Brintellix
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BRINTELLIX (Brintellix®)
Composición:
Principio activo: vortioxetina;
Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg o 10 mg de vortioxetina en forma de hidrobromuro de vortioxetina;
Sustancias auxiliares: manitol (E 421), celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sódica (tipo A), estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 400, dióxido de titanio (E 171); comprimidos de 5 mg: óxido de hierro rojo (E 172); comprimidos de 10 mg: óxido de hierro amarillo (E 172).
Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.
Propiedades físico-químicas principales:
Comprimidos de 5 mg: comprimidos de forma ovalada, recubiertos con película de color rosa, con los símbolos «TL» en un lado y «5» en el otro;
Comprimidos de 10 mg: comprimidos de forma ovalada, recubiertos con película de color amarillo, con los símbolos «TL» en un lado y «10» en el otro.
Grupo farmacoterapéutico. Antidepresivos. Código ATC N06AX26.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción
Se considera que el mecanismo de acción de la vortioxetina está relacionado con su actividad multimodal, que es una combinación de dos mecanismos farmacológicos: modulación directa de la actividad de los receptores e inhibición del transportador de serotonina (5-HT). Los datos preclínicos indican que la vortioxetina es un antagonista de los receptores 5-HT3, 5-HT7 y 5-HT1D, un agonista parcial del receptor 5-HT1B, un agonista del receptor 5-HT1A y un inhibidor del transportador de 5-HT, lo que provoca una modulación de la neurotransmisión en varios sistemas, incluyendo serotonina, noradrenalina, dopamina, histamina, acetilcolina, GABA y glutamato. Se considera que esta actividad multimodal proporciona efectos antidepresivos y ansiolíticos, así como mejora de la función cognitiva, el aprendizaje y la memoria en estudios preclínicos con vortioxetina. Además, los estudios preclínicos indican que la vortioxetina no provoca disfunción sexual. La contribución exacta de cada componente de este mecanismo al perfil farmacodinámico observado sigue siendo incierta, por lo que es especialmente importante tener precaución al extrapolar los datos preclínicos directamente al paciente.
Se han realizado dos estudios clínicos de tomografía por emisión de positrones (PET) utilizando ligandos de receptores de 5-HT (11C-MADAM o 11C-DASB) para evaluar cuantitativamente la ocupación de los receptores de 5-HT en el cerebro a diferentes niveles de dosis.
Se determinó que la ocupación del transportador de serotonina fue aproximadamente del 50 % con una dosis diaria de vortioxetina de 5 mg, del 65 % con una dosis diaria de 10 mg y superior al 80 % con una dosis diaria de 20 mg.
Eficacia y seguridad clínicas
La eficacia y seguridad del uso de vortioxetina se han estudiado en una serie de ensayos clínicos que incluyeron a más de 6700 pacientes, de los cuales más de 3700 participaron en estudios de corta duración (≤12 semanas) en el trastorno depresivo mayor (TDM). Se realizaron doce estudios doble ciego, controlados con placebo, de 6/8 semanas con dosis fijas para determinar la eficacia a corto plazo de la vortioxetina en pacientes adultos con TDM (incluyendo pacientes de edad avanzada). La eficacia de la vortioxetina se demostró en al menos un grupo de dosis en 9 de los 12 estudios, donde se observó una diferencia de al menos 2 puntos frente al placebo en las escalas de evaluación de depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) y de Hamilton (HAM-D24). Esto se confirmó clínicamente mediante el número de pacientes que respondieron al tratamiento y alcanzaron la remisión, así como mediante la mejora en la escala de impresión clínica global (CGI-I). La eficacia de la vortioxetina aumentó al incrementar la dosis.
La eficacia individual de los estudios se confirmó mediante un metaanálisis (MMRM) de los cambios medios en el puntaje total de la escala MADRS durante los 6/8 semanas de estudios controlados con placebo en adultos. Según los resultados del metaanálisis de estos estudios, las diferencias frente al placebo fueron estadísticamente significativas: -2,3 puntos (p = 0,007); -3,6 puntos (p <0,001); -4,6 puntos (p <0,001) con dosis de 5, 10 y 20 mg/día, respectivamente. Con una dosis de 15 mg/día, se alcanzaron diferencias estadísticamente significativas frente al placebo según el metaanálisis, aunque la diferencia media frente al placebo fue de -2,6 puntos. La eficacia de la vortioxetina también se confirma en un análisis agrupado, en el que el porcentaje de respondedores fue del 46 % al 49 % con vortioxetina frente al 34 % con placebo (p <0,01; análisis NRI).
Además, la vortioxetina en el rango de dosis de 5–20 mg/día demostró eficacia frente a un amplio espectro de síntomas depresivos (evaluado mediante el cambio en los puntajes de todos los subescalas individuales de MADRS).
La eficacia de la vortioxetina en dosis de 10 o 20 mg/día también se demostró en un estudio comparativo doble ciego de 12 semanas con dosis variables frente a agomelatina en dosis de 25 o 50 mg/día en pacientes con TDM. La vortioxetina mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a la agomelatina en el puntaje total de la escala MADRS, lo que fue clínicamente relevante, así como en el número de pacientes que respondieron al tratamiento, alcanzaron la remisión y mejoraron en la escala CGI-I.
Terapia de mantenimiento
La sostenibilidad del efecto antidepresivo durante la terapia de mantenimiento se demostró en un estudio de prevención de recaídas. Los pacientes que permanecieron en remisión tras un tratamiento inicial con vortioxetina durante un estudio abierto de 12 semanas fueron aleatorizados a grupos de vortioxetina 5 o 10 mg/día o placebo y observados respecto a la aparición de recaídas durante un período de observación doble ciego de al menos 24 semanas (de 24 a 64 semanas). La vortioxetina superó al placebo (p = 0,004) en el criterio principal de evaluación: el tiempo transcurrido hasta la recaída de TDM, con una razón de riesgos de 2; esto significa que el riesgo de recaída fue dos veces mayor en el grupo placebo que en el grupo de vortioxetina.
Pacientes de edad avanzada
En un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 8 semanas con dosis fija en pacientes mayores con depresión (≥65 años, n = 452, 156 de los cuales recibieron tratamiento con vortioxetina), la vortioxetina en dosis de 5 mg/día superó al placebo en la evaluación del puntaje total de las escalas MADRS y HAM-D24. La diferencia entre vortioxetina y placebo fue de 4,7 puntos en la escala MADRS en la semana 8 del tratamiento (análisis MMRM).
Pacientes con depresión grave o alto nivel de síntomas de ansiedad
La eficacia antidepresiva también se demostró en pacientes con depresión grave (≥30 puntos en MADRS) y en pacientes con depresión con alto nivel de síntomas de ansiedad (≥20 puntos en HAM-A) en estudios a corto plazo con adultos (la diferencia media frente al placebo en la escala MADRS en las semanas 6 y 8 varió de 2,8 a 7,3 puntos y de 3,6 a 7,3 puntos, respectivamente (análisis MMRM)). En un estudio separado con pacientes mayores, la vortioxetina mostró eficacia también en este grupo de pacientes. La sostenibilidad del efecto antidepresivo en esta categoría de pacientes también se demostró en un estudio a largo plazo de prevención de recaídas.
Efecto de la vortioxetina en la prueba de sustitución de símbolos numéricos (Digit Symbol Substitution Test, DSST), evaluación de la calidad de las habilidades básicas de vida según la escala de la Universidad de California en San Diego (UPSA) (indicadores objetivos), así como el puntaje en el cuestionario de evaluación del déficit subjetivo (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) y el puntaje en el cuestionario de evaluación del funcionamiento cognitivo y físico (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (indicadores subjetivos).
La eficacia del uso de vortioxetina (en dosis de 5–20 mg/día) en pacientes con TDM se estudió en dos estudios a corto plazo controlados con placebo con adultos y en uno con pacientes mayores.
La vortioxetina tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre el DSST en comparación con el placebo, con Δ = de 1,75 (p = 0,019) a 4,26 (p <0,0001) en dos estudios con adultos y Δ = 2,79 (p = 0,023) en el estudio con pacientes mayores. En un metaanálisis (ANCOVA, LOCF) del cambio medio en el número de símbolos correctos en el DSST en comparación con el valor basal en los tres estudios, la vortioxetina difirió del placebo (p <0,05) con una magnitud del efecto estandarizada de 0,35. Tras ajustar por el cambio en el puntaje total de MADRS, el análisis agrupado de los mismos estudios mostró que la vortioxetina difirió del placebo (p <0,05) con una magnitud del efecto estandarizada de 0,24.
En un estudio se evaluó el efecto de la vortioxetina sobre la funcionalidad mediante la UPSA. La vortioxetina difirió estadísticamente significativamente del placebo con resultados de 8 puntos para la vortioxetina frente a 5,1 puntos para el placebo (p = 0,0003).
En un estudio, la vortioxetina superó al placebo en indicadores subjetivos medidos mediante el PDQ, con resultados de -14,6 para la vortioxetina y -10,5 para el placebo (p = 0,002). La vortioxetina no difirió del placebo en indicadores subjetivos medidos mediante el CPFQ, con resultados de -8,1 para la vortioxetina frente a -6,9 para el placebo (p = 0,086).
Tolerancia y seguridad
La seguridad y tolerancia de la vortioxetina en dosis de 5–20 mg por día se evaluaron en estudios a corto y largo plazo.
La información sobre reacciones adversas no deseadas se presenta en la sección «Reacciones adversas».
La vortioxetina no aumentó la frecuencia de insomnio o somnolencia en comparación con el placebo.
Durante estudios clínicos a corto y largo plazo controlados con placebo, se evaluaron sistemáticamente los posibles síntomas de retirada tras la interrupción brusca del tratamiento con vortioxetina. No se observó diferencia clínicamente significativa entre la vortioxetina y el placebo en la frecuencia y naturaleza de los síntomas de retirada, ni tras un período de tratamiento a corto plazo (6–12 semanas) ni tras uno a largo plazo (24–64 semanas).
La frecuencia de reacciones adversas relacionadas con disfunciones sexuales, reportadas espontáneamente, fue baja y similar a la del placebo tanto en estudios a corto como a largo plazo con vortioxetina. En estudios que utilizaron la Escala de Función Sexual de Arizona (ASEX), la frecuencia de disfunción sexual inducida por el tratamiento (TESD) y el puntaje total en la escala ASEX no difirieron clínicamente significativamente del placebo con dosis de vortioxetina de 5–15 mg/día. Con una dosis de
20 mg/día, se observó un aumento en la frecuencia de disfunciones sexuales en comparación con el placebo (diferencia en frecuencia del 14,2 %, IC 95 % (1,4; 27)).
El efecto de la vortioxetina sobre la función sexual se evaluó adicionalmente en un estudio comparativo doble ciego de 8 semanas con ajuste flexible de dosis (n = 424) frente a escitalopram en pacientes que habían recibido al menos 6 semanas de ISRS (citalopram, paroxetina o sertralina) y presentaban bajo nivel de síntomas depresivos (puntuación basal CGI-S ≤ 3) y TESD inducida por el tratamiento previo con ISRS. La vortioxetina en dosis de 10–20 mg/día mostró un índice de TESD estadísticamente significativamente menor que el escitalopram en dosis de 10–20 mg/día, medido mediante el cambio en la puntuación total del CSFQ-14 (2,2 puntos, p = 0,013) en la semana 8. El número de pacientes que respondieron al tratamiento no difirió significativamente en el grupo de vortioxetina (162 (74,7 %)) en comparación con el grupo de escitalopram (137 (66,2 %)) en la semana 8 (OR 1,5 p = 0,057). El efecto antidepresivo se mantuvo en ambos grupos de tratamiento.
Durante estudios clínicos a corto y largo plazo, al igual que con el placebo, la vortioxetina no afectó el peso corporal, la frecuencia cardíaca ni la presión arterial.
No se observaron cambios clínicamente significativos en las evaluaciones de función hepática y renal durante los estudios clínicos.
La vortioxetina no mostró ningún efecto clínicamente significativo sobre los parámetros del ECG, incluyendo los intervalos QT, QTc, PR y QRS, en pacientes con trastorno depresivo mayor. En un estudio detallado sobre QTc con voluntarios sanos, no se observó potencial de prolongación del intervalo QTc con dosis de hasta 40 mg por día.
Población pediátrica
Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con comparador activo con dosis fija de 8 semanas con pacientes con TDM de 12 a 17 años. Este estudio incluyó un período de entrada ciego de 4 semanas con placebo y con intervención psicosocial estandarizada (N = 777); solo se incluyeron en la aleatorización pacientes que no respondieron al tratamiento durante el período de entrada (N = 615). La vortioxetina, ni a dosis de 10 mg/día ni a 20 mg/día, mostró ventaja estadísticamente significativa frente al placebo según la suma total de puntos en la escala revisada de evaluación de depresión infantil (Children's Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R)). El fármaco comparador activo (fluoxetina, 20 mg/día) difirió estadísticamente significativamente del placebo en la suma de puntos CDRS-R. Por lo general, el perfil de reacciones adversas de la vortioxetina en adolescentes fue similar al observado en adultos, excepto por una mayor frecuencia de dolor abdominal y pensamientos suicidas en adolescentes. La interrupción del estudio por reacciones adversas (principalmente por pensamientos suicidas, náuseas y vómitos) se observó más frecuentemente en pacientes que recibieron vortioxetina a dosis de 20 mg/día (5,6 %), en comparación con aquellos que recibieron vortioxetina a dosis de 10 mg/día (2,7 %), fluoxetina (3,3 %) y placebo (1,3 %). Los eventos adversos más frecuentemente reportados en los grupos tratados con vortioxetina fueron náuseas, vómitos y cefalea. Se notificaron pensamientos y comportamientos suicidas como eventos adversos tanto durante el período de entrada ciego de 4 semanas (placebo, 13/777 [1,7 %]), como durante el período de tratamiento de 8 semanas (vortioxetina, 10 mg/día, 2/147 [1,4 %]; vortioxetina, 20 mg/día, 6/161 [3,7 %]; fluoxetina, 6/153 [3,9 %]; placebo, 0/154 [0 %]). Los pensamientos y comportamientos suicidas según la escala de evaluación de la gravedad de los comportamientos suicidas de la Universidad de Columbia (Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)) fueron similares en todos los grupos de tratamiento.
La Agencia Europea de Medicamentos ha renunciado al cumplimiento de las obligaciones de presentar los resultados de los estudios de vortioxetina en el tratamiento del trastorno depresivo mayor en pacientes menores de 7 años (ver sección «Posología y forma de administración»).
La Agencia Europea de Medicamentos ha pospuesto la obligación de presentar los resultados de los estudios de vortioxetina en el tratamiento del trastorno depresivo mayor en niños o adolescentes de 7 a 18 años (ver sección «Posología y forma de administración»).
Farmacocinética.
Absorción
La vortioxetina se absorbe lentamente pero bien tras la administración oral, alcanzando la concentración máxima en plasma entre 7 y 11 horas. Tras la administración repetida de 5, 10 o 20 mg/día, se observó un valor medio de Cmax de 9–33 ng/ml. La biodisponibilidad absoluta es del 75 %. No se observó efecto del alimento sobre la farmacocinética.
Dis tribución
El volumen medio de distribución (Vss) es de 2600 l, lo que indica una amplia distribución extravascular.
La vortioxetina se une intensamente a las proteínas plasmáticas (98–99 %) y la unión probablemente no depende de la concentración de vortioxetina en plasma.
Bi otransformación
La vortioxetina se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente mediante oxidación mediada por la isoenzima CYP2D6 y, en menor medida, por las isoenzimas CYP3A4/5 y CYP2C9, seguida de conjugación con ácido glucurónico.
En estudios de interacción medicamentosa no se detectó ningún efecto inhibidor o inductor de la vortioxetina sobre las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5 (ver «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»). La vortioxetina es un sustrato y un inhibidor débil de P-gp. El metabolito principal de la vortioxetina es farmacológicamente inactivo.
Eliminación
El periodo medio de eliminación y el aclaramiento oral medio son de 66 h y 33 l/h, respectivamente. Aproximadamente 2/3 del metabolito inactivo de la vortioxetina se excretan por orina y cerca de 1/3 por heces. Solo una cantidad insignificante de vortioxetina se excreta por heces. La concentración estable en plasma se alcanza aproximadamente a las 2 semanas.
Linealidad/no linealidad
La farmacocinética es lineal e independiente del tiempo en el rango de dosis estudiadas (2,5–60 mg/día). De acuerdo con el periodo de semivida, el índice de acumulación es de 5 a 6 basado en el AUC0-24 tras múltiples dosis de 5 a 20 mg/día.
Pacientes de edad avanzada
En voluntarios sanos mayores (≥65 años, n=20), el efecto de la vortioxetina aumentó en un 27 % (Cmax y AUC) en comparación con voluntarios sanos jóvenes del grupo control (≤45 años) tras múltiples dosis de 10 mg/día. La dosis eficaz mínima de vortioxetina de 5 mg/día debe utilizarse siempre como dosis inicial en pacientes de ≥65 años (ver «Posología y forma de administración»). Se debe tener precaución al administrar vortioxetina en dosis superiores a 10 mg/día en pacientes de edad avanzada (ver «Precauciones de uso»).
Insuficiencia renal
Tras una dosis única de 10 mg de vortioxetina, la insuficiencia renal (según la fórmula de Cockcroft-Gault, leve, moderada o grave; n=8 por grupo) provocó un aumento leve en la exposición (hasta un 30 %) en comparación con el grupo control de voluntarios sanos. En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, solo una pequeña fracción de vortioxetina se perdió durante el proceso de diálisis (AUC y Cmax un 13 % y 27 % más bajos, respectivamente; n=8) tras una dosis única de 10 mg de vortioxetina. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).
Insuficiencia hepática
La farmacocinética en personas (N=6 por grupo en estudios clínicos sobre insuficiencia hepática grave y N=8 por grupo en estudios clínicos sobre insuficiencia hepática leve y moderada) con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (según la clasificación de Child-Pugh, clases A, B o C, respectivamente) fue comparable con la farmacocinética en voluntarios sanos. Los cambios en el AUC fueron menores del 10 % en personas con insuficiencia hepática leve o moderada y un 10 % más altos en personas con insuficiencia hepática grave en comparación con el grupo control de voluntarios sanos. Los cambios en Cmax fueron menores del 25 % en todos los grupos en comparación con el grupo control de voluntarios sanos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función hepática (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).
Metabolizadores pobres de CYP2D6
En metabolizadores pobres de CYP2D6, la concentración de vortioxetina en plasma fue aproximadamente dos veces mayor que en metabolizadores extensivos. En presencia de inhibidores potentes de CYP3A4/2C9, el efecto potencialmente podría ser mayor.
En pacientes con metabolismo extremadamente rápido de la isoenzima CYP2D6, la concentración plasmática de vortioxetina con una dosis de 10 mg/día estuvo dentro de los valores obtenidos en metabolizadores extensivos tras 5 y 10 mg/día.
Puede ser necesaria una ajuste de dosis, como en todos los pacientes, según la respuesta individual.
Población pediátrica
La farmacocinética de la vortioxetina en pacientes pediátricos con trastorno depresivo mayor tras la administración oral de dosis de 5–20 mg una vez al día se caracterizó mediante modelado poblacional de análisis basado en datos de un estudio farmacocinético (en niños de 7–17 años) y un estudio de eficacia y seguridad (en niños de 12–17 años). La farmacocinética de la vortioxetina en pacientes pediátricos fue similar a la observada en pacientes adultos.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento del trastorno depresivo mayor en adultos.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Uso concomitante con inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (MAO) o inhibidores selectivos de MAO-A.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Vortioxetina se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente por oxidación catalizada por CYP2D6, y en menor medida por CYP3A4/5 y CYP2C9.
Efecto de otros medicamentos sobre la acción de la vortioxetina
Inhibidores irreversibles no selectivos de MAO
Debido al riesgo de síndrome serotoninérgico, la vortioxetina está contraindicada en cualquier combinación con inhibidores irreversibles no selectivos de MAO. El tratamiento con vortioxetina no debe iniciarse antes de al menos 14 días tras la interrupción del tratamiento con inhibidores irreversibles no selectivos de MAO. El tratamiento con vortioxetina debe interrumpirse al menos 14 días antes de iniciar el tratamiento con inhibidores irreversibles no selectivos de MAO.
Inhibidor reversible selectivo de MAO-A (moclobemida)
La combinación de vortioxetina con un inhibidor reversible selectivo de MAO-A, como la moclobemida, está contraindicada. Si la combinación es necesaria, se debe añadir el medicamento comenzando con dosis mínimas y garantizando una monitorización clínica cuidadosa por posible síndrome serotoninérgico.
Inhibidor reversible no selectivo de MAO (linezolid)
La combinación de vortioxetina con un inhibidor reversible no selectivo de MAO, como el antibiótico linezolid, está contraindicada. Si la combinación es necesaria, se debe añadir el medicamento comenzando con dosis mínimas y garantizando una monitorización clínica cuidadosa por posible síndrome serotoninérgico.
Inhibidores irreversibles selectivos de MAO-B (selegilina, rasagilina)
A pesar del riesgo más bajo (en comparación con los inhibidores de MAO-A) esperado de síndrome serotoninérgico, la combinación de vortioxetina con inhibidores irreversibles de MAO-B, como selegilina o rasagilina, debe realizarse con precaución. Es necesario un monitoreo cuidadoso del síndrome serotoninérgico durante la administración concomitante.
Medicamentos serotoninérgicos
La administración concomitante con medicamentos serotoninérgicos (por ejemplo, opioides (incluyendo tramadol) y triptanes (incluyendo sumatriptán)) puede provocar síndrome serotoninérgico.
Hypericum perforatum (extracto de hierba de San Juan)
La administración concomitante de antidepresivos con acción serotoninérgica y productos a base de plantas que contienen Hypericum perforatum puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas, incluyendo el síndrome serotoninérgico.
Medicamentos que reducen el umbral convulsivo
Los antidepresivos con acción serotoninérgica pueden reducir el umbral convulsivo. Se recomienda precaución al administrar concomitantemente otros medicamentos que puedan reducir el umbral convulsivo (tales como antidepresivos (TCA, ISRS, ISRN), neurolépticos (fenotiazinas, tiocantenos, butirofenonas), mefloquina, bupropión y tramadol).
ECT (terapia electroconvulsiva)
No existe experiencia clínica sobre la administración concomitante de vortioxetina con ECT, por lo que se recomienda precaución.
Inhibidores de CYP2D6
Al administrar conjuntamente 150 mg de bupropión (inhibidor potente de CYP2D6) dos veces al día durante 14 días en voluntarios sanos, el efecto de la vortioxetina aumentó 2,3 veces en cuanto al AUC. La administración conjunta provocó con mayor frecuencia un aumento de los efectos adversos al añadir bupropión a la vortioxetina, que al añadir vortioxetina al bupropión. Dependiendo de la sensibilidad individual del paciente, al añadir inhibidores potentes de CYP2D6 (por ejemplo, bupropión, quinidina, fluoxetina, paroxetina) a la terapia, se puede considerar la administración de dosis más bajas de vortioxetina.
Inhibidores de CYP3A4, CYP2C9 e inhibidores de CYP2C19
Cuando se administró conjuntamente vortioxetina tras 6 días de tratamiento con ketoconazol 400 mg/día (inhibidor de CYP3A4/5 y de la glucoproteína P) o fluconazol 200 mg/día (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4/5) en voluntarios sanos, se observó un aumento de 1,3 y 1,5 veces, respectivamente, del AUC de vortioxetina. No se requiere ajuste de dosis.
No se observó efecto del consumo único de 40 mg de omeprazol (inhibidor de CYP2C19) sobre la farmacocinética de la vortioxetina administrada de forma prolongada en voluntarios sanos.
Interacción con metabolizadores pobres de CYP2D6
La administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (como itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, conivaptán y muchos inhibidores de la proteasa del VIH) e inhibidores de CYP2C9 (como fluconazol y amiodarona) con metabolizadores pobres de CYP2D6 no se ha estudiado específicamente, pero se prevé que produzca un aumento más marcado del efecto de la vortioxetina en estos pacientes en comparación con el efecto moderado descrito anteriormente. Dependiendo de la respuesta individual del paciente, puede considerarse una dosis más baja de vortioxetina si un inhibidor potente de CYP3A4 o CYP2C9 se administra simultáneamente con metabolizadores pobres de CYP2D6.
Inductores del citocromo P450
Tras la administración única de 20 mg de vortioxetina al día 10 del tratamiento con rifampicina 600 mg/día (inductor amplio de los isoenzimas CYP) en voluntarios sanos, se observó una reducción del 72 % del AUC de vortioxetina. Dependiendo de la respuesta individual del paciente, puede ser necesaria una corrección de la dosis si se añade un inductor amplio del citocromo P450 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína) al tratamiento con vortioxetina.
Alcohol
No se observó efecto sobre la farmacocinética de la vortioxetina o del etanol, ni alteración significativa de la función cognitiva en comparación con placebo tras la administración de vortioxetina en dosis de 20 mg o 40 mg junto con una dosis única de etanol de 0,6 g/kg en voluntarios sanos. Sin embargo, como otros medicamentos que actúan sobre el SNC, no se recomienda el uso de vortioxetina en combinación con alcohol.
Ácido acetilsalicílico
No se observó efecto del consumo repetido de ácido acetilsalicílico a una dosis de 150 mg/día sobre la farmacocinética de la vortioxetina en voluntarios sanos.
Efecto de la vortioxetina sobre la acción de otros medicamentos
Anticoagulantes y antiagregantes
No se observó un efecto significativo sobre los parámetros de la razón internacional normalizada (INR), protrombina o niveles plasmáticos de warfarina R-/S- en comparación con placebo tras la administración concomitante de vortioxetina con una dosis fija de warfarina en voluntarios sanos. Además, no se observó un efecto inhibitorio significativo en comparación con placebo sobre la agregación plaquetaria tras la administración concomitante de aspirina a una dosis de 150 mg/día tras el consumo de vortioxetina en voluntarios sanos. Sin embargo, debe tenerse precaución al administrar vortioxetina en combinación con anticoagulantes orales o antiagregantes debido al riesgo potencial de hemorragia por interacciones farmacodinámicas.
Sustratos del citocromo P450
In vitro, la vortioxetina no mostró potencial relevante para inhibir o inducir isoformas del citocromo P450.
No se detectó efecto inhibitorio de la vortioxetina sobre las isoformas del citocromo P450 CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etinilestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropión), CYP2C9 (tolbutamida, warfarina S-), CYP1A2 (cafeína) o CYP2D6 (dextrometorfano) en voluntarios sanos.
No se observaron interacciones farmacodinámicas. No se detectó alteración significativa de la función cognitiva en comparación con placebo tras la administración de vortioxetina junto con una dosis única de 10 mg de diazepam.
No se observó un efecto significativo sobre los niveles de hormonas sexuales en comparación con placebo tras la administración concomitante de vortioxetina con un anticonceptivo oral combinado (etinilestradiol 30 μg/levonorgestrel 150 μg).
Litio, triptófano
No se observaron cambios clínicamente relevantes tras la administración concomitante de concentraciones estables de litio con vortioxetina en voluntarios sanos. Sin embargo, se han notificado casos de potenciación de efectos al administrar antidepresivos con acción serotoninérgica junto con litio o triptófano; por tanto, la administración concomitante de vortioxetina con estos medicamentos debe realizarse con precaución.
Interferencia en el análisis de orina para detección de drogas
Se han notificado resultados falsos positivos en ensayos inmunoenzimáticos de orina para detección de metadona en pacientes que tomaban vortioxetina. Debe tenerse precaución al interpretar resultados positivos en pruebas de detección de drogas en orina, y debe considerarse la confirmación mediante un método analítico alternativo (por ejemplo, métodos cromatográficos).
Características de uso.
Uso en la población pediátrica
Vortioxetina no se recomienda para el tratamiento de la depresión en pacientes pediátricos de 7 a 11 años de edad, ya que la seguridad y eficacia en este grupo de edad no han sido establecidas. Brintellix no debe utilizarse en el tratamiento del trastorno depresivo mayor en adolescentes de 12 a 17 años de edad, ya que no se ha demostrado eficacia (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). En general, el perfil de reacciones adversas de vortioxetina en adolescentes fue similar al observado en adultos, excepto por una mayor frecuencia de eventos relacionados con dolor abdominal y pensamientos suicidas en adolescentes (véanse las secciones «Reacciones adversas», «Propiedades farmacológicas»). En estudios clínicos con niños que recibieron antidepresivos, se observó con mayor frecuencia comportamiento suicida (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (principalmente agresión, conducta opositiva e ira) en comparación con pacientes que recibieron placebo.
Suicidio/pensamientos suicidas
La depresión está asociada con un riesgo aumentado de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (eventos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se alcance una remisión significativa. Dado que la mejoría puede no producirse durante las primeras semanas de tratamiento o más, los pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados hasta que se produzca mejoría. La experiencia clínica general indica que el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras etapas de la recuperación.
Se sabe que los pacientes con antecedentes de eventos relacionados con el suicidio, o con signos significativos de pensamientos suicidas antes del inicio del tratamiento, tienen un mayor riesgo de pensamientos o intentos de suicidio y requieren una vigilancia cuidadosa durante el tratamiento. Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo que incluyeron pacientes adultos con trastornos psiquiátricos mostró un riesgo aumentado de comportamiento suicida en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años.
La supervisión estricta de los pacientes, especialmente de aquellos con alto riesgo, debe acompañar el tratamiento, particularmente al inicio de la terapia y tras cambios en la dosis. A los pacientes (y a sus cuidadores) se les debe advertir sobre la necesidad de monitorear cualquier empeoramiento clínico, comportamiento o pensamientos suicidas o cambios inusuales en el comportamiento, así como sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico si aparecen estos síntomas.
Convulsiones
Las convulsiones son un riesgo potencial con el uso de antidepresivos. Por lo tanto, el tratamiento con vortioxetina debe iniciarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o con epilepsia inestable. El tratamiento debe interrumpirse en cualquier paciente si se desarrollan convulsiones o aumenta su frecuencia.
Síndrome serotoninérgico o síndrome neuroléptico maligno
El síndrome serotoninérgico (SS) o el síndrome neuroléptico maligno (SNM), estados potencialmente mortales, pueden desarrollarse durante el tratamiento con vortioxetina. El riesgo de desarrollar SS y SNM aumenta con la administración concomitante de agentes serotoninérgicos (incluyendo opioides y triptanes), agentes que afectan el metabolismo de la serotonina (incluyendo inhibidores de la MAO), antipsicóticos y otros antagonistas de la dopamina. Deben vigilarse cuidadosamente los signos y síntomas de SS o SNM.
Los síntomas del SS incluyen alteraciones del estado mental (como agitación, alucinaciones y coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil e hipertermia), anomalías neuromusculares (como hiperreflexia, falta de coordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos y diarrea). Si aparecen tales signos, se debe interrumpir inmediatamente el uso de vortioxetina y comenzar un tratamiento sintomático.
Manía/hipomanía
Vortioxetina debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de manía/hipomanía y debe suspenderse si se desarrolla una fase maníaca.
Agressividad/agitación
Los pacientes que reciben antidepresivos, incluyendo vortioxetina, también pueden experimentar sentimientos de agresividad, ira, agitación e irritabilidad. Se recomienda una vigilancia cuidadosa del estado del paciente y de la enfermedad. A los pacientes (y a sus cuidadores) se les debe advertir sobre la necesidad de consultar al médico si aparece o empeora una conducta agresiva o agitada.
Sangrado
Como con cualquier otro antidepresivo de acción serotoninérgica, incluyendo vortioxetina, pueden ocurrir hemorragias anormales, tales como moretones, purpura y otros sangrados, incluyendo hemorragia gastrointestinal o ginecológica. Los ISRS/ISRSN pueden aumentar el riesgo de hemorragia posparto, y este riesgo potencialmente puede estar relacionado con vortioxetina (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Se recomienda precaución en pacientes que toman anticoagulantes y/o medicamentos que afectan la función plaquetaria (por ejemplo, antipsicóticos atípicos y fenotiazinas, la mayoría de los ATC, AINE, ácido acetilsalicílico), así como en pacientes con tendencia conocida al sangrado o trastornos de la coagulación.
Hiponatremia
Rara vez se han notificado casos de hiponatremia, probablemente debida a una secreción inadecuada de la hormona antidiurética, con el uso de antidepresivos de las clases ISRS e ISRSN. Se debe tener precaución con pacientes en riesgo de desarrollar hiponatremia, como pacientes de edad avanzada, con cirrosis, o con administración concomitante de medicamentos que causan hiponatremia. En pacientes con hiponatremia sintomática se recomienda suspender el uso de vortioxetina e iniciar la intervención médica adecuada.
Glaucoma
Se ha notificado midriasis en combinación con el uso de antidepresivos, incluyendo vortioxetina. Este efecto midriático puede potenciar el estrechamiento del ángulo del ojo, lo que conduce a un aumento de la presión intraocular y glaucoma de ángulo cerrado. Se recomienda precaución al prescribir vortioxetina a pacientes con presión intraocular elevada o a personas que estén en riesgo de glaucoma agudo de ángulo cerrado.
Pacientes de edad avanzada
Los datos sobre el uso de Brintellix en pacientes de edad avanzada con episodios depresivos mayores son limitados. Por lo tanto, se debe tener precaución al tratar a pacientes mayores de 65 años con dosis superiores a 10 mg de vortioxetina una vez al día (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).
Insuficiencia renal o hepática
Dado que los pacientes con alteraciones de la función renal o hepática son vulnerables, y considerando que los datos sobre el uso del medicamento Brintellix en estos subgrupos son limitados, se debe tener precaución al tratar a pacientes con disfunción renal o hepática (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido recubierto con película, es decir, prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
La experiencia con el uso de vortioxetina en mujeres embarazadas es limitada.
Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva.
Tras la administración a mujeres en las últimas etapas del embarazo de medicamentos serotoninérgicos, los recién nacidos pueden presentar síntomas como: distress respiratorio, cianosis, apnea, convulsiones, inestabilidad térmica, dificultades para la alimentación, vómitos, hipoglucemia, hipertensión, hipotensión, hiperreflexia, temblores, inquietud, irritabilidad, letargo, llanto persistente, somnolencia y dificultades para dormir. Estos síntomas pueden estar relacionados con efectos de abstinencia o con una actividad serotoninérgica excesiva. En la mayoría de los casos, estas complicaciones comienzan inmediatamente o poco después del parto (<24 horas).
Datos epidemiológicos han mostrado que el uso de ISRS durante el embarazo, especialmente en etapas tardías, puede aumentar el riesgo de hipertensión pulmonar persistente en recién nacidos (HPPN). Aunque no se ha estudiado la relación entre HPPN y el tratamiento con vortioxetina, este riesgo potencial no puede descartarse debido al mecanismo de acción (aumento de las concentraciones de serotonina).
Bríntellix debe usarse solo cuando el beneficio esperado para la madre supere el riesgo potencial para el feto.
Los datos observacionales indican un riesgo aumentado (menos de dos veces) de hemorragia posparto tras el uso de ISRS o ISRSN durante el mes previo al parto. Aunque ningún estudio ha investigado directamente la relación entre el tratamiento con vortioxetina y la hemorragia posparto, existe un riesgo potencial debido al mecanismo de acción similar (véase la sección «Características de uso»).
Lactancia
Los datos preclínicos disponibles muestran la excreción de vortioxetina y sus metabolitos en la leche materna. Se espera que vortioxetina se excrete en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para el lactante. La decisión de interrumpir/continuar la lactancia o interrumpir/mantener el tratamiento con Brintellix debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.
Fertilidad
Estudios de fertilidad en machos y hembras de animales no mostraron efecto de vortioxetina sobre la fertilidad, la calidad del esperma ni la productividad del apareamiento.
Informes de casos en humanos que tomaron medicamentos del mismo grupo farmacológico (ISRS) mostraron efectos reversibles sobre la calidad del esperma. Hasta ahora, no se ha observado efecto sobre la fertilidad.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Bríntellix no afecta o afecta mínimamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, debido a posibles reacciones adversas como mareo, los pacientes deben tener precaución al conducir automóviles o manejar maquinaria peligrosa, especialmente al inicio del tratamiento con vortioxetina o al cambiar la dosis.
Vía de administración y dosis.
Vía de administración
Brintellix se administra por vía oral, con o sin alimentos.
La dosis inicial y de mantenimiento es de 10 mg una vez al día para adultos menores de 65 años.
Dependiendo de la sensibilidad individual del paciente, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 20 mg de vortioxetina una vez al día o reducirse hasta un mínimo de 5 mg de vortioxetina una vez al día.
Tras la remisión de los síntomas depresivos, se recomienda continuar el tratamiento al menos durante 6 meses para consolidar el efecto antidepresivo.
Interrupción del tratamiento
El tratamiento con vortioxetina puede interrumpirse de forma brusca, no siendo necesario un descenso progresivo de la dosis.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada
La dosis mínima eficaz de 5 mg de vortioxetina una vez al día debe utilizarse siempre como dosis inicial en pacientes de 65 años o más. Se recomienda precaución al tratar a pacientes de ≥ 65 años con dosis superiores a 10 mg de vortioxetina una vez al día, ya que los datos al respecto son limitados (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
Inhibidores del citocromo P450
Dependiendo de la respuesta individual del paciente, debe considerarse el uso de dosis más bajas de vortioxetina cuando se añadan inhibidores potentes del CYP2D6 (por ejemplo, bupropión, quinidina, fluoxetina, paroxetina).
Inductores del citocromo P450
Dependiendo de la respuesta individual del paciente, debe considerarse el ajuste de la dosis de vortioxetina cuando se añada un inductor del citocromo P450 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína).
Población pediátrica
La seguridad y eficacia del uso de vortioxetina en niños de 7 a 11 años no han sido establecidas. No existen datos disponibles (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Brintellix no debe utilizarse para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en adolescentes de 12 a 17 años, ya que no se ha demostrado su eficacia (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Los datos sobre la seguridad del uso de Brintellix en adolescentes de 12 a 17 años se describen en las secciones «Propiedades farmacológicas», «Reacciones adversas» y «Farmacocinética».
Insuficiencia renal o hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones de la función renal o hepática (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Farmacocinética»).
Sobredosis.
La administración de vortioxetina en estudios clínicos en un rango de dosis de 40 mg a 75 mg provocó la exacerbación de efectos adversos como náuseas, mareo postural, diarrea, molestias abdominales, prurito generalizado, somnolencia e hiperemia facial.
La experiencia poscomercialización se refiere principalmente a sobredosis de vortioxetina hasta 80 mg. En la mayoría de los casos no se notificaron síntomas. Los efectos adversos más frecuentes fueron náuseas y vómitos.
La experiencia con sobredosis de vortioxetina superiores a 80 mg es limitada. Tras la ingestión de dosis varias veces superiores al rango terapéutico, se han notificado casos de convulsiones y síndrome serotoninérgico.
El tratamiento debe ser sintomático y debe incluir un monitoreo adecuado. Se recomienda vigilancia médica en condiciones especializadas.
Reacciones adversas.
La reacción adversa más frecuente fue náusea. Las reacciones adversas que se indican a continuación se clasifican como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y de frecuencia desconocida (no puede determinarse la frecuencia a partir de los datos disponibles). La lista se basa en datos clínicos y poscomercialización.
| Sistema, órgano, clase |
Frecuencia |
Reacción adversa |
| Del sistema inmunitario |
No conocida* |
Reacciones anafilácticas |
| Del sistema endocrino |
No conocida* |
Hiperprolactinemia |
| Del metabolismo y nutrición |
No conocida* |
Hiponatremia |
| Del sistema psíquico |
Frecuentes |
Sueños patológicos |
| No conocida* |
Insomnio, excitación, agresividad (ver sección «Instrucciones de uso») |
|
| Del sistema nervioso |
Frecuentes |
Vertigo |
| No conocida* |
Síndrome serotoninérgico, cefalea |
|
| De los órganos de la visión |
Raros |
Midriasis (que puede potenciar un glaucoma de ángulo cerrado agudo – ver sección «Instrucciones de uso») |
| Del sistema cardiovascular |
Infrecuentes |
Hiperemia facial |
| No conocida* |
Hemorragias (incluyendo contusiones, hematomas, epistaxis, hemorragias gastrointestinales o ginecológicas) |
|
| Del sistema gastrointestinal |
Muy frecuentes |
Náuseas |
| Frecuentes |
Diárrea, estreñimiento, vómitos |
|
| De la piel y del tejido subcutáneo |
Frecuentes |
Prurito, incluyendo prurito generalizado, hiperhidrosis |
| Infrecuentes |
Sudoración nocturna |
|
| No conocida* |
Edema, urticaria, erupciones cutáneas. |
* Conocidos a partir de datos postcomercialización.
Náuseas
Las náuseas como reacción adversa fueron generalmente leves o moderadas y se observaron durante las primeras dos semanas de tratamiento. La reacción fue normalmente transitoria y generalmente no condujo a la interrupción de la terapia. Las reacciones en el sistema gastrointestinal (incluyendo náuseas) se observaron con mayor frecuencia en mujeres que en hombres.
Pacientes de edad avanzada
En estudios con dosis de ≥10 mg de vortioxetina una vez al día, se observó que la depuración fue mayor en pacientes de 65 años o más de edad.
Cuando se administró 20 mg de vortioxetina una vez al día, la frecuencia de náuseas y estreñimiento fue mayor en pacientes de 65 años o más (42% y 15%, respectivamente) en comparación con pacientes menores de 65 años (27% y 4%, respectivamente) (ver sección «Instrucciones de uso»).
Disfunción sexual
En estudios clínicos, la disfunción sexual se evaluó mediante la Escala de Experiencia Sexual de Arizona (ASEX). Las dosis de 5 a 15 mg no mostraron diferencias respecto al placebo. Sin embargo, la dosis de 20 mg de vortioxetina se asoció con un aumento de la disfunción sexual (disfunción sexual inducida por el tratamiento) (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).
Efecto de clase
Estudios epidemiológicos, realizados principalmente en pacientes de 50 años o más, indican un mayor riesgo de fracturas óseas en pacientes que toman medicamentos pertenecientes a la clase de antidepresivos (ISRS o ATC). El mecanismo subyacente a este riesgo es desconocido, y no se sabe si este riesgo también se aplica a la vortioxetina.
Población pediátrica
En un estudio doble ciego controlado con placebo, 308 adolescentes de 12 a 17 años con trastorno depresivo mayor (TDM) recibieron vortioxetina. En general, el perfil de reacciones adversas de la vortioxetina en adolescentes fue similar al observado en adultos, excepto por una mayor frecuencia de eventos relacionados con dolor abdominal y pensamientos suicidas en adolescentes.
Período de validez. 48 meses.
Condiciones de almacenamiento. No requiere condiciones especiales de almacenamiento. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.
Envase. 14 comprimidos en blíster, 2 blísteres en caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. H. Lundbeck A/S.
Dirección del fabricante y lugar de actividad. Ottiliavej 9, 2500 Valby, Dinamarca.