Brintellix

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Brintellix (Brintellix®)

Composizione:

Principio attivo: vortiossétina;

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg o 10 mg di vortiossétina sotto forma di bromidrato di vortiossétina;

Eccipienti: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, sodio carbossimetilamido (tipo A), magnesio stearato, ipromellosa, macrogol 400, biossido di titanio (E 171); compresse da 5 mg: ossido di ferro rosso (E 172); compresse da 10 mg: ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 5 mg: compresse di forma ovale di colore rosa, rivestite con film, con impressi i simboli «TL» su un lato e «5» sull'altro;

compresse da 10 mg: compresse di forma ovale di colore giallo, rivestite con film, con impressi i simboli «TL» su un lato e «10» sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Antidepressivi. Codice ATC N06A X26.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Si ritiene che il meccanismo d'azione della vortioxetina sia correlato alla sua attività multimodale, che combina due meccanismi farmacologici: modulazione diretta dell'attività recettoriale e inibizione del trasportatore della serotonina (5-HT). Dati preclinici indicano che la vortioxetina è un antagonista dei recettori 5-HT3, 5-HT7 e 5-HT1D, un agonista parziale dei recettori 5-HT1B, un agonista dei recettori 5-HT1A e un inibitore del trasportatore della 5-HT, inducendo una modulazione della neurotrasmissione in diversi sistemi, tra cui quelli della serotonina, noradrenalina, dopamina, istamina, acetilcolina, GABA e glutammato. Si ritiene che questa attività multimodale determini effetti antidepressivi e ansiolitici, nonché un miglioramento della funzione cognitiva, dell'apprendimento e della memoria in studi preclinici con vortioxetina. Inoltre, studi preclinici indicano che la vortioxetina non induce disfunzione sessuale. Il contributo esatto di ciascun componente di questo meccanismo al profilo farmacodinamico osservato rimane incerto, pertanto nella diretta estrapolazione dei dati preclinici è necessaria particolare cautela.

Sono stati condotti due studi clinici di tomografia a emissione di positroni (PET) utilizzando ligandi dei recettori 5-HT (11C-MADAM o 11C-DASB) per la valutazione quantitativa dell'occupazione dei recettori 5-HT nel cervello a diversi livelli di dose.

È stato stabilito che l'occupazione del trasportatore della serotonina era di circa il 50% con una dose giornaliera di vortioxetina di 5 mg, del 65% con una dose giornaliera di 10 mg e superiore all'80% con una dose giornaliera di 20 mg.

Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia e la sicurezza dell'uso della vortioxetina sono state studiate in una serie di studi clinici che hanno coinvolto oltre 6700 pazienti, di cui oltre 3700 hanno partecipato a studi a breve termine (≤12 settimane) per il disturbo depressivo maggiore (DDM). Sono stati condotti dodici studi a breve termine (6/8 settimane), in doppio cieco, controllati con placebo, con dosi fisse, per determinare l'efficacia a breve termine della vortioxetina nel DDM in pazienti adulti (inclusi pazienti di età avanzata). L'efficacia della vortioxetina è stata dimostrata in almeno un gruppo di dosaggio in 9 dei 12 studi, mostrando una differenza di almeno 2 punti rispetto al placebo nei punteggi delle scale di valutazione della depressione di Montgomery-Åsberg (MADRS) e di Hamilton (HAM-D24). Ciò è stato clinicamente confermato dal numero di pazienti che hanno risposto alla terapia e raggiunto la remissione, nonché dal miglioramento nella scala del Clinical Global Impression (CGI-I). L'efficacia della vortioxetina aumentava all'aumentare della dose.

L'efficacia di singoli studi è stata confermata da un meta-analisi (MMRM) delle variazioni medie del punteggio totale della scala MADRS dopo 6/8 settimane di studi controllati con placebo a breve termine in adulti. Secondo i risultati del meta-analisi di questi studi, le differenze rispetto al placebo erano statisticamente significative: -2,3 punti (p = 0,007); -3,6 punti (p <0,001); -4,6 punti (p <0,001) alle dosi di 5, 10 e 20 mg/giorno rispettivamente; alla dose di 15 mg/giorno sono state raggiunte differenze statisticamente significative rispetto al placebo nel meta-analisi, ma la differenza media rispetto al placebo è stata di -2,6 punti. L'efficacia della vortioxetina è confermata anche in un'analisi aggregata, in cui la percentuale di risponditori è variata dal 46% al 49% con vortioxetina rispetto al 34% con placebo (p <0,01; analisi NRI).

Inoltre, la vortioxetina nell'intervallo di dosi da 5 a 20 mg/giorno ha dimostrato efficacia su un ampio spettro di sintomi depressivi (valutata come variazione dei punteggi in tutte le singole sottoscale della MADRS).

L'efficacia della vortioxetina alle dosi di 10 o 20 mg/giorno è stata dimostrata anche in uno studio comparativo in doppio cieco, a dosi variabili, della durata di 12 settimane, confrontato con agomelatina alle dosi di 25 o 50 mg/giorno in pazienti con DDM. La vortioxetina ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto all'agomelatina nel punteggio totale della scala MADRS, clinicamente rilevante anche per numero di pazienti che hanno risposto alla terapia e raggiunto la remissione e per il miglioramento nella scala CGI-I.

Terapia di mantenimento

La persistenza dell'effetto antidepressivo durante la terapia di mantenimento è stata dimostrata in uno studio sulla prevenzione delle ricadute. I pazienti che avevano raggiunto la remissione dopo un trattamento iniziale con vortioxetina in uno studio aperto della durata di 12 settimane, sono stati randomizzati nei gruppi di vortioxetina 5 o 10 mg/giorno o placebo e osservati per l'insorgenza di ricadute durante un periodo di osservazione in doppio cieco della durata minima di 24 settimane (da 24 a 64 settimane). La vortioxetina ha superato il placebo (p = 0,004) per il criterio primario di valutazione – il tempo trascorso prima di una ricaduta di DDM – con un hazard ratio di 2; ciò significa che il rischio di ricaduta era due volte maggiore nel gruppo placebo rispetto al gruppo vortioxetina.

Pazienti di età avanzata

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 8 settimane con dosi fisse, condotto in pazienti anziani con depressione (≥65 anni, n = 452, di cui 156 trattati con vortioxetina), la vortioxetina alla dose di 5 mg/giorno ha superato il placebo nella valutazione del punteggio totale delle scale MADRS e HAM-D24. La differenza tra vortioxetina e placebo è stata di 4,7 punti sulla scala MADRS all'8ª settimana di terapia (analisi MMRM).

Pazienti con depressione grave o con elevato livello di sintomi d'ansia

L'efficacia antidepressiva è stata dimostrata anche in pazienti con depressione grave (≥30 punti MADRS) e in pazienti depressivi con elevato livello di sintomi d'ansia (≥20 punti HAM-A) negli studi a breve termine in pazienti adulti (la differenza media rispetto al placebo sulla scala MADRS alle settimane 6 e 8 è variata da 2,8 a 7,3 punti e da 3,6 a 7,3 punti rispettivamente (analisi MMRM)). In uno studio specifico condotto in pazienti anziani, la vortioxetina ha dimostrato efficacia anche in questo gruppo di pazienti. La persistenza dell'effetto antidepressivo in questa categoria di pazienti è stata dimostrata anche in uno studio a lungo termine sulla prevenzione delle ricadute.

Effetto della vortioxetina sul test di sostituzione simbolo-numero (Digit Symbol Substitution Test, DSST), sulla valutazione delle capacità funzionali quotidiane con la scala dell'Università della California a San Diego (UPSA) (indicatori oggettivi), nonché sui punteggi del questionario per la valutazione della carenza percepita (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) e sui punteggi del questionario per la valutazione della funzione cognitiva e fisica (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (indicatori soggettivi).

L'efficacia dell'uso della vortioxetina (dose 5–20 mg/giorno) in pazienti con DDM è stata studiata in due studi a breve termine controllati con placebo in adulti e in uno studio in pazienti anziani.

La vortioxetina ha avuto un effetto statisticamente significativo sul DSST rispetto al placebo, con Δ = da 1,75 (p = 0,019) a 4,26 (p <0,0001) in due studi in adulti e Δ = 2,79 (p = 0,023) in uno studio in pazienti anziani. In un meta-analisi (ANCOVA, LOCF) della variazione media del numero di simboli corretti nel DSST rispetto al basale in tutti e tre gli studi, la vortioxetina differiva dal placebo (p <0,05) con una dimensione standardizzata dell'effetto di 0,35. Correggendo per il cambiamento nel punteggio MADRS, l'analisi aggregata degli stessi studi ha mostrato che la vortioxetina differiva dal placebo (p <0,05) con una dimensione standardizzata dell'effetto di 0,24.

In uno studio è stato valutato l'effetto della vortioxetina sulle capacità funzionali mediante la UPSA. La vortioxetina differiva statisticamente significativamente dal placebo con risultati di 8 punti per la vortioxetina contro 5,1 punti per il placebo (p = 0,0003).

In uno studio la vortioxetina ha superato il placebo per quanto riguarda gli indicatori soggettivi misurati con il PDQ, con risultati di -14,6 per la vortioxetina e -10,5 per il placebo (p = 0,002). La vortioxetina non differiva dal placebo per gli indicatori soggettivi misurati con il CPFQ, con risultati di -8,1 per la vortioxetina contro -6,9 per il placebo (p = 0,086).

Tollerabilità e sicurezza

La sicurezza e la tollerabilità della vortioxetina alle dosi di 5–20 mg al giorno sono state valutate in studi a breve e lungo termine.

Le informazioni sugli effetti indesiderati sono riportate nella sezione «Effetti indesiderati».

La vortioxetina non ha aumentato la frequenza di insonnia o sonnolenza rispetto al placebo.

Durante studi clinici controllati con placebo a breve e lungo termine sono stati valutati sistematicamente i possibili sintomi di sospensione dopo l'interruzione improvvisa del trattamento con vortioxetina. Non è stata rilevata alcuna differenza clinicamente significativa tra vortioxetina e placebo nella frequenza e nel tipo di sintomi di sospensione, né dopo un periodo di trattamento a breve termine (6–12 settimane), né dopo un periodo a lungo termine (24–64 settimane).

La frequenza di reazioni avverse segnalate come disfunzioni sessuali è stata bassa e simile a quella del placebo sia negli studi a breve che a lungo termine con vortioxetina. Negli studi che utilizzavano la scala di funzione sessuale dell'Arizona (ASEX), l'incidenza di disfunzione sessuale indotta dal trattamento (TESD) e il punteggio totale della scala ASEX non differivano clinicamente in modo significativo dal placebo con l'uso di vortioxetina alle dosi da 5 a 15 mg/giorno. Con l'uso di vortioxetina alla dose di

20 mg/giorno è stata osservata un'aumentata frequenza di disfunzioni sessuali rispetto al placebo (differenza di frequenza del 14,2%, IC 95% (1,4; 27)).

L'effetto della vortioxetina sulla funzione sessuale è stato ulteriormente valutato in uno studio comparativo in doppio cieco della durata di 8 settimane con dosaggio flessibile (n = 424) confrontato con escitalopram in pazienti che avevano ricevuto inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) (citalopram, paroxetina o sertralina) per almeno 6 settimane e avevano bassi livelli di sintomi depressivi (livello basale CGI-S ≤ 3) e TESD indotta dal trattamento precedente con SSRI. La vortioxetina alla dose di 10–20 mg/giorno ha mostrato un indice di TESD statisticamente significativamente inferiore rispetto all'escitalopram alla dose di 10–20 mg/giorno, misurato come variazione del punteggio totale del CSFQ-14 (2,2 punti, p = 0,013) all'8ª settimana. Il numero di pazienti che hanno risposto alla terapia non differiva in modo significativo nel gruppo vortioxetina (162 (74,7%)) rispetto al gruppo escitalopram (137 (66,2%)) all'8ª settimana (OR 1,5 p = 0,057). L'effetto antidepressivo è stato mantenuto in entrambi i gruppi di trattamento.

Negli studi clinici a breve e lungo termine, la vortioxetina, simile al placebo, non ha avuto effetto sul peso corporeo, frequenza cardiaca e pressione arteriosa.

Non sono state osservate variazioni clinicamente significative nei parametri di funzionalità epatica e renale durante gli studi clinici.

La vortioxetina non ha mostrato alcun effetto clinicamente significativo sui parametri dell'ECG, inclusi gli intervalli QT, QTc, PR e QRS, in pazienti con disturbo depressivo maggiore. In uno studio accurato sul QTc condotto in volontari sani con dosi fino a 40 mg al giorno non è stato osservato alcun potenziale di allungamento dell'intervallo QTc.

Popolazione pediatrica

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con farmaco attivo di confronto, con dose fissa della durata di 8 settimane, è stato condotto in pazienti con DDM di età compresa tra 12 e 17 anni. Questo studio includeva un periodo di ingresso cieco di 4 settimane con placebo e intervento psicosociale standardizzato (N = 777); solo i pazienti che non avevano risposto al trattamento durante il periodo di ingresso sono stati ammessi alla randomizzazione (N = 615). La vortioxetina né alla dose di 10 mg al giorno né alla dose di 20 mg al giorno ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo in base al punteggio totale della scala aggiornata per la valutazione della depressione nei bambini (Children's Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R)). Il farmaco attivo di confronto (fluoxetina, 20 mg al giorno) differiva statisticamente in modo significativo dal placebo per il punteggio totale CDRS-R. In generale, il profilo di reazioni avverse della vortioxetina negli adolescenti era simile a quello osservato negli adulti, con l'eccezione di una maggiore frequenza di dolore addominale e pensieri suicidi negli adolescenti. L'interruzione dello studio per effetti indesiderati (principalmente per pensieri suicidi, nausea e vomito) si è verificata più frequentemente nei pazienti che ricevevano vortioxetina alla dose di 20 mg al giorno (5,6%), rispetto a quelli che ricevevano vortioxetina alla dose di 10 mg al giorno (2,7%), fluoxetina (3,3%) e placebo (1,3%). Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati nei gruppi di pazienti trattati con vortioxetina sono stati nausea, vomito e cefalea. Pensieri e comportamenti suicidi sono stati riportati come eventi avversi sia durante il periodo di ingresso cieco di 4 settimane (placebo, 13/777 [1,7%]), sia durante il periodo di trattamento di 8 settimane (vortioxetina, 10 mg al giorno, 2/147 [1,4%], vortioxetina, 20 mg al giorno, 6/161 [3,7%], fluoxetina, 6/153 [3,9%], placebo, 0/154 [0%]). Pensieri e comportamenti suicidi, valutati con la scala Columbia per la valutazione della gravità dei comportamenti suicidi (Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)), erano simili in tutti i gruppi di trattamento.

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi sulla vortioxetina nel trattamento del disturbo depressivo maggiore in pazienti di età inferiore a 7 anni (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi sulla vortioxetina nel trattamento del disturbo depressivo maggiore in bambini o adolescenti di età compresa tra 7 e 18 anni (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Farmacocinetica.

Assorbimento

La vortioxetina viene assorbita lentamente ma bene dopo somministrazione orale, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima entro 7–11 ore. Dopo somministrazione ripetuta di 5, 10 o 20 mg al giorno, è stato osservato un valore medio di Cmax di 9–33 ng/ml. La biodisponibilità assoluta è del 75%. Non è stato osservato alcun effetto dell'assunzione di cibo sulla farmacocinetica.

Distruzione

Il volume medio di distribuzione (Vss) è di 2600 l, indicando una distribuzione extravascolare estesa.

La vortioxetina è fortemente legata alle proteine plasmatiche (98–99%) e il legame è probabilmente indipendente dalla concentrazione plasmatica di vortioxetina.

Biotrasformazione

La vortioxetina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, principalmente attraverso ossidazione mediata dall'isoenzima CYP2D6 e in misura minore dagli isoenzimi CYP3A4/5 e CYP2C9, seguita da coniugazione con acido glucuronico.

Negli studi di interazione farmacologica non è stato osservato alcun effetto inibitorio o induttivo della vortioxetina sugli isoenzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5 (vedi «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). La vortioxetina è un debole substrato e inibitore della glicoproteina P. Il principale metabolita della vortioxetina è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

Il periodo medio di emivita e il clearance orale sono rispettivamente di 66 ore e 33 l/ora. Circa 2/3 del metabolita inattivo della vortioxetina viene escreto nelle urine e circa 1/3 nelle feci. Solo una quantità trascurabile di vortioxetina viene escreta nelle feci. La concentrazione stazionaria nel plasma viene raggiunta dopo circa 2 settimane.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica è lineare e indipendente dal tempo nell'intervallo di dosi studiato (2,5–60 mg al giorno). In base al periodo di emivita, l'indice di accumulo è compreso tra 5 e 6 in base all'AUC0-24 dopo somministrazione ripetuta di dosi da 5 a 20 mg al giorno.

Pazienti di età avanzata

In volontari sani anziani (età ≥ 65 anni, n=20), l'effetto della vortioxetina aumentava del 27% (Cmax e AUC) rispetto ai volontari sani giovani del gruppo di controllo (età ≤45 anni) dopo somministrazione ripetuta di 10 mg al giorno. La dose efficace minima di vortioxetina di 5 mg/giorno deve sempre essere utilizzata come dose iniziale in pazienti di età ≥65 anni (vedi «Modalità di somministrazione e dosi»). È necessario usare cautela nel prescrivere vortioxetina a dosi superiori a 10 mg/giorno in pazienti anziani (vedi «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Insufficienza renale

Dopo una singola dose di 10 mg di vortioxetina, l'insufficienza renale (secondo la formula di Cockcroft-Gault lieve, moderata o grave; n=8 per gruppo) ha causato un lieve aumento dell'esposizione (fino al 30%) rispetto al gruppo di controllo di volontari sani. In pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, solo una piccola frazione di vortioxetina è stata persa durante la dialisi (AUC e Cmax inferiori rispettivamente del 13% e 27%; n=8) dopo una singola dose di 10 mg di vortioxetina. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Insufficienza epatica

La farmacocinetica in soggetti (N=6 per gruppo negli studi clinici su insufficienza epatica grave e N=8 per gruppo negli studi clinici su insufficienza epatica lieve o moderata) con insufficienza epatica lieve, moderata o grave (secondo la classificazione di Child-Pugh classi A, B o C rispettivamente) è risultata paragonabile a quella in volontari sani. Le variazioni dell'AUC erano inferiori al 10% in soggetti con insufficienza epatica lieve o moderata e del 10% superiore in soggetti con insufficienza epatica grave rispetto al gruppo di controllo di volontari sani. Le variazioni della Cmax erano inferiori al 25% in tutti i gruppi rispetto al gruppo di controllo di volontari sani. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Metabolizzatori deboli del CYP2D6

Nei metabolizzatori deboli del CYP2D6, la concentrazione plasmatica di vortioxetina era circa due volte superiore rispetto ai metabolizzatori estensivi. In presenza di potenti inibitori del CYP3A4/2C9, l'effetto potenziale potrebbe essere maggiore.

In pazienti con metabolismo estremamente rapido dell'isoenzima CYP2D6, la concentrazione plasmatica di vortioxetina dopo assunzione di 10 mg/giorno rientrava nei valori ottenuti nei metabolizzatori estensivi dopo somministrazione di 5 e 10 mg/giorno.

Potrebbe essere necessaria una correzione della dose, come per tutti i pazienti, in base alla risposta individuale.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica della vortioxetina nella popolazione pediatrica con disturbo depressivo maggiore dopo somministrazione orale di dosi da 5 a 20 mg una volta al giorno è stata caratterizzata mediante modellizzazione di popolazione basata sui dati di uno studio farmacocinetico (bambini 7–17 anni) e di uno studio di efficacia e sicurezza (bambini 12–17 anni). La farmacocinetica della vortioxetina nella popolazione pediatrica è risultata simile a quella osservata nei pazienti adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del disturbo depressivo maggiore negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Somministrazione concomitante con inibitori non selettivi della monoaminoossidasi (MAO) o inibitori selettivi della MAO-A.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Vortioxetina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, principalmente attraverso ossidazione catalizzata dal CYP2D6, e in misura minore dal CYP3A4/5 e CYP2C9.

Effetto di altri medicinali sull'azione della vortioxetina

Inibitori MAO non selettivi irreversibili

A causa del rischio di sindrome serotoninergica, la vortioxetina è controindicata in qualsiasi combinazione con inibitori MAO non selettivi irreversibili. Il trattamento con vortioxetina non deve essere iniziato prima di almeno 14 giorni dopo l’interruzione della terapia con inibitori MAO non selettivi irreversibili. L’assunzione di vortioxetina deve essere interrotta almeno 14 giorni prima dell’inizio del trattamento con inibitori MAO non selettivi irreversibili.

Inibitore MAO-A selettivo reversibile (moclobemide)

La combinazione di vortioxetina con un inibitore MAO-A selettivo reversibile, come la moclobemide, è controindicata. Se la combinazione è necessaria, il medicinale deve essere aggiunto a partire dalle dosi minime, con rigoroso monitoraggio clinico per la sindrome serotoninergica.

Inibitore MAO non selettivo reversibile (linezolid)

La combinazione di vortioxetina con un debole inibitore MAO reversibile e non selettivo, come l’antibiotico linezolid, è controindicata. Se la combinazione è necessaria, il medicinale deve essere aggiunto a partire dalle dosi minime, con rigoroso monitoraggio clinico per la sindrome serotoninergica.

Inibitori MAO-B irreversibili selettivi (selegilina, rasagilina)

Nonostante il rischio atteso di sindrome serotoninergica sia inferiore (rispetto agli inibitori MAO-A), l’associazione di vortioxetina con inibitori MAO-B irreversibili, come selegilina o rasagilina, deve essere effettuata con cautela. È necessario un rigoroso monitoraggio della sindrome serotoninergica in caso di somministrazione concomitante.

Farmaci serotoninergici

La somministrazione concomitante con farmaci serotoninergici (ad esempio oppioidi (incluso tramadolo) e triptani (incluso sumatriptano)) può portare alla sindrome serotoninergica.

Hypericum perforatum (erba di San Giovanni)

L’uso concomitante di antidepressivi a effetto serotoninergico e prodotti vegetali contenenti Hypericum perforatum può portare ad un aumento della frequenza di reazioni avverse, inclusa la sindrome serotoninergica.

Farmaci che abbassano la soglia convulsiva

Gli antidepressivi a effetto serotoninergico possono ridurre la soglia convulsiva. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di altri farmaci in grado di ridurre la soglia convulsiva (ad esempio antidepressivi (TCA, SSRI, SNRI), neurolettici (fenotiazine, tioxanteni, butirrofenoni), meflochina, bupropione e tramadolo).

ECT (terapia elettroconvulsivante)

Non esiste esperienza clinica sull’uso concomitante di vortioxetina con ECT; pertanto, è opportuna cautela.

Inibitori del CYP2D6

Nell’assunzione concomitante di 150 mg di bupropione (forte inibitore del CYP2D6) due volte al giorno per 14 giorni in volontari sani, l’esposizione alla vortioxetina è aumentata di 2,3 volte in termini di AUC. L’aggiunta concomitante di bupropione alla vortioxetina ha provocato più frequentemente effetti indesiderati rispetto all’aggiunta di vortioxetina al bupropione. A seconda della sensibilità individuale del paziente, quando si aggiungono inibitori forti del CYP2D6 (ad esempio bupropione, chinidina, fluoxetina, paroxetina) alla terapia, si può considerare l’uso di dosi inferiori di vortioxetina.

Inibitori del CYP3A4, CYP2C9 e inibitori del CYP2C19

La somministrazione concomitante di vortioxetina dopo 6 giorni di trattamento con chetocanazolo 400 mg al giorno (inibitore del CYP3A4/5 e della glicoproteina-P) o fluconazolo 200 mg al giorno (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC di vortioxetina rispettivamente di 1,3 e 1,5 volte. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Non è stato osservato alcun effetto dell’assunzione singola di 40 mg di omeprazolo (inibitore del CYP2C19) sulla farmacocinetica della vortioxetina somministrata in modo cronico in volontari sani.

Interazione con metabolizzatori lenti del CYP2D6

L’uso concomitante di inibitori forti del CYP3A4 (come itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, conivaptan e molti inibitori della proteasi dell’HIV) e inibitori del CYP2C9 (come fluconazolo e amiodarone) nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 non è stato studiato specificamente, ma si prevede che determini un aumento più marcato dell’esposizione alla vortioxetina in questi pazienti rispetto all’effetto moderato descritto sopra. A seconda della risposta individuale del paziente, si può prendere in considerazione una dose inferiore di vortioxetina quando un inibitore forte del CYP3A4 o del CYP2C9 viene somministrato contemporaneamente a metabolizzatori lenti del CYP2D6.

Induttori del citocromo P450

Dopo somministrazione singola di 20 mg di vortioxetina al 10° giorno di trattamento con rifampicina 600 mg al giorno (ampio induttore degli isoenzimi CYP) in volontari sani, è stato osservato un calo del 72% dell’AUC di vortioxetina. A seconda della risposta individuale del paziente, può essere necessaria una correzione della dose se un ampio induttore del citocromo P450 (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina) viene aggiunto al trattamento con vortioxetina.

Alcol

Non è stato osservato alcun effetto sulla farmacocinetica di vortioxetina o etanolo, né un disturbo significativo della funzione cognitiva rispetto al placebo dopo somministrazione di vortioxetina alle dosi di 20 mg o 40 mg con assunzione concomitante singola di etanolo a 0,6 g/kg in volontari sani. Tuttavia, come per altri farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale, l’uso di vortioxetina in combinazione con alcol non è raccomandato.

Acido acetilsalicilico

Non è stato osservato alcun effetto dell’assunzione ripetuta di acido acetilsalicilico alla dose di 150 mg al giorno sulla farmacocinetica di vortioxetina in volontari sani.

Effetto della vortioxetina sull'azione di altri medicinali

Anticoagulanti e antiaggreganti

Non è stato osservato alcun effetto significativo sui valori di rapporto normalizzato internazionale, protrombina o concentrazioni plasmatiche di varfarina R-/S- rispetto al placebo dopo somministrazione concomitante di vortioxetina con dose fissa di varfarina in volontari sani. Inoltre, non è stato osservato alcun effetto inibitorio significativo rispetto al placebo sull’aggregazione piastrinica dopo somministrazione concomitante di aspirina 150 mg al giorno dopo assunzione di vortioxetina in volontari sani. Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso di vortioxetina in combinazione con anticoagulanti orali o antiaggreganti a causa del potenziale aumento del rischio di emorragia dovuto a interazioni farmacodinamiche.

Substrati del citocromo P450

In vitro, vortioxetina non ha mostrato alcun potenziale rilevante di inibizione o induzione degli isoenzimi del citocromo P450.

Non è stata osservata inibizione da parte di vortioxetina sugli isoenzimi del citocromo P450 CYP2C19 (omeprazolo, diazepam), CYP3A4/5 (etinilestradiolo, midazolam), CYP2B6 (bupropione), CYP2C9 (tolbutamide, varfarina S-), CYP1A2 (caffeina) o CYP2D6 (destrometorfano) in volontari sani.

Non sono state osservate interazioni farmacodinamiche. Non è stato osservato un disturbo significativo della funzione cognitiva rispetto al placebo dopo somministrazione di vortioxetina con assunzione concomitante di una dose singola di 10 mg di diazepam.

Non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli degli ormoni sessuali rispetto al placebo dopo somministrazione concomitante di vortioxetina con un contraccettivo orale combinato (etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg).

Litio, triptofano

Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti dopo somministrazione concomitante di concentrazioni stazionarie di litio con vortioxetina in volontari sani. Tuttavia, sono stati segnalati potenziamenti dell’effetto con l’uso concomitante di antidepressivi a effetto serotoninergico con litio o triptofano; pertanto, l’uso concomitante di vortioxetina con questi medicinali deve essere effettuato con cautela.

Interferenza nei test urinari per sostanze stupefacenti

Sono stati riportati risultati falsamente positivi nei test immunoenzimatici urinari per la metadone in pazienti che assumevano vortioxetina. Si raccomanda cautela nell’interpretazione dei risultati positivi nei test urinari per sostanze stupefacenti e si deve considerare la conferma mediante un metodo analitico alternativo (ad esempio metodi cromatografici).

Caratteristiche particolari di impiego.

Uso nella popolazione pediatrica

Vortioxetina non è raccomandata per il trattamento della depressione nei pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 11 anni, poiché la sicurezza e l'efficacia in questo gruppo di età non sono state stabilite. Brintellix non deve essere utilizzato nel trattamento del disturbo depressivo maggiore negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni, poiché l'efficacia non è stata dimostrata (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). In generale, il profilo degli effetti indesiderati di vortioxetina negli adolescenti è stato simile a quello osservato negli adulti, ad eccezione di un aumento di eventi correlati al dolore addominale e di pensieri suicidi negli adolescenti (vedi sezioni «Effetti indesiderati», «Proprietà farmacologiche»). Negli studi clinici condotti su bambini trattati con antidepressivi, comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e pensieri suicidi) e ostilità (principalmente aggressività, comportamento oppositivo, rabbia) sono stati osservati più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Suicidio/pensieri suicidi

La depressione è associata a un aumentato rischio di pensieri suicidi, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino al raggiungimento di una remissione significativa. Poiché il miglioramento può non verificarsi nelle prime settimane di trattamento o oltre, i pazienti devono essere attentamente monitorati fino a quando non si verifica un miglioramento. L'esperienza clinica generale indica che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi della ripresa.

È noto che i pazienti con anamnesi di eventi correlati al suicidio o con significativi segni di pensieri suicidi prima dell'inizio del trattamento sono a maggior rischio di pensieri o tentativi suicidi e richiedono un attento monitoraggio durante il trattamento. Un'analisi metanalitica di studi clinici controllati con placebo, che ha coinvolto adulti con disturbi psichici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore ai 25 anni.

Un rigoroso monitoraggio dei pazienti, e in particolare di quelli a rischio elevato, deve accompagnare il trattamento, specialmente all'inizio della terapia e dopo un cambiamento di dose. I pazienti (e i loro caregiver) devono essere avvertiti della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento clinico, comportamento o pensieri suicidi e cambiamenti insoliti nel comportamento, nonché della necessità di consultare immediatamente il medico se questi sintomi si manifestano.

Convulsioni

Le convulsioni rappresentano un potenziale rischio con l'uso di antidepressivi. Pertanto, il trattamento con vortioxetina deve essere iniziato con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni o con epilessia instabile. Il trattamento di qualsiasi paziente deve essere interrotto se si verificano crisi o un aumento della loro frequenza.

Sindrome serotoninergica o sindrome neurolettica maligna

La sindrome serotoninergica (SS) o la sindrome neurolettica maligna (NMS), condizioni potenzialmente letali, possono svilupparsi durante il trattamento con vortioxetina. Il rischio di sviluppare SS e NMS aumenta con l'uso concomitante di agenti serotoninergici (inclusi oppioidi e triptani), agenti che influenzano il metabolismo della serotonina (inclusi inibitori delle MAO), antipsicotici e altri antagonisti della dopamina. I segni e sintomi di SS o NMS devono essere attentamente monitorati.

I sintomi di SS includono alterazioni dello stato mentale (come agitazione, allucinazioni e coma), instabilità autonoma (ad esempio tachicardia, pressione sanguigna labile e ipertermia), anomalie neuromuscolari (come iperreflessia, mancanza di coordinazione) e/o sintomi gastrointestinali (ad esempio nausea, vomito e diarrea). In caso di comparsa di tali segni, l'uso di vortioxetina deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziato un trattamento sintomatico.

Mania/ipomania

Vortioxetina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con anamnesi di mania/ipomania e il trattamento deve essere interrotto se si sviluppa una fase maniacale.

Agressività/agitazione

I pazienti che assumono antidepressivi, inclusa vortioxetina, possono manifestare sentimenti di aggressività, rabbia, agitazione e irritabilità. Si raccomanda un attento monitoraggio dello stato del paziente e della malattia. I pazienti (e i loro caregiver) devono essere avvertiti della necessità di consultare il medico se si manifesta o peggiora un comportamento aggressivo/agitato.

Sanguinamento

Come con qualsiasi altro antidepressivo serotoninergico, incluso vortioxetina, possono verificarsi sanguinamenti anomali, come ecchimosi, porpora e altri sanguinamenti, in particolare emorragie gastrointestinali o ginecologiche. Gli SSRI/SSNRI possono aumentare il rischio di emorragia post-partum, e questo rischio potenzialmente può essere associato a vortioxetina (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»). Si raccomanda cautela nei pazienti che assumono anticoagulanti e/o farmaci che influenzano la funzione piastrinica (ad esempio antipsicotici atipici e fenotiazine, la maggior parte degli antidepressivi triciclici, FANS, acido acetilsalicilico), nonché nei pazienti con nota tendenza al sanguinamento o disturbi della coagulazione.

Iponatriemia

Raramente sono stati riportati casi di iponatriemia, probabilmente dovuta a una secrezione inadeguata di ormone antidiuretico, con l'uso di antidepressivi delle classi SSRI e SNRI. Si raccomanda cautela nei pazienti a rischio di iponatriemia, come pazienti anziani, pazienti con cirrosi epatica o con l'uso concomitante di farmaci che possono causare iponatriemia. Nei pazienti con iponatriemia sintomatica è opportuno interrompere il trattamento con vortioxetina e iniziare un intervento medico appropriato.

Glaucoma

È stato riportato midriasi in associazione con l'uso di antidepressivi, inclusa vortioxetina. Questo effetto midriatico può potenziare il restringimento dell'angolo oculare, portando a un aumento della pressione intraoculare e a un glaucoma ad angolo chiuso. Si raccomanda cautela nel prescrivere vortioxetina ai pazienti con pressione intraoculare elevata o a coloro che sono a rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Pazienti anziani

I dati sull'uso di Brintellix nei pazienti anziani con episodi depressivi maggiori sono limitati. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti di età superiore a 65 anni con dosi superiori a 10 mg di vortioxetina una volta al giorno (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Effetti indesiderati»).

Insufficienza renale o epatica

Poiché i pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica sono vulnerabili e considerando che i dati sull'uso del medicinale Brintellix in queste sottopopolazioni sono limitati, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Farmacocinetica»).

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè praticamente senza sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'esperienza d'uso di vortioxetina in donne in gravidanza è limitata.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

Nei neonati di madri trattate con farmaci serotoninergici negli stadi avanzati della gravidanza possono manifestarsi i seguenti sintomi: distress respiratorio, cianosi, dispnea, convulsioni, instabilità termica, difficoltà di alimentazione, vomito, ipoglicemia, ipertensione, ipotensione, iperreflessia, tremore, nervosismo, irritabilità, letargia, pianto persistente, sonnolenza e difficoltà di sonno. Questi sintomi possono essere correlati agli effetti da astinenza o a un'eccessiva attività serotoninergica. Nella maggior parte dei casi, tali complicazioni iniziano immediatamente o subito dopo il parto (<24 ore).

I dati epidemiologici hanno mostrato che l'uso di SSRI durante la gravidanza, specialmente nei termini avanzati, può portare a un aumento del rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (IPP). Sebbene il legame tra IPP e il trattamento con vortioxetina non sia stato studiato, questo potenziale rischio non può essere escluso a causa del meccanismo d'azione (aumento delle concentrazioni di serotonina).

Brintellix deve essere utilizzato solo se il beneficio atteso per la madre supera il possibile rischio per il feto.

I dati osservazionali indicano un rischio aumentato (meno del doppio) di emorragia post-partum dopo l'uso di SSRI o SNRI entro un mese dal parto. Sebbene nessuno studio abbia esaminato direttamente il legame tra il trattamento con vortioxetina e l'emorragia post-partum, un potenziale rischio esiste a causa del meccanismo d'azione simile (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento

I dati preclinici disponibili mostrano l'escrezione di vortioxetina e dei suoi metaboliti nel latte materno. Si prevede che vortioxetina sia escreta nel latte materno umano. Il rischio per il neonato allattato non può essere escluso. La decisione di interrompere/continuare l'allattamento o di interrompere/astenersi dal trattamento con Brintellix deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento per il bambino e i benefici della terapia per la madre.

Fertilità

Gli studi sulla fertilità condotti su maschi e femmine animali non hanno mostrato effetti di vortioxetina sulla fertilità, sulla qualità dello sperma e sulla produttività dell'accoppiamento.

I rapporti di casi umani che hanno assunto farmaci della stessa classe farmacologica degli antidepressivi (SSRI) hanno evidenziato un effetto sulla qualità dello sperma, che è reversibile. Un effetto sulla fertilità non è stato osservato finora.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Brintellix non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, a causa di possibili effetti indesiderati come vertigini, i pazienti devono prestare cautela nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari pericolosi, specialmente all'inizio del trattamento con vortioxetina o con un cambiamento della dose.

Modalità e posologia di somministrazione.

Modalità di somministrazione

Brintellix va assunto per via orale, con o senza cibo.

La dose iniziale e di mantenimento è di 10 mg una volta al giorno per gli adulti di età inferiore ai 65 anni.

In base alla sensibilità individuale del paziente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 20 mg di vortioxetina una volta al giorno oppure ridotta fino a un minimo di 5 mg di vortioxetina una volta al giorno.

Dopo la risoluzione dei sintomi depressivi, si raccomanda di continuare il trattamento per almeno 6 mesi al fine di consolidare l'effetto antidepressivo.

Interruzione del trattamento

Il trattamento con vortioxetina può essere interrotto bruscamente; non è necessaria una riduzione graduale della dose.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

La dose efficace minima di 5 mg di vortioxetina una volta al giorno deve sempre essere utilizzata come dose iniziale nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Si raccomanda cautela nel trattare pazienti di età pari o superiore a 65 anni con dosi superiori a 10 mg di vortioxetina una volta al giorno, poiché i dati disponibili sono limitati (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Inibitori del citocromo P450

In considerazione della risposta individuale del paziente, si deve prendere in considerazione l'uso di dosi inferiori di vortioxetina quando si aggiungono alla terapia potenti inibitori del CYP2D6 (ad esempio bupropione, chinidina, fluoxetina, paroxetina).

Induttori del citocromo P450

In considerazione della risposta individuale del paziente, si deve prendere in considerazione un'adeguata correzione della dose di vortioxetina quando si aggiunge alla terapia un induttore del citocromo P450 (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di vortioxetina nei bambini di età compresa tra 7 e 11 anni non sono state stabilite. I dati non sono disponibili (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Brintellix non deve essere utilizzato per il trattamento del disturbo depressivo maggiore negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni, poiché l'efficacia non è stata dimostrata (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). I dati sulla sicurezza dell'uso di Brintellix negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni sono descritti nelle sezioni «Proprietà farmacologiche», «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche».

Insufficienza renale o epatica

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale o epatica (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Farmacocinetica»).

Sovradosaggio.

L'assunzione di vortioxetina negli studi clinici in un intervallo di dosi da 40 mg a 75 mg ha causato un peggioramento degli effetti indesiderati quali nausea, capogiri posturali, diarrea, disturbi addominali, prurito generalizzato, sonnolenza ed eritema facciale.

L'esperienza post-marketing riguarda principalmente sovradosaggi di vortioxetina fino a 80 mg. Nella maggior parte dei casi non sono stati riportati sintomi. Le reazioni avverse più frequentemente osservate sono state nausea e vomito.

L'esperienza relativa a sovradosaggi di vortioxetina superiori a 80 mg è limitata. Dopo l'assunzione di dosi molteplici rispetto al range terapeutico, sono stati riportati casi di convulsioni e di sindrome serotoninergica.

Il trattamento deve essere sintomatico e comprendere un adeguato monitoraggio. Si raccomanda un'osservazione medica in strutture specializzate.

Effetti indesiderati

L'effetto indesiderato più comune è stata la nausea. Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati come: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (≥ 1/1.000 a < 1/100), rari (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rari (< 1/10.000) e di frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). L'elenco si basa su dati clinici e post-marketing.

* Noti dai dati post-immissione in commercio.

Nausea

La nausea come reazione avversa era generalmente di lieve o moderata intensità ed è stata osservata durante le prime due settimane di trattamento. La reazione era di solito transitoria e generalmente non ha portato all’interruzione della terapia. Le reazioni a carico del sistema gastrointestinale (inclusa la nausea) si sono verificate più frequentemente nelle donne rispetto agli uomini.

Pazienti anziani

Negli studi con dosi ≥10 mg di vortioxetina una volta al giorno, è stato osservato un clearance più elevato nei pazienti di età ≥65 anni.

Con l’uso di 20 mg di vortioxetina una volta al giorno, la frequenza di nausea e stitichezza è risultata maggiore nei pazienti di età ≥65 anni (42% e 15% rispettivamente) rispetto ai pazienti di età <65 anni (27% e 4% rispettivamente) (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Disfunzione sessuale

Negli studi clinici, la disfunzione sessuale è stata valutata mediante la scala Arizona Sexual Experience (ASEX). Le dosi da 5 a 15 mg non hanno mostrato differenze rispetto al placebo. Tuttavia, la dose di vortioxetina da 20 mg è stata associata a un aumento della disfunzione sessuale (disfunzione sessuale indotta dal trattamento) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Effetto di classe

Studi epidemiologici, condotti principalmente su pazienti di età pari o superiore a 50 anni, indicano un aumento del rischio di fratture ossee nei pazienti in trattamento con medicinali appartenenti alla classe degli antidepressivi (SSRI o TCA). Il meccanismo sottostante a questo rischio non è noto, né è chiaro se tale rischio si applichi anche alla vortioxetina.

Popolazione pediatrica

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo, 308 adolescenti con disturbo depressivo maggiore (MDD) di età compresa tra 12 e 17 anni hanno ricevuto vortioxetina. In generale, il profilo delle reazioni avverse della vortioxetina negli adolescenti è risultato simile a quello osservato negli adulti, con l’eccezione di una maggiore frequenza di dolore addominale e pensieri suicidi negli adolescenti.

Periodo di validità. 48 mesi.

Condizioni di conservazione. Nessuna condizione particolare di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 14 compresse in un blister, 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. H. Lundbeck A/S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo in cui esercita la sua attività.

Ottiliavej 9, 2500 Valby, Danimarca.