Бридекс

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства БРИДЕКС (BRIDEX)

Состав:

действующее вещество: сахарамидекс;

1 мл раствора содержит 100 мг сахарамидекса (в виде сахарамидекса натрия);

вспомогательные вещества: 1 М раствор гидроксида натрия или кислоты хлористоводородной, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антидоты. Код АТХ V03A B35.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Сугамадекс — это модифицированный гамма-циклодекстрин, который селективно связывает миорелаксанты. Он образует в плазме крови комплекс с нейромышечными блокаторами рокуронием и векуронием, уменьшая количество нейромышечного блокатора, способного связываться с никотиновыми рецепторами в нейромышечном синапсе. Это приводит к реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или векуронием.

Фармакодинамические эффекты

В ходе исследований зависимости эффекта от дозы сугамадекс применяли в дозах от 0,5 мг/кг до 16 мг/кг при нейромышечной блокаде, вызванной рокуронием (0,6, 0,9, 1,0 и 1,2 мг/кг бромида рокурония с поддерживающей дозой или без неё) или векуронием (0,1 мг/кг бромида векурония с поддерживающей дозой или без неё). Сугамадекс применяли в разные моменты времени блокады и при различной глубине блокады. В этих исследованиях наблюдалась чёткая зависимость эффекта от дозы.

Клиническая эффективность и безопасность

Сугамадекс можно применять в разные моменты времени после введения бромида рокурония или бромида векурония.

Стандартная реверсия — глубокая нейромышечная блокада

В ходе основного исследования пациенты были рандомизированы в группы, которые получали либо рокуроний, либо векуроний. После последней дозы рокурония или векурония при уровне 1–2 посттетанических сокращений случайным образом применяли сугамадекс в дозе 4 мг/кг или неостигмин в дозе 70 мкг/кг. Время от начала применения сугамадекса или неостигмина до восстановления соотношения T4/T1 до 0,9 составило:

Время (мин) от применения сугамадекса или неостигмина при глубокой нейромышечной блокаде (1–2 посттетанических сокращения), вызванной рокуронием или векуронием, до восстановления соотношения T4/T1 до 0,9

Стандартная реверсия — умеренная нейромышечная блокада

В другом основном исследовании пациенты были рандомизированы в группы, получавшие либо рокуроний, либо вектуроний. После последней дозы рокурония или вектурония при повторном появлении T2 применяли сугаммадекс в дозе 2 мг/кг или неостигмин в дозе 50 мкг/кг. Время от начала введения сугаммадекса или неостигмина до восстановления соотношения T4/T1 до 0,9 составило:

Время (мин) от введения сугаммадекса или неостигмина при повторном появлении T2 после введения рокурония или вектурония до восстановления соотношения T4/T1 до 0,9

Реверсию нейромышечной блокады, вызванной рокуронием, с помощью сахармедекса сравнивали с реверсией, вызванной неостигмином при нейромышечной блокаде, вызванной цис-атракуриумом. При повторном появлении T2 применяли 2 мг/кг сахармедекса или 50 мкг/кг неостигмина. Применение сахармедекса приводило к более быстрой реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием, по сравнению с реверсией нейромышечной блокады, вызванной цис-атракуриумом, при применении неостигмина.

Время (мин) от введения сахармедекса или неостигмина при повторном появлении T2 после введения рокурония или цис-атракуриума до восстановления соотношения T4/T1 до 0,9

Немедленная реверсия

Время восстановления после нейромышечной блокады, вызванной сухинилхолином (1 мг/кг), сравнивалось со временем восстановления при применении сахарсульфата (16 мг/кг, на 3 мин позже) после нейромышечной блокады, вызванной рокуронием (1,2 мг/кг).

Время (мин) от введения рокурония и сахарсульфата или суxинилхолина до восстановления T1 до 10 %

В объединённом анализе были получены следующие данные относительно времени восстановления при применении 16 мг/кг сугамадекса после введения 1,2 мг/кг рокурония бромида:

Время (мин) от применения сугамадекса (через 3 мин после введения рокурония) до восстановления соотношения T4/T1 до 0,9, 0,8 или 0,7

Нарушение функции почек

Эффективность и безопасность применения сахарядекса при хирургическом вмешательстве у пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек и без таковой сравнивались в двух открытых исследованиях. В одном исследовании сахарядекс применяли после нейромышечной блокады, вызванной рокуронием, при уровне 1–2 посттетанических сокращений (4 мг/кг; N = 68); в другом исследовании сахарядекс вводили при повторном возникновении Т2 (2 мг/кг; N = 30). Восстановление после нейромышечной блокады происходило несколько дольше у пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. В этих исследованиях у пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек не наблюдалось остаточной или повторной нейромышечной блокады.

Влияние на интервал QTc

В трех специализированных клинических исследованиях (N = 287) применение только сахарядекса, сахарядекса в комбинации с рокуронием или векуронием, а также сахарядекса в комбинации с пропофолом или севофлюраном не ассоциировалось с клинически значимым удлинением интервала QT/QTc. Этот вывод подтверждается результатами интегрированного ЭКГ-мониторинга и данными о побочных реакциях в исследованиях фазы 2–3.

Пациенты с патологическим ожирением

В ходе клинического исследования с участием 188 пациентов, у которых диагностировано патологическое ожирение, изучалось время восстановления после умеренной или глубокой нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или векуронием. Пациенты получали 2 мг/кг или 4 мг/кг сахарядекса в зависимости от уровня блокады, дозированные соответственно по фактической массе тела или по идеальной массе тела случайным образом в двойном слепом исследовании. Согласно объединенным данным по всей глубине блокады и нейромышечному блокирующему агенту, средний период восстановления соотношения «train-of-four» (TOF) ≥ 0,9 у пациентов, дозирование для которых определяли по фактической массе тела (1,8 мин), был статистически достоверно короче (p < 0,0001) по сравнению с таковым у пациентов, дозирование для которых определяли по идеальной массе тела (3,3 мин).

Дети

В исследовании с участием 288 пациентов в возрасте от 2 до < 17 лет изучали безопасность и эффективность сахарядекса по сравнению с неостигмином как средства для устранения нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или векуронием. Восстановление после умеренной блокады при соотношении TOF ≥ 0,9 было значительно быстрее в группе сахарядекса в дозе 2 мг/кг по сравнению с группой неостигмина (среднее геометрическое значение 1,6 минуты для сахарядекса в дозе 2 мг/кг и 7,5 минуты для неостигмина, отношение средних геометрических значений 0,22, 95% ДИ (0,16; 0,32), р < 0,0001). Сахарядекс в дозе 4 мг/кг приводил к отмене глубокой блокады со средним геометрическим значением 2,0 минуты, аналогично результатам, наблюдаемым у взрослых. Эти эффекты были схожими для всех возрастных когортных исследований (от 2 до < 6; от 6 до < 12; от 12 до < 17 лет) и для рокурония, и для векурония (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с тяжелыми системными заболеваниями

В ходе исследования с участием 331 пациента, состояние которых было оценено как класс 3 или 4 по классификации Американского общества анестезиологов (ASA), изучалась частота аритмий, вызванных лечением (синусовая брадикардия, синусовая тахикардия или другие сердечные аритмии) после введения сахарядекса.

У пациентов, получавших сахарядекс (2 мг/кг, 4 мг/кг или 16 мг/кг), частота аритмий, возникших внезапно при лечении, обычно была схожей с таковой при применении неостигмина (50 мкг/кг до 5 мг максимальной дозы) + гликопирролата (10 мкг/кг до 1 мг максимальной дозы). Профиль побочных реакций у пациентов с состоянием 3 и 4 класса по ASA, как правило, был схожим с профилем у взрослых пациентов в объединенных исследованиях фазы 1–3; поэтому корректировать дозу не нужно (см. раздел «Побочные реакции»).

Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели сахарядекса были определены на основе общей суммы концентраций препарата, не связанного в комплексе, и связанного в комплексе. У пациентов, которым проводится анестезия, такие фармакокинетические показатели, как клиренс и объем распределения, являются одинаковыми для сахарядекса, не связанного в комплексе, и связанного в комплексе.

Распределение

Объем распределения сахарядекса в равновесном состоянии составляет приблизительно 11–14 л у взрослых пациентов с нормальной функцией почек (согласно общепринятому некомпартментальному фармакокинетическому анализу). Ни сахарядекс, ни комплекс «сахарядекс — рокуроний» не связываются с белками плазмы крови или эритроцитами, что продемонстрировано in vitro с использованием плазмы и цельной крови человека (мужского пола). При внутривенном болюсном введении в дозах от 1 до 16 мг/кг сахарядекс демонстрирует линейную кинетику.

Метаболизм

В доклинических и клинических исследованиях метаболиты сахарядекса не были выявлены; в качестве пути выведения наблюдалась только почечная экскреция неизмененного препарата.

Выведение

У взрослых пациентов с нормальной функцией почек, которым проводится анестезия, период полувыведения (t½) сахарядекса составляет приблизительно 2 часа, а рассчитанный плазменный клиренс — приблизительно 88 мл/мин. Исследование масс-баланса показало, что более 90 % дозы выводится в течение 24 часов. 96 % дозы выводится с мочой, из которых по меньшей мере 95 % — неизмененный сахарядекс. Менее 0,02 % сахарядекса выводится с калом и выдыхаемым воздухом. При применении сахарядекса у здоровых добровольцев наблюдалось усиление выведения рокурония почками в составе комплекса.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек и возраст

В фармакокинетическом исследовании, в котором сравнивали показатели у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и у пациентов с нормальной почечной функцией, уровни сахарядекса в плазме крови были схожими по меньшей мере в течение первого часа после введения, а затем снижались с большей скоростью в контрольной группе. Суммарная экспозиция сахарядекса была пролонгированной, что приводило к увеличению экспозиции приблизительно в 17 раз у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. У пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек низкие концентрации сахарядекса определяются в течение по меньшей мере 48 часов после применения препарата.

Во втором исследовании, где сравнивали действие препарата у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек, выведение сахарядекса постепенно уменьшалось, а t½ постепенно удлинялся с уменьшением функции почек. Экспозиция была в 2 раза и в 5 раз выше у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью соответственно. Концентрация сахарядекса не определялась позже 7 дней после введения дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Фармакокинетические показатели сахарядекса в зависимости от возрастной группы и функции почек представлены в таблице ниже.

* КВ — коэффициент вариации.

Пол

Клинически значимых различий в зависимости от пола не наблюдалось.

Раса

В исследовании с участием здоровых добровольцев японского и европейского происхождения клинически значимых различий фармакокинетических показателей выявлено не было. Ограниченные данные не указывают на различия фармакокинетических показателей у представителей негроидной расы.

Масса тела

Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых и пожилых пациентов показал отсутствие клинически значимой взаимосвязи между клиренсом, объёмом распределения и массой тела.

Ожирение

В ходе одного клинического исследования с участием пациентов с патологическим ожирением сугамадекс в дозах 2 мг/кг и 4 мг/кг вводили согласно фактической массе тела (n = 76) или идеальной массе тела (n = 74). Экспозиция сугамадекса увеличивалась линейно в зависимости от дозы после введения согласно фактической массе тела или идеальной массе тела. Клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у пациентов с патологическим ожирением и общей популяцией выявлено не было.

Клинические характеристики

Показания

Взрослые: для реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или вектуронием.

Дети: сулодекс рекомендуется для применения детям и подросткам в возрасте от 2 до 17 лет только для стандартной реверсии блокады, вызванной рокуронием.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Информация, представленная в этом разделе, основана на данных о сродстве связывания между сулодексом и другими лекарственными средствами, данных доклинических исследований, клинических исследований и моделирования с использованием модели, учитывающей фармакодинамический эффект нейромышечных блокаторов и сулодекса, а также на данных о фармакокинетическом взаимодействии между нейромышечными блокаторами и сулодексом. Исходя из этих данных, не ожидается клинически значимого фармакодинамического взаимодействия с другими препаратами, за исключением нижеперечисленного:

• нельзя исключить взаимодействие по типу вытеснения с торемифеном и фуздовой кислотой (не ожидается клинически значимого взаимодействия по типу захвата);
• нельзя исключить взаимодействие по типу захвата с гормональными контрацептивами (не ожидается взаимодействия по типу вытеснения).

Взаимодействия, потенциально влияющие на эффективность сулодекса (взаимодействия по типу вытеснения)

Поскольку некоторые препараты применяются после введения сулодекса, теоретически рокуроний или вектуроний могут вытесняться из комплекса с сулодексом. В результате может наблюдаться восстановление нейромышечной блокады. В этой ситуации необходимо поддерживать искусственную вентиляцию лёгких у пациента. Введение лекарственного препарата, вызвавшего вытеснение, при инфузии следует прекратить. В ситуациях, когда может возникать взаимодействие по типу вытеснения, состояние пациента следует тщательно контролировать для выявления признаков восстановления нейромышечной блокады (примерно в течение 15 минут) после парентерального введения других препаратов, которые применяются в течение 7,5 часов после введения сулодекса.

Торемифен

При применении торемифена, который имеет относительно высокое сродство к сулодексу по связыванию, а также концентрация которого в плазме крови может быть относительно высокой, существует вероятность вытеснения вектурония или рокурония из комплекса с сулодексом. Врачи должны помнить, что по этой причине восстановление соотношения T4/T1 до 0,9 может замедляться у пациентов, получавших торемифен в день операции.

Внутривенное введение фуздовой кислоты

Применение фуздовой кислоты в предоперационный период может привести к некоторой задержке восстановления соотношения T4/T1 до 0,9. Не ожидается повторение нейромышечной блокады в послеоперационный период, поскольку период введения фуздовой кислоты составляет несколько часов, а уровни в крови сохраняются в течение 2–3 дней.

Взаимодействия, потенциально влияющие на эффективность других препаратов (взаимодействия по типу захвата)

В результате введения сулодекса некоторые лекарственные препараты могут стать менее эффективными из-за снижения (свободной) концентрации в плазме крови. Если возникает такая ситуация, врачу рекомендуется рассмотреть возможность повторного введения того же препарата, терапевтически эквивалентного препарата (предпочтительно другого химического класса) и/или, в соответствующих случаях, провести нелекарственные процедуры.

Гормональные контрацептивы

Взаимодействие между сулодексом в дозе 4 мг/кг и прогестероном может привести к снижению силы действия прогестерона (34 % AUC), аналогичного снижению, которое наблюдалось при применении суточной дозы перорального контрацептива на 12 часов позже, что может привести к снижению эффективности контрацептива. Для эстрогенов ожидается снижение эффекта. Поэтому применение болюсной дозы сулодекса рассматривается как эквивалентное одной пропущенной суточной дозе стероидного перорального контрацептива (комбинированного или одного прогестогена). Если пероральный контрацептив был применён в день введения сулодекса, необходимо обратиться к разделу инструкции для медицинского применения перорального контрацептива, описывающему действия в случае пропуска дозы.

В случае применения гормональных контрацептивов, которые не принимаются перорально, пациент должен использовать дополнительный негормональный контрацептивный метод в течение следующих 7 дней и соблюдать рекомендации, указанные в инструкции по применению контрацептива.

Взаимодействия, вызванные длительным эффектом рокурония или вектурония

При применении в послеоперационный период препаратов, усиливающих нейромышечную блокаду, необходимо уделять особое внимание возможному восстановлению нейромышечной блокады. Следует обратиться к инструкции для медицинского применения рокурония или вектурония для получения перечня специфических лекарственных средств, усиливающих нейромышечную блокаду. В случае восстановления нейромышечной блокады пациент может нуждаться в механической вентиляции лёгких или повторном введении сулодекса.

Влияние на лабораторные тесты

В целом сулодекс не влияет на лабораторные тесты, за исключением, возможно, количественного определения прогестерона в сыворотке крови. Влияние на результат этого теста наблюдалось при плазменной концентрации сулодекса 100 мкг/мл (максимальный уровень в плазме крови после болюсной инъекции 8 мг/кг).

В исследовании с участием здоровых добровольцев введение сулодекса в дозах 4 мг/кг и 16 мг/кг приводило к максимальному среднему удлинению АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени) на 17 и 22 % соответственно и ПВ (протромбинового времени) (МНО) (международного нормализованного отношения) — на 11 и 22 % соответственно. Эти максимальные средние значения удлинения АЧТВ и ПВ (МНО) наблюдались в течение короткого времени (≤ 30 мин).

В исследованиях in vitro наблюдалась фармакодинамическая взаимодействие (удлинение АЧТВ и ПВ) при применении с антагонистами витамина К, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепариноидами, ривароксабаном и дабигатраном.

Дети

Официальные исследования взаимодействий не проводились. При лечении детей следует учитывать указанные выше взаимодействия у взрослых пациентов, а также предупреждения раздела «Особенности применения».

Особенности применения

В соответствии со стандартной практикой в период послеанестезии после нейромышечной блокады рекомендуется проводить мониторинг состояния пациента в послеоперационный период для выявления нежелательных осложнений, включая восстановление нейромышечной блокады.

Мониторинг дыхательной функции во время восстановления

Искусственная вентиляция лёгких обязательна до восстановления адекватного спонтанного дыхания после реверсии нейромышечной блокады.

Даже если нейромышечная проводимость полностью восстановилась, другие препараты, применявшиеся во время и после операции, могут угнетать дыхательную функцию; по этой причине может потребоваться продолжение искусственной вентиляции.

Если после экстубации повторно возникает нейромышечная блокада, необходимо обеспечить адекватную вентиляцию лёгких.

Рецидив нейромышечной блокады

В ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших рокуроний или вектороний, при введении сугаммадекса в стандартной рекомендованной дозе для достижения нейромышечной блокады (N = 2022), частота рецидива нейромышечной блокады составила 0,20 %, что определялось на основании данных нейромышечного мониторинга или клинических признаков. Применение в дозах ниже рекомендованных повышает риск рецидива нейромышечной блокады после первоначального введения и поэтому нежелательно.

Влияние на гемостаз

В исследованиях с участием добровольцев введение сугаммадекса в дозах 4 мг/кг и 16 мг/кг вызвало максимальное среднее удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) на 17 % и 22 % соответственно и протромбинового времени (международного нормализованного отношения) [ПВ (МНО)] — на 11 % и 22 % соответственно. Эти максимальные средние значения удлинения АЧТВ и ПВ (МНО) наблюдались в течение короткого периода времени (≤ 30 минут). По клиническим данным (N = 3519) и специальному исследованию с участием 1184 пациентов, перенесших операцию по поводу перелома бедра/большой замены сустава, клинически значимого влияния одного лишь сугаммадекса в дозе 4 мг/кг или его комбинации с антикоагулянтами на частоту возникновения такого осложнения, как кровотечение, во время или после оперативного вмешательства не наблюдалось.

В исследованиях in vitro отмечалась фармакодинамическая взаимодействие (удлинение АЧТВ и ПВ) при применении препарата с антагонистами витамина К, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепариноидами, ривароксабаном и дабигатраном. У пациентов, получавших стандартную профилактическую терапию антикоагулянтами в послеоперационный период, данное фармакодинамическое взаимодействие не было клинически значимым. Следует с осторожностью применять сугаммадекс пациентам, получающим антикоагулянты для лечения уже существующего или сопутствующего заболевания.

Нельзя исключить повышенный риск кровотечения у пациентов:

• с врождённым дефицитом витамин-К-зависимых факторов свёртывания крови;
• с уже существующими коагулопатиями;
• при применении производных кумарина, а также при МНО выше 3,5;
• при применении антикоагулянтов и сугаммадекса в дозе 16 мг/кг.

При наличии медицинских показаний к применению сугаммадекса у таких пациентов анестезиолог должен проанализировать преимущества терапии и возможный риск кровотечения с учётом анамнеза пациента по поводу кровотечений и типа запланированного хирургического вмешательства. При применении сугаммадекса у таких пациентов рекомендуется проводить мониторинг гемостаза и показателей свёртываемости крови.

Рецидив нейромышечной блокады

В ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших рокуроний или вектороний, при введении сугаммадекса в стандартной рекомендованной дозе для достижения нейромышечной блокады (N = 2022), частота рецидива нейромышечной блокады составила 0,20 %, что определялось на основании данных нейромышечного мониторинга или клинических признаков. Применение в дозах ниже рекомендованных повышает риск рецидива нейромышечной блокады после первоначального введения и поэтому нежелательно.

Время ожидания при повторном введении нейромышечных блокаторов после реверсии с применением сугаммадекса

Повторное применение рокурония или векторония после стандартной реверсии (до 4 мг/кг сугаммадекса):

Начало нейромышечной блокады может быть отсрочено примерно на 4 минуты, а продолжительность нейромышечной блокады может быть сокращена примерно до 15 минут после повторного применения рокурония в дозе 1,2 мг/кг в течение 30 минут после введения сахаридекса.

С учётом результатов фармакокинетического моделирования, для пациентов с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести рекомендуемый интервал времени до повторного введения рокурония в дозе 0,6 мг/кг или векурония в дозе 0,1 мг/кг после стандартного восстановления нейромышечной проводимости сахаридексом составляет 24 часа. Если требуется более короткий интервал времени, доза рокурония для новой нейромышечной блокады должна составлять 1,2 мг/кг.

Повторное введение рокурония или векурония после немедленной реверсии (16 мг/кг сахаридекса)

В очень редких случаях, когда возникает такая необходимость, время ожидания составляет 24 часа.

Если возникает необходимость в нейромышечной блокаде ранее окончания рекомендованного времени ожидания, следует применять нестероидные нейромышечные блокаторы. Начало действия деполяризующего нейромышечного блокатора может наступить несколько позже, чем ожидается, поскольку основная часть постсинаптических никотиновых рецепторов всё ещё может быть занята нейромышечным блокатором.

Нарушение функции почек

Применение сахаридекса не рекомендуется пациентам с тяжёлым нарушением функции почек, включая пациентов, которым требуется проведение диализа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лёгкая анестезия

Когда в клинических исследованиях нейромышечная блокада намеренно снималась в середине действия анестезии, иногда наблюдались признаки лёгкой анестезии (движения, кашель, гримасы или сосание эндотрахеальной трубки). В случае, если нейромышечная блокада снята, а анестезия продолжает действовать, в соответствии с клиническими показаниями пациенту следует ввести дополнительные дозы анестетика и/или опиоида.

Выраженная брадикардия

В отдельных случаях выраженная брадикардия наблюдалась в течение нескольких минут после введения сахаридекса для реверсии нейромышечной блокады. Иногда брадикардия может привести к остановке сердца. Следует проводить тщательный мониторинг изменений гемодинамики у пациента во время и после реверсии нейромышечной блокады. При наблюдении клинически значимой брадикардии следует назначить антихолинергические препараты, например атропин.

Нарушение функции печени

Сахаридекс не метаболизируется и не выводится печенью; по этой причине целенаправленные исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не проводились. Лечение пациентов с тяжёлым нарушением функции печени следует проводить с большой осторожностью. При нарушении функции печени, сопровождающемся коагулопатией, см. вышеуказанную информацию о влиянии на гемостаз.

Применение в интенсивной терапии

Применение сахаридекса пациентам, получавшим рокуроний или векуроний в условиях интенсивной терапии, не изучалось.

Применение для реверсии нервно-мышечных блокаторов, кроме рокурония или векурония

Сахаридекс не следует применять для реверсии блокады, вызванной нестероидными нейромышечными блокирующими агентами, такими как сукцинилхолин или соединения бензил-изохинолина.

Сахаридекс не следует применять для реверсии нейромышечной блокады, вызванной стероидными нейромышечными блокирующими агентами, за исключением рокурония и векурония, поскольку отсутствует информация об эффективности и безопасности в таких случаях.

Сахаридекс не рекомендуется применять для реверсии нейромышечной блокады, вызванной панкуронием, поскольку данных о его применении в таких случаях недостаточно.

Задержка восстановления

При состояниях, связанных с замедленным кровотоком, таких как заболевания сердечно-сосудистой системы, пожилой возраст (см. раздел «Способ применения и дозы» о времени восстановления у пожилых людей), отёки (например, при тяжёлой форме нарушения функции печени), время восстановления может удлиняться.

Реакции повышенной чувствительности к препарату

Врач должен быть готов к возможному развитию реакций повышенной чувствительности к препарату (включая анафилактические реакции) и принять необходимые профилактические меры (см. раздел «Побочные реакции»).

Натрий

Этот лекарственный препарат содержит до 9,7 мг натрия на миллилитр, что эквивалентно 0,5 % от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления 2 г натрия для взрослого человека.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Беременность. Клиническая информация о применении сахаридекса в период беременности отсутствует.

Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.

Следует с осторожностью применять сахаридекс беременным женщинам.

Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли сахаридекс в грудное молоко человека.

Исследования на животных показали, что сахаридекс проникает в грудное молоко. Оральная абсорбция циклодекстрина, как правило, низкая; не ожидается влияния на ребёнка при однократном введении сахаридекса женщине, кормящей грудью.

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии сахаридексом, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

Фертильность. Влияние сахаридекса на фертильность человека не изучалось. Исследования на животных по оценке фертильности не выявили негативных последствий.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Информация о влиянии лекарственного средства Бридекс на способность управлять автотранспортом или механизмами отсутствует.

Способ применения и дозы

Бридекс применять внутривенно в виде однократной болюсной инъекции. Болюсную инъекцию необходимо вводить быстро, в течение 10 секунд, в существующую систему для внутривенного введения.

В ходе клинических исследований введение сахармадекса осуществлялось только в виде однократной болюсной инъекции.

Бридекс можно вводить в одну систему для внутривенной инфузии вместе со следующими растворами: 0,9 % раствор натрия хлорида (9 мг/мл); 5 % раствор глюкозы (50 мг/мл); 0,45 % раствор натрия хлорида (4,5 мг/мл) и 2,5 % раствор глюкозы (25 мг/мл); раствор Рингера с лактатом; раствор Рингера; 5 % раствор глюкозы (50 мг/мл) в 0,9 % растворе натрия хлорида (9 мг/мл).

Инфузионную систему следует тщательно промыть (например, 0,9 % раствором натрия хлорида) после введения лекарственного средства Бридекс перед введением других препаратов.

Применение детям

Для применения детям Бридекс можно разводить 0,9 % раствором натрия хлорида до концентрации 10 мг/мл.

Неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Лекарственное средство применяется только врачом-анестезиологом или под его наблюдением.

Рекомендуется использование соответствующей техники нейромышечного мониторинга для наблюдения за восстановлением после нейромышечной блокады.

Рекомендуемая доза сахармадекса зависит от уровня нейромышечной блокады, которую необходимо реверсировать, и не зависит от режима анестезии.

Сахармадекс можно применять для реверсии различных степеней глубины нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или векторонием.

Взрослые

Стандартная реверсия нейромышечной блокады

Рекомендуемая доза сахармадекса при восстановлении, достигающем по меньшей мере уровня 1–2 посттетанических сокращений при блокаде, вызванной рокуронием или векторонием, составляет 4,0 мг/кг. Среднее время восстановления соотношения T4/T1 до 0,9 — около 3 мин (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Рекомендуемая доза препарата при спонтанном восстановлении повторного появления Т2 при блокаде, вызванной рокуронием или векторонием, составляет 2 мг/кг массы тела. Среднее время восстановления соотношения T4/T1 до 0,9 — около 2 мин (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

При применении рекомендованных доз для стандартной реверсии восстановление соотношения T4/T1 до 0,9 происходит за несколько более короткое среднее время, если нейромышечная блокада вызвана рокуронием, а не векторонием (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Немедленная реверсия нейромышечной блокады, вызванной рокуронием

При необходимости немедленной реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием, рекомендуемая доза сахармадекса составляет 16 мг/кг. При применении 16 мг/кг сахармадекса через 3 мин после болюсной дозы 1,2 мг/кг бромида рокурония можно ожидать, что среднее время до восстановления соотношения T4/T1 до 0,9 составит около 1,5 мин (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Нет данных о применении сахармадекса для немедленной реверсии блокады, вызванной векторонием.

Повторное введение сахармадекса

Повторное введение сахармадекса в дозе 4 мг/кг рекомендуется в исключительных ситуациях возобновления нейромышечной блокады в послеоперационный период (см. раздел «Особенности применения») после начальной дозы сахармадекса 2 мг/кг или 4 мг/кг. После применения второй дозы сахармадекса необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента, чтобы убедиться в полном восстановлении нейромышечной функции.

Повторное введение рокурония или векторония после применения сахармадекса

По поводу интервала между повторным введением рокурония или векторония после применения сахармадекса см. в разделе «Особенности применения».

Нарушение функции почек

Применение сахармадекса пациентам с тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов, нуждающихся в диализе (клиренс креатинина < 30 мл/мин), не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Исследования с участием пациентов с тяжелым нарушением функции почек не дали достаточных данных о безопасности применения сахармадекса пациентам этой категории (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

При легком и умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и < 80 мл/мин) рекомендуемые дозы такие же, как и для взрослых с нормальной функцией почек.

Пациенты пожилого возраста

После введения сахармадекса при повторном появлении Т2 при блокаде, вызванной рокуронием, среднее время восстановления соотношения T4/T1 до 0,9 у взрослых (18–64 лет) составило 2,2 мин, у пациентов пожилого возраста (65–74 лет) — 2,6 мин, у пациентов очень пожилого возраста (от 75 лет) — 3,6 мин. Несмотря на то, что у пациентов пожилого возраста время восстановления замедляется, рекомендуемая доза сахармадекса такая же, как и для взрослых пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с ожирением

Для пациентов с ожирением, включая пациентов с патологическим ожирением (индекс массы тела ≥ 40 кг/м²), дозу сахармадекса следует определять с учетом фактической массы тела. Следует соблюдать рекомендации по дозировке препарата для взрослых пациентов.

Нарушение функции печени

Исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не проводились. Следует с осторожностью применять сахармадекс пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени, а также при нарушении функции печени с сопутствующей коагулопатией (см. раздел «Особенности применения»).

Необходимости в коррекции дозы при легком и умеренном нарушении функции печени нет, поскольку сахармадекс преимущественно экскретируется почками.

Дети

Дети и подростки (от 2 до 17 лет)

Лекарственное средство Бридекс в дозе 100 мг/мл можно разводить до концентрации 10 мг/мл с целью оптимизации точности дозирования для детей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Стандартная реверсия

Рекомендуемая доза сахармадекса для реверсии блокады, вызванной рокуронием, достигающей по меньшей мере уровня 1–2 посттетанических сокращений, составляет 4 мг/кг. Рекомендуемая доза сахармадекса для реверсии блокады, вызванной рокуронием, при повторном появлении Т2 составляет 2 мг/кг (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Немедленная реверсия

Немедленная реверсия у детей и подростков не изучалась.

Новорожденные доношенные дети и дети в возрасте до 2 лет

Опыт применения сахармадекса детям (в возрасте от 30 дней до 2 лет) ограничен, а применение препарата новорожденным доношенным детям (в возрасте до 30 дней) не изучалось. По этой причине применение сахармадекса новорожденным доношенным детям и детям в возрасте до 2 лет не рекомендуется до получения дополнительных данных.

Передозировка

В ходе клинических исследований сообщалось об одном случае непреднамеренной передозировки сахармадекса (40 мг/кг) без развития значимых побочных реакций. В ходе исследований толерантности у человека сахармадекс применяли в дозах до 96 мг/кг, при этом не сообщалось ни о развитии дозозависимых побочных реакций, ни о развитии серьезных побочных реакций.

Сахармадекс можно выводить из организма с помощью гемодиализа с использованием высокопоточного фильтра, но не с использованием низкопоточного фильтра. По данным клинических исследований, концентрация сахармадекса в плазме уменьшалась до 70 % после 3–6 часов диализа.

Побочные реакции

Бридекс вводят одновременно с нейромышечными блокирующими агентами и анестетиками во время хирургического вмешательства у пациентов. Поэтому установить причинно-следственную связь с побочными явлениями затруднительно.

При хирургических вмешательствах у пациентов чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как кашель, осложнения со стороны дыхательных путей во время анестезии, анестезиологические осложнения, гипотензия, возникшая во время процедуры, и осложнения, связанные с проведением процедуры (часто — от ≥ 1/100 до < 1/10).

Перечень побочных реакций

Безопасность применения сахарозы изучали на основе объединённых данных исследований I–III фазы у 3519 субъектов.

В плацебо-контролируемых исследованиях, в которых субъекты получали анестезию и/или нейромышечную блокаду (1078 субъектов получали сахарозу по сравнению с 544, получавшими плацебо), сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях.

Частота определяется следующим образом: очень часто — ≥ 1/10, часто — от ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто — от ≥ 1/1000 до < 1/100, редко — от ≥ 1/10000 до < 1/1000, очень редко — < 1/10000, частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Описание отдельных побочных реакций

Реакции повышенной чувствительности к препарату

Реакции повышенной чувствительности (включая анафилаксию) отмечались у некоторых пациентов и добровольцев (по поводу добровольцев см. ниже подраздел «Данные исследований у здоровых добровольцев»). В ходе клинических исследований с участием пациентов, которым требовалось хирургическое вмешательство, о таких реакциях сообщалось редко, а в постмаркетинговых отчетах — частота неизвестна.

Эти реакции были разнообразными: от изолированных кожных реакций до серьезных системных реакций (т.е. анафилаксия, анафилактический шок) — и развивались у пациентов без предшествующего применения сахаридекса.

Симптомы, связанные с этими реакциями, могут включать: приливы жара, крапивницу, эритематозную сыпь, (тяжелую) гипотензию, тахикардию, отек языка, отек глотки, бронхоспазм и легочные обструктивные осложнения. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут привести к летальному исходу.

В постмаркетинговых отчетах сообщалось о реакциях гиперчувствительности при применении сахаридекса и комплекса «сахаридекс – рокуроний».

Осложнения со стороны дыхательных путей при анестезии

Осложнения со стороны дыхательных путей при анестезии включают сопротивление эндотрахеальной трубке, кашель, умеренное сопротивление, реакцию возбуждения во время операции, кашель во время процедуры анестезии или во время самой операции, а также спонтанное дыхание пациента, связанное с процедурой анестезии.

Осложнения анестезии

Осложнения при анестезии, указывающие на восстановление нейромышечной функции, включают движения конечностей или тела, кашель во время процедуры анестезии или во время самой операции, гримасы или сосание эндотрахеальной трубки (см. раздел «Особенности применения. Анестезия легкой степени»).

Осложнения во время процедуры

Осложнения во время процедуры включают кашель, тахикардию, брадикардию, подвижность тела и увеличение частоты сердечных сокращений.

Выраженная брадикардия

В постмаркетинговый период отдельные случаи выраженной брадикардии и брадикардии с остановкой сердца наблюдались в течение нескольких минут после введения сахаридекса (см. раздел «Особенности применения»).

Восстановление нейромышечной блокады

В ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших рокуроний или векуроний, которым вводили сахаридекс в стандартной рекомендованной дозе для достижения нейромышечной блокады (N = 2022), частота рецидива нейромышечной блокады составила 0,20 %, основанная на нейромышечном мониторинге или клинических данных (см. раздел «Особенности применения»).

Данные исследований у здоровых добровольцев

В ходе рандомизированного двойного слепого исследования была изучена частота побочных реакций гиперчувствительности на препарат у здоровых добровольцев, которым применяли до 3 повторных доз плацебо (N = 76), сахаридекса 4 мг/кг (N = 151) или сахаридекса 16 мг/кг (N = 148). Сообщения о подозреваемых реакциях гиперчувствительности были идентифицированы комитетом, получавшим заслепленные данные. Количество случаев подозреваемых реакций гиперчувствительности составило 1,3 %, 6,6 % и 9,5 % в группе плацебо, сахаридекса 4 мг/кг и сахаридекса 16 мг/кг соответственно. Не было сообщений о случаях анафилаксии при применении плацебо или сахаридекса 4 мг/кг. Сообщалось об одном случае подозреваемой анафилаксии после введения первой дозы сахаридекса 16 мг/кг (количество случаев 0,7 %). Не было выявлено доказательств увеличения частоты или усиления тяжести реакций гиперчувствительности при повторном введении сахаридекса.

В предыдущем исследовании с аналогичным дизайном сообщалось о 3 случаях подозреваемой анафилаксии, все после применения сахаридекса 16 мг/кг (количество случаев 2,0 %).

В объединенной базе данных фазы 1 частые (≥ 1/100 до < 1/10) или очень частые (≥ 1/10) побочные эффекты, которые чаще встречались среди пациентов, получавших сахаридекс, чем в группе плацебо, включали: дисгевзию (10,1 %), головную боль (6,7 %), тошноту (5,6 %), крапивницу (1,7 %), зуд (1,7 %), головокружение (1,6 %), рвоту (1,2 %) и боль в животе (1,0 %).

Дополнительная информация по отдельным популяциям

Пациенты с заболеваниями легких

В постмаркетинговый период и во время одного целевого клинического исследования с участием пациентов с легочными осложнениями в анамнезе сообщалось о бронхоспазме как побочной реакции, которая, возможно, связана с применением препарата.

При назначении лекарственного средства пациентам с легочными осложнениями в анамнезе врач должен помнить о возможном развитии бронхоспазма.

Дети

В исследованиях детей в возрасте от 2 до 17 лет профиль безопасности сахаридекса (до 4 мг/кг) в целом был подобен профилю, наблюдавшемуся у взрослых.

Пациенты с патологическим ожирением

Согласно данным, полученным в ходе одного специализированного клинического исследования с участием пациентов с патологическим ожирением, профиль безопасности, как правило, был подобен профилю у взрослых пациентов в исследованиях фазы 1–3.

Пациенты с тяжелыми системными заболеваниями

В ходе исследования у пациентов, состояние которых оценивалось как класс 3 или 4 по АСА (пациенты с тяжелым системным заболеванием или пациенты с тяжелым системным заболеванием, представляющим постоянную угрозу для жизни), профиль побочных реакций, как правило, был подобен профилю у взрослых пациентов в исследованиях фазы 1–3 (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

После первого вскрытия химическая и физическая стабильность раствора была продемонстрирована в течение 48 часов при температуре от 2 °С до 8 °С и при 25 °С. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется сразу, ответственность за время и условия хранения в процессе применения лежит на потребителе — как правило, продолжительность хранения не должна превышать 24 часа при температуре от 2 °С до 8 °С, если только разведение раствора не проводится в контролируемых достоверно асептических условиях.

Несовместимость

Сообщалось о физической несовместимости с верапамилом, ондансетроном и ранитидином.

Бридекс нельзя смешивать с какими-либо препаратами и растворами, за исключением тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 2 мл в флаконе, по 5 флаконов в контурной ячеечной упаковке, по 2 упаковки в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту. Применять только в условиях стационара.

Производитель. К.Т. РОМФАРМ КОМПАНИ С.Р.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Эроилор № 1А, г. Отопень, 075100, уезд Илfov, Румыния – здание Ромфарм 1 и Ромфарм 2.