Brizal®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BRIZAL® (BRIZAL)

Composizione:

Principio attivo: brinzolamide;

1 ml di medicinale contiene 10 mg di brinzolamide, calcolati come sostanza secca al 100%;

Eccipienti: tiloxapol, carbomer (Carbopol 974P), edetato disodico, cloruro di benzalconio, mannitolo (E 421), cloruro di sodio, soluzione 1 M di idrossido di sodio o soluzione 1 M di acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Collirio, sospensione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: sospensione bianca o quasi bianca e omogenea.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti utilizzati in oftalmologia. Farmaci antiglaucomatosi e agenti miotici. Inibitori dell'anidrasi carbonica. Codice ATC S01EC04.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

L’anidrasi carbonica (AC) è un enzima presente in molti tessuti dell’organismo umano, compresi quelli dell’occhio. L’anidrasi carbonica catalizza la reazione reversibile di idratazione della anidride carbonica e di disidratazione dell’acido carbonico.

L’inibizione dell’anidrasi carbonica nel corpo ciliare dell’occhio riduce la secrezione dell’umore acqueo, rallentando principalmente la formazione di ioni bicarbonato con conseguente riduzione del trasporto di sodio e di liquido. Di conseguenza, si verifica una riduzione della pressione intraoculare (PIO), che rappresenta il principale fattore di rischio nel processo patogenetico del danno al nervo ottico e della perdita del campo visivo dovuta al glaucoma. Brinzolamide è un inibitore dell’anidrasi carbonica di tipo II (AC-II), l’isoenzima predominante nell’occhio, con valori in vitro di IC50 = 3,2 nM e Ki = 0,13 nM nei confronti dell’AC-II.

Nel contesto di una terapia combinata con un analogo delle prostaglandine, travoprost, è stato studiato l’effetto di riduzione della PIO con brinzolamide. Dopo 4 settimane di trattamento con travoprost, i pazienti con PIO ≥ 19 mmHg sono stati randomizzati a ricevere aggiuntivamente brinzolamide o timololo. È stata osservata una ulteriore riduzione media giornaliera della PIO compresa tra 3,2 e 3,4 mmHg nel gruppo trattato con brinzolamide e tra 3,2 e 4,2 mmHg nel gruppo trattato con timololo. Nei gruppi trattati con la combinazione brinzolamide-travoprost, le reazioni avverse oftalmiche più comuni erano di grado lieve e correlate principalmente a segni di irritazione locale. Gli effetti indesiderati erano moderati e in generale non hanno influenzato la decisione di interrompere la partecipazione allo studio (vedere anche la sezione «Effetti indesiderati»).

È stato condotto uno studio clinico su 32 bambini di età inferiore a 6 anni con diagnosi di glaucoma o ipertensione oculare. Alcuni pazienti non avevano ricevuto in precedenza trattamenti per la PIO, mentre altri erano già in terapia con farmaci per ridurre la PIO. I pazienti già in trattamento per ridurre la PIO non hanno interrotto la terapia prima dell’inizio della monoterapia con brinzolamide.

Sulla base dei tradizionali studi preclinici di sicurezza, tossicità da somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno, non è stato identificato alcun rischio particolare per l’uomo con l’uso di brinzolamide.

Negli studi di tossicità riproduttiva su conigli, la somministrazione orale di brinzolamide fino a 6 mg/kg/die (125 volte superiore alla dose terapeutica raccomandata per uso oftalmico) non ha evidenziato alcun effetto sullo sviluppo fetale, nonostante un significativo effetto tossico sulla madre. Studi simili condotti su ratti hanno rilevato una lieve riduzione dell’osseificazione delle ossa craniche e dello sterno nei feti delle femmine trattate con brinzolamide a 18 mg/kg/die (375 volte superiore alla dose terapeutica raccomandata per uso oftalmico), ma non nelle femmine trattate con 6 mg/kg/die. Tali risultati sono stati ottenuti a dosi che hanno causato acidosi metabolica, riduzione dell’aumento di peso corporeo delle madri e riduzione del peso fetale. È stata osservata una riduzione del peso fetale dose-dipendente nelle femmine che hanno ricevuto brinzolamide per via orale: una riduzione lieve (circa 5-6%) alla dose di 2 mg/kg/die e fino al 14% alla dose di 18 mg/kg/die. Durante l’allattamento, la dose senza effetti avversi osservati sul feto è stata di 5 mg/kg/die.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione locale nell’occhio, brinzolamide viene assorbita nel circolo sistemico. Grazie alla sua elevata affinità per l’AC-II, brinzolamide penetra attivamente nei globuli rossi (eritrociti) e mostra un lungo emivita nel sangue (in media circa 24 settimane). Nella pratica clinica è stato osservato il metabolita N-desetilbrinzolamide, che si lega anch’esso all’AC e si accumula negli eritrociti. Questo metabolita si lega principalmente all’AC-I in presenza di brinzolamide. Le concentrazioni plasmatiche sia di brinzolamide che di N-desetilbrinzolamide sono basse, generalmente inferiori ai limiti di quantificazione (< 7,5 ng/ml).

Il legame alle proteine plasmatiche non è completo (circa il 60%). Brinzolamide viene eliminata principalmente attraverso i reni (circa il 60%). Circa il 20% della dose è stata ritrovata nell’urina sotto forma di metabolita. Brinzolamide e N-desetilbrinzolamide sono i componenti principali eliminati con le urine, insieme a tracce (< 1%) dei metaboliti N-desmetossipropil e O-desmetil.

Negli studi farmacocinetici, volontari sani hanno ricevuto brinzolamide per via orale 1 mg in capsule due volte al giorno per 32 settimane. Per valutare il livello di inibizione sistemica dell’AC è stata misurata l’attività dell’AC negli eritrociti.

La saturazione dell’AC-II negli eritrociti da parte di brinzolamide è stata raggiunta entro 4 settimane (concentrazione di circa 20 µM). Il metabolita N-desetilbrinzolamide si è accumulato negli eritrociti fino al raggiungimento di una concentrazione stabile compresa tra 6 e 30 µM entro 20-28 settimane. L’inibizione dell’attività totale dell’AC-II negli eritrociti a regime stabile è stata di circa il 70-75%.

Pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min) hanno ricevuto per via orale 1 mg di brinzolamide due volte al giorno per 54 settimane. La concentrazione di brinzolamide negli eritrociti dopo 4 settimane era compresa tra 20 e 40 µM. A regime stabile, le concentrazioni di brinzolamide e del suo metabolita negli eritrociti erano comprese rispettivamente tra 22 e 46,1 µM e tra 17,1 e 88,6 µM.

Con il ridursi del clearance della creatinina, le concentrazioni di N-desetilbrinzolamide negli eritrociti aumentavano e l’attività totale dell’AC negli eritrociti diminuiva, mentre le concentrazioni di brinzolamide negli eritrociti e l’attività dell’AC-II rimanevano invariate. Nei pazienti con insufficienza renale grave, l’inibizione dell’attività totale dell’AC era maggiore, sebbene inferiore al 90% a regime stabile.

Negli studi con applicazione locale nell’occhio, le concentrazioni di brinzolamide negli eritrociti a regime stabile erano simili a quelle osservate con la somministrazione orale, ma le concentrazioni di N-desetilbrinzolamide erano inferiori. L’attività dell’anidrasi carbonica era circa il 40-70% rispetto al livello iniziale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Brizal® è indicato per ridurre la pressione intraoculare elevata in caso di:

• ipertensione oculare,
• glaucoma ad angolo aperto,
• come terapia monointervento in pazienti adulti non responsivi ai beta-bloccanti,
• in pazienti adulti ai quali i beta-bloccanti sono controindicati, oppure come terapia aggiuntiva in associazione a beta-bloccanti o analoghi delle prostaglandine.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro componente del medicinale.
• Ipersensibilità nota ai sulfonamidi (vedere anche il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).
• Insufficienza renale grave.
• Acidosi iperclorémica.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi specifici sull’interazione del brinzolamide con altri medicinali. Durante gli studi clinici, la brinzolamide è stata somministrata in associazione ad analoghi delle prostaglandine e al timololo sotto forma di collirio, senza evidenziare interazioni sfavorevoli. L’interazione tra brinzolamide e miotici o agonisti dei recettori adrenergici non è stata valutata durante la terapia combinata per il glaucoma.

La brinzolamide è un inibitore della carbonico anidrasi; anche se somministrata per via topica, viene assorbita a livello sistemico. Sono stati riportati squilibri nell’equilibrio acido-base dopo somministrazione orale di inibitori della carbonico anidrasi. Tale effetto deve essere preso in considerazione nei pazienti che assumono Brizal®.

Gli isoenzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo della brinzolamide sono principalmente CYP3A4, nonché CYP2A6, CYP2C8 e CYP2C9. Si prevede che inibitori del CYP3A4 come chetocanazolo, itraconazolo, clotrimazolo, ritonavir e troleandomicina inibiscano il metabolismo della brinzolamide mediato dal CYP3A4. È pertanto necessario prestare cautela nell’uso concomitante di inibitori del CYP3A4. Poiché la brinzolamide è eliminata principalmente attraverso i reni, l’accumulo è improbabile. La brinzolamide non è un inibitore degli isoenzimi del citocromo P450.

Caratteristiche d'uso.

Azione sistemica

Brizal® è un inibitore della carbonico anidrasi del gruppo dei sulfonamidi e, sebbene venga applicato localmente, viene assorbito a livello sistemico. Anche con l'applicazione locale possono insorgere le stesse reazioni avverse tipiche dei sulfonamidi, compresi il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la necrolisi epidermica tossica (TEN). Durante il trattamento con colliri Brizal® i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle reazioni avverse e sulla necessità di monitorare attentamente le reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni di reazioni avverse gravi o di ipersensibilità, l'uso del medicinale deve essere interrotto.

Sono stati riportati disturbi dell'equilibrio acido-base con l'uso orale di inibitori della carbonico anidrasi. Poiché esiste il rischio di sviluppare acidosi metabolica, il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di compromissione renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'uso di brinzolamide nei neonati pretermine (meno di 36 settimane di gestazione) o nei neonati di età inferiore a 1 settimana non è stato studiato. Nei pazienti con un grado significativo di immaturità dei tubuli renali o con anomalie tubulari, la brinzolamide può essere utilizzata solo dopo un'adeguata valutazione del rapporto rischio-beneficio, poiché esiste un possibile rischio di acidosi metabolica.

Gli inibitori della carbonico anidrasi somministrati per via orale possono compromettere la capacità di eseguire compiti che richiedono concentrazione mentale e/o coordinazione fisica. Brizal® viene assorbito a livello sistemico, pertanto tali effetti possono verificarsi anche con l'uso topico.

Uso concomitante

Nei pazienti che assumono inibitori della carbonico anidrasi per via orale e Brizal®, esiste la possibilità di un potenziamento delle note reazioni avverse sistemiche degli inibitori della carbonico anidrasi. L'uso concomitante di Brizal® e inibitori della carbonico anidrasi per uso orale non è stato studiato, pertanto tale associazione non è raccomandata (vedere anche sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La brinzolamide è stata principalmente valutata in associazione con timololo nel trattamento combinato del glaucoma. Inoltre, è stato studiato l'effetto ipotensivo intraoculare della brinzolamide in combinazione con il travoprost, un analogo delle prostaglandine, nel trattamento combinato. Studi a lungo termine sull'uso combinato di brinzolamide e travoprost non sono disponibili (vedere sezione «Farmacodinamica»).

L'esperienza nell'uso della brinzolamide per il trattamento di pazienti con glaucoma pseudo-esfoliativo e glaucoma pigmentario è limitata. Si raccomanda di trattare tali pazienti con cautela e di monitorare attentamente la pressione intraoculare. Non sono stati condotti studi sull'uso della brinzolamide nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, pertanto l'uso del medicinale in questi pazienti non è raccomandato.

Non sono stati condotti studi sul possibile effetto della brinzolamide sulla funzione dell'endotelio corneale in pazienti con cornea danneggiata (in particolare in pazienti con basso numero di cellule endoteliali). Non è stato effettuato uno studio diretto dell'effetto del medicinale in pazienti portatori di lenti a contatto; pertanto, si raccomanda un monitoraggio attento in questi pazienti durante l'uso della brinzolamide, poiché gli inibitori della carbonico anidrasi possono influenzare l'idratazione della cornea e l'uso contemporaneo di lenti a contatto può aumentare il rischio di danno corneale. Si raccomanda un monitoraggio attento nei pazienti con danni corneali, ad esempio in caso di diabete mellito o distrofia corneale.

Il cloruro di benzalconio, comunemente usato come conservante nei medicinali oftalmici, può causare cheratopatia puntiforme e/o cheratopatia ulcerativa tossica. Poiché Brizal® contiene cloruro di benzalconio, è necessario un controllo accurato nei pazienti con occhio secco o con danni corneali in caso di trattamento frequente o prolungato.

L'uso della brinzolamide in pazienti portatori di lenti a contatto non è stato studiato. Brizal® contiene cloruro di benzalconio, che può causare irritazione oculare e, come noto, decolorare le lenti a contatto morbide. È necessario evitare il contatto con le lenti a contatto morbide. I pazienti devono essere informati che devono rimuovere le lenti a contatto prima dell'applicazione dei colliri Brizal® e attendere 15 minuti dopo l'instillazione prima di reinserire le lenti a contatto.

Gli effetti legati all'interruzione del trattamento con Brizal® non sono stati studiati; si prevede che la riduzione della pressione intraoculare persista per 5-7 giorni dopo l'interruzione.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso oftalmico della brinzolamide in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Studi sugli animali hanno dimostrato effetti tossici sulla funzione riproduttiva dopo somministrazione sistemica (vedere anche sezione «Proprietà farmacologiche»). Brizal® non deve essere somministrato durante la gravidanza e alle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Allattamento

Non è noto se la brinzolamide/i suoi metaboliti passino nel latte materno dopo applicazione oftalmica locale. Studi sugli animali hanno mostrato che la brinzolamide passa in minima quantità nel latte materno dopo somministrazione orale.

Non può essere escluso un rischio per i neonati e i lattanti. È necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/sospendere la terapia con Brizal®, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il neonato e del beneficio della terapia per la madre.

Funzione riproduttiva

Nessun effetto della brinzolamide sulla funzione riproduttiva è stato osservato negli studi sugli animali. Non sono stati condotti studi sull'eventuale effetto della brinzolamide sulla funzione riproduttiva nell'uomo con applicazione topica in oftalmologia.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Brizal® ha un'influenza minima sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Un annebbiamento temporaneo della vista o altri disturbi visivi possono influire negativamente sulla capacità di guidare o usare macchinari (vedere anche sezione «Caratteristiche d'uso»). Se si verifica annebbiamento visivo dopo l'instillazione, il paziente deve attendere finché la vista non si sia ripristinata prima di guidare o usare macchinari.

Gli inibitori della carbonico anidrasi per via orale possono compromettere la capacità di svolgere attività che richiedono concentrazione mentale e/o coordinazione fisica (vedere anche sezioni «Caratteristiche d'uso» e «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia di somministrazione

Quando BRIZAL® viene utilizzato come terapia monodose o terapia aggiuntiva, la dose è di 1 goccia nel sacco congiuntivale dell'occhio (o degli occhi) affetto, 2 volte al giorno. In alcuni pazienti, si potrebbe ottenere un miglior risultato con l'applicazione di 1 goccia 3 volte al giorno.

Nel caso di sostituzione di un altro farmaco antiglaucomatoso oftalmico con BRIZAL®, si deve interrompere l'uso del farmaco precedente e iniziare BRIZAL® a partire dal giorno successivo.

Se si utilizzano più farmaci oftalmici locali, l'intervallo tra le somministrazioni deve essere di almeno 5 minuti. Gli unguenti oftalmici devono essere applicati per ultimi.

Se si dovesse saltare una dose, si deve continuare il trattamento applicando la dose successiva secondo lo schema previsto. La dose non deve superare 1 goccia nell'occhio (o negli occhi) affetto, 3 volte al giorno.

Modalità di somministrazione

Per uso oftalmico.

Si raccomanda di premere delicatamente nell'area del dotto lacrimale nasale o chiudere con attenzione le palpebre dopo l'applicazione delle gocce. Questo riduce l'assorbimento sistemico del farmaco instillato nell'occhio, diminuendo la probabilità di effetti indesiderati sistemici.

Agitare bene il flacone prima dell'uso. Per prevenire contaminazioni del bordo del contagocce e del contenuto del flacone, è necessario prestare attenzione a non toccare palpebre, aree adiacenti o altre superfici con l'estremità del flacone contagocce. Il flacone deve essere mantenuto ben chiuso durante lo stoccaggio.

Popolazioni speciali

Uso negli anziani

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani.

Uso in caso di compromissione epatica e renale

L'uso di brinzolamide nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica non è stato studiato; pertanto, il farmaco non è raccomandato per il trattamento di tali pazienti.

Non sono stati condotti studi sull'uso di brinzolamide nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) o nei pazienti con acidosi ipercloremica. Poiché brinzolamide e il suo metabolita principale sono eliminati principalmente attraverso i reni, BRIZAL® è controindicato nel trattamento di questi pazienti (vedere anche la sezione «Controindicazioni»).

Pediatria

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di BRIZAL® nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sull'uso in questa categoria di pazienti sono riportati nelle sezioni «Informazioni particolari di impiego» e «Farmacodinamica». L'uso di BRIZAL® nei bambini non è raccomandato.

Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Il trattamento in caso di sovradosaggio deve essere sintomatico e di supporto. Potrebbero verificarsi squilibri elettrolitici, acidosi e possibili manifestazioni a carico del sistema nervoso. È necessario monitorare i livelli sierici degli elettroliti (in particolare il potassio) e il pH ematico.

Effetti indesiderati

Negli studi clinici condotti su 2732 pazienti che assumevano brinzolamide come monoterapia o in associazione con malato di timololo allo 0,5 %, gli effetti indesiderati più comuni riportati correlati all'uso del medicinale sono stati: disgeusia nel 6,0 % dei casi (gusto amaro o alterato, vedere descrizione riportata di seguito) e offuscamento temporaneo della vista (5,4 %) dopo l'instillazione, che durava da alcuni secondi a pochi minuti (vedere anche il paragrafo «Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o di macchinari»).

Le reazioni avverse riportate qui di seguito sono state valutate come correlate all'assunzione del medicinale e classificate secondo la seguente frequenza: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100 fino a <1/10), non frequenti (≥1/1000 fino a <1/100), rari (≥1/10000 fino a <1/1000), molto rari (<1/10000) e non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Le informazioni sulle reazioni avverse sono state ottenute da studi clinici e da segnalazioni spontanee nel periodo post-marketing.

Nei trial clinici con colliri a base di brinzolamide, è stata spesso riportata una reazione avversa sistemica rappresentata da disgeusia (gusto amaro o insolito in bocca dopo l’applicazione). Tale effetto è molto probabilmente dovuto al passaggio del collirio nella faringe attraverso il dotto nasolacrimale. La compressione nell’area dell’apertura del dotto nasolacrimale o la chiusura ferma delle palpebre dopo l’applicazione possono ridurre la probabilità di questa reazione (vedere anche la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

La brinzolamide è un inibitore della carbonicoanidrasi appartenente al gruppo dei sulfonamidi, che viene assorbito a livello sistemico. In generale, con l’uso di inibitori sistemici della carbonicoanidrasi, possono manifestarsi reazioni avverse a carico del sistema gastrointestinale e del sistema nervoso, nonché alterazioni ematologiche, renali e metaboliche. Anche con l’applicazione topica, possono verificarsi gli stessi tipi di reazioni avverse osservate con gli inibitori della carbonicoanidrasi somministrati per via orale.

Non sono state osservate reazioni avverse impreviste durante la terapia combinata con colliri a base di brinzolamide e travoprost. Le reazioni avverse osservate con il trattamento combinato erano già state segnalate con l’uso di ciascun farmaco singolarmente.

Bambini

Durante studi clinici di breve durata, circa il 12,5% dei bambini ha manifestato reazioni avverse legate all’uso di questo medicinale, la maggior parte delle quali erano reazioni oftalmiche locali lievi e non gravi, come iperemia congiuntivale, irritazione oculare, secrezione oculare e lacrimazione aumentata (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

Dopo l’autorizzazione del medicinale, è importante segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Questo consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti sanitari di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 2 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Durata della validità dopo l’apertura del flacone: 28 giorni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 5 ml in un flacone. 1 flacone per confezione.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. A.T. «Farmak».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 74.