Бризаль®

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БРИЗАЛЬ® (BRIZAL)

Состав:

действующее вещество: бринзоламида;

1 мл препарата содержит бринзоламида в пересчете на 100 % сухое вещество 10 мг;

вспомогательные вещества: тайлоксол, карбомер (карбопол 974Р), динатрия эдетат, бензалкония хлорид, маннит (Е 421), натрия хлорид, 1 М раствор натрия гидроксида или 1 М раствор соляной кислоты, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Капли глазные, суспензия.

Основные физико-химические свойства: белая или почти белая однородная суспензия.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые в офтальмологии. Противоглаукомные препараты и миотические средства. Ингибиторы карбоангидразы. Код АТХ S01E C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Карбоангидраза (КА) — это фермент, обнаруживаемый во многих тканях человеческого организма, включая ткани глаза. Карбоангидраза катализирует обратимую реакцию гидратации диоксида углерода и дегидратации угольной кислоты.

Подавление карбоангидразы в цилиарном теле глаза снижает секрецию внутриглазной жидкости, главным образом за счёт замедления образования ионов бикарбоната с последующим уменьшением транспорта натрия и жидкости. В результате происходит снижение внутриглазного давления (ВГД), которое является основным фактором риска в патогенезе поражения зрительного нерва и потери поля зрения при глаукоме. Бринзоламид — ингибитор карбоангидразы II типа (КА-II), доминирующего изофермента глаза, обладает in vitro показателями IC₅₀ = 3,2 нМ и K_i = 0,13 нМ в отношении КА-II.

При применении бринзоламида в сочетании с аналогом простагландина — травопростом — в рамках комбинированной терапии изучался эффект снижения ВГД. После применения травопроста в течение 4 недель пациенты с ВГД ≥ 19 мм рт. ст. дополнительно рандомизированно получали бринзоламид или тимолол. Отмечалось дополнительное снижение среднесуточного значения ВГД на 3,2–3,4 мм рт. ст. в группе, получавшей бринзоламид, и на 3,2–4,2 мм рт. ст. в группе, получавшей тимолол. У пациентов, получавших комбинацию бринзоламид-травопрост, наиболее часто наблюдались офтальмологические побочные реакции лёгкой степени, в основном связанные с признаками местного раздражения. Побочные эффекты были умеренными и в целом не влияли на решение о прекращении участия в исследовании (см. также раздел «Побочные реакции»).

В 32 детей в возрасте до 6 лет с диагнозом глаукома и офтальмогипертензия было проведено клиническое исследование применения бринзоламида. Некоторые пациенты ранее не получали лечение по поводу ВГД, тогда как другие уже применяли другие препараты для снижения ВГД. Пациенты, которые использовали препараты для снижения ВГД, не прекращали их применение до начала монотерапии бринзоламидом.

По результатам традиционных доклинических исследований безопасности, токсичности при многократном применении, генотоксичности и канцерогенного действия, специфического риска для человека при применении бринзоламида не выявлено.

В ходе исследований токсичности на кроликах при пероральном введении бринзоламида в дозе до 6 мг/кг/сут (в 125 раз выше рекомендуемой терапевтической дозы для офтальмологического применения) не было выявлено никакого влияния на развитие плода, несмотря на значительное токсическое воздействие на самку. Аналогичные исследования на крысах выявили незначительное уменьшение оссификации костей черепа и грудины плода у самок, получавших бринзоламид в количестве 18 мг/кг/сут (в 375 раз выше рекомендуемой терапевтической дозы для офтальмологического применения), однако у самок, получавших 6 мг/кг/сут, этот эффект не наблюдался. Эти результаты были получены при дозах, вызывавших метаболический ацидоз, снижение прироста массы тела самок и уменьшение массы плода. У самок, получавших бринзоламид перорально, наблюдалось дозозависимое снижение массы плода: от незначительного снижения (примерно на 5–6 %) при дозе 2 мг/кг/сут до примерно 14 % при дозе 18 мг/кг/сут. Во время лактации доза, не вызывающая негативного воздействия на плод, составляла 5 мг/кг/сут.

Фармакокинетика.

После местного применения в глаз бринзоламид всасывается в системный кровоток. Благодаря высокой сродству к КА-II, бринзоламид активно проникает в эритроциты и демонстрирует длительный период полувыведения в крови (в среднем около 24 недель). В клинической практике отмечено образование метаболита N-дезэтилбринзоламида, который также связывается с КА и накапливается в эритроцитах. Этот метаболит преимущественно связывается с КА-I в присутствии бринзоламида. В плазме крови концентрации как бринзоламида, так и N-дезэтилбринзоламида низкие, как правило, ниже пределов количественного определения (< 7,5 нг/мл).

Связывание с белками плазмы крови не является полным (примерно 60 %). Бринзоламид выводится преимущественно почками (примерно 60 %). Почти 20 % дозы обнаружено в моче в виде метаболита. Бринзоламид и N-дезэтилбринзоламид являются доминирующими компонентами, выводимыми с мочой, наряду со следовыми количествами (< 1 %) метаболитов N-дезметоксипропила и О-дезметила.

В ходе фармакокинетических исследований здоровые добровольцы получали бринзоламид перорально по 1 мг в капсулах 2 раза в сутки в течение 32 недель. Для оценки уровня системного подавления КА измеряли активность КА в эритроцитах.

Насыщение КА-II эритроцитов бринзоламидом достигалось в течение 4 недель (концентрация составляла около 20 мкМ). N-дезэтилбринзоламид накапливался в эритроцитах до достижения стабильной концентрации в пределах 6–30 мкМ в течение 20–28 недель. Подавление общей активности КА-II эритроцитов в стабильном состоянии составляло приблизительно 70–75 %.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) перорально вводили по 1 мг бринзоламида 2 раза в сутки в течение 54 недель. Концентрация бринзоламида в эритроцитах через 4 недели находилась в пределах от 20 до 40 мкМ. В стабильном состоянии концентрация бринзоламида и его метаболита в эритроцитах составляла от 22 до 46,1 и от 17,1 до 88,6 мкМ соответственно.

При снижении клиренса креатинина концентрации N-дезэтилбринзоламида в эритроцитах возрастали, а общая активность КА в эритроцитах снижалась, однако концентрации бринзоламида в эритроцитах и активность КА-II оставались неизменными. У пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности подавление общей активности КА было более выраженным, хотя и оставалось ниже 90 % в стабильном состоянии.

В исследованиях при местном применении в глазу концентрации бринзоламида в эритроцитах в стабильном состоянии были такими же, как и при пероральном приёме, однако концентрации N-дезэтилбринзоламида были ниже. Активность карбоангидразы составляла приблизительно 40–70 % от исходного уровня.

Клинические характеристики.

Показания.

Бризал® предназначен для снижения повышенного внутриглазного давления при:

• офтальмогипертензии,
• открытоугольной глаукоме,
• в качестве монотерапии у взрослых пациентов, нечувствительных к бета-блокаторам,
• у взрослых пациентов, которым бета-блокаторы противопоказаны, или в качестве дополнительной терапии при применении бета-блокаторов или аналогов простагландинов.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.
• Известная повышенная чувствительность к сульфонамидам (см. также раздел «Особенности применения»).
• Тяжелая степень почечной недостаточности.
• Гиперхлоремический ацидоз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальных исследований взаимодействия бринзоламида с другими лекарственными средствами не проводилось. В ходе клинических исследований бринзоламид применяли в комбинации с аналогами простагландинов и тимололом в виде глазных капель, признаков неблагоприятного взаимодействия выявлено не было. Взаимодействие между бринзоламидом и миотиками или агонистами адренергических рецепторов при комбинированной терапии глаукомы не оценивалось.

Бринзоламид является ингибитором карбоангидразы, и, хотя препарат применяется местно, он абсорбируется системно. Сообщалось о нарушении кислотно-щелочного баланса при пероральном применении ингибиторов карбоангидразы. Такое проявление взаимодействия следует учитывать у пациентов, применяющих Бризал®.

Изоферментами цитохрома Р450, ответственными за метаболизм бринзоламида, являются CYP3A4 (основной), CYP2A6, CYP2С8 и CYP2С9. Ожидается, что ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин, будут подавлять метаболизм бринзоламида ферментом CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов CYP3A4. Поскольку бринзоламид в основном выводится почками, его накопление маловероятно. Бринзоламид не является ингибитором изоферментов цитохрома Р450.

Особенности применения.

Системное действие

Бризаль® является ингибитором карбоангидразы сульфонамидной группы, и, хотя он применяется местно, может всасываться системно. При местном применении могут возникать те же побочные реакции, что характерны для сульфаниламидов, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). Пациентов, получающих глазные капли Бризаль®, необходимо информировать о признаках и симптомах побочных реакций и необходимости тщательного контроля за состоянием кожи. При появлении признаков серьезных побочных реакций или повышенной чувствительности применение препарата следует прекратить.

Сообщалось о нарушении кислотно-щелочного баланса при пероральном применении ингибиторов карбоангидразы. Поскольку существует риск развития метаболического ацидоза, препарат следует применять с осторожностью у пациентов с высоким риском поражения почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Опыт применения бринзоламида недоношенным новорождённым (менее 36 недель беременности) или новорождённым в возрасте до 1 недели отсутствует. Применение бринзоламида пациентам с выраженной незрелостью почечных канальцев или их аномалиями возможно только после тщательной оценки соотношения риска и пользы, поскольку существует потенциальный риск развития метаболического ацидоза.

Пероральные ингибиторы карбоангидразы могут ухудшать способность выполнять задачи, требующие умственной концентрации и/или физической координации. Поскольку Бризаль® всасывается системно, такие эффекты могут возникать и при местном применении.

Совместное применение

У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы карбоангидразы перорально и использующих Бризаль®, существует вероятность усиления известных системных побочных реакций ингибиторов карбоангидразы. Совместное применение Бризаль® и пероральных ингибиторов карбоангидразы не изучалось, поэтому такое применение не рекомендуется (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Бринзоламид в основном изучался в сочетании с тимололом при комбинированной терапии глаукомы. Кроме того, изучался эффект снижения внутриглазного давления (ВГД) при применении бринзоламида в комбинации с аналогом простагландина — травопростом. Долгосрочные исследования применения бринзоламида в комбинации с травопростом в качестве комбинированной терапии отсутствуют (см. раздел «Фармакодинамика»).

Опыт применения бринзоламида у пациентов с псевдоэксфолиативной глаукомой и пигментной глаукомой ограничен. Рекомендуется с осторожностью лечить таких пациентов и тщательно контролировать внутриглазное давление. Исследования применения бринзоламида у пациентов с закрытоугольной глаукомой не проводились, поэтому применение препарата у таких пациентов не рекомендуется.

Не проводились исследования возможного влияния бринзоламида на функцию эндотелия роговицы у пациентов с повреждённой роговицей (в частности, у пациентов с низким количеством эндотелиальных клеток). Прямые исследования действия препарата у пациентов, носящих контактные линзы, не проводились, поэтому при применении бринзоламида у таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение, поскольку ингибиторы карбоангидразы могут влиять на гидратацию роговицы, а ношение контактных линз при этом может повысить риск повреждения роговицы. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с повреждениями роговицы, например, при сахарном диабете или дистрофии роговицы.

Бензалкония хлорид, который обычно используется в качестве консерванта в офтальмологических препаратах, может вызывать точечную кератопатию и/или токсическую язвенную кератопатию. Поскольку Бризаль® содержит бензалкония хлорид, требуется тщательный контроль при частом или длительном лечении препаратом пациентов с сухостью глаз или с повреждениями роговицы.

Опыт применения бринзоламида у пациентов, носящих контактные линзы, не изучался. Бризаль® содержит бензалкония хлорид, который может вызывать раздражение глаз и, как известно, обесцвечивает мягкие контактные линзы. Следует избегать контакта с мягкими контактными линзами. Пациентам следует сообщить, что перед закапыванием глазных капель Бризаль® необходимо снимать контактные линзы и подождать 15 минут после закапывания, прежде чем снова надевать линзы.

Эффекты отмены, которые потенциально могут возникнуть после прекращения лечения препаратом Бризаль®, не изучались; предполагается, что снижение внутриглазного давления будет сохраняться в течение 5–7 дней.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Данные об офтальмологическом применении бринзоламида у беременных женщин отсутствуют или их количество ограничено. Исследования на животных продемонстрировали наличие токсического влияния на репродуктивную функцию при системном применении (см. также раздел «Фармакологические свойства»). Бризаль® не следует назначать в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацептивные средства.

Лактация

Неизвестно, проникает ли бринзоламид/его метаболиты в грудное молоко при местном офтальмологическом применении. Исследования на животных показали, что бринзоламид в минимальном количестве проникает в грудное молоко при пероральном применении.

Нельзя исключить риск для новорождённых и детей грудного возраста. Необходимо принять решение о том, следует ли прекратить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от терапии препаратом Бризаль®, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для матери.

Репродуктивная функция

При исследованиях на животных влияния бринзоламида на репродуктивную функцию выявлено не было. Исследований возможного влияния бринзоламида на репродуктивную функцию человека при местном офтальмологическом применении не проводилось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Бризаль® оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Временное помутнение зрения или другие нарушения зрения могут негативно влиять на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами (см. также раздел «Особенности применения»). Если помутнение зрения возникает после закапывания, пациент должен подождать, пока зрение не восстановится, и только затем управлять автомобилем или работать с механизмами.

Пероральные ингибиторы карбоангидразы могут ухудшать способность выполнять деятельность, требующую умственной концентрации и/или физической координации (см. также разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

При применении Бризалия® в качестве монотерапии или дополнительной терапии доза составляет 1 каплю в конъюнктивальный мешок поражённого глаза (глаз) 2 раза в сутки. У некоторых пациентов возможно достижение лучших результатов при закапывании 1 капли 3 раза в сутки.

В случае замены другого офтальмологического противоглаукомного средства на Бризалий® следует прекратить применение другого средства и начать применять Бризалий® с следующего дня.

Если применяются более одного офтальмологического средства местно, интервал между их применением должен составлять не менее 5 минут. Глазные мази применять в последнюю очередь.

Если доза была пропущена, лечение необходимо продолжить, применив следующую дозу согласно схеме лечения. Доза не должна превышать 1 капли в поражённый глаз (глаза) 3 раза в сутки.

Способ применения

Для офтальмологического применения.

Рекомендуется надавить в области носослёзного протока или осторожно закрыть веки после закапывания. Это снижает системную абсорбцию лекарственных средств, введённых в глаз, и уменьшает вероятность системных побочных эффектов.

Перед применением препарата флакон следует хорошо взболтать. Во избежание загрязнения края капельницы и содержимого флакона необходимо соблюдать осторожность и не касаться век, прилегающих тканей и других поверхностей краем флакона-капельницы. Флакон следует хранить плотно закрытым.

Особые группы пациентов

Применение пожилым людям

Коррекция дозы для пожилых пациентов не требуется.

Применение при нарушениях функции печени и почек

Применение бринзоламида для лечения пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось, поэтому препарат не рекомендуется для лечения таких пациентов.

Исследования применения бринзоламида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или у пациентов с гиперхлоремическим ацидозом не проводились. Поскольку бринзоламид и его основной метаболит выводятся преимущественно почками, Бризалий® противопоказан для лечения таких пациентов (см. также раздел «Противопоказания»).

Дети.

Эффективность и безопасность лечения Бризалием® у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены. Существующие на данный момент данные по применению у данной категории пациентов представлены в разделах «Особенности применения» и «Фармакодинамика». Применение Бризалия® детям не рекомендуется.

Передозировка.

Случаи передозировки не сообщались.

Лечение при передозировке должно быть симптоматическим и поддерживающим. Возможны электролитный дисбаланс, ацидоз, а также возможные проявления со стороны нервной системы. Необходимо контролировать уровни электролитов в сыворотке (особенно калия) и рН крови.

Побочные реакции.

В клинических исследованиях с участием 2732 пациентов, получавших бринзоламид в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии одновременно с тимолола малеатом 5 мг/мл, наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами, связанными с применением препарата, были: дисгевзия 6,0 % (горький или необычный привкус, см. описание ниже) и временное помутнение зрения (5,4 %) после инстилляции, которое продолжалось от нескольких секунд до нескольких минут (см. также раздел «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»).

Нижеуказанные побочные реакции оценивались как связанные с назначением препарата и были классифицированы следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) или неизвестно (оценка невозможна на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы побочные реакции приведены в порядке убывания их тяжести. Информация о побочных реакциях была получена из клинических исследований и спонтанных сообщений в постмаркетинговый период.

В клинических исследованиях с применением глазных капель бринзоламида часто сообщали о системной побочной реакции в виде дисгевзии (горький или необычный привкус во рту после закапывания). Наиболее вероятно, она была вызвана попаданием глазных капель в носоглотку через носослезный канал. Надавливание в области носослезного протока или плотное закрытие век после закапывания может уменьшить вероятность возникновения этой реакции (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Бринзоламид является ингибитором карбоангидразы сульфонамидной группы, который абсорбируется системно. Как правило, при применении системных ингибиторов карбоангидразы возникают побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта и нервной системы, а также гематологические, почечные и метаболические нарушения. Такие же типы побочных реакций, присущие ингибиторам карбоангидразы при пероральном приеме, могут возникнуть и при их местном применении.

Не наблюдалось никаких непредвиденных побочных реакций при проведении комбинированной терапии с применением глазных капель бринзоламида одновременно с травопростом. Побочные реакции, которые отмечались при комбинированном лечении, наблюдались и при применении каждого препарата отдельно.

Дети

Во время краткосрочных клинических исследований примерно у 12,5 % детей наблюдались проявления побочных реакций, связанных с применением этого лекарственного средства, большинство из которых были несерьезными местными офтальмологическими реакциями легкой степени, в частности гиперемия конъюнктивы, раздражение глаз, выделения из глаз, повышенное слезотечение (см. раздел «Фармакодинамика»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

После регистрации лекарственного средства важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности. 2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Срок годности после вскрытия флакона – 28 суток.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 5 мл в флаконе. По 1 флакону в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Фармак».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.