Бринтелликс

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Бринтелликс (Brintellix®)

Состав:

действующее вещество: вортиоксетин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг или 10 мг вортиоксетина в виде гидробромида вортิоксетина;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 400, диоксид титана (Е 171); таблетки 5 мг: оксид железа красный (Е 172); таблетки 10 мг: оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг: розовые, каплевидной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с символами «TL» с одной стороны и «5» — с другой;

таблетки 10 мг: желтые, каплевидной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с символами «TL» с одной стороны и «10» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антидепрессанты. Код АТС N06A X26.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Механизм действия вортиоксетина, по-видимому, связан с его мультимодальной активностью, представляющей собой сочетание двух фармакологических механизмов: прямой модуляции активности рецепторов и ингибирования серотонинового транспортера (5-НТ). Доклинические данные показывают, что вортиоксетин является антагонистом рецепторов 5-НТ3, 5-HT7 и 5-HT1D, частичным агонистом рецепторов 5-HT1B, агонистом рецепторов 5-HT1A и ингибитором 5-HT-транспортера, вызывая модуляцию нейротрансмиссии в нескольких системах, включая серотониновую, норадренергическую, допаминергическую, гистаминовую, холинергическую, ГАМК-ергическую и глутаматергическую. Такая мультимодальная активность, по-видимому, обеспечивает антидепрессивные и анксиолитические эффекты, а также улучшение когнитивных функций, обучения и памяти в условиях доклинических исследований вортіоксетина. Кроме того, доклинические исследования указывают, что вортіоксетин не вызывает сексуальной дисфункции. Точный вклад каждого компонента этого механизма в наблюдаемый фармакодинамический профиль остаётся неясным, поэтому при экстраполяции доклинических данных особого внимания требует непосредственно пациент.

Были проведены два клинических исследования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием лигандов 5-НТ-рецепторов (11C-MADAM или 11C-DASB) для количественной оценки захвата 5-НТ-рецепторов в головном мозге при различных уровнях доз.

Установлено, что захват серотонинового транспортера составлял приблизительно 50 % при суточной дозе вортіоксетина 5 мг, 65 % при суточной дозе вортіоксетина 10 мг и более 80 % при суточной дозе вортіоксетина 20 мг.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность применения вортіоксетина изучались в ряде клинических исследований, включавших более 6700 пациентов, из которых более 3700 пациентов участвовали в краткосрочных (≤12 недель) исследованиях при большом депрессивном расстройстве (БДР). Было проведено двенадцать двойных слепых плацебо-контролируемых 6/8-недельных исследований с применением фиксированных доз с целью определения краткосрочной эффективности вортіоксетина при БДР у взрослых пациентов (включая пациентов пожилого возраста). Эффективность вортіоксетина была продемонстрирована по меньшей мере в группе применения одной дозы в 9 из 12 исследований, где было показано изменение как минимум на 2 балла по сравнению с плацебо по шкалам оценки депрессии Монтгомери–Асберг (MADRS) и Гамильтона (HAM-D24). Это клинически подтверждалось количеством пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии, а также улучшением по шкале общего клинического впечатления (CGI-I). Эффективность вортіоксетина возрастала при увеличении дозы.

Эффективность отдельных исследований подтверждена метаанализом (MMRM) средних изменений общего балла по шкале MADRS за 6/8 недель краткосрочных плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых. По результатам метаанализа этих исследований, различия по сравнению с плацебо были статистически значимыми: -2,3 балла (р = 0,007); -3,6 балла (р <0,001); -4,6 балла (р <0,001) при дозах 5, 10 и 20 мг/сут соответственно; при дозе 15 мг/сут статистически значимые различия с плацебо были достигнуты по данным метаанализа, однако средние различия по сравнению с плацебо составили -2,6 балла. Эффективность вортіоксетина подтверждается также в сводном анализе, в котором доля респондеров составила от 46% до 49% при применении вортіоксетина по сравнению с 34% при применении плацебо (р <0,01; анализ NRI).

Кроме того, вортіоксетин в диапазоне доз 5–20 мг/сут продемонстрировал эффективность в отношении широкого спектра симптомов депрессии (оцененной по изменению баллов по всем отдельным подшкалам MADRS).

Эффективность вортіоксетина в дозах 10 или 20 мг/сут была также показана в 12-недельном двойном слепом исследовании с изменяемыми дозами и сравнением с агомелатином в дозах 25 или 50 мг/сут у пациентов с БДР. Вортіоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество над агомелатином по общему баллу шкалы MADRS, что было клинически значимо, а также по количеству пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии, и улучшению по шкале CGI-I.

Поддерживающая терапия

Устойчивость антидепрессивного эффекта при поддерживающей терапии показана в исследовании профилактики рецидивов. Пациенты, находившиеся в ремиссии после начальной терапии вортіоксетином в ходе 12-недельного открытого исследования, были рандомизированы в группы вортіоксетина 5 или 10 мг/сут или плацебо и наблюдались на предмет возникновения рецидивов в течение двойного слепого наблюдения продолжительностью не менее 24 недель (от 24 до 64 недель). Вортіоксетин превосходил плацебо (р = 0,004) по основному критерию оценки — времени до рецидива БДР, с отношением рисков 2; это означает, что риск рецидива был в 2 раза выше в группе плацебо, чем в группе вортіоксетина.

Пациенты пожилого возраста

В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании с фиксированной дозой у пожилых пациентов с депрессией (≥65 лет, n = 452, из них 156 получали лечение вортіоксетином) вортіоксетин в дозе 5 мг/сут превосходил плацебо при оценке общего балла по шкалам MADRS и HAM-D24. Разница между вортіоксетином и плацебо составила 4,7 балла по шкале MADRS на 8-й неделе терапии (анализ MMRM).

Пациенты с тяжелой депрессией или высоким уровнем симптомов тревожности

Антидепрессантная эффективность была также продемонстрирована у пациентов с тяжелой депрессией (≥ 30 баллов по MADRS) и у депрессивных пациентов с высоким уровнем тревожных симптомов (≥ 20 баллов по HAM-A) в краткосрочных исследованиях с участием взрослых пациентов (средняя разница по сравнению с плацебо по шкале MADRS на 6-й и 8-й неделях варьировала от 2,8 до 7,3 баллов и от 3,6 до 7,3 баллов соответственно (анализ MMRM)). В отдельно проведенном исследовании с участием пожилых пациентов вортіоксетин показал свою эффективность и для этой группы пациентов. Устойчивость антидепрессивного эффекта у данной категории пациентов была также показана в долгосрочном исследовании профилактики рецидивов.

Влияние вортіоксетина на тест замены цифровых символов (Digit Symbol Substitution Test, DSST), оценку качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего (UPSA) (объективные показатели), а также количество баллов в опроснике для оценки субъективного дефицита (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) и количество баллов в опроснике для оценки когнитивного и физического функционирования (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (субъективные показатели).

Эффективность применения вортіоксетина (в дозе 5–20 мг/сут) пациентам с БДР была изучена в двух краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых и в одном — с участием пожилых пациентов.

Вортіоксетин статистически значимо влиял на DSST по сравнению с плацебо, при Δ = от 1,75 (р = 0,019) до 4,26 (р <0,0001) в двух исследованиях с участием взрослых и Δ = 2,79 (р = 0,023) в исследовании с участием пожилых пациентов. В метаанализе (ANCOVA, LOCF) среднего изменения количества правильных символов DSST по сравнению с исходным значением во всех трёх исследованиях вортіоксетин отличался от плацебо (р <0,05) при стандартизованной величине эффекта 0,35. При коррекции на изменение по шкале MADRS общее количество баллов в метаанализе тех же исследований показало, что вортіоксетин отличался от плацебо (р <0,05) при стандартизованной величине эффекта 0,24.

В одном исследовании оценивалось влияние вортіоксетина на функциональные возможности с помощью UPSA. Вортіоксетин статистически значимо отличался от плацебо с результатами 8 баллов для вортіоксетина против 5,1 балла для плацебо (р = 0,0003).

В одном исследовании вортіоксетин превосходил плацебо по субъективным показателям, измеренным с помощью PDQ, с результатами -14,6 для вортіоксетина и -10,5 для плацебо (р = 0,002). Вортіоксетин не отличался от плацебо по субъективным показателям, измеренным с помощью CPFQ, с результатами -8,1 для вортіоксетина против -6,9 для плацебо (р = 0,086).

Переносимость и безопасность

Безопасность и переносимость вортіоксетина в дозах 5–20 мг в сутки оценивались в краткосрочных и долгосрочных исследованиях.

Информация о нежелательных побочных реакциях представлена в разделе «Побочные реакции».

Вортіоксетин не увеличивал частоту бессонницы или сонливости по сравнению с плацебо.

В ходе краткосрочных и долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований последовательно оценивались возможные симптомы отмены после резкого прекращения лечения вортіоксетином. Не было выявлено клинически значимой разницы между вортіоксетином и плацебо по частоте и характеру симптомов отмены ни после краткосрочного (6–12 недель), ни после долгосрочного (24–64 недели) периода лечения.

Частота побочных реакций в виде сексуальных дисфункций, о которых сообщалось самостоятельно, была низкой и схожей с плацебо как в ходе краткосрочных, так и в ходе долгосрочных исследований применения вортіоксетина. В исследованиях с использованием Аризонской шкалы сексуальной функции (ASEX) частота возникновения сексуальной дисфункции, вызванной терапией (TESD), и общий балл по шкале ASEX клинически значимо не отличались от плацебо при применении вортіоксетина в дозах 5–15 мг/сут. При применении вортіоксетина в дозе 20 мг/сут наблюдалось увеличение частоты возникновения сексуальных дисфункций по сравнению с плацебо (разница в частоте 14,2%, ДИ 95% (1,4; 27)).

Влияние вортіоксетина на сексуальную функцию дополнительно оценивали в 8-недельном двойном слепом исследовании с гибким подбором дозы и сравнением с эсциталопрамом (n = 424) с участием пациентов, которые по крайней мере в течение 6 недель получали СИОЗС (циталопрам, пароксетин или сертралин) и имели низкий уровень депрессивных симптомов (базовый уровень CGI-S ≤ 3) и TESD, вызванных предыдущим лечением СИОЗС. Вортіоксетин в дозе 10–20 мг/сут имел статистически достоверно меньший показатель TESD, чем эсциталопрам в дозе 10–20 мг/сут, что измерялось изменением общего балла CSFQ-14 (2,2 балла, р = 0,013) на 8-й неделе. Количество пациентов, ответивших на терапию, существенно не отличалось в группе вортіоксетина (162 (74,7%)) по сравнению с группой эсциталопрама (137 (66,2%)) на 8-й неделе (OR 1,5 р = 0,057). Эффект антидепрессанта сохранялся в обеих группах лечения.

В ходе клинических краткосрочных и долгосрочных исследований, подобно плацебо, вортіоксетин не влиял на массу тела, частоту сердечных сокращений и артериальное давление.

Клинически значимых изменений в оценках функции печени и почек в ходе клинических исследований не было.

Вортіоксетин не проявлял какого-либо клинически значимого влияния на параметры ЭКГ, включая интервалы QT, QTc, PR и QRS, у пациентов с большим депрессивным расстройством. В тщательном исследовании QTc с участием здоровых добровольцев при применении доз до 40 мг в сутки потенциала к удлинению интервала QTc не наблюдалось.

Педиатрическая популяция

С участием пациентов с БДР в возрасте от 12 до 17 лет было проведено одно рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с активным препаратом сравнения с фиксированной дозой продолжительностью 8 недель. Это исследование включало 4-недельный слепой вводный период с применением плацебо с стандартизованной психосоциальной интервенцией (N = 777); к рандомизации были допущены только пациенты, у которых не было получено ответа на лечение в вводный период (N = 615). Вортіоксетин ни в дозе 10 мг в сутки, ни в дозе 20 мг в сутки не имел статистически достоверного преимущества над плацебо на основании общей суммы баллов по обновленной шкале оценки депрессии у детей (Children’s Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R)). Активный препарат сравнения (флуоксетин, 20 мг в сутки) статистически достоверно отличался от плацебо по сумме баллов CDRS-R. Как правило, профиль побочных реакций вортіоксетина у подростков был подобен тому, что наблюдался у взрослых, за исключением более частых явлений, связанных с болью в животе, и суицидальных мыслей у подростков. Прекращение участия в исследовании из-за возникновения побочных явлений (преимущественно из-за суицидальных мыслей, тошноты и рвоты) чаще наблюдалось у пациентов, получавших вортіоксетин в дозе 20 мг в сутки (5,6 %), по сравнению с пациентами, получавшими вортіоксетин в дозе 10 мг в сутки (2,7 %), флуоксетин (3,3 %) и плацебо (1,3 %). В группах пациентов, получавших лечение вортіоксетином, чаще всего сообщалось о таких побочных явлениях: тошнота, рвота и головная боль. О суицидальных мыслях и суицидальном поведении как нежелательных явлениях сообщалось как в течение 4-недельного слепого вводного периода (плацебо, 13/777 [1,7 %]), так и в течение 8-недельного периода лечения (вортіоксетин, 10 мг в сутки, 2/147 [1,4 %], вортіоксетин, 20 мг в сутки, 6/161 [3,7 %], флуоксетин, 6/153 [3,9 %], плацебо, 0/154 [0 %]). Суицидальные мысли и суицидальное поведение по шкале Колумбийского университета для оценки степени тяжести суицидальных проявлений (Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)) были схожими во всех группах лечения.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от выполнения обязательств по предоставлению результатов исследований вортіоксетина при лечении большого депрессивного расстройства у пациентов в возрасте младше 7 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Европейское агентство лекарственных средств отложило обязательства по предоставлению результатов исследований вортіоксетина при лечении большого депрессивного расстройства у детей или подростков в возрасте от 7 до 18 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Вортіоксетин медленно, но хорошо абсорбируется после приёма внутрь, и пик его концентрации в плазме крови достигается в течение 7–11 часов. После многократного приёма 5, 10 или 20 мг в сутки наблюдалось среднее значение Cmax 9–33 нг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 75 %. Влияние приёма пищи на фармакокинетику не наблюдалось.

Распределение

Средний объём распределения (Vss) составляет 2600 л, что указывает на обширное внесосудистое распределение.

Вортіоксетин сильно связывается с белками плазмы (98–99 %), и связывание, вероятно, не зависит от концентрации вортіоксетина в плазме.

Биотрансформация

Вортіоксетин широко метаболизируется в печени, главным образом за счёт окисления с участием изофермента CYP2D6 и в меньшей степени — изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9, а также последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой.

В исследованиях лекарственного взаимодействия не выявлено ингибирующего или индуцирующего влияния вортіоксетина на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5 (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вортіоксетин является слабым субстратом и ингибитором P-gp. Основной метаболит вортіоксетина фармакологически неактивен.

Элиминация

Средний период полувыведения и пероральный клиренс составляют 66 ч и 33 л/ч соответственно. Приблизительно 2/3 неактивного метаболита вортіоксетина выводится с мочой и около 1/3 — с калом. Только незначительное количество вортіоксетина выводится с калом. Стационарная концентрация в плазме достигается приблизительно через 2 недели.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика линейна и не зависит от времени в диапазоне изученных доз (2,5–60 мг в сутки). В соответствии с периодом полураспада индекс накопления составляет от 5 до 6 на основании AUC0-24 после многократного приёма доз от 5 до 20 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых здоровых добровольцев (возраст ≥ 65 лет, n=20) влияние вортіоксетина увеличивалось на 27% (Cmax и AUC) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами контрольной группы (возраст ≤45 лет) после многократного приёма 10 мг в сутки. Минимальная эффективная доза вортіоксетина 5 мг/сут должна всегда использоваться как начальная для пациентов в возрасте ≥65 лет (см. «Способ применения и дозы»). Необходимо с осторожностью назначать пожилым пациентам вортіоксетин в дозе выше 10 мг/сут (см. «Особенности применения»).

Почечная недостаточность

После однократного приёма 10 мг вортіоксетина почечная недостаточность (по формуле Кокрофта–Голта лёгкая, средняя или тяжёлая; n=8 в группе) вызывала незначительное увеличение экспозиции (до 30 %) по сравнению с таковой в контрольной группе здоровых добровольцев. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности лишь небольшая фракция вортіоксетина была потеряна в процессе диализа (AUC и Cmax на 13 % и 27 % ниже; n=8) после однократного приёма 10 мг вортіоксетина. Коррекция дозы не требуется для пациентов с нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика у лиц (N=6 в группе клинических исследований при тяжёлой печеночной недостаточности и N=8 в группе клинических исследований при лёгкой и умеренной печеночной недостаточности) с лёгкой, умеренной или тяжёлой печеночной недостаточностью (по классификации Child–Pugh классы А, В или С соответственно) была сопоставима с фармакокинетикой у здоровых добровольцев. Изменения показателя AUC составляли менее 10 % у лиц с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью и на 10 % выше у лиц с тяжёлой печеночной недостаточностью по сравнению с этим показателем в контрольной группе здоровых добровольцев. Изменения в Cmax составляли менее 25 % во всех группах по сравнению с показателем в контрольной группе здоровых добровольцев. Коррекция дозы не требуется для пациентов с нарушением функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Слабые метаболизаторы CYP2D6

У слабых метаболизаторов CYP2D6 концентрация вортіоксетина в плазме крови была приблизительно в два раза выше, чем у экстенсивных метаболизаторов. В присутствии мощных ингибиторов CYP3A4/2C9 влияние потенциально может быть выше.

У пациентов с чрезвычайно быстрым метаболизмом изофермента CYP2D6 плазменная концентрация вортіоксетина при приёме дозировки 10 мг/сут была в пределах значений, полученных у экстенсивных метаболизаторов после применения 5 и 10 мг/сут.

Коррекция дозы может быть необходима, как и для всех пациентов, в зависимости от индивидуальной реакции.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетику вортіоксетина у педиатрических пациентов с большим депрессивным расстройством после перорального приёма дозы 5–20 мг один раз в сутки характеризовали с помощью популяционного моделирования анализов на основании данных фармакокинетического исследования (у детей 7–17 лет) и исследования эффективности и безопасности (у детей 12–17 лет). Фармакокинетика вортіоксетина у педиатрических пациентов была подобна той, что наблюдалась у взрослых пациентов.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение большого депрессивного расстройства у взрослых.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любой из вспомогательных компонентов препарата.

Одновременное применение с неселективными ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) или селективными ингибиторами МАО-А.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вортиоксетин широко метаболизируется в печени, преимущественно за счёт окисления, катализируемого CYP2D6, а также в меньшей степени CYP3A4/5 и CYP2C9.

Влияние других лекарственных средств на действие вортиоксетина

Неселективные необратимые ингибиторы МАО

В связи с риском серотонинового синдрома вортіоксетин противопоказан в любой комбинации с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Начинать лечение вортіоксетином следует не ранее чем через 14 дней после прекращения приёма необратимых неселективных ингибиторов МАО. Приём вортіоксетина следует прекратить не менее чем за 14 дней до начала лечения необратимыми неселективными ингибиторами МАО.

Обратимый селективный ингибитор МАО-А (моклобемид)

Комбинация вортіоксетина с обратимым селективным ингибитором МАО-А, таким как моклобемид, противопоказана. Если комбинация необходима, следует добавлять препарат, начиная с минимальных дозировок, и обеспечить тщательный клинический мониторинг на предмет серотонинового синдрома.

Обратимый неселективный ингибитор МАО (линезолид)

Комбинация вортіоксетина со слабым обратимым и неселективным ингибитором МАО, таким как антибиотик линезолид, противопоказана. Если комбинация необходима, следует добавлять препарат, начиная с минимальных дозировок, и обеспечить тщательный клинический мониторинг на предмет серотонинового синдрома.

Необратимые селективные ингибиторы МАО-В (селе́гилин, рагазилин)

Несмотря на более низкий (по сравнению с ингибиторами МАО-А) ожидаемый риск серотонинового синдрома, сочетание вортіоксетина с необратимыми ингибиторами МАО-В, такими как селегилин или рагазилин, следует проводить с осторожностью. Необходим тщательный мониторинг признаков серотонинового синдрома при одновременном применении.

Серотонинергические лекарственные средства

Одновременное назначение с серотонинергическими препаратами (например, опиоидами (включая трамадол) и триптанами (включая суматриптан)) может привести к развитию серотонинового синдрома.

Зверобой

Одновременное применение антидепрессантов серотонинергического действия и растительных средств, содержащих зверобой обыкновенный, может привести к увеличению частоты побочных реакций, включая серотониновый синдром.

Лекарственные средства, снижающие порог судорожной готовности

Антидепрессанты серотонинергического действия могут снижать порог судорожной готовности. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, способных снизить порог судорожной готовности (таких как антидепрессанты (ТЦА, СИОЗС, СИОЗН), нейролептики (фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны), мефлохин, бупропион и трамадол).

ЭСТ (электросудорожная терапия)

Клинического опыта одновременного применения вортіоксетина с ЭСТ нет, поэтому соблюдение осторожности целесообразно.

Ингибиторы CYP2D6

При одновременном приёме с бупропионом в дозе 150 мг (сильный ингибитор CYP2D6) дважды в день в течение 14 дней у здоровых добровольцев воздействие вортіоксетина увеличилось в 2,3 раза по AUC. Совместное введение чаще приводило к увеличению частоты побочных эффектов при добавлении бупропиона к вортіоксетину, чем при добавлении вортіоксетина к бупропиону. В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента при добавлении к терапии сильных ингибиторов CYP2D6 (например, бупропиона, хинидина, флуоксетина, пароксетина) можно рассмотреть применение более низких доз вортіоксетина.

Ингибиторы CYP3A4, CYP2C9 и ингибиторы CYP2C19

При совместном назначении вортіоксетина после 6 дней применения кетоконазола в дозе 400 мг в сутки (ингибитор CYP3A4/5 и Р-гликопротеина) или флуконазола в дозе 200 мг в сутки (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5) у здоровых добровольцев наблюдалось соответственно 1,3- и 1,5-кратное увеличение AUC вортіоксетина. Коррекция дозы не требуется.

Влияние однократного приёма 40 мг омепразола (ингибитор CYP2C19) на фармакокинетику длительно применяемого вортіоксетина у здоровых добровольцев не наблюдалось.

Взаимодействие с медленными метаболизаторами CYP2D6

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, кониваптан и многих ингибиторов протеазы ВИЧ) и ингибиторов CYP2C9 (таких как флуконазол и амиодарон) у медленных метаболизаторов CYP2D6 специально не изучалось, однако предполагается, что это может привести к более выраженному увеличению воздействия вортіоксетина у этих пациентов по сравнению с описанным выше умеренным эффектом. В зависимости от индивидуальной реакции пациента может быть рассмотрена более низкая доза вортіоксетина, если сильный ингибитор CYP3A4 или CYP2C9 одновременно назначается медленным метаболизаторам CYP2D6.

Индукторы цитохрома Р450

При однократном введении 20 мг вортіоксетина на 10-й день приёма рифампицина в дозе 600 мг в сутки (широкий индуктор изоферментов CYP) у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC вортіоксетина на 72 %. В зависимости от индивидуальной реакции пациента может потребоваться коррекция дозы, если к лечению вортіоксетином добавляется широкий индуктор цитохрома Р450 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин).

Алкоголь

Влияния на фармакокинетику вортіоксетина или этанола, а также существенного нарушения когнитивной функции по сравнению с плацебо после применения вортіоксетина в дозах 20 мг или 40 мг с одновременным однократным введением этанола в дозе 0,6 г/кг у здоровых добровольцев выявлено не было. Однако, как и другие средства, действующие на ЦНС, применять вортіоксетин в комбинации с алкоголем не рекомендуется.

Ацетилсалициловая кислота

Влияния повторного приёма ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг в сутки на фармакокинетику вортіоксетина у здоровых добровольцев не наблюдалось.

Влияние вортіоксетина на действие других лекарственных средств

Антикоагулянты и антиагреганты

Существенного влияния на показатели международного нормализованного отношения, протромбина или плазменных концентраций R-/S-варфарина по сравнению с плацебо при совместном введении вортіоксетина с фиксированной дозой варфарина у здоровых добровольцев не наблюдалось. Кроме того, существенного ингибирующего влияния по сравнению с плацебо на агрегацию тромбоцитов при совместном приёме аспирина в дозе 150 мг в сутки после приёма вортіоксетина у здоровых добровольцев не наблюдалось. Однако следует соблюдать осторожность при применении вортіоксетина в сочетании с пероральными антикоагулянтами или антиагрегантами в связи с потенциальным повышением риска кровотечения вследствие фармакодинамических взаимодействий.

Субстраты цитохрома P450

In vitro вортіоксетин не проявлял значимого потенциала для ингибирования или индукции изоформ цитохрома P450.

Ингибирующего действия вортіоксетина на изоферменты цитохрома Р450 CYP2C19 (омепразол, диазепам), CYP3A4/5 (этинилэстрадиол, мидазолам), CYP2B6 (бупропион), CYP2C9 (толбутамид, S-варфарин), CYP1A2 (кофеин) или CYP2D6 (декстрометорфан) у здоровых добровольцев не выявлено.

Фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Существенного нарушения когнитивной функции по сравнению с плацебо после применения вортіоксетина одновременно с однократной дозой 10 мг диазепама не выявлено.

Существенного влияния на уровни половых гормонов по сравнению с плацебо после одновременного применения вортіоксетина с комбинированным пероральным контрацептивом (этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг) не выявлено.

Литий, триптофан

Клинически значимых изменений после одновременного применения стабильных концентраций лития с вортіоксетином у здоровых добровольцев не наблюдалось. Однако были сообщения об усилении эффектов при применении антидепрессантов серотонинергического действия вместе с литием или триптофаном, поэтому одновременное применение вортіоксетина с этими лекарственными средствами следует проводить с осторожностью.

Влияние на результат анализа мочи на содержание наркотических веществ

Сообщалось о ложноположительных результатах иммуноферментных анализов мочи на наличие метадона у пациентов, принимавших вортіоксетин. Следует соблюдать осторожность при интерпретации положительных результатов анализа мочи на содержание наркотических веществ, а также следует учитывать необходимость подтверждения альтернативным аналитическим методом (например, хроматографическими методами).

Особенности применения.

Применение в педиатрической популяции пациентов

Вортексетин не рекомендуется для лечения депрессии у педиатрических пациентов в возрасте от 7 до 11 лет, поскольку безопасность и эффективность для этой возрастной группы не установлены. Брентелликс не следует применять при лечении большого депрессивного расстройства у подростков в возрасте от 12 до 17 лет, поскольку эффективность не была продемонстрирована (см. раздел «Фармакологические свойства»). Как правило, профиль побочных реакций вортексетина у подростков был схожим с тем, что наблюдался у взрослых, за исключением более частых явлений, связанных с болью в животе, и суицидальных мыслей у подростков (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакологические свойства»). В ходе клинических исследований у детей, которым применяли антидепрессанты, суицидальное поведение (суицидальные попытки и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение, гнев) наблюдались чаще, чем у пациентов, которым применяли плацебо.

Суицид/суицидальные мысли

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с самоповреждением). Этот риск сохраняется до достижения значительной ремиссии. Поскольку улучшение может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или более, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать до тех пор, пока не произойдет улучшение. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления.

Пациенты с анамнезом событий, связанных с самоповреждением, или с наличием значительных признаков суицидальных мыслей до начала лечения, как известно, подвергаются большему риску суицидальных мыслей или попыток самоубийства и нуждаются в тщательном наблюдении в ходе лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических испытаний антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.

Тщательное наблюдение за пациентами, и особенно за лицами с высоким риском, должно сопровождать лечение, особенно в начале терапии и после изменения дозы. Пациентов (и их опекунов) следует предупредить о необходимости контроля за любым клиническим ухудшением, суицидальным поведением или мыслями и необычными изменениями в поведении, а также о необходимости немедленно обратиться к врачу, если наблюдаются эти симптомы.

Судороги
Судороги являются потенциальным риском при применении антидепрессантов. Поэтому лечение вортексетином следует начинать с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе судороги, или у пациентов с нестабильной эпилепсией. Лечение любого пациента следует прекратить, если развиваются приступы или увеличивается их частота.

Серотониновый синдром или нейролептический злокачественный синдром

Серотониновый синдром (СС) или нейролептический злокачественный синдром (НЗС), потенциально опасные для жизни состояния, могут развиться во время лечения вортексетином. Риск развития СС и НЗС возрастает при одновременном применении серотонинергических средств (включая опиоиды и триптаны), средств, влияющих на метаболизм серотонина (в т.ч. ингибиторов МАО), антипсихотиков и других антагонистов дофамина. Следует внимательно контролировать проявления симптомов СС или НЗС.

Симптомы СС включают изменения психического состояния (такие как возбуждение, галлюцинации и кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардию, лабильное артериальное давление и гипертермию), невро-мышечные нарушения (такие как гиперрефлексия, отсутствие координации) и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошноту, рвоту и диарею). При появлении таких признаков следует немедленно прекратить применение вортексетина и начать симптоматическое лечение.

Мания/гипомания

Вортексетин следует назначать с осторожностью пациентам с анамнезом мании/гипомании и прекратить применение, если развивается маниакальная фаза.

Агрессия/возбуждение

Пациенты, получавшие антидепрессанты, включая вортексетин, также могут испытывать чувство агрессии, гнева, возбуждения и раздражительности. Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациента и течением болезни. Пациентов (и их опекунов) следует предупредить о необходимости обращения к врачу, если проявляется или усиливается агрессивное/возбуждённое поведение.

Кровотечение
Как и при применении любого другого антидепрессанта серотонинергического действия, включая вортексетин, возможны аномальные кровотечения, такие как синяки, пурпура и другие кровотечения, в частности желудочно-кишечные или гинекологические. СИОЗС/СИОЗСН могут увеличить риск возникновения послеродовых кровотечений, и этот риск потенциально может быть связан с вортексетином (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, принимающих антикоагулянты и/или лекарственные средства, влияющие на функцию тромбоцитов (например, атипичные антипсихотики и фенотиазины, большинство ТЦА, нестероидные противовоспалительные средства, ацетилсалициловую кислоту), а также у пациентов с известной склонностью к кровотечениям или нарушениями свёртывания крови.

Гипонатриемия
О гипонатриемии, вероятно, вследствие неадекватной секреции антидиуретического гормона, при применении антидепрессантов групп СИОЗС, СИОЗСН сообщалось редко. Следует соблюдать осторожность у пациентов с риском развития гипонатриемии, таких как пожилые пациенты, пациенты с циррозом, или при одновременном применении препаратов, вызывающих гипонатриемию. Пациентам с симптоматической гипонатриемией целесообразно прекратить применение вортексетина и начать соответствующее медицинское вмешательство.

Глаукома

Сообщалось о мидриазе в сочетании с применением антидепрессантов, включая вортексетин. Этот мидриатический эффект может потенцировать сужение угла глаза, что приводит к повышению внутриглазного давления и закрытоугольной глаукоме. С осторожностью рекомендуется назначать вортексетин пациентам с повышенным внутриглазным давлением или лицам, находящимся в группе риска по острой закрытоугольной глаукоме.

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении Брентелликса пациентам пожилого возраста с большими депрессивными эпизодами ограничены. Поэтому следует проявлять осторожность при лечении пациентов в возрасте старше 65 лет дозами, превышающими 10 мг вортексетина один раз в день (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Почечная или печеночная недостаточность

Учитывая, что пациенты с нарушениями функции почек или печени являются уязвимыми, и принимая во внимание ограниченность данных о применении лекарственного средства Брентелликс этим подгруппам, следует проявлять осторожность при лечении пациентов с нарушением функции почек или печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Натрий

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в таблетке, покрытой пленочной оболочкой, то есть, по существу, без натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность
Опыт применения вортексетина беременным ограничен.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

После применения женщинам на поздних сроках беременности серотонинергических лекарственных средств у новорождённых могут проявляться такие симптомы: респираторный дистресс, цианоз, одышка, судороги, температурная нестабильность, трудности с кормлением, рвота, гипогликемия, гипертензия, гипотензия, гиперрефлексия, тремор, нервозность, раздражительность, вялость, постоянный плач, сонливость и трудности со сном. Эти симптомы могут быть связаны с эффектами отмены или избыточной серотонинергической активностью. В большинстве случаев такие осложнения начинаются немедленно или в ближайшее время (<24 часов) после родов.

Эпидемиологические данные показали, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может привести к увеличению риска персистирующей лёгочной гипертензии у новорождённых (ПЛГН). Хотя связь ПЛГН с лечением вортексетином не изучалась, этот потенциальный риск нельзя исключить ввиду механизма действия (повышение концентраций серотонина).

Брентелликс следует применять, когда ожидаемая польза для матери будет превышать возможный риск для плода.

Результаты наблюдений свидетельствуют о повышенном риске (менее чем 2-кратном) послеродового кровотечения после применения СИОЗС или СИОЗСН в течение месяца до родов. Хотя в каких-либо исследованиях связь между лечением вортексетином и послеродовыми кровотечениями не изучалась, потенциальный риск существует, учитывая схожий механизм действия (см. раздел «Особенности применения»).

Грудное вскармливание

Имеющиеся доклинические данные показали экскрецию вортексетина и метаболитов в грудное молоко. Ожидается, что вортексетин выделяется в грудное молоко человека. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён. Решение о прекращении/продолжении грудного вскармливания или о прекращении/отказе от лечения Брентелликсом следует принимать с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины.

Фертильность
Исследования фертильности у самцов и самок животных не показали влияния вортексетина на фертильность, качество спермы и продуктивность спаривания.

Сообщения о случаях у людей, принимавших лекарственные средства соответствующего фармакологического класса антидепрессантов (СИОЗС), выявили влияние на качество спермы, которое является обратимым. Влияние на фертильность до сих пор не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Брентелликс не влияет или незначительно влияет на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Однако, учитывая возможные побочные реакции, такие как головокружение, пациентам необходимо проявлять осторожность при управлении автомобилем или эксплуатации опасных механизмов, особенно в начале лечения вортексетином или при изменении дозировки.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Бринтелликс применяют перорально, с пищей или без неё.

Начальная и поддерживающая доза составляет 10 мг один раз в сутки для взрослых в возрасте до 65 лет.

В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента дозу можно увеличить максимально до 20 мг вортиоксетина однократно в сутки или уменьшить минимально до 5 мг вортиоксетина однократно в сутки.

После устранения симптомов депрессии рекомендуется продолжать лечение не менее 6 месяцев для укрепления антидепрессивного эффекта.

Прекращение лечения

Лечение вортiоксетином можно прекратить внезапно, постепенного снижения дозы не требуется.

Специальные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Минимальную эффективную дозу 5 мг вортiоксетина один раз в сутки следует всегда использовать в качестве начальной дозы для пациентов в возрасте ≥ 65 лет. При лечении пациентов в возрасте ≥ 65 лет дозами, превышающими 10 мг вортiоксетина один раз в сутки, рекомендуется соблюдать осторожность, данные по этому поводу ограничены (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы цитохрома Р450

В зависимости от индивидуальной реакции пациента следует рассмотреть возможность применения более низких доз вортiоксетина, если к терапии добавляются сильные ингибиторы CYP2D6 (например, бупропион, хинидин, флуоксетин, пароксетин).

Индукторы цитохрома Р450

В зависимости от индивидуальной реакции пациента следует рассмотреть коррекцию дозы вортiоксетина, если к терапии добавляется индуктор цитохрома Р450 (например, рифампицин, карбамазепин, фени­тоин).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения вортiоксетина у детей в возрасте от 7 до 11 лет не установлены. Данные отсутствуют (см. раздел «Особенности применения»). Бринтелликс не следует применять для лечения большого депрессивного расстройства у подростков в возрасте от 12 до 17 лет, поскольку эффективность не была продемонстрирована (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данные о безопасности применения препарата Бринтелликс у подростков в возрасте от 12 до 17 лет описаны в разделах «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства».

Почечная или печеночная недостаточность

Коррекция дозы не требуется для пациентов с нарушением функции почек или печени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Передозировка.

Прием вортiоксетина в клинических исследованиях в диапазоне доз от 40 мг до 75 мг вызывал усиление таких побочных эффектов: тошнота, постуральная головокружение, диарея, абдоминальный дискомфорт, генерализованный зуд, сонливость и гиперемия лица.

Послереєстрационный опыт в основном касается передозировки вортiоксетина до 80 мг. В большинстве случаев о симптомах не сообщалось. Наиболее часто в качестве побочных явлений наблюдались тошнота и рвота.

Опыт передозировки вортiоксетина выше 80 мг ограничен. После приема доз, которые в несколько раз превышают терапевтический диапазон, сообщалось о случаях судорог и серотонинового синдрома.

Лечение должно быть симптоматическим и включать соответствующий мониторинг. Рекомендуется медицинское наблюдение в специализированных условиях.

Побочные реакции.

Наиболее частой побочной реакцией была тошнота. Ниже перечисленные побочные реакции классифицируются как: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (≥ 1/1000 до < 1/100), редкие (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редкие (< 1/10 000) и частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным). Список основан на клинических и пострегистрационных данных.

Система, орган, класс	Частота	Побочная реакция
Со стороны иммунной системы	Неизвестно*	Анафилактические реакции
Со стороны эндокринной системы	Неизвестно*	Гиперпролактинемия
Со стороны питания и обмена веществ	Неизвестно*	Гипонатриемия
Со стороны психики	Часто	Патологические сновидения
	Неизвестно*	Бессонница, возбуждение, агрессия (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны нервной системы	Часто	Головокружение
	Неизвестно*	Серотониновый синдром, головная боль
Со стороны органов зрения	Редко	Мидриаз (который может усугубить острый закрытоугольный глаукомный приступ — см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Нечасто	Гиперемия лица
	Неизвестно*	Кровотечения (включая ушибы, подкожные гематомы, носовые кровотечения, желудочно-кишечные или гинекологические кровотечения)
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Тошнота
	Часто	Диарея, запор, рвота
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Зуд, включая генерализованный зуд, гипергидроз
	Редко	Повышенное потоотделение в ночное время
	Неизвестно*	Отек, крапивница, сыпь

* Известно из пострегистрационных данных.

Тошнота

Тошнота как побочная реакция обычно была легкой или умеренной и наблюдалась в течение первых двух недель лечения. Реакция, как правило, была преходящей и обычно не приводила к прекращению терапии. Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (в т.ч. тошнота) наблюдались чаще у женщин, чем у мужчин.

Пациенты пожилого возраста

При приеме доз ≥10 мг вортіоксетина один раз в день исследования показали, что скорость выведения была выше у пациентов в возрасте ≥65 лет.

При применении 20 мг вортіоксетина один раз в день частота возникновения тошноты и запоров была выше у пациентов в возрасте ≥65 лет (42% и 15% соответственно), чем у пациентов в возрасте <65 лет (27% и 4% соответственно) (см. раздел «Особенности применения»).

Сексуальная дисфункция

В клинических исследованиях сексуальную дисфункцию оценивали с помощью Аризонской шкалы оценки сексуального опыта (ASEX). Дозы от 5 до 15 мг не показали различий с плацебо. Однако доза вортіоксетина 20 мг была связана с увеличением сексуальной дисфункции (сексуальная дисфункция, возникающая при лечении) (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Классовый эффект

Эпидемиологические исследования, в основном проведенные с участием пациентов в возрасте от 50 лет, свидетельствуют о повышенном риске переломов костей у пациентов, получающих лекарственные средства, относящиеся к антидепрессантам (СИОЗС или ТЦА). Механизм, лежащий в основе этого риска, неизвестен, и неизвестно, касается ли этот риск также и вортіоксетина.

Педиатрическая популяция

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 308 подростков с большим депрессивным расстройством (БДР) в возрасте от 12 до 17 лет получали вортіоксетин. Как правило, профиль побочных реакций вортіоксетина у подростков был схожим с тем, что наблюдался у взрослых, за исключением более частых явлений, связанных с болью в животе, и суицидальных мыслей у подростков.

Срок годности. 48 месяцев.

Условия хранения. Специальных условий хранения не требуется. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. 14 таблеток в блистере, 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Х. Лундбек А/С.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Оттилиавей 9, 2500 Валби, Дания.