Бупивакаин

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БУПИВАКАИН (BUPIVACAINE)

Состав:

действующее вещество: бупивакаина гидрохлорид;

1 мл раствора содержит бупивакаина гидрохлорида моногидрата в пересчете на бупивакаина гидрохлорид 5 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты для местной анестезии. Амиды.

Код АТС N01В В01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Бупивакаин — местный анестетик длительного действия амидного типа.

Бупивакаин обратимо блокирует проведение импульсов по нервным волокнам, подавляя транспорт ионов натрия через клеточные мембраны нервных волокон. Подобные эффекты могут также наблюдаться на возбудимых мембранах головного мозга и миокарда.

Наиболее значимым свойством бупивакаина является продолжительность его действия. Разница между длительностью эффекта бупивакаина в комбинации с адреналином и без него является относительно небольшой. Бупивакаин особенно подходит для проведения длительной эпидуральной блокады. Более низкие концентрации оказывают меньшее влияние на двигательные нервные волокна и имеют меньшую продолжительность действия, а также могут быть пригодны для длительного обезболивания, например, во время родов или в послеоперационном периоде.

Фармакокинетика.

Скорость абсорбции зависит от дозы, пути введения и перфузии в области введения. Межреберные блокады вызывают самые высокие концентрации в плазме крови (4 мг/л после введения дозы 400 мг) благодаря быстрой абсорбции, тогда как подкожные инъекции в области живота вызывают самые низкие концентрации в плазме. У детей быстрая абсорбция и высокие концентрации в плазме наблюдаются при каудальной блокаде (примерно 1,0–1,5 мг/л после введения дозы 3 мг/кг).

Бупивакаин полностью абсорбируется из эпидурального пространства с последующей двухфазной моделью полувыведения: начальный период полувыведения составляет 7 минут, последующий — 6 часов. Медленная абсорбция является фактором, ограничивающим скорость выведения бупивакаина, и объясняет, почему период полувыведения больше после эпидурального применения, чем после внутривенного введения.

Объём распределения бупивакаина в равновесном состоянии составляет приблизительно 73 л, коэффициент печеночной экстракции — приблизительно 0,4, общий плазменный клиренс составляет 0,58 л/мин, а период полувыведения — 2,7 часа.

Период полувыведения у новорождённых до 8 часов длиннее, чем у взрослых. У детей в возрасте от 3 месяцев период полувыведения такой же, как у взрослых.

Фармакокинетика у детей аналогична таковой у взрослых.

Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 96 %, связывание происходит преимущественно с α1-кислым гликопротеином. После значительного хирургического вмешательства уровень этого белка может повышаться и приводить к более высокой общей плазменной концентрации бупивакаина. Однако концентрация свободного бупивакаина остаётся неизменной. Это объясняет, почему плазменные концентрации, превышающие токсические уровни, могут хорошо переноситься.

Бупивакаин почти полностью метаболизируется в печени, преимущественно путём ароматического гидроксилирования до 4-гидроксибупивакаина и путём N-деалкилирования до пипеколилксилридина (РРХ), причём оба этих пути опосредованы цитохромом Р450 3А4. Таким образом, клиренс зависит от печеночной перфузии и активности метаболизирующего фермента.

Бупивакаин проникает через плацентарный барьер. Концентрация свободного бупивакаина одинакова у беременной и плода. Однако общая плазменная концентрация ниже у плода, который имеет более низкую степень связывания с белками.

Клинические характеристики.

Показания.

Бупивакаин, 0,5 % раствор, применяется для проведения местной анестезии путем трансдермальной инфильтрации, периферической (-ых) нервной (-ых) блокады (блокад) и центральной нейрональной блокады (каудальной или эпидуральной), то есть применяется специалистом в ситуациях, когда необходимо достичь продолжительной анестезии. Поскольку сенсорная нервная блокада выражена более явно, чем моторная блокада, бупивакаин особенно эффективен при облегчении боли, например, во время родов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, к местным анестетикам амидного типа или к вспомогательным веществам лекарственного средства.

Бупивакаин не следует применять для внутривенной регионарной анестезии (блокада Биера).

Бупивакаин не следует применять для эпидуральной анестезии у пациентов с выраженной артериальной гипотензией, например, при кардиогенном или гиповолемическом шоке.

Эпидуральная анестезия независимо от применяемого местного анестетика имеет свои противопоказания, к которым относятся: заболевания нервной системы в активной стадии, такие как менингит, полиомиелит, внутричерепное кровоизлияние, подострая комбинированная дегенерация спинного мозга вследствие пернициозной анемии и опухоли головного и спинного мозга; туберкулёз позвоночника; гнойная инфекция кожи в месте или рядом с областью проведения люмбальной пункции; нарушения свёртывания крови или текущая терапия антикоагулянтами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует соблюдать осторожность при применении бупивакаина вместе с лекарственными средствами, по структуре схожими с местными анестетиками, такими как антиаритмические средства класса IB, поскольку их токсические эффекты являются аддитивными.

Специфических исследований взаимодействий между местными анестетиками и антиаритмическими средствами класса III (например, амиодароном) не проводилось, поэтому при одновременном применении рекомендуется соблюдать осторожность (см. также раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Сообщалось о случаях остановки сердца и летальных исходах при применении бупивакаина для эпидуральной анестезии или блокады периферических нервов. Иногда реанимация была затруднена или невозможна, несмотря на адекватную терапию.

Как и все местные анестетики, бупивакаин в высоких дозах может вызывать острые токсические эффекты со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем. Это особенно касается случаев случайного внутрисосудистого введения или инъекций в сильно васкуляризированные области.

При высоких системных концентрациях бупивакаина сообщалось о желудочковой аритмии, фибрилляции желудочков, внезапном сердечно-сосудистом коллапсе и смерти.

При проведении местной или общей анестезии должно быть доступно соответствующее реанимационное оборудование. Передозировка или случайная внутривенная инъекция могут привести к токсическим реакциям, проявляющимся выраженным беспокойством, подергиваниями или судорогами, переходящими в кому с апноэ и сердечно-сосудистым коллапсом.

Регионарная, или местная, анестезия всегда должна проводиться в должным образом оборудованном и укомплектованном персоналом месте. Соответствующее реанимационное оборудование должно быть доступно каждый раз, когда проводится местная или общая анестезия. Перед началом проведения любой нервной блокады необходимо обеспечить внутривенный доступ у пациента для введения лекарственных средств с целью проведения реанимационных мероприятий. Ответственный врач должен принять необходимые профилактические меры, чтобы избежать внутрисосудистых инъекций (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также должен быть знаком с диагностикой и лечением побочных эффектов, системной токсичности и других осложнений (см. раздел «Передозировка»).

Большие блокады периферических нервов могут требовать применения больших объемов местного анестетика в сильно васкуляризированных областях, часто вблизи крупных сосудов. В таких случаях повышен риск внутрисосудистого введения и/или системной абсорбции, что может привести к высоким концентрациям в плазме крови.

Хотя регионарная анестезия часто является оптимальным методом, некоторые пациенты требуют особого внимания из-за риска развития опасных побочных эффектов:

• пожилые пациенты и пациенты с ослабленным общим состоянием;
• пациенты с частичной или полной блокадой сердца — поскольку местные анестетики могут угнетать проводимость миокарда;
• пациенты с прогрессирующим заболеванием печени или тяжелой почечной дисфункцией;
• беременные женщины на поздних сроках беременности;
• пациенты, принимающие антиаритмические средства III класса (например, амиодарон), — они должны находиться под тщательным наблюдением и ЭКГ-мониторингом, поскольку кардиологические эффекты могут быть аддитивными.

Некоторые методики регионарной анестезии могут быть связаны с тяжелыми побочными реакциями, а именно:

• эпидуральная анестезия может вызывать угнетение сердечно-сосудистой функции, особенно при сопутствующей гиповолемии. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с нарушением сердечно-сосудистой функции;
• в отдельных случаях ретробульбарные инъекции могут достигать черепного субарахноидального пространства и вызывать, например, временную слепоту, сердечно-сосудистую недостаточность, апноэ и судороги. Эти симптомы следует немедленно лечить;
• ретро- и перибульбарные инъекции местных анестетиков могут представлять определенный риск развития стойкой дисфункции глазных мышц. Основными причинами являются травматическое повреждение нервов и/или местные токсические эффекты на мышцы и нервы вследствие введения местного анестетика. Степень таких осложнений зависит от степени травмы, концентрации местного анестетика и его экспозиции. По этой причине следует выбирать наименьшую эффективную дозу. Сосудосуживающие средства могут усиливать реакции со стороны тканей, поэтому их следует применять только по показаниям;
• случайные внутрисосудистые введения в области шеи и головы могут вызывать церебральные симптомы даже при применении низких доз;
• парацервикальная блокада иногда может вызывать брадикардию или тахикардию у плода, поэтому сердечный ритм плода следует тщательно контролировать.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях хондролиза у пациентов, получавших длительные внутрисуставные инфузии местных анестетиков после хирургических вмешательств. В большинстве описанных случаев хондролиз поражал плечевой сустав. В связи с множественными этиологическими факторами и противоречивой информацией в научной литературе причинно-следственная связь не установлена. Длительные внутрисуставные инфузии не являются одобренным путем применения препарата Бупивакаин.

Гипотензия и брадикардия могут возникать как нормальные физиологические явления после проведения центральной нервной блокады. Эпидуральная и субарахноидальная блокады могут привести к гипотензии и брадикардии. Риск таких последствий можно уменьшить, например, путем введения сосудосуживающих лекарственных средств. Гипотензию следует немедленно лечить с помощью внутривенного введения симпатомиметика, повторяя его введение при необходимости.

Следует применять наименьшую дозу, обеспечивающую эффективную анестезию. С каждым повторным введением гидрохлорида бупивакаина возможно значительное повышение его уровня в крови из-за медленного накопления препарата. Переносимость зависит от состояния пациента. Ослабленным больным, пожилым пациентам или пациентам в тяжелом состоянии следует назначать уменьшенные дозы в соответствии с их физическим состоянием. Не следует превышать максимальную рекомендованную дозу. Постоянное или повторное применение препарата может привести к кумулятивной токсичности и тахифилаксии.

Гидрохлорид бупивакаина следует применять с осторожностью у пациентов с эпилепсией, нарушением сердечной проводимости или поражением печени и почек.

Раствор Бупивакаина следует применять с осторожностью у лиц с известной чувствительностью к препарату. Пациенты с аллергической реакцией на местные анестетики эфирного типа (прокаин, тетракаин, бензокаин и др.) не имеют перекрестной чувствительности к средствам амидного типа, таким как бупивакаин.

Поскольку бупивакаин метаболизируется в печени, его следует с осторожностью применять пациентам с заболеваниями печени или со сниженным кровотоком в печени (например, при тяжелом шоке).

О редких случаях нарушения функции печени с обратимым повышением уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и билирубина сообщалось после повторных инъекций или длительных инфузий бупивакаина. После немедленного прекращения введения бупивакаина возможно быстрое клиническое улучшение. Если во время введения бупивакаина наблюдаются признаки нарушения функции печени, препарат следует отменить (см. раздел «Побочные реакции»).

Если этот лекарственный препарат используется для акушерской эпидуральной анестезии, рекомендуется уложить беременную на бок или наклонить в сторону, чтобы избежать компрессии полой вены с последующей гипотензией у женщины и ацидозом у плода.

Центральная нервная блокада может вызывать снижение функций сердечно-сосудистой системы, особенно при наличии гиповолемии. Следует с осторожностью применять эпидуральную и субарахноидальную анестезию пациентам с нарушением сердечно-сосудистой функции.

При введении бупивакаина путем внутрисуставной инъекции рекомендуется соблюдать осторожность при подозрении на недавнюю обширную внутрисуставную травму или при наличии обширных открытых поверхностей в суставе, образованных во время хирургических процедур, что может ускорить абсорбцию и привести к повышению концентрации препарата в плазме.

Этот лекарственный препарат содержит 4,1 ммоль/дозу натрия. Следует быть осторожным при применении у пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Доказательств неблагоприятного влияния на течение беременности у человека нет. Имеются данные исследований на животных о снижении выживаемости потомства у крыс и влиянии на эмбрион у кроликов при применении бупивакаина в высоких дозах во время беременности.

Поэтому бупивакаин не следует применять в ранние сроки беременности, за исключением случаев, когда считается, что польза превышает риски.

Побочные эффекты у плода в результате применения местных анестетиков, таких как брадикардия плода, наиболее вероятны при проведении парацервикальной блокады. Такие эффекты могут быть обусловлены высокими концентрациями анестетика, достигающими плода (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью. Бупивакаин проникает в грудное молоко, но в таких незначительных количествах, что риск воздействия на ребенка при применении препарата в терапевтических дозах отсутствует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Помимо прямого анестезирующего эффекта, местные анестетики могут оказывать очень незначительное влияние на психические функции и координацию движений даже при отсутствии явного токсического воздействия на центральную нервную систему (ЦНС), а также могут приводить к временному ухудшению двигательной активности и внимания.

Способ применения и дозы.

Бупивакаин должен вводить только врач, имеющий опыт проведения регионарной анестезии, или введение препарата должно осуществляться под его наблюдением. Необходимо применять наименьшие дозы, обеспечивающие достаточный уровень анестезии.

Важно соблюдать особую осторожность для предотвращения случайных внутрисосудистых инъекций. Рекомендуется проводить аспирационную пробу перед введением общей дозы, а также во время введения общей дозы. Общую дозу следует вводить медленно, со скоростью 25–50 мг/мин, или отдельными дозами, поддерживая постоянный вербальный контакт с пациентом и контролируя сердечный ритм.

При эпидуральном введении следует ввести тестовую дозу 3–5 мл бупивакаина с адреналином, поскольку случайная внутрисосудистая инъекция может вызвать, например, кратковременное повышение частоты сердечных сокращений, а случайная интратекальная инъекция — спинальную блокаду. При появлении симптомов интоксикации введение препарата следует немедленно прекратить.

Ниже приведены рекомендуемые дозы. Дозировку следует корректировать в зависимости от степени блокады и общего состояния пациента.

Для инфилтрационной анестезии следует вводить 5–30 мл Бупивакаина 5 мг/мл (25–150 мг гидрохлорида бупивакаина).

Для межреберной блокады следует вводить по 2–3 мл Бупивакаина 5 мг/мл (10–15 мг гидрохлорида бупивакаина) на один нерв до общей суммы 10 нервов.

Для блокады крупных нервов (например, эпидуральной, сакральной анестезии и анестезии плечевого сплетения) следует вводить 15–30 мл Бупивакаина 5 мг/мл (75–150 мг гидрохлорида бупивакаина).

Для акушерской анестезии (например, эпидуральной анестезии и каудальной анестезии при вагинальных родах или вакуум-экстракции) следует вводить 6–10 мл Бупивакаина 2,5 мг/мл (15–25 мг гидрохлорида бупивакаина). Указанные дозы являются начальными, при необходимости их можно повторять каждые 2–3 часа.

Для эпидуральной блокады (при проведении кесарева сечения) следует вводить 15–30 мл Бупивакаина 5 мг/мл (75–150 мг гидрохлорида бупивакаина).

При применении в комбинации с опиоидными препаратами дозу бупивакаина следует снизить.

Во время проведения инфузии необходимо регулярно контролировать артериальное давление, частоту сердечных сокращений и наблюдать за состоянием пациента на предмет возможных симптомов интоксикации. При появлении признаков токсического эффекта инфузию следует немедленно прекратить.

Максимальные рекомендуемые дозы

Максимальная рекомендуемая доза, применяемая в течение одного и того же случая, рассчитывается из расчета 2 мг/кг массы тела; для взрослых максимальная доза составляет 150 мг в течение 4 часов, то есть 30 мл Бупивакаина 5 мг/мл (150 мг гидрохлорида бупивакаина).

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг. Общую дозу следует корректировать в зависимости от возраста пациента, общего состояния здоровья и других значимых факторов.

Дети.

Препарат Бупивакаин не применяют у детей.

Передозировка.

Системные токсические реакции затрагивают центральную нервную и сердечно-сосудистую системы. Такие реакции могут быть вызваны высокой концентрацией местного анестетика в крови, обусловленной случайной внутрисосудистой инъекцией, передозировкой или необычайно быстрой абсорбцией из сильно васкуляризированных тканей (см. также раздел «Особенности применения»). Симптомы со стороны ЦНС схожи для всех местных анестетиков амидного типа, тогда как сердечные симптомы различаются для разных препаратов как количественно, так и качественно.

Признаки токсичности в ЦНС обычно предшествуют сердечно-сосудистым токсическим эффектам, за исключением случаев, когда пациент получает общую анестезию или сильный седативный препарат, например бензодиазепин или барбитурат.

Токсичность со стороны ЦНС развивается постепенно, с нарастанием тяжести симптомов и реакций. Первые симптомы обычно проявляются как легкое головокружение, периоральная парестезия, онемение языка, гиперакузия, звон в ушах и нарушение зрения. Нарушение артикуляции, судорожные движения мышц или тремор являются более серьезными симптомами, предшествующими генерализованным судорогам. Эти признаки не следует интерпретировать как невротическое поведение. После этого может наблюдаться потеря сознания и большой эпилептический приступ, продолжающийся от нескольких секунд до нескольких минут. Во время судорог быстро развиваются гипоксия и гиперкапния (повышенное содержание СО₂ в крови) из-за повышенной мышечной активности и недостаточного газообмена в легких. В тяжелых случаях может также развиться апноэ. Развитие ацидоза, гиперкалиемии и дефицита кислорода усиливает и удлиняет токсические эффекты местных анестетиков.

Выздоровление зависит от метаболизма местного анестетика и его распределения за пределы ЦНС. Это происходит быстро, за исключением случаев, когда были введены очень большие количества препарата.

Токсическое действие на сердечно-сосудистую систему может наблюдаться в тяжелых случаях и, как правило, предшествуется признаками токсического действия на центральную нервную систему. У пациентов, находящихся под сильным седативным эффектом или получающих препарат для общей анестезии, продромальные симптомы со стороны ЦНС могут отсутствовать. Гипотензия, брадикардия, аритмия и даже остановка сердца могут возникать вследствие высоких системных концентраций местных анестетиков, однако редко встречаются случаи остановки сердца без продромальных проявлений со стороны ЦНС.

Лечение острой токсичности

При появлении признаков острой системной токсичности применение местного анестетика следует немедленно прекратить.

Лечение пациента с признаками системной токсичности направлено на быстрое устранение судорог и обеспечение адекватной вентиляции с подачей кислорода, если это необходимо, для облегчения или контроля вентиляции (респирации) легких. При возникновении судорог следует провести немедленное лечение путем внутривенной инъекции тиопентала 100–200 мг или диазепама 5–10 мг. Длительные судороги могут угрожать вентиляции и оксигенации пациента. При возникновении такого состояния инъекция миорелаксанта (например, сукцинилхолина 1 мг/кг массы тела) облегчит вентиляцию и позволит контролировать оксигенацию. В таких ситуациях следует рассмотреть возможность ранней эндотрахеальной интубации.

После устранения судорог и обеспечения адекватной вентиляции легких, как правило, не требуется другого лечения. Однако при гипотензии следует внутривенно ввести сосудосуживающее лекарственное средство, предпочтительно с инотропной активностью, например эфедрин 15–30 мг внутривенно.

Если возникает недостаточность кровообращения (гипотензия, брадикардия), необходимо применять соответствующее лечение с внутривенным введением жидкостей, вазопрессоров, инотропных средств и/или липидных эмульсий.

При остановке кровообращения следует немедленно начать реанимационные мероприятия. Важно поддерживать надлежащую оксигенацию, вентиляцию и кровообращение одновременно с коррекцией ацидоза.

При остановке кровообращения могут потребоваться длительные реанимационные мероприятия.

Побочные реакции.

Общее описание

Бупивакаин вызывает системную токсичность, аналогичную той, которая наблюдается при применении других местных анестетиков. Она обусловлена высокими концентрациями препарата в плазме крови в результате введения чрезмерной дозы, быстрой абсорбции или, чаще всего, случайного внутрисосудистого введения. Такие реакции наблюдаются со стороны центральной нервной системы (ЦНС) и сердечно-сосудистой системы. Реакции со стороны ЦНС характеризуются онемением языка, головокружением, помутнением зрения и подергиванием мышц, после чего наступают сонливость, судороги, потеря сознания и, возможно, остановка дыхания. Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы приводят к угнетению функций и характеризуются гипотензией и кардиодепрессией. Они могут быть обусловлены гипоксией вследствие судорог и апноэ, а также прямым побочным эффектом применения лекарственного средства.

Побочные реакции, вызванные применением лекарственного средства, могут быть трудно отличимы от физиологических эффектов нервной блокады (например, снижение артериального давления, брадикардия), явлений, вызванных пункцией иглы — непосредственно (например, повреждение нервов) или опосредованно (например, эпидуральный абсцесс).

Неврологические повреждения являются редкими, но хорошо известными осложнениями регионарной, особенно эпидуральной и спинальной, анестезии.

Частота побочных неврологических реакций, связанных с применением местных анестетиков, среди которых — длительная анестезия, парестезии, слабость, паралич нижних конечностей и потеря контроля над сфинктерами, очень низка. В редких случаях применение местных анестетиков ассоциировалось с аллергическими реакциями (в наиболее тяжелых случаях — с анафилактическим шоком).

Информацию о симптомах и лечении острой системной токсичности см. в разделе «Передозировка».

Перечень побочных реакций

* Поражение печени с обратимым повышением уровней АСТ, АЛТ, ЩФ и билирубина наблюдали после повторных инъекций и длительных инфузий бупивакаина. При появлении во время лечения признаков нарушения функции печени следует отменить данный лекарственный препарат (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Побочные реакции у детей схожи с таковыми у взрослых, однако у детей может быть сложно выявить ранние признаки местной токсичности анестетика, когда блокада выполняется во время седации или общей анестезии.

Сообщение о подозреваемых нежелательных побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Ощелачивание может вызвать образование осадка, поскольку бупивакаин малорастворим при рН выше 6,5.

Упаковка.

По 10 мл в ампуле. По 5 ампул в контурной ячеечной упаковке, по 1 контурной ячеечной упаковке в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ПАО «Галичфарм».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 79024, г. Львов, ул. Опришковская, 6/8.