Bryzal®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BRIZAL® (BRIZAL)

Composición:

Principio activo: brinzolamida;

1 ml de preparado contiene 10 mg de brinzolamida en base a sustancia seca al 100 %;

Excipientes: tyloxapol, carbómero (Carbopol 974P), edetato de disodio, cloruro de benzalconio, manitol (E 421), cloruro de sodio, solución 1 M de hidróxido de sodio o solución 1 M de ácido clorhídrico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Gotas oftálmicas, suspensión.

Propiedades fisicoquímicas principales: suspensión homogénea blanca o casi blanca.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos utilizados en oftalmología. Fármacos antiglaucomatosos y miosis. Inhibidores de la anhidrasa carbónica. Código ATC S01EC04.

Propiedades farmacodinámicas.

La anhidrasa carbónica (AC) es una enzima presente en muchos tejidos del organismo humano, incluyendo los tejidos del ojo. La anhidrasa carbónica cataliza la reacción reversible de hidratación del dióxido de carbono y deshidratación del ácido carbónico.

La inhibición de la anhidrasa carbónica en el cuerpo ciliar del ojo reduce la secreción del humor acuoso, principalmente al ralentizar la formación de iones bicarbonato, con la consiguiente disminución del transporte de sodio y líquido. Como resultado, se produce una reducción de la presión intraocular (PIO), que es el principal factor de riesgo en la patogenia del daño del nervio óptico y la pérdida del campo visual debida al glaucoma. La brinzolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica tipo II (AC-II), el isoenzima predominante en el ojo, con valores in vitro de IC50 = 3,2 nM y Ki = 0,13 nM frente a la AC-II.

Cuando se administró brinzolamida junto con el análogo de prostaglandina travoprost como parte de un tratamiento combinado, se evaluó el efecto sobre la reducción de la PIO. Después de 4 semanas de tratamiento con travoprost, los pacientes con PIO ≥ 19 mmHg fueron aleatorizados para recibir adicionalmente brinzolamida o timolol. Se observó una reducción adicional del valor medio diurno de la PIO de entre 3,2 y 3,4 mmHg en el grupo que recibió brinzolamida, y de entre 3,2 y 4,2 mmHg en el grupo que recibió timolol. En los grupos tratados con la combinación brinzolamida-travoprost, las reacciones adversas oculares más frecuentes fueron de grado leve y principalmente relacionadas con signos de irritación local. Los efectos adversos fueron moderados y, en general, no influyeron en la decisión de interrumpir la participación en el estudio (véase también la sección «Reacciones adversas»).

Se realizó un estudio clínico con brinzolamida en 32 niños menores de 6 años con diagnóstico de glaucoma e hipertensión ocular. Algunos pacientes no habían recibido tratamiento previo para la PIO, mientras que otros ya estaban en tratamiento con otros fármacos para reducir la PIO. Los pacientes que ya recibían tratamiento no interrumpieron sus medicamentos antes del inicio de la monoterapia con brinzolamida.

Según los resultados de estudios preclínicos tradicionales de seguridad, toxicidad con administración repetida, genotoxicidad y potencial carcinogénico, no se identificó ningún riesgo especial para el ser humano con el uso de brinzolamida.

En estudios de toxicidad en conejos, la administración oral de brinzolamida hasta 6 mg/kg/día (125 veces la dosis terapéutica recomendada para uso oftálmico) no mostró ningún efecto sobre el desarrollo fetal, a pesar del marcado efecto tóxico en la hembra. Estudios similares en ratas revelaron una ligera reducción en la osificación de los huesos del cráneo y del esternón en las hembras que recibieron brinzolamida a 18 mg/kg/día (375 veces la dosis terapéutica recomendada para uso oftálmico), pero este efecto no se observó en las hembras que recibieron 6 mg/kg/día. Estos resultados se obtuvieron con dosis que provocaron acidosis metabólica, reducción del crecimiento ponderal de las hembras y disminución del peso fetal. Se observó una reducción dependiente de la dosis en el peso fetal en hembras que recibieron brinzolamida por vía oral: desde una reducción leve (aproximadamente 5-6 %) a una dosis de 2 mg/kg/día hasta aproximadamente un 14 % a una dosis de 18 mg/kg/día. Durante la lactancia, la dosis sin efectos adversos sobre el feto fue de 5 mg/kg/día.

Propiedades farmacocinéticas.

Tras la administración local en el ojo, la brinzolamida se absorbe en la circulación sistémica. Debido a su alta afinidad por la AC-II, la brinzolamida penetra activamente en los glóbulos rojos (eritrocitos) y muestra un período de semivida prolongado en sangre (aproximadamente 24 semanas de media). En la práctica clínica se ha observado la formación del metabolito N-desetilbrinzolamida, que también se une a la AC y se acumula en los eritrocitos. Este metabolito se une principalmente a la AC-I en presencia de brinzolamida. Las concentraciones plasmáticas tanto de brinzolamida como de N-desetilbrinzolamida son bajas, generalmente por debajo de los límites de cuantificación (< 7,5 ng/ml).

La unión a las proteínas plasmáticas no es completa (aproximadamente 60 %). La brinzolamida se elimina principalmente por vía renal (aproximadamente 60 %). Casi el 20 % de la dosis se recupera en la orina en forma de metabolito. La brinzolamida y la N-desetilbrinzolamida son los componentes principales excretados en la orina, junto con trazas (< 1 %) de los metabolitos N-desmetoxipropilo y O-desmetilo.

En estudios farmacocinéticos, voluntarios sanos recibieron brinzolamida oralmente a una dosis de 1 mg en cápsulas dos veces al día durante 32 semanas. Para evaluar el grado de inhibición sistémica de la AC, se midió la actividad de la AC en los eritrocitos.

La saturación de la AC-II eritrocitaria por brinzolamida se alcanzó en 4 semanas (la concentración fue de aproximadamente 20 µM). La N-desetilbrinzolamida se acumuló en los eritrocitos hasta alcanzar concentraciones estables comprendidas entre 6 y 30 µM, tras 20-28 semanas. La inhibición de la actividad total de la AC-II eritrocitaria en estado estable fue aproximadamente del 70-75 %.

A pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-60 ml/min) se les administró oralmente 1 mg de brinzolamida dos veces al día durante 54 semanas. La concentración de brinzolamida en eritrocitos a las 4 semanas osciló entre 20 y 40 µM. En estado estable, las concentraciones de brinzolamida y su metabolito en eritrocitos oscilaron entre 22-46,1 µM y 17,1-88,6 µM, respectivamente.

Al disminuir el aclaramiento de creatinina, las concentraciones de N-desetilbrinzolamida en eritrocitos aumentaron y la actividad total de la AC en eritrocitos disminuyó, pero las concentraciones de brinzolamida en eritrocitos y la actividad de la AC-II permanecieron sin cambios. En pacientes con insuficiencia renal grave, la inhibición de la actividad total de la AC fue mayor, aunque inferior al 90 % en estado estable.

En estudios con administración local en el ojo, las concentraciones de brinzolamida en eritrocitos en estado estable fueron similares a las observadas con la administración oral, pero las concentraciones de N-desetilbrinzolamida fueron más bajas. La actividad de la anhidrasa carbónica fue aproximadamente del 40-70 % respecto a su nivel inicial.

Características clínicas.

Indicaciones.

Brisal® está indicado para reducir la presión intraocular elevada en:

• hipertensión ocular,
• glaucoma de ángulo abierto,
• como terapia monovalente en adultos no respondedores a los betabloqueadores,
• en adultos para los que los betabloqueadores estén contraindicados, o como terapia adicional al tratamiento con betabloqueadores u análogos de las prostaglandinas.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro componente del medicamento.
• Hipersensibilidad conocida a las sulfonamidas (ver también la sección «Precauciones y advertencias»).
• Insuficiencia renal grave.
• Acidosis hipercrémica.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios específicos sobre la interacción de brinzolamida con otros medicamentos. En estudios clínicos, la brinzolamida se ha utilizado en combinación con análogos de prostaglandinas y timolol en forma de gotas oculares, sin evidencia de interacciones adversas. Durante la terapia combinada para el glaucoma, no se ha evaluado la interacción entre brinzolamida y miorreláxicos o agonistas de los receptores adrenérgicos.

La brinzolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica, y aunque se administra localmente, se absorbe sistémicamente. Se han notificado alteraciones del equilibrio ácido-base tras la administración oral de inhibidores de la anhidrasa carbónica. Este efecto debe tenerse en cuenta en pacientes que reciben Brisal®.

Los isoenzimas del citocromo P450 responsables del metabolismo de la brinzolamida son CYP3A4 (principal), CYP2A6, CYP2C8 y CYP2C9. Se espera que los inhibidores de CYP3A4, tales como ketoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir y troleandomicina, inhiban el metabolismo de la brinzolamida por la enzima CYP3A4. Se debe tener precaución al administrar conjuntamente inhibidores de CYP3A4. Dado que la brinzolamida se elimina principalmente por vía renal, su acumulación es poco probable. La brinzolamida no es un inhibidor de los isoenzimas del citocromo P450.

Características de uso.

Acción sistémica

Brisal® es un inhibidor de la anhidrasa carbónica del grupo de los sulfonamidas y, aunque se administra localmente, es absorbido sistémicamente. Cuando se aplica localmente, pueden presentarse los mismos efectos adversos característicos de las sulfonamidas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET). Durante el tratamiento con gotas oftálmicas Brisal®, los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de reacciones adversas y sobre la necesidad de controlar cuidadosamente cualquier reacción cutánea. Si aparecen signos de reacciones adversas graves o de hipersensibilidad, se debe suspender el uso del medicamento.

Se han notificado alteraciones del equilibrio ácido-base tras la administración oral de inhibidores de la anhidrasa carbónica. Dado que existe el riesgo de desarrollar acidosis metabólica, el medicamento debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de afectación renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

No se ha estudiado la administración de brinzolamida a recién nacidos prematuros (menos de 36 semanas de gestación) ni a recién nacidos menores de 1 semana de edad. En pacientes con un grado significativo de inmadurez tubular renal o anomalías tubulares, la brinzolamida solo debe administrarse tras una evaluación adecuada de la relación riesgo-beneficio, debido al posible riesgo de acidosis metabólica.

Los inhibidores orales de la anhidrasa carbónica pueden deteriorar la capacidad para realizar tareas que requieran concentración mental y/o coordinación física. Dado que Brisal® es absorbido sistémicamente, tales efectos también podrían presentarse tras su administración local.

Uso concomitante

En pacientes que reciben inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral y Brisal®, existe la posibilidad de que se intensifiquen los efectos adversos sistémicos conocidos de estos inhibidores. No se ha estudiado la administración concomitante de Brisal® con inhibidores de la anhidrasa carbónica orales; por lo tanto, no se recomienda esta combinación (ver también sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La brinzolamida se ha evaluado principalmente en combinación con timolol en el tratamiento combinado del glaucoma. Asimismo, se ha estudiado el efecto hipotensores intraoculares (TIO) de la brinzolamida en combinación con el análogo de prostaglandina travoprost en terapia combinada. No existen estudios a largo plazo sobre el uso de brinzolamida con travoprost como terapia combinada (ver sección «Farmacodinámica»).

Existe una experiencia limitada en el uso de brinzolamida para el tratamiento de pacientes con glaucoma pseudoexfoliativo y glaucoma pigmentario. Se recomienda tratar a estos pacientes con precaución y controlar cuidadosamente la presión intraocular. No se han realizado estudios sobre el uso de brinzolamida en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado, por lo que no se recomienda su uso en estos pacientes.

No se han realizado estudios sobre el posible efecto de la brinzolamida sobre la función del endotelio corneal en pacientes con córnea dañada (especialmente en pacientes con baja densidad de células endoteliales). No se ha estudiado directamente el efecto del medicamento en pacientes que usan lentes de contacto, por lo que se recomienda una vigilancia cuidadosa durante el tratamiento con brinzolamida en estos pacientes, ya que los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden afectar la hidratación corneal, y el uso simultáneo de lentes de contacto podría aumentar el riesgo de daño corneal. Se recomienda una supervisión cuidadosa en pacientes con lesiones corneales, como en casos de diabetes mellitus o distrofia corneal.

El cloruro de benzalconio, comúnmente utilizado como conservante en medicamentos oftálmicos, puede provocar queratopatía punteada y/o queratopatía ulcerosa tóxica. Dado que Brisal® contiene cloruro de benzalconio, se requiere un control cuidadoso en caso de tratamiento frecuente o prolongado, especialmente en pacientes con ojo seco o lesiones corneales.

No se ha estudiado el uso de brinzolamida en pacientes que usan lentes de contacto. Brisal® contiene cloruro de benzalconio, que puede causar irritación ocular y, se sabe, decolora los lentes de contacto blandos. Se debe evitar el contacto con lentes de contacto blandos. Los pacientes deben ser advertidos de que deben retirar sus lentes de contacto antes de aplicar las gotas oftálmicas Brisal® y esperar 15 minutos tras la instilación antes de volver a colocarlos.

Los efectos tras la interrupción del tratamiento con Brisal® no han sido estudiados; se espera que la reducción de la presión intraocular persista durante 5-7 días tras la suspensión.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos o son limitados los datos sobre el uso oftálmico de brinzolamida en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado un efecto tóxico sobre la función reproductiva tras la administración sistémica (ver también sección «Propiedades farmacológicas»). No se debe administrar Brisal® durante el embarazo ni a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Lactancia

No se sabe si la brinzolamida/metabolitos penetran en la leche materna tras la administración oftálmica local. Los estudios en animales han mostrado que la brinzolamida penetra en mínima cantidad en la leche materna tras la administración oral.

No puede descartarse el riesgo para recién nacidos y lactantes. Se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia, o interrumpir o suspender el tratamiento con Brisal®, considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la madre.

Función reproductiva

No se han observado efectos de la brinzolamida sobre la función reproductiva en estudios realizados en animales. No se han realizado estudios sobre el posible efecto de la brinzolamida sobre la función reproductiva humana tras su uso local en oftalmología.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria.

Brisal® tiene un efecto mínimo sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

La visión borrosa temporal u otros trastornos visuales pueden afectar negativamente la capacidad para conducir un automóvil o manejar maquinaria (ver también sección «Características de uso»). Si aparece visión borrosa tras la instilación, el paciente debe esperar hasta que la visión se recupere antes de conducir o manejar maquinaria.

Los inhibidores orales de la anhidrasa carbónica pueden deteriorar la capacidad para realizar actividades que requieran concentración mental y/o coordinación física (ver también secciones «Características de uso» y «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

Cuando se utiliza Brizal® como monoterapia o terapia adyuvante, la dosis recomendada es de 1 gota en la bolsa conjuntival del ojo (ojos) afectado(s) 2 veces al día. En algunos pacientes puede lograrse un mejor efecto administrando 1 gota 3 veces al día.

Si se sustituye otro medicamento oftálmico antiglaucomatoso por Brizal®, se debe interrumpir el uso del otro medicamento y comenzar con Brizal® al día siguiente.

Si se utilizan varios medicamentos oftálmicos de forma local, el intervalo entre sus aplicaciones debe ser de al menos 5 minutos. Las pomadas oculares deben aplicarse al final.

Si se omite una dosis, el tratamiento debe continuar según la pauta establecida. La dosis no debe exceder de 1 gota en el ojo (ojos) afectado(s) 3 veces al día.

Vía de administración

Para uso oftálmico.

Se recomienda presionar suavemente sobre la región del conducto nasolagrimal o cerrar suavemente los párpados tras instilar las gotas. Esto reduce la absorción sistémica del fármaco administrado en el ojo y disminuye la probabilidad de efectos adversos sistémicos.

Debe agitarse bien el frasco antes de usarlo. Para evitar la contaminación del borde del gotero y del contenido del frasco, debe tenerse precaución y no tocar los párpados ni superficies adyacentes u otras con la punta del frasco gotero. El frasco debe mantenerse bien cerrado durante su almacenamiento.

Grupos de pacientes especiales

Uso en pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Uso en caso de alteraciones de la función hepática y renal

No se ha estudiado el uso de brinzolamida en pacientes con insuficiencia hepática, por lo tanto, el medicamento no se recomienda para el tratamiento de estos pacientes.

No se han realizado estudios sobre el uso de brinzolamida en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) ni en pacientes con acidosis hipercrémica. Dado que la brinzolamida y su metabolito principal se excretan principalmente por los riñones, Brizal® está contraindicado en el tratamiento de estos pacientes (véase también la sección «Contraindicaciones»).

Niños

La eficacia y seguridad del tratamiento con Brizal® en pacientes menores de 18 años no han sido establecidas. Los datos disponibles sobre su uso en esta categoría de pacientes se presentan en las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinamia». No se recomienda el uso de Brizal® en niños.

Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

El tratamiento en caso de sobredosis debe ser sintomático y de soporte. Pueden presentarse alteraciones electrolíticas, acidosis y posibles manifestaciones a nivel del sistema nervioso. Se debe controlar los niveles séricos de electrolitos (especialmente potasio) y el pH sanguíneo.

Reacciones adversas.

En estudios clínicos realizados con la participación de 2732 pacientes que utilizaron brinzolamida como tratamiento monoterápico o en combinación con maleato de timolol al 5 mg/ml, los efectos adversos más frecuentemente notificados asociados con el uso del medicamento fueron: disgeusia 6,0 % (sabor amargo o sabor anómalo, véase la descripción a continuación) y visión borrosa transitoria (5,4 %) tras la instilación, que duraba desde unos segundos hasta varios minutos (véase también la sección «Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria»).

Las reacciones adversas indicadas a continuación se evaluaron como relacionadas con la administración del medicamento y se clasificaron de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) o desconocidas (la evaluación no es posible con base en los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La información sobre reacciones adversas se obtuvo de estudios clínicos y de notificaciones espontáneas durante el período poscomercialización.

En estudios clínicos con colirios de brinzolamida, se han notificado frecuentemente efectos adversos sistémicos como disgeusia (sabor amargo o inusual en la boca tras la instilación). Es muy probable que este efecto se deba al paso de los colirios a la nasofaringe a través del conducto nasolagrimal. La compresión en la zona del orificio nasolagrimal o el cierre firme de los párpados tras la instilación pueden reducir la probabilidad de esta reacción (véase también la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

La brinzolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica del grupo de las sulfonamidas que se absorbe sistémicamente. En general, con el uso de inhibidores sistémicos de la anhidrasa carbónica pueden presentarse efectos adversos gastrointestinales y neurológicos, así como alteraciones hematológicas, renales y metabólicas. Los mismos tipos de efectos adversos asociados con los inhibidores de la anhidrasa carbónica administrados por vía oral pueden ocurrir también con su uso tópico.

No se han observado efectos adversos inesperados durante la terapia combinada con colirios de brinzolamida y travoprost administrados simultáneamente. Los efectos adversos observados durante el tratamiento combinado fueron los mismos que se presentaron con cada uno de los medicamentos por separado.

Niños

Durante estudios clínicos de corta duración, aproximadamente el 12,5 % de los niños presentaron reacciones adversas relacionadas con el uso de este medicamento, la mayoría de las cuales fueron reacciones oculares locales leves y no graves, como hiperemia conjuntival, irritación ocular, secreción ocular y lagrimeo aumentado (véase la sección «Farmacodinamia»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Tras la autorización del medicamento, es importante notificar cualquier reacción adversa sospechosa. Esto permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 2 años.

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Período de validez tras la primera apertura del frasco: 28 días.

Condiciones de almacenamiento.

Mantener en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 5 ml en frasco. 1 frasco por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmak».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle Kirilovskaia, 74, 04080, Kiev, Ucrania.