięcia absolutnej liczby neutrofili (ALN) powyżej 0,5 x 10⁹/l wynosił 21 dni (zakres 12–47 dni) u pacjentów po przeszczepach alogenicznych i 11 dni (zakres 10–15 dni) u pacjentów po przeszczepach autogenicznych. U wszystkich dzieci przeszczepy zostały zaakceptowane.

Nie zaobserwowano pierwotnego ani wtórnego odrzucenia przeszczepu. Pełny chimeryzm zaobserwowano u 93 % pacjentów po przeszczepach alogenicznych. W ciągu pierwszych 100 dni i do roku po przeszczepie nie odnotowano żadnych zgonów związanych z leczeniem.

Busulfan Accord w połączeniu z fludarabiną (FB)

Dorośli

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności busulfanu Accord w połączeniu z FB przed alogenicznym TKKP pochodzą z przeglądu literatury siedmiu opublikowanych badań z udziałem 731 pacjentów z nowotworami mieloidalnymi i limfoidalnymi, w których donoszono o stosowaniu busulfanu Accord dożylnie raz dziennie zamiast czterech dawek dziennie.

Pacjenci otrzymywali reżim kondycjonujący oparty na podawaniu fludarabiny z bezpośrednim kolejnym podawaniem pojedynczej dawki busulfanu Accord w dawce 3,2 mg/kg przez 2 lub 3 dni z rzędu. Całkowita dawka busulfanu Accord dla pacjenta wahała się od 6,4 mg/kg do 9,6 mg/kg. Połączone podawanie FB pozwoliło na wystarczającą ablację szpiku kostnego, z możliwością modyfikacji intensywności reżimu kondycjonującego poprzez zmianę liczby dni infuzji busulfanu Accord. W większości badań szybka i pełna engraftment osiągnięto u 80–100 % pacjentów. W większości publikacji donoszono o pełnym chimeryzmie w dniu +30 u 90–100 % pacjentów. Długoterminowe wyniki potwierdziły zachowanie skuteczności bez nieoczekiwanych efektów.

Dane z niedawno zakończonego wieloośrodkowego, prospektywnego badania fazy II z udziałem 80 pacjentów w wieku od 18 do 65 lat, u których zdiagnozowano różne hematologiczne nowotwory złośliwe i którzy przeszli FB alo-TKKP (3 dni podawania busulfanu Accord), wskazują na możliwość zmniejszenia intensywności reżimu kondycjonującego. W tym badaniu wszyscy pacjenci oprócz jednego otrzymali przeszczep średnio po 15 (10–23) dniach od alo-TKKP. Skumulowana częstość regeneracji neutrofili w dniu 28 wyniosła 98,8 % (95 % CI, 85,7–99,9 %). Engraftment płytek krwi wystąpił średnio po 9 (od 1 do 16) dniach od alo-TKKP.

Ogólne przeżycie dwuletnie (OS) wyniosło 61,9 % (95 % CI, 51,1–72,7 %). Po 2 latach skumulowana częstość NRM (śmiertelność bez nawrotów) wyniosła 11,3 % (95 % CI 5,5–19,3 %), a częstość nawrotów lub progresji po alo-TKKP wyniosła 43,8 % (95 % CI, 31,1–55,7 %). Ocena Kaplana-Meiera dla DFS po 2 latach wyniosła 49,9 % (95 % CI, 32,6–72,7).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę busulfanu Accord zbadano. Przedstawione informacje dotyczące metabolizmu i wydalania oparte są na badaniach z zastosowaniem busulfanu Accord doustnego.

Farmakokinetyka u dorosłych

Absorpcja

Farmakokinetykę busulfanu Accord po podaniu dożylnym zbadano u 124 pacjentów po 2-godzinnej infuzji dożylnej, łącznie 16 dawek w ciągu 4 dni. Po dożylnej infuzji biodostępność dawki busulfanu Accord jest natychmiastowa i pełna. Podobne parametry krwi zaobserwowano przy porównywaniu stężeń w osoczu u dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali busulfan Accord w dawce 1 mg/kg masy ciała doustnie i dożylne w dawce 0,8 mg/kg masy ciała. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u 102 pacjentów po wpływie busulfanu Accord zaobserwowano niewielką zmienność międzypacjentową (CV = 21 %) i wewnątrzpacjentową (CV = 12 %).

Rozkład

Objętość rozdziału w stanie stacjonarnym (VZ) waha się od 0,62 do 0,85 l/kg.

Stężenia busulfanu Accord w płynie mózgowo-rdzeniowym można porównać ze stężeniami w osoczu krwi, choć prawdopodobnie nie są one wystarczające do wywołania aktywności przeciwnowotworowej. Odwracalne wiązanie busulfanu Accord z białkami osocza krwi wynosi około 7 %, natomiast niemożliwe do odwrócenia wiązanie, głównie z albuminą, wynosi około 32 %.

Metabolizm

Busulfan Accord metabolizowany jest głównie poprzez koniugację z glutationem (samorzutnie lub za pomocą glutation-S-transferazy). Następnie produkt koniugacji z glutationem metabolizowany jest w wątrobie poprzez utlenianie. Uważa się, że żaden z metabolitów nie wpływa istotnie na skuteczność ani toksyczność busulfanu Accord.

Wydalanie

Całkowity klirens osoczowy wynosi 2,25–2,74 ml/min/kg. Okres półtrwania wynosi od 2,8 do 3,9 godziny.

Około 30 % podanej dawki wydalone jest z moczem w ciągu 48 godzin, z czego 1 % pozostaje niezmienione. Wydalanie z kałem jest minimalne. Niemożliwe do odwrócenia wiązanie z białkami osocza krwi może tłumaczyć niepełne wydalanie. Nie można wykluczyć roli metabolitów o długotrwałym działaniu.

Liniowość

Po dożylnej podaniu busulfanu Accord w dawkach do 1 mg/kg masy ciała wykazano proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji na busulfan Accord.

W porównaniu ze schematami podawania cztery razy dziennie, dawkowanie raz dziennie charakteryzuje się wyższym wzrostem stężenia, brakiem akumulacji leku i okresem wypłukiwania (bez stężenia cyrkulującego busulfanu Accord) między podaniami. Przegląd literatury pozwolił porównać szereg badań farmakokinetycznych przeprowadzonych zarówno w ramach jednego badania, jak i między badaniami, i wykazał niezmienne, niezależne od dawki parametry farmakokinetyczne, niezależnie od dawki lub schematu podawania. Zalecana dawka busulfanu Accord do podania dożylnego, podawana w formie pojedynczej infuzji (3,2 mg/kg) lub rozłożona na 4 infuzje (0,8 mg/kg), najprawdopodobniej zapewniała równoważny dzienny wpływ na osocze krwi z podobną zmiennością międzypacjentową i wewnątrzpacjentową.

W rezultacie kontrola AUC busulfanu Accord dożylnego w oknie terapeutycznym nie ulega zmianie, a docelowa skuteczność obu schematów jest podobna.

Związki farmakokinetyka-farmakodynamika

Dane literaturowe wskazują, że okno terapeutyczne busulfanu Accord dla AUC mieści się pomiędzy 900 mmol/l·min a 1500 mmol/l·min na jedno podanie (co odpowiada dziennemu wpływowi od 3600 mmol/l·min do 6000 mmol/l·min). W badaniach klinicznych z dożylnym podaniem busulfanu Accord w dawce 0,80 mg/kg cztery razy dziennie, 90 % pacjentów miało AUC poniżej górnej granicy AUC (1500 mmol/l·min) i co najmniej 80 % znajdowało się w zakresie docelowego okna terapeutycznego (900–1500 mmol/l·min). Podobne wyniki uzyskuje się przy dziennym wpływie 3600–6000 mmol/l·min po dożylnej infuzji busulfanu Accord w dawce 3,2 mg/kg masy ciała raz dziennie.

Grupy specjalne pacjentów

Zaburzenia funkcji wątroby lub nerek

Wpływ zaburzeń nerek na udział busulfanu Accord dożylne nie był badany.

Wpływ zaburzeń wątroby na udział busulfanu Accord po podaniu dożylnej nie był badany.

Jednak w tej populacji może występować zwiększony ryzyko hepatotoksyczności.

Brak danych dotyczących wpływu wieku na klirens busulfanu Accord podawanego dożylne u pacjentów w wieku powyżej 60 lat.

Dzieci i młodzież

Stwierdzono stałą zmienność klirensu w zakresie 2,52–3,97 ml/min/kg u dzieci w wieku od < 6 miesięcy do 17 lat. Okres półtrwania końcowego wynosił 2,24–2,5 godziny.

Zmienność międzypacjentowa i wewnątrzpacjentowa wpływu na osocze była niższa niż 20 % i 10 % odpowiednio. Analizę populacyjną farmakokinetyczną przeprowadzono w kohorcie 205 dzieci z równomiernym rozkładem masy ciała (od 3,5 do 62,5 kg), cech biologicznych i chorób podstawowych (złośliwych i łagodnych), tj. reprezentatywnej dla dużej różnorodności dzieci poddawanych TKKP. W tym badaniu wykazano, że masa ciała jest główną kowariantą odpowiedzialną za zmienność farmakokinetyki busulfanu Accord u dzieci, niezależnie od powierzchni ciała lub wieku.

Zalecane dawkowanie dla dzieci pozwalało uzyskać stężenia w zakresie okna terapeutycznego (900–1500 mmol/l·min) u ponad 70–90 % dzieci o masie ciała ≥ 9 kg. Jednak większa zmienność zaobserwowano u dzieci o masie ciała < 9 kg, co prowadziło do stężeń w zakresie okna terapeutycznego (900–1500 mmol/l·min) u niemal 60 % dzieci. U 40 % dzieci o masie ciała < 9 kg ze stężeniami poza zakresem docelowym wartości AUC były równomiernie rozłożone poniżej lub powyżej granic docelowego zakresu, tj. 20 % miało wartości <900 mmol/l·min i >1500 mmol/l·min po dawce 1 mg/kg. W związku z tym u dzieci o masie ciała <9 kg monitorowanie poziomów busulfanu Accord w osoczu krwi (monitorowanie terapeutyczne leku) w celu odpowiedniej korekty dawki może poprawić osiągnięcie docelowych stężeń leku, szczególnie u bardzo małych dzieci i noworodków.

Związki farmakokinetyka-farmakodynamika

Pomyślna transplantacja u wszystkich pacjentów w badaniach fazy II wskazuje na wiarygodność przyjętych wartości AUC. Nie wystąpienie VOD nie było związane z przedawkowaniem. Związek między farmakokinetyką a farmakodynamiką wykazano dla związku między częstością stomatytu a AUC u pacjentów z przeszczepem autologicznym, a także między wzrostem bilirubiny a AUC w analizie połączonej pacjentów z przeszczepem autologicznym i alogenicznym.

Dane kliniczne

Wskazania

Busulfan Accord w połączeniu z cyklofosfamidem (BuCy2) jest wskazany w ramach leczenia kondycjonującego przed klasyczną transplantacją komórek macierzystych (TKKM) u dorosłych pacjentów, gdy ten schemat jest uznawany za najlepszą dostępną opcję leczenia.

Busulfan Accord po zastosowaniu schematu FBU jest wskazany w ramach leczenia kondycjonującego przed transplantacją komórek macierzystych (TKKM) u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do schematu kondycjonowania o niskiej intensywności (KNi).

Busulfan Accord w połączeniu z cyklofosfamidem (BuCy2) lub meloflanem (BuMel) jest wskazany w ramach leczenia kondycjonującego przed standardową transplantacją komórek macierzystych szpiku kostnego (TKMSK) u dzieci i młodzieży.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ciąża.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono konkretnych badań klinicznych oceniających interakcje lekowe między wstrzykiwaniem dożylnej busulfanu a itrakonazolem lub metronidazolem. Zgodnie z opublikowanymi badaniami u dorosłych, stosowanie itrakonazolu u pacjentów otrzymujących wysokie dawki busulfanu może prowadzić do obniżenia klirensu busulfanu. Opisywano również przypadki zwiększenia stężenia busulfanu we krwi po podaniu metronidazolu. W przypadku stosowania itrakonazolu w celu zapobiegania infekcjom grzybiczym w połączeniu z dożylnym podawaniem busulfanu, pacjenci powinni być pod stałą kontrolą lekarza pod kątem objawów toksyczności busulfanu.

Opublikowane wyniki badań przeprowadzonych u dorosłych wskazują, że ketobemidon (środek przeciwbólowy) może zwiększać stężenie busulfanu we krwi. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Opisywano, że w trakcie leczenia według schematu BuCy2 u dorosłych, przedział czasowy między ostatnią dawką doustną busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu może prowadzić do rozwoju toksyczności. Obserwowano zmniejszenie częstości występowania żylakowatości wątrobowej (VOD) oraz innych toksycznych skutków związanych z tym schematem leczenia u pacjentów, u których odstęp czasowy między ostatnią dawką doustną busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu był dłuższy niż 24 godziny.

Nie ma wspólnych szlaków metabolicznych między busulfanem a fludarabiną.

Opublikowane badania u dorosłych z zastosowaniem schematu FBU nie wykazały interakcji między dożylnym podawaniem busulfanu a fludarabiną.

U dzieci i młodzieży w trakcie stosowania schematu BuMel stwierdzono, że podanie meloflanu w czasie krótszym niż 24 godziny po ostatniej dawce doustnej busulfanu może powodować toksyczność.

Paracetamol obniża poziomy glutationu we krwi i tkankach i w związku z tym może prowadzić do zmniejszenia klirensu busulfanu w przypadku stosowania w terapii skojarzonej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W badaniach klinicznych z zastosowaniem busulfanu do wstrzykiwania dożylnego pacjentom podawano fenytoinę lub benzodiazepiny w celu zapobiegania napadom padaczkowym (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Jednoczesne stosowanie fenytoiny u pacjentów otrzymujących wysokie dawki busulfanu doustnie zwiększało klirens busulfanu poprzez indukcję glutationu-S-transferazy. Nie stwierdzono interakcji przy stosowaniu benzodiazepin, takich jak diazepan, klonazepan i lorazepan, w celu zapobiegania napadom padaczkowym podczas leczenia wysokimi dawkami busulfanu.

Dane dotyczące busulfanu nie wykazują żadnych dowodów na indukcyjny efekt fenytoiny. Przeprowadzono badanie kliniczne fazy II w celu oceny wpływu profilaktycznego leczenia przeciwpadaczkowego na farmakokinetykę busulfanu po podaniu dożylnej. W tym badaniu 24 dorośli pacjenci otrzymywali klonazepan (0,025–0,03 mg/kg masy ciała/doba w formie ciągłej infuzji dożylnej) jako leczenie przeciwpadaczkowe. Dane farmakokinetyczne tych pacjentów porównywano z danymi historycznymi zebranymi u pacjentów otrzymujących fenytoinę. Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała brak różnic w klirensie busulfanu po dożylnej podaniu u pacjentów leczonych fenytoiną i klonazepanem, co oznacza, że niezależnie od rodzaju stosowanego leczenia przeciwpadaczkowego uzyskiwano podobne stężenia busulfanu we krwi.

Nie zaobserwowano żadnych interakcji przy stosowaniu busulfanu w połączeniu z fluconazolem (lek przeciwgrzybiczy) oraz lekami przeciwwymiotnymi oddziałującymi na receptory 5-HT3, takimi jak ondansetron i granisetron.

Zwiększony wpływ busulfanu obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu busulfanu i deferasiroksu. Mechanizm leżący u podstaw tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia busulfanu we krwi oraz dostosowanie dawki busulfanu w razie potrzeby u pacjentów, którzy aktualnie lub niedawno otrzymywali deferasiroks.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Leczenie busulfanem w zalecanej dawce i schemacie prowadzi u wszystkich pacjentów do wyraźnej mielosupresji. Może wystąpić ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, anemia lub dowolna ich kombinacja. Podczas leczenia i aż do czasu wyzdrowienia należy często wykonywać morfologię krwi, w tym oznaczać liczbę leukocytów i płytek krwi.

Należy rozważyć możliwość zastosowania leków przeciwinfekcyjnych (antybakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych) w sposób profilaktyczny lub empiryczny w celu zapobiegania i leczenia infekcji związanych z neutropenią. W zależności od wskazań klinicznych można stosować przetaczanie preparatów płytek krwi i erytrocytów, a także czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów (G-CSF).

U dorosłych pacjentów całkowita liczba neutrofili średnio 4 dni po przeszczepieniu wynosiła <0,5 x 10⁹/l u 100 % pacjentów i normalizowała się średnio po 10 i 13 dniach odpowiednio po przeszczepieniu autologicznym i allogenicznym (średni czas trwania neutropenii wynosił odpowiednio 6 i 9 dni). Trombocytopenia (<25 x 10⁹/l lub wymagająca przetaczania preparatów płytek krwi) występowała średnio po 5–6 dniach u 98 % pacjentów. Anemia (hemoglobina <8,0 g/dl) występowała u 69 % pacjentów.

U dzieci i młodzieży bezwzględna liczba neutrofili średnio 3 dni po przeszczepieniu wynosiła <0,5 x 10⁹/l u 100 % pacjentów i normalizowała się średnio po 5 i 18,5 dnia odpowiednio po przeszczepieniu autologicznym i allogenicznym. U dzieci trombocytopenia (<25 x 10⁹/l lub wymagająca przetaczania preparatów płytek krwi) występowała u 100 % pacjentów. Anemia (hemoglobina <8,0 g/dl) występowała u 100 % pacjentów.

U dzieci o masie ciała <9 kg w pojedynczych przypadkach może być konieczny terapeutyczny monitoring leku, szczególnie u bardzo małych dzieci i noworodków (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Komórki z anemią Fanconiego są nadwrażliwe na czynniki wiążące.

Doświadczenie kliniczne stosowania busulfanu jako terapii kondycjonującej przed przeszczepieniem szpiku kostnego u dzieci z anemią Fanconiego jest ograniczone. Dlatego lek Busulfan Accord należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów.

Naruszenie funkcji wątroby

Nie prowadzono badań stosowania busulfanu u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. Ponieważ busulfan jest głównie metabolizowany w wątrobie, należy zachować ostrożność przy jego stosowaniu u pacjentów z istniejącym zaburzeniem funkcji wątroby, szczególnie przy ciężkim uszkodzeniu wątroby. W celu wczesnego wykrywania hepatotoksyczności należy regularnie oznaczać aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny w surowicy przez 28 dni po przeszczepieniu.

Zespół obturacyjny żyły wątrobowej to poważne powikłanie, które może wystąpić podczas leczenia lekiem Busulfan Accord. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię, trzy lub więcej cykli chemioterapii lub przeszczep komórek progenitorowych, mogą mieć zwiększony ryzyko wystąpienia tej choroby (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Należy ostrożnie stosować paracetamol przed (mniej niż 72 godziny) lub podczas leczenia lekiem Busulfan Accord, ponieważ metabolizm busulfanu może być spowolniony (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W badaniach klinicznych nie obserwowano tamponady serca ani innej specyficznej kardiotoksyczności związanej z busulfanem. Jednak u pacjentów otrzymujących busulfan należy regularnie monitorować funkcję serca (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W badaniach z busulfanem odnotowano jeden przypadek śmiertelny ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) z późniejszą niewydolnością oddechową związaną z włóknieniem międzywistowym płuc, ale etiologia tego zespołu nie została wyjaśniona. Ponadto busulfan może powodować toksyczność płuc, która może nasilać działanie innych czynników cytotoksycznych. Dlatego należy zwracać uwagę na wszelkie objawy oddechowe u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię klatki piersiowej lub płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Podczas stosowania leku Busulfan Accord należy rozważyć możliwość okresowego monitorowania funkcji nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zgłaszano napady padaczkowe podczas stosowania wysokich dawek busulfanu. Szczególną ostrożność należy zachować przy przepisywaniu zalecanych dawek leku Busulfan Accord pacjentom z wywiadem padaczki. Należy zastosować odpowiednią profilaktykę przeciwpadaczkową. U dorosłych i dzieci wszystkie dane z badań dotyczące profilaktyki napadów padaczkowych podczas leczenia busulfanem odnoszą się do fenytoiny lub benzodiazepin. Wpływ tych leków przeciwpadaczkowych na farmakokinetykę busulfanu oceniano w badaniach fazy II (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci powinni być poinformowani o zwiększonym ryzyku rozwoju wtórnego nowotworu. Na podstawie badań u ludzi, Międzynarodowe Biuro ds. Badania Raka (IARC) sklasyfikowało busulfan jako karcinogen dla człowieka. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) potwierdziła związek przyczynowy między narażeniem na busulfan a rozwojem nowotworu. U pacjentów z białaczką, którzy otrzymywali busulfan, zaobserwowano wiele różnych odchyleń cytopoetycznych, a u niektórych rozwinęła się choroba nowotworowa. Busulfan jest uważany za leukemogen.

Fertylność

Busulfan może obniżyć płodność. Dlatego mężczyznom stosującym lek Busulfan Accord zaleca się nie planować ojcostwa podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu, a także rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na ryzyko trwałego bezpłodzia spowodowanego lekiem Busulfan Accord. U kobiet przedmenopauzalnych często występuje zahamowanie funkcji jajników, amenorrea i menopauza. Leczenie busulfanem u dziewcząt w okresie przedpłciowym opóźniało dojrzewanie ze względu na niedostateczność funkcji jajników. Zgłaszano przypadki impotencji, bezpłodzia, utraty nasienia i atrofii jąder. Roztwórnik dimetyloacetamid (DMA) może również pogarszać płodność. DMA obniża płodność u samców i samic gryzoni (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Transplantacja komórek krwiotwórczych (TKKP) jest przeciwwskazana u ciężarnych kobiet; dlatego stosowanie leku Busulfan Accord w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą (śmierć embrionu i płodu oraz występowanie wad rozwojowych) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Brak danych lub dane są ograniczone dotyczące stosowania busulfanu i DMA u ciężarnych kobiet. Zgłaszano kilka przypadków wad wrodzonych po doustnym stosowaniu niskich dawek busulfanu, ale związek z substancją czynną nie został potwierdzony. Stwierdzono również, że wpływ w trzecim trymestrze ciąży może prowadzić do zaburzeń wewnątrzmacicznego rozwoju płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji zarówno podczas leczenia, jak i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy busulfan i DMA przenikają do mleka matki. Ze względu na potencjał kancerogenny busulfanu potwierdzony badaniami u ludzi i zwierząt, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia busulfanem.

Fertylność

Busulfan i DMA mogą pogarszać męską i żeńską płodność. Z tego powodu mężczyznom zaleca się stosowanie środków zapobiegających poczęciu podczas leczenia i przez okres 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, a także rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość trwałego bezpłodzia (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub innych maszyn.

Nie stosować.

Sposób stosowania i dawki

Lek Busulfan Accord należy stosować pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w terapii kondycjonującej przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego.

Lek Busulfan Accord należy stosować przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (TPUK).

Dawkowanie

Busulfan Accord w połączeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem

Dorośli

Zalecana dawka i schemat stosowania:

• 0,8 mg/kg masy ciała busulfanu w formie dwugodzinnej infuzji co 6 godzin przez 4 kolejne dni, łącznie 16 dawek;
• następnie cyklofosfamid w dawce 60 mg/kg masy ciała/dobę przez 2 dni; początek nie wcześniej niż po 24 godzinach od 16. dawki leku Busulfan Accord (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Dzieci i nastolatkowie (od 0 do 17 roku życia)

Zalecana dawka leku Busulfan Accord wynosi:

Dalej:

• cyklofosfamid w 4 cyklach w dawce 50 mg/kg masy ciała (BuCy4) lub
• jednorazowa dawka melflanu 140 mg/m² powierzchni ciała (BuMel);

rozpoczynając przyjmowanie nie wcześniej niż po 24 godzinach od 16 dawki leku Busulfan Accord (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Busulfan Accord podaje się przez 2 godziny co 6 godzin przez 4 kolejne dni, w sumie 16 dawek, przed podaniem cyklofosfamidu lub melflanu oraz przeszczepieniem komórek progenitorowych krwiotworczych (HSCT).

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku 50 lat (n = 23) terapia lekiem Busulfan Accord była skuteczna bez konieczności dostosowywania dawki. Jednak informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Busulfan Accord u pacjentów w wieku 60 lat i starszych są ograniczone.

Pacjentom w podeszłym wieku należy stosować takie same dawki jak u dorosłych pacjentów (< 50 lat) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Busulfan Accord w połączeniu z FB

Dorośli

Zalecana dawka i schemat podawania:

• Fludarabin podaje się jako jednorazową infuzję dożylną 30 mg/m² powierzchni ciała przez 5 kolejnych dni lub 40 mg/m² powierzchni ciała przez 4 kolejne dni.
• Busulfan Accord podaje się w dawce 3,2 mg/kg masy ciała jako jednorazową trzygodzinną infuzję dożylną bezpośrednio po fludarabinnie przez 2 lub 3 kolejne dni.

Dzieci i młodzież (od 0 do 17 roku życia)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania FB u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone.

Pacjenci w podeszłym wieku

Schematu z FB u pacjentów w podeszłym wieku nie badano. Jednak w publikacjach opisano ponad 500 pacjentów w wieku ≥ 55 lat, którzy otrzymywali schemat terapii kondycjonującej z FB, a wyniki skuteczności były podobne do tych u młodszych pacjentów. Dostosowania dawki nie było wymagane.

Pacjenci z otyłością

Dorośli

U pacjentów z otyłością należy rozważyć możliwość dawkowania opartego na skorygowanym wskaźniku masy ciała (SWMC).

Wskaźnik masy ciała (WMC) oblicza się według wzoru:

WMC dla mężczyzn (kg) = 50 + 0,91 x (wzrost w cm – 152);
WMC dla kobiet (kg) = 45 + 0,91 x (wzrost w cm – 152).

Skorygowany wskaźnik masy ciała (SWMC) oblicza się według wzoru:

SWMC = WMC + 0,25 x (rzeczywista masa ciała – WMC)

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania tego leku u dzieci i młodzieży z otyłością, u których wskaźnik masy ciała: masa ciała (kg)/(m² powierzchni ciała) > 30 kg/m², do czasu gdy będą dostępne dodatkowe dane.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, jednak ponieważ busulfan jest umiarkowanie wydalany z moczem, nie zaleca się dostosowywania dawki u tych pacjentów.

Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania (patrz sekcja „Działania niepożądane” i sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Nie badano stosowania busulfanu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sposób podania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed przyjęciem lub podaniem leku

Busulfan Accord należy rozcieńczyć przed podaniem. Ostateczna stężenie busulfanu powinno wynosić około 0,5 mg/ml. Lek Busulfan Accord należy podawać dożylnie przez kaniulę centralną.

Instrukcja przygotowania leku przed podaniem

Przygotowanie leku Busulfan Accord

Należy przestrzegać odpowiedniej procedury przygotowania i usuwania leków przeciwnowotworowych.

Wszystkie procedury przygotowania wymagają ścisłego przestrzegania metod aseptycznych, najlepiej z wykorzystaniem szafki wentylacyjnej z pionowym przepływem laminarnym.

Tak jak w przypadku innych związków cytotoksycznych, należy zachować ostrożność przy przygotowaniu i stosowaniu busulfanu:

• zaleca się stosowanie rękawic i odzieży ochronnej,
• w przypadku kontaktu stężonego lub rozcieńczonego roztworu busulfanu z skórą lub błonami śluzowymi należy natychmiast dokładnie przemyć dotknięty obszar wodą.

Obliczenie ilości leku Busulfan Accord do rozcieńczenia i ilości rozcieńczalnika

Przed podaniem lek Busulfan Accord należy rozcieńczyć 0,9 % roztworem chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwania lub 5 % roztworem glukozy do wstrzykiwania.

Ilość rozcieńczalnika powinna być 10 razy większa niż objętość leku Busulfan Accord, aby końcowe stężenie busulfanu wynosiło około 0,5 mg/ml. Na przykład:

Ilość leku Busulfan Accord i rozcieńczalnika należy obliczyć według wzoru:

dla pacjenta o masie ciała Y kg:

• Ilość leku Busulfan Accord:

Y: masa ciała pacjenta w kg

D: dawka busulfanu

• Ilość rozpuszczalnika:

(A (ml leku Busulfan Accord)) x (10) = B (ml rozpuszczalnika)

Aby przygotować ostateczny roztwór do infuzji, należy dodać (A) ml leku Busulfan Accord do (B) ml rozpuszczalnika (roztwór do wstrzykiwań chlorku sodu 0,9 % [9 mg/ml] lub roztwór do wstrzykiwań glukozy 5 %).

Przygotowanie roztworu do infuzji

• Lek Busulfan Accord powinien być przygotowywany przez personel medyczny z użyciem sterylnego sprzętu. Użycie strzykawki z igłą z materiału innego niż polikarbonian:
  • odciągnąć z fiolki obliczoną objętość leku Busulfan Accord;
  • wstrzyknąć zawartość strzykawki do worka do infuzji (lub strzykawki), który zawiera już obliczoną objętość wybranego rozpuszczalnika. Lek Busulfan Accord należy zawsze dodawać do rozpuszczalnika, a nie rozpuszczalnika do leku. Leku Busulfan Accord nie wolno wprowadzać do worka do infuzji, który nie zawiera 0,9 % (9 mg/ml) roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu lub 5 % roztworu do wstrzykiwań glukozy.
• Rozcieńczony roztwór należy dokładnie wymieszać, kilkakrotnie odwracając pojemnik.

Po rozcieńczeniu w 1 ml roztworu do infuzji znajduje się 0,5 mg busulfanu.

Po rozcieńczeniu lek Busulfan Accord powinien być klarownym, bezbarwnym roztworem.

Instrukcje dotyczące stosowania

Stały kaniulowany kateter dożylny należy przemywać około 5 ml 0,9 % (9 mg/ml) roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu lub 5 % roztworu do wstrzykiwań glukozy przed i po każdej infuzji.

Zawartości leku pozostałej w rurce nie wolno wypłukiwać, ponieważ szybka infuzja busulfanu nie była badana i nie jest zalecana.

Całą przepisaną dawkę leku Busulfan Accord należy podawać w ciągu dwóch lub trzech godzin, w zależności od schematu terapii kondycjonującej.

Niewielkie objętości można podawać w ciągu 2 godzin za pomocą elektrycznej pompy strzykawkowej. W takim przypadku przed zastosowaniem należy użyć zestawów do infuzji o minimalnej pojemności napełnienia (np. 0,3–0,6 ml), które należy wstępnie napełnić roztworem leku przed rozpoczęciem rzeczywistej infuzji, a następnie przemyć 0,9 % roztworem do wstrzykiwań chlorku sodu (9 mg/ml) lub 5 % roztworem do wstrzykiwań glukozy.

Leku Busulfan Accord nie wolno podawać jednocześnie z innymi roztworami dożylnymi.

Nie wolno używać strzykawek z polikarbonianu do podawania leku Busulfan Accord.

Tylko do jednorazowego użytku. Używać tylko klarownego roztworu, bez zmętnienia.

Rozcieńczony roztwór

Stabilność chemiczna i fizyczna po rozcieńczeniu potwierdzono po rozcieńczeniu 5 % roztworem glukozy lub 0,9 % roztworem do wstrzykiwań chlorku sodu (9 mg/ml) w okresie:

• przez 4 godziny (w tym czas infuzji) po rozcieńczeniu, podczas przechowywania w temperaturze 20 °C – 25 °C,
• przez 15 godzin po rozcieńczeniu podczas przechowywania w temperaturze 2 °C – 8 °C, a następnie przez 3 godziny w temperaturze 20 °C – 25 °C (w tym czas infuzji).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy stosować natychmiast. Jeżeli nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem.

Nie wykorzystanego leku lub odpadów z niego pochodzących należy pozbyć się zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi leków cytotoksycznych.

Leku Busulfan Accord nie wolno podawać w formie bolusowej wstrzykiwania dożylnego ani wstrzykiwania do żył obwodowych.

Każdy pacjent powinien otrzymać leczenie wstępną farmakoterapią przeciwwstrząwową w celu zapobiegania napadom drgawkowym, które są zgłaszane przy stosowaniu wysokich dawek busulfanu.

Zaleca się podawanie leków przeciwdrgawkowych 12 godzin przed pierwszą dawką i do 24 godzin po ostatniej dawce leku Busulfan Accord.

W badaniach przeprowadzonych u dorosłych pacjentów, jak również u dzieci i młodzieży, pacjenci otrzymywali fenytoinę lub benzodiazepiny w celu zapobiegania napadom drgawkowym (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Leki przeciwdrgawkowe należy podawać przed pierwszą dawką leku Busulfan Accord, a leczenie to należy kontynuować zgodnie z ustalonym harmonogramem zgodnie z lokalnymi zaleceniami przez cały okres leczenia.

Przedawkowanie

Głównymi skutkami toksycznymi są ablacja szpiku kostnego i znaczne stopnie pancytopenii, ale mogą również wystąpić zaburzenia układu nerwowego środkowego, wątroby, płuc i przewodu pokarmowego.

Nie istnieje znany antydotum na busulfan poza przeszczepieniem komórek prekursorowych krwiopochodnych (HSCT). W przypadku braku HSCT zalecana dawka leku Busulfan Accord może prowadzić do przedawkowania busulfanu. Należy dokładnie monitorować stan hematologiczny pacjenta i stosować intensywną terapię wspierającą zgodnie z zaleceniami lekarza.

W dwóch opisach przypadków stwierdzono, że busulfan poddaje się dializie, dlatego należy rozważyć jego zastosowanie w przypadku przedawkowania. Ponieważ busulfan ulega metabolizmowi poprzez koniugację z glutationem, można rozważyć możliwość podania glutationu.

Należy pamiętać, że przedawkowanie leku Busulfan Accord prowadzi również do nasilenia wpływu DMA. U ludzi główne skutki toksyczne obejmują hepatotoksyczność i działanie na układ nerwowy środkowy. Zmiany w układzie nerwowym środkowym poprzedzają wystąpienie innych, bardziej poważnych działań niepożądanych. Nie istnieje znane specyficzne antydotum na DMA. W przypadku przedawkowania leczenie obejmuje ogólne środki wspierające.

Działania niepożądane.

Podsumowanie wyników badania bezpieczeństwa leku

Busulfan w połączeniu z cyklofosfamidem lub melflanem

Dorośli

Dane dotyczące działań niepożądanych oparte są na dwóch badaniach klinicznych (n = 103) z zastosowaniem busulfanu.

Ciężkie działania toksyczne ze strony układu sercowo-naczyniowego, wątroby i układu oddechowego uznawane były za oczekiwane skutki trybu kondycjonowania (ablacji) i procesu transplantacji. Do nich należą infekcje oraz reakcja „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (RPG), które, choć nie są bezpośrednio związane, były najważniejszymi przyczynami zachorowalności i śmiertelności, szczególnie po allogenicznej TKKM.

Ze strony krwi i układu limfatycznego

Zahamowanie szpiku kostnego i immunosupresja są pożądanymi efektami terapeutycznymi w ramach terapii kondycjonującej. W związku z tym znaczna cytopenia występowała u wszystkich pacjentów: leukopenia u 96%, trombocytopenia u 94% oraz anemia u 88%. Średni czas wystąpienia neutropenii wynosił 4 dni zarówno u pacjentów z transplantacją autologiczną, jak i allogeniczną. Średnia długość trwania neutropenii wynosiła odpowiednio 6 i 9 dni dla transplantacji autologicznych i allogenicznych.

Ze strony układu immunologicznego

Dane dotyczące częstości występowania ostrej reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (o-RPG) pochodzą z badania OMC-BUS-4 (przeszczepy allogeniczne) (n = 61). o-RPG wystąpiła u 11 pacjentów (18%). Częstość o-RPG stopnia III wynosiła 13% (8/61), a stopni III-IV – 5% (3/61). Ostra RPG uznawana była za ciężką u 3 pacjentów. O chorycznej RPG (c-RPG) informowano, jeśli była ciężka lub śmiertelna (3 przypadki zakończone zgonem).

Infekcje i pasożytnicze infekcje

39% pacjentów (40/103) doświadczyło jednego lub kilku epizodów infekcji, z których 83% (33/40) sklasyfikowano jako łagodne lub umiarkowane. Zapalenie płuc kończyło się śmiercią u 1% (1/103) i uznawane było za zagrażające życiu u 3% pacjentów. Inne infekcje uznawane były za ciężkie u 3% pacjentów. Gorączka była notowana u 87% pacjentów, z czego 84% sklasyfikowano jako łagodną/umiarkowaną, a 3% – jako ciężką. Dreszcze notowano u 47% pacjentów, były one łagodne/umiarkowane u 46% i ciężkie u 1%.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych

Reakcje hepatotoksyczne stanowiły 15% ciężkich działań niepożądanych.

Zespół obturacyjny wątroby (VOD) uznawany jest za potencjalne powikłanie terapii kondycjonującej po transplantacji. VOD stwierdzono u 6 z 103 pacjentów (6%). VOD występowała u 8,2% (5/61) pacjentów z przeszczepem allo (śmiertelny skutek u 2 pacjentów) i u 2,5% (1/42) pacjentów z przeszczepem autologicznym. Obserwowano również podwyższenie stężenia bilirubiny (n = 3) i asparaginianu aminotransferazy (AspAT) (n = 1). Dwóch z czterech powyższych pacjentów z objawami hepatotoksyczności należało do grupy pacjentów z rozpoznaniem VOD.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

W badaniach z zastosowaniem busulfanu u jednego pacjenta stwierdzono ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej z późniejszą śmiertelną niewydolnością oddechową w przebiegu włóknienia międzywątkowego płuc.

Dzieci i nastolatkowie

Informacje o działaniach niepożądanych pochodzą z badania klinicznego przeprowadzonego u dzieci i nastolatków (n = 55). Ciężkie reakcje toksyczne ze strony wątroby i układu oddechowego uznano za oczekiwane skutki terapii kondycjonującej i procesu transplantacji.

Ze strony układu immunologicznego

Dane dotyczące częstości występowania ostrej reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (o-RPG) pochodzą z grupy biorców przeszczepów allo (n = 28). U 14 pacjentów (50%) rozwinęła się o-RPG. Częstość wystąpienia o-RPG stopni I-II wynosiła 46,4% (13/28), a stopnia III-IV – 3,6% (1/28). O chorycznej RPG informowano tylko wtedy, gdy była przyczyną zgonu: jeden pacjent zmarł 13 miesięcy po transplantacji.

Infekcje i pasożytnicze infekcje

Infekcje (udokumentowana i nieudokumentowana neutropenia z gorączką) występowały u 89% pacjentów (49/55). Łagodna/umiarkowana gorączka występowała u 76% pacjentów.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych

Podwyższenie poziomu transaminaz stopnia III stwierdzono u 24% pacjentów.

Zespół obturacyjny wątroby (VOD) zarejestrowano odpowiednio u 15% (4/27) i 7% (2/28) pacjentów z przeszczepem autologicznym i allogenicznym. VOD nie prowadziło do zgonów, nie przebiegało ciężko i ustąpiło we wszystkich przypadkach.

Busulfan w kombinacji z FB

Dorośli

Profil bezpieczeństwa busulfanu w połączeniu z FB został przeanalizowany na podstawie przeglądu działań niepożądanych w opublikowanych danych z badań klinicznych z użyciem schematu RIC. W tych badaniach ogółem 1574 pacjentów otrzymywało FB jako terapię kondycjonującą o zmniejszonej intensywności (RIC) przed transplantacją komórek macierzystych krwi.

Zahamowanie szpiku kostnego i immunosupresja były pożądanymi efektami terapeutycznymi terapii kondycjonującej i dlatego nie uznawano ich za działania niepożądane.

Infekcje i pasożytnicze infekcje

Obecność infekcji lub aktywacja oportunistycznych czynników infekcyjnych odzwierciedla stan układu immunologicznego pacjenta poddanego terapii kondycjonującej.

Najczęściej występujące infekcyjne działania niepożądane to: aktywacja cytomegalowirusa [zakres: 30,7–80,0%], aktywacja wirusa Epsteina-Barra [zakres: 2,3–61%], infekcje bakteryjne [zakres: 32,0–38,9%] oraz infekcje wirusowe [zakres: 1,3–17,2%].

Ze strony przewodu pokarmowego

Najwyższa częstość występowania nudności i wymiotów wynosiła 59,1%, a najwyższa częstość stomatytu – 11%.

Ze strony nerek i układu moczowego

Przypuszcza się, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające fludarabinę wiążą się z wyższym ryzykiem infekcji oportunistycznych po transplantacji z powodu działania immunosupresyjnego fludarabiny. Późny cewiarz krwawy po 2 tygodniach od transplantacji może być związany z infekcją wirusową/aktywacją infekcji. O cewiarzu krwawym, w tym cewiarzu krwawym spowodowanym infekcją wirusową, informowano w zakresie od 16% do 18,1% przypadków.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych

Zespół obturacyjny wątroby (VOD) zarejestrowano w zakresie od 3,9% do 15,4%.

Śmiertelność związana z leczeniem/bezrecydywowa śmiertelność (TRM/NRM), o której informowano do 100. dnia po transplantacji, została również przeanalizowana na podstawie przeglądu opublikowanych danych z badań klinicznych. Śmiertelny skutek uznawany był za związany z późnymi niepożądanymi zjawiskami po RPG i nie był związany z nawrotem/rozwojem nowotworów układu krwiotwórczego.

Najczęstszymi przyczynami TRM/NRM były infekcje/sepsa, RPG, choroby płuc i niewydolność narządów.

Wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane, o których informowano jako o pojedynczych przypadkach, wymienione są poniżej: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), częstość nieznana (niemożliwe do ustalenia na podstawie dostępnych danych).

Częstość działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu leku na rynek wskazano w poniższych tabelach w kolumnie „częstość nieznana”.

Busulfan w połączeniu z cyklofosfamidem lub melflanem

Działania niepożądane, o których informowano częściej niż w pojedynczych przypadkach u dorosłych i dzieci, wymienione są poniżej według klasyfikacji narządów i układów oraz częstości występowania. W ramach każdej grupy działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszania się nasilenia.

Działania niepożądane podano według zmniejszającego się nasilenia w każdej kategorii częstości występowania.

* zespół obturacyjny żyły wrotnej wątroby częściej występuje u dzieci i nastolatków

** zgłaszane po wprowadzeniu na rynek busulfanu do wstrzykiwania dożylnego

*** zgłaszane po wprowadzeniu na rynek busulfanu do stosowania doustnego

Busulfan w połączeniu z FB

Częstość poszczególnych działań niepożądanych przedstawionych w poniższej tabeli określa się na podstawie największej częstości obserwowanej w opublikowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem schematów RIC, w których wyraźnie określono populację pacjentów otrzymujących FB, niezależnie od schematów dawkowania busulfanu i punktów końcowych. Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane częściej niż w pojedynczych przypadkach u dorosłych i dzieci, pogrupowane według klasyfikacji narządów i układów oraz częstości występowania.

* zgłaszano w okresie postmarketingowym

** w tym cystyt hemoragiczny wywołany infekcją wirusową

Zgłaszanie podejrzeń działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzeń działań niepożądanych po wydaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu leku jest ważne. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z lekiem. Zwracamy się z prośbą do personelu medycznego o zgłaszanie wszelkich podejrzeń działań niepożądanych do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Zdarzeń Adverse Drug Reactions Department, Wydział Rejestracji Leków, Wyrobów Medycznych i Środków Biobójczych

Al. Erozyjnymskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można również zgłaszać właścicielowi pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

Okres ważności.

18 miesięcy.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 °C do 8 °C.

Nie mrozić rozcieńczonego roztworu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Ze względu na brak badań zgodności, busulfanu nie wolno mieszać z innymi lekami, poza tymi wskazanymi w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Nie należy stosować strzykawek z polikarbonianu do podania leku Busulfan Accord.

Opakowanie.

10 ml w fiolce, 1 fiolka w opakowaniu.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polska / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Wnioskodawca.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Miejsce położenia wnioskodawcy.

ul. Tasmowa 7, Warszawa, 02-677, Polska / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.