Bridex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BRIDEX (BRIDEX)

Composizione:

Principio attivo: sugammadex;

1 ml di soluzione contiene 100 mg di sugammadex (come sugammadex sodico);

Eccipienti: soluzione di idrossido di sodio 1 M o acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente.

Gruppo farmacoterapeutico. Antidoti. Codice ATC V03AB35.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Sugammadex è un gamma-ciclodestrina modificato che si lega selettivamente ai miorilassanti. Esso forma nel plasma sanguigno un complesso con gli agenti bloccanti neuromuscolari rocuronio e vecuronio, riducendo la quantità di bloccante neuromuscolare disponibile per legarsi ai recettori nicotinici nella giunzione neuromuscolare. Questo porta alla reversione del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio o vecuronio.

Effetti farmacodinamici

Negli studi sulla relazione dose-risposta, sugammadex è stato somministrato in dosi comprese tra 0,5 mg/kg e 16 mg/kg in presenza di blocco neuromuscolare indotto da rocuronio (0,6, 0,9, 1,0 e 1,2 mg/kg di bromuro di rocuronio con o senza dose di mantenimento) o da vecuronio (0,1 mg/kg di bromuro di vecuronio con o senza dose di mantenimento). Sugammadex è stato somministrato in diversi momenti e a diverse profondità del blocco. In questi studi si è osservata una chiara relazione dose-risposta.

Efficacia clinica e sicurezza

Sugammadex può essere somministrato in diversi momenti dopo la somministrazione di bromuro di rocuronio o di bromuro di vecuronio.

Reversione standard — blocco neuromuscolare profondo

Nello studio principale, i pazienti sono stati randomizzati nei gruppi che ricevevano o rocuronio o vecuronio. Dopo l'ultima dose di rocuronio o vecuronio, in corrispondenza di 1–2 contrazioni post-tetaniche, è stato somministrato in modo casuale sugammadex alla dose di 4 mg/kg oppure neostigmina alla dose di 70 µg/kg. Il tempo tra l'inizio della somministrazione di sugammadex o neostigmina e il ripristino del rapporto T4/T1 a 0,9 è stato:

Tempo (min) dalla somministrazione di sugammadex o neostigmina in caso di blocco neuromuscolare profondo (1–2 contrazioni post-tetaniche) indotto da rocuronio o vecuronio, fino al ripristino del rapporto T4/T1 a 0,9

Reversal standard — blocco neuromuscolare moderato

In un altro studio principale, i pazienti sono stati randomizzati in gruppi che ricevevano o rocuronio o vecuronio. Dopo la somministrazione dell'ultima dose di rocuronio o vecuronio, al ritorno di T2 è stato somministrato in modo selettivo sugammadex alla dose di 2 mg/kg o neostigmine alla dose di 50 µg/kg. Il tempo tra l'inizio della somministrazione di sugammadex o neostigmine e il ripristino del rapporto T4/T1 a 0,9 è stato:

Tempo (min) dalla somministrazione di sugammadex o neostigmine al ritorno di T2 dopo somministrazione di rocuronio o vecuronio fino al ripristino del rapporto T4/T1 a 0,9

La reversione del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio con sugammadex è stata confrontata con la reversione del blocco neuromuscolare indotto da cisatracurio con neostigmine. Quando ricompariva T2, venivano somministrati 2 mg/kg di sugammadex oppure 50 µg/kg di neostigmine. L'uso di sugammadex determinava una reversione più rapida del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio, rispetto alla reversione del blocco neuromuscolare indotto da cisatracurio con neostigmine.

Tempo (min) tra la somministrazione di sugammadex o neostigmine, alla ricomparsa di T2 dopo l'amministrazione di rocuronio o cisatracurio, e il ripristino del rapporto T4/T1 a 0,9

Ripristino immediato

Il tempo per il recupero dal blocco neuromuscolare indotto da succinilcolina (1 mg/kg) è stato confrontato con il recupero dopo l'uso di sugammadex (16 mg/kg, somministrato 3 minuti dopo) successivamente al blocco neuromuscolare indotto da rocuronio (1,2 mg/kg).

Tempo (min) tra la somministrazione di rocuronio e sugammadex o succinilcolina e il recupero di T1 al 10 %

Nell'analisi pooled sono stati ottenuti i seguenti dati riguardo al tempo di recupero dopo somministrazione di sugammadex 16 mg/kg a seguito di rocuronio bromuro 1,2 mg/kg:

Tempo (min) dalla somministrazione di sugammadex (3 min dopo la somministrazione di rocuronio) al recupero del rapporto T4/T1 a 0,9, 0,8 o 0,7

Alterazioni della funzione renale

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di sugammadex durante interventi chirurgici sono state confrontate in pazienti con grave compromissione della funzione renale e in quelli senza tale compromissione in due studi aperti. In uno studio, sugammadex è stato somministrato dopo blocco neuromuscolare indotto da rocuronio, al livello di 1-2 risposte post-tetaniche (4 mg/kg; N = 68); nell'altro studio, sugammadex è stato somministrato al ritorno della risposta T2 (2 mg/kg; N = 30). Il recupero dal blocco neuromuscolare è risultato leggermente più lento nei pazienti con grave compromissione della funzione renale rispetto ai pazienti senza alterazioni renali. In questi studi, non è stata osservata blocco neuromuscolare residuo o ricorrente nei pazienti con grave compromissione renale.

Effetto sull'intervallo QTc

In tre studi clinici specifici (N = 287), l'uso di solo sugammadex, di sugammadex in combinazione con rocuronio o vecuronio, e di sugammadex in combinazione con propofol o sevoflurano non è stato associato ad allungamento clinicamente significativo dell'intervallo QT/QTc. Questa conclusione è confermata dai risultati integrati dell'ECG e dai dati sugli effetti indesiderati negli studi di fase 2-3.

Pazienti con obesità patologica

In uno studio clinico su 188 pazienti con obesità patologica, è stato valutato il tempo di recupero da blocco neuromuscolare moderato o profondo indotto da rocuronio o vecuronio. I pazienti hanno ricevuto 2 mg/kg o 4 mg/kg di sugammadex, a seconda del livello di blocco, in dosi calcolate in base alla massa corporea effettiva o ideale, assegnati casualmente in uno studio in doppio cieco. Secondo i dati combinati per tutti i livelli di blocco e per l'agente bloccante neuromuscolare, il tempo medio di recupero del rapporto "train-of-four" (TOF) ≥ 0,9 nei pazienti dosati sulla massa corporea effettiva (1,8 min) è risultato statisticamente significativo più breve (p < 0,0001) rispetto ai pazienti dosati sulla massa corporea ideale (3,3 min).

Bambini

In uno studio su 288 pazienti di età compresa tra 2 e < 17 anni, sono stati valutati l'efficacia e la sicurezza di sugammadex rispetto alla neostigmina come farmaco per il ripristino del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio o vecuronio. Il recupero da blocco moderato con rapporto TOF ≥ 0,9 è stato significativamente più rapido nel gruppo sugammadex alla dose di 2 mg/kg rispetto al gruppo neostigmina (media geometrica di 1,6 minuti per sugammadex 2 mg/kg e 7,5 minuti per neostigmina; rapporto tra medie geometriche 0,22, IC 95% (0,16; 0,32), p < 0,0001). Sugammadex alla dose di 4 mg/kg ha determinato la reversione del blocco profondo con una media geometrica di 2,0 minuti, risultati simili a quelli osservati negli adulti. Questi effetti sono risultati simili in tutte le coorti per età (2 a < 6 anni; 6 a < 12 anni; 12 a < 17 anni) e per rocuronio e vecuronio (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti con gravi malattie sistemiche

In uno studio su 331 pazienti classificati come ASA classe 3 o 4, è stata valutata la frequenza di aritmie indotte dal trattamento (bradicardia sinusale, tachicardia sinusale o altre aritmie cardiache) dopo somministrazione di sugammadex.

Nei pazienti trattati con sugammadex (2 mg/kg, 4 mg/kg o 16 mg/kg), la frequenza di aritmie insorte durante il trattamento è stata generalmente simile a quella osservata con neostigmina (50 mcg/kg fino a un massimo di 5 mg) + glicopirrolato (10 mcg/kg fino a un massimo di 1 mg). Il profilo di reazioni avverse nei pazienti ASA classe 3 e 4 è stato in generale simile a quello osservato negli adulti negli studi aggregati di fase 1-3; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici di sugammadex sono stati determinati sulla base della somma totale delle concentrazioni del farmaco non complessato e complessato. Nei pazienti sottoposti ad anestesia, parametri farmacocinetici come clearance e volume di distribuzione sono risultati simili per sugammadex sia non complessato che complessato.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario di sugammadex è di circa 11-14 litri negli adulti con normale funzione renale (secondo un'analisi farmacocinetica non compartimentale standard). Né sugammadex né il complesso «sugammadex-rocuronio» si legano alle proteine plasmatiche o agli eritrociti, come dimostrato in vitro utilizzando plasma e sangue intero umano (di sesso maschile). Dopo somministrazione endovenosa in bolo nelle dosi da 1 a 16 mg/kg, sugammadex mostra una cinetica lineare.

Metabolismo

Negli studi preclinici e clinici, non sono stati identificati metaboliti di sugammadex; come via di eliminazione è stata osservata esclusivamente l'escrezione renale del farmaco inalterato.

Eliminazione

Negli adulti con normale funzione renale sottoposti ad anestesia, il tempo di dimezzamento (t½) di sugammadex è di circa 2 ore e la clearance plasmatica calcolata è di circa 88 ml/min. Uno studio di bilancio di massa ha mostrato che oltre il 90% della dose viene eliminato entro 24 ore. Il 96% della dose viene escreto nelle urine, di cui almeno il 95% come sugammadex inalterato. Meno dello 0,02% di sugammadex viene eliminato nelle feci e nell'aria espirata. Nell'uso di sugammadex in volontari sani è stata osservata un'aumentata escrezione renale di rocuronio come parte del complesso.

Gruppi specifici di pazienti

Compromissione renale ed età

In uno studio farmacocinetico che ha confrontato i parametri in pazienti con grave compromissione renale e in quelli con normale funzione renale, i livelli plasmatici di sugammadex sono risultati simili almeno per la prima ora dopo somministrazione, per poi ridursi più rapidamente nel gruppo di controllo. L'esposizione totale a sugammadex è risultata prolungata, con un aumento dell'esposizione di circa 17 volte nei pazienti con grave compromissione renale. Nei pazienti con grave compromissione renale, concentrazioni basse di sugammadex sono state rilevate per almeno 48 ore dopo somministrazione.

In un secondo studio che ha confrontato l'effetto del farmaco in pazienti con insufficienza renale moderata o grave e in pazienti con normale funzione renale, l'eliminazione di sugammadex è risultata progressivamente ridotta e il t½ progressivamente prolungato con il peggioramento della funzione renale. L'esposizione è risultata 2 e 5 volte maggiore rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave. La concentrazione di sugammadex non è stata rilevata oltre i 7 giorni dopo somministrazione nei pazienti con grave insufficienza renale.

I parametri farmacocinetici di sugammadex in relazione all'età e alla funzione renale sono riportati nella tabella sottostante.

* CV = coefficiente di variazione.

Sesso

Non sono state osservate differenze in base al sesso.

Razza

In uno studio condotto su volontari sani di origine giapponese ed europea, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nei parametri farmacocinetici. I dati limitati disponibili non indicano differenze nei parametri farmacocinetici nei soggetti di razza nera.

Peso corporeo

L’analisi farmacocinetica di popolazione in adulti e pazienti anziani ha mostrato l’assenza di una correlazione clinicamente rilevante tra clearance, volume di distribuzione e peso corporeo.

Obesità

In uno studio clinico condotto su pazienti con obesità patologica, la sugammadex è stata somministrata a dosi di 2 mg/kg e 4 mg/kg basate sul peso corporeo effettivo (n = 76) o sul peso corporeo ideale (n = 74). L’esposizione alla sugammadex è aumentata linearmente in funzione della dose, somministrata in base al peso corporeo effettivo o ideale. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nei parametri farmacocinetici tra i pazienti con obesità patologica e la popolazione generale.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Adulti: per la reversione del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio o da vecuronio.

Bambini: sugammadex è raccomandato per l'uso nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 2 e i 17 anni solo per la reversione standard del blocco indotto da rocuronio.

Controindicazioni
Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a qualsiasi eccipiente.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Le informazioni riportate in questa sezione si basano su dati riguardanti l'affinità di legame tra sugammadex e altri farmaci, dati di studi preclinici, studi clinici, modellizzazioni farmacodinamiche che considerano l'effetto dei bloccanti neuromuscolari e di sugammadex, nonché dati riguardanti interazioni farmacocinetiche tra bloccanti neuromuscolari e sugammadex. Alla luce di tali dati, non ci si aspetta un'interazione farmacodinamica clinicamente significativa con altri farmaci, ad eccezione di quanto indicato di seguito:

• non può essere esclusa un'interazione di tipo sostituzione con toremifene e acido fusidico (non ci si aspetta un'interazione clinicamente significativa di tipo cattura);
• non può essere esclusa un'interazione di tipo cattura con contraccettivi ormonali (non ci si aspetta un'interazione di tipo sostituzione).

Interazioni che potenzialmente influenzano l'efficacia di sugammadex (interazioni di tipo sostituzione)

Poiché alcuni farmaci vengono somministrati dopo l'infusione di sugammadex, teoricamente rocuronio o vecuronio potrebbero essere dislocati dal complesso con sugammadex. Di conseguenza, potrebbe verificarsi un ripristino del blocco neuromuscolare. In tale situazione, è necessario mantenere la ventilazione artificiale del paziente. La somministrazione del farmaco che ha causato la sostituzione, in caso di infusione, deve essere interrotta. Nelle situazioni in cui potrebbe verificarsi un'interazione di tipo sostituzione, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di ripristino del blocco neuromuscolare (circa per 15 minuti) dopo la somministrazione parenterale di altri farmaci, che vengono somministrati entro 7,5 ore dall'amministrazione di sugammadex.

Toremifene

L'uso di toremifene, che ha un'affinità relativamente elevata per sugammadex e la cui concentrazione plasmatica può essere relativamente alta, potrebbe determinare il rilascio di vecuronio o rocuronio dal complesso con sugammadex. I medici devono essere consapevoli che per questo motivo il recupero del rapporto T4/T1 fino a 0,9 potrebbe essere rallentato nei pazienti che hanno ricevuto toremifene il giorno dell'intervento chirurgico.

Somministrazione endovenosa di acido fusidico

L'uso di acido fusidico nel periodo preoperatorio può causare un certo ritardo nel recupero del rapporto T4/T1 fino a 0,9. Non ci si aspetta un ripristino del blocco neuromuscolare nel periodo postoperatorio, poiché la somministrazione di acido fusidico dura alcune ore e i livelli ematici permangono per 2-3 giorni.

Interazioni che potenzialmente influenzano l'efficacia di altri farmaci (interazioni di tipo cattura)

A seguito della somministrazione di sugammadex, alcuni farmaci potrebbero risultare meno efficaci a causa della riduzione della concentrazione plasmatica (libera). Se si verifica tale situazione, al medico si raccomanda di valutare la possibilità di una nuova somministrazione dello stesso farmaco, di un farmaco terapeuticamente equivalente (preferibilmente di una diversa classe chimica) e/o, nei casi appropriati, di procedure non farmacologiche.

Contraccettivi ormonali

L'interazione tra sugammadex alla dose di 4 mg/kg e il progesterone può portare a una riduzione dell'effetto del progesterone (34% di AUC), simile a quella osservata quando la dose giornaliera di contraccettivo orale viene assunta con 12 ore di ritardo, il che potrebbe comportare una riduzione dell'efficacia contraccettiva. Si prevede una riduzione dell'effetto anche per gli estrogeni. Pertanto, la somministrazione in bolo di sugammadex è considerata equivalente alla mancata assunzione di una dose giornaliera di contraccettivo orale steroideo (combinato o a base di solo progestinico). Se il contraccettivo orale è stato assunto nel giorno della somministrazione di sugammadex, è necessario consultare la sezione del foglio illustrativo del contraccettivo orale che indica le azioni da intraprendere in caso di dimenticanza della dose.

Nel caso di utilizzo di contraccettivi ormonali non assunti per via orale, il paziente deve utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale aggiuntivo per i successivi 7 giorni e seguire le raccomandazioni indicate nel foglio illustrativo del contraccettivo.

Interazioni dovute all'effetto prolungato di rocuronio o vecuronio

Quando vengono somministrati farmaci nel periodo postoperatorio che potenziano il blocco neuromuscolare, è necessario prestare particolare attenzione alla possibile ripresa del blocco neuromuscolare. Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo di rocuronio o vecuronio per ottenere l'elenco dei farmaci specifici che potenziano il blocco neuromuscolare. In caso di ripristino del blocco neuromuscolare, il paziente potrebbe necessitare ventilazione meccanica o una nuova somministrazione di sugammadex.

Effetto sui test di laboratorio

In generale, sugammadex non influenza i test di laboratorio, ad eccezione forse della determinazione quantitativa del progesterone nel siero. Un effetto su questo test è stato osservato con una concentrazione plasmatica di sugammadex pari a 100 µg/ml (livello massimo nel plasma dopo iniezione in bolo di 8 mg/kg).

In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione di sugammadex alle dosi di 4 mg/kg e 16 mg/kg ha determinato un allungamento medio massimo del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) rispettivamente del 17% e del 22% e del tempo di protrombina (PT) (INR) rispettivamente dell'11% e del 22%. Questi valori medi massimi di allungamento dell'aPTT e del PT (INR) sono stati osservati per un breve periodo di tempo (≤ 30 minuti).

Negli studi in vitro è stata osservata un'interazione farmacodinamica (allungamento dell'aPTT e del PT) con antagonisti della vitamina K, eparina non frazionata, eparinoidi a basso peso molecolare, rivaroxaban e dabigatran.

Bambini

Non sono stati condotti studi ufficiali sulle interazioni. Nel trattamento dei bambini, si devono considerare le interazioni sopra indicate negli adulti, nonché le avvertenze riportate nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Caratteristiche nell'uso

In conformità con la pratica standard, durante il periodo postanestetico dopo un blocco neuromuscolare, si raccomanda il monitoraggio del paziente nel periodo postoperatorio per individuare eventi indesiderati, inclusi il ripristino del blocco neuromuscolare.

Monitoraggio della funzione respiratoria durante il recupero

La ventilazione meccanica è obbligatoria fino al ripristino di una respirazione spontanea adeguata dopo la reversione del blocco neuromuscolare.

Anche se la trasmissione neuromuscolare è completamente ripristinata, altri farmaci somministrati durante e dopo l'intervento chirurgico possono inibire la funzione respiratoria; per questo motivo potrebbe essere necessario continuare la ventilazione meccanica.

Se si verifica nuovamente un blocco neuromuscolare dopo l'estubazione, è necessario garantire una ventilazione polmonare adeguata.

Ricomparsa del blocco neuromuscolare

Negli studi clinici condotti su pazienti trattati con rocuronio o vecuronio, nei quali sugammadex è stato somministrato alla dose raccomandata standard per ottenere il blocco neuromuscolare, si è osservata una frequenza dello 0,20% di ricomparsa del blocco neuromuscolare, basata su monitoraggio neuromuscolare o su evidenze cliniche. L'uso di dosi inferiori a quelle raccomandate aumenta il rischio di ricomparsa del blocco neuromuscolare dopo la somministrazione iniziale e pertanto non è consigliato.

Effetto sull'ematostasi

Negli studi effettuati su volontari, la somministrazione di sugammadex alle dosi di 4 mg/kg e 16 mg/kg ha causato un allungamento medio massimo del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) rispettivamente del 17% e del 22%, e del tempo di protrombina (rapporto normalizzato internazionale, INR) rispettivamente dell'11% e del 22%. Questi valori medi massimi di allungamento dell'aPTT e del tempo di protrombina (INR) sono stati osservati per un breve periodo di tempo (≤ 30 minuti). In base ai dati clinici (N = 3519) e a uno studio specifico condotto su 1184 pazienti sottoposti a intervento chirurgico per frattura del femore/sostituzione articolare maggiore, non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante di sugammadex da solo alla dose di 4 mg/kg, né della sua combinazione con anticoagulanti, sulla frequenza di complicanze emorragiche durante o dopo l'intervento chirurgico.

Negli studi in vitro è stata osservata un'interazione farmacodinamica (allungamento dell'aPTT e del tempo di protrombina) quando il farmaco è stato somministrato insieme ad antagonisti della vitamina K, eparina non frazionata, eparinoidi a basso peso molecolare, rivaroxaban e dabigatran. Nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento anticoagulante profilattico standard nel periodo postoperatorio, tale interazione farmacodinamica non si è rivelata clinicamente rilevante. È necessario usare sugammadex con cautela nei pazienti che ricevono anticoagulanti per il trattamento di una patologia già esistente o concomitante.

Non si può escludere un rischio aumentato di emorragia nei pazienti:

• con deficit congenito dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K;
• con coagulopatie preesistenti;
• in trattamento con derivati cumarinici, o quando l'INR è superiore a 3,5;
• in trattamento con anticoagulanti e sugammadex alla dose di 16 mg/kg.

Nel caso in cui vi siano indicazioni mediche alla somministrazione di sugammadex in tali pazienti, l'anestesista dovrà valutare i benefici del trattamento rispetto al possibile rischio emorragico, considerando l'anamnesi emorragica del paziente e il tipo di intervento chirurgico programmato. Nella somministrazione di sugammadex a questi pazienti si raccomanda il monitoraggio dell'ematostasi e dei parametri di coagulazione.

Ricomparsa del blocco neuromuscolare

Negli studi clinici condotti su pazienti trattati con rocuronio o vecuronio, nei quali sugammadex è stato somministrato alla dose raccomandata standard per ottenere il blocco neuromuscolare (N = 2022), si è osservata una frequenza dello 0,20% di ricomparsa del blocco neuromuscolare, basata su monitoraggio neuromuscolare o su evidenze cliniche. L'uso di dosi inferiori a quelle raccomandate aumenta il rischio di ricomparsa del blocco neuromuscolare dopo la somministrazione iniziale e pertanto non è consigliato.

Tempo di attesa prima della somministrazione ripetuta di bloccanti neuromuscolari dopo reversione con sugammadex

Risomministrazione di rocuronio o vecuronio dopo reversione standard (fino a 4 mg/kg di sugammadex):

L’inizio del blocco neuromuscolare può essere prolungato di circa 4 minuti e la durata del blocco neuromuscolare può essere ridotta di circa 15 minuti dopo la somministrazione ripetuta di rocuronio alla dose di 1,2 mg/kg entro 30 minuti dalla somministrazione di sugammadex.

In base ai risultati della modellizzazione farmacocinetica, per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata, l’intervallo raccomandato prima della somministrazione ripetuta di rocuronio alla dose di 0,6 mg/kg o di vecuronio alla dose di 0,1 mg/kg dopo il ripristino standard della conduzione neuromuscolare con sugammadex è di 24 ore. Se è necessario un intervallo più breve, la dose di rocuronio per un nuovo blocco neuromuscolare deve essere di 1,2 mg/kg.

Somministrazione ripetuta di rocuronio o vecuronio dopo inversione immediata (16 mg/kg di sugammadex)

In casi molto rari, quando ciò è necessario, l’intervallo di attesa è di 24 ore.

Se si rende necessario un blocco neuromuscolare prima della fine dell’intervallo raccomandato, si devono utilizzare bloccanti neuromuscolari non steroidei. L’inizio d’azione di un bloccante neuromuscolare depolarizzante può essere leggermente ritardato rispetto a quanto previsto, poiché la maggior parte dei recettori nicotinici postsinaptici potrebbe ancora essere occupata dal bloccante neuromuscolare.

Compromissione renale

L’uso di sugammadex non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione renale, inclusi i pazienti sottoposti a dialisi (vedere il paragrafo «Modalità e dosi di somministrazione»).

Anestesia leggera

Nei trial clinici, quando il blocco neuromuscolare è stato intenzionalmente invertito a metà dell’anestesia, sono stati occasionalmente osservati segni di anestesia leggera (movimenti, tosse, smorfie o suzione del tubo endotracheale). Se il blocco neuromuscolare è stato invertito ma l’anestesia persiste, in base alle indicazioni cliniche si devono somministrare al paziente dosi aggiuntive di anestetico e/o oppioidi.

Bradicardia marcata

In singoli casi, bradicardia marcata è stata osservata nei minuti successivi alla somministrazione di sugammadex per l’inversione del blocco neuromuscolare. Talvolta la bradicardia può portare all’arresto cardiaco. Si raccomanda un monitoraggio emodinamico attento durante e dopo l’inversione del blocco neuromuscolare. In caso di bradicardia clinicamente significativa, si devono somministrare farmaci anticolinergici, ad esempio atropina.

Compromissione epatica

Sugammadex non è metabolizzato né eliminato attraverso il fegato; pertanto non sono stati condotti studi specifici su pazienti con compromissione epatica. Il trattamento di pazienti con grave compromissione epatica deve essere effettuato con grande cautela. In caso di compromissione epatica associata a coagulopatia, vedere le informazioni precedenti riguardo l’effetto sull’emostasi.

Uso in terapia intensiva

L’uso di sugammadex in pazienti che hanno ricevuto rocuronio o vecuronio in terapia intensiva non è stato studiato.

Uso per l’inversione di agenti bloccanti neuromuscolari diversi da rocuronio o vecuronio

Sugammadex non deve essere utilizzato per invertire il blocco indotto da agenti bloccanti neuromuscolari non steroidei, come la succinilcolina o i composti della benzilisoquinolina.

Sugammadex non deve essere utilizzato per invertire il blocco neuromuscolare indotto da agenti bloccanti neuromuscolari steroidei diversi da rocuronio e vecuronio, poiché non sono disponibili dati sull’efficacia e sulla sicurezza in tali casi.

Sugammadex non è raccomandato per l’inversione del blocco neuromuscolare indotto da pancuronio, poiché le informazioni sull’uso in tali casi sono insufficienti.

Ritardo del recupero

In condizioni associate a un flusso ematico ridotto, come malattie cardiovascolari, età avanzata (vedere il paragrafo «Modalità e dosi di somministrazione» riguardo il tempo di recupero negli anziani), edema (ad esempio, in caso di grave compromissione epatica), il tempo di recupero può essere prolungato.

Reazioni di ipersensibilità al farmaco

Il medico deve essere preparato a possibili reazioni di ipersensibilità al farmaco (inclusi reazioni anafilattiche) e deve adottare le opportune misure preventive (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Sodio

Questo medicinale contiene fino a 9,7 mg di sodio per millilitro, pari allo 0,5% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per l’adulto.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza. Non esiste informazione clinica sull’uso di sugammadex durante la gravidanza.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale.

Sugammadex deve essere usato con cautela nelle donne in gravidanza.

Allattamento. Non è noto se sugammadex passi nel latte materno umano.

Gli studi sugli animali hanno mostrato che sugammadex passa nel latte materno. L’assorbimento orale dei ciclodestrini è generalmente scarso; non si prevede un effetto sul neonato dopo una singola somministrazione di sugammadex a una donna che allatta.

È necessario decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/sospendere la terapia con sugammadex, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il neonato e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità. L’effetto di sugammadex sulla fertilità umana non è stato studiato. Gli studi sugli animali sulla fertilità non hanno evidenziato effetti negativi.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Non sono disponibili informazioni sull’effetto del medicinale Bridex sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Bridex va somministrato per via endovenosa sotto forma di iniezione bolus singola. L'iniezione bolus deve essere effettuata rapidamente, entro 10 secondi, in un sistema già in atto per somministrazione endovenosa.

Negli studi clinici, la somministrazione di sugammadex è stata effettuata esclusivamente come iniezione bolus singola.

Bridex può essere somministrato nello stesso sistema di infusione endovenosa insieme alle seguenti soluzioni: soluzione di sodio cloruro 0,9% (9 mg/ml); soluzione di glucosio 5% (50 mg/ml); soluzione di sodio cloruro 0,45% (4,5 mg/ml) e soluzione di glucosio 2,5% (25 mg/ml); soluzione di Ringer con lattato; soluzione di Ringer; soluzione di glucosio 5% (50 mg/ml) in sodio cloruro 0,9% (9 mg/ml).

Il sistema di infusione deve essere accuratamente lavato (ad esempio con soluzione di sodio cloruro 0,9%) dopo la somministrazione del medicinale Bridex e prima di somministrare altri farmaci.

Uso in età pediatrica

Per l'uso pediatrico, Bridex può essere diluito con soluzione di sodio cloruro 0,9% fino a una concentrazione di 10 mg/ml.

Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito secondo le normative locali.

Il medicinale deve essere somministrato esclusivamente da un anestesista o sotto la sua supervisione.

Si raccomanda l'uso di una tecnica adeguata di monitoraggio neuromuscolare per osservare il recupero dopo il blocco neuromuscolare.

La dose raccomandata di sugammadex dipende dal grado di blocco neuromuscolare da reversire e non dipende dal regime anestetico.

Sugammadex può essere utilizzato per reversire diversi gradi di intensità del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio o vecuronio.

Adulti

Reversione standard del blocco neuromuscolare

La dose raccomandata di sugammadex per il recupero almeno al livello di 1–2 contrazioni post-tetaniche in caso di blocco indotto da rocuronio o vecuronio è di 4,0 mg/kg. Il tempo medio per il recupero del rapporto T4/T1 a 0,9 è di circa 3 minuti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

La dose raccomandata del medicinale in caso di recupero spontaneo con ricomparsa di T2 in caso di blocco indotto da rocuronio o vecuronio è di 2 mg/kg di peso corporeo. Il tempo medio per il recupero del rapporto T4/T1 a 0,9 è di circa 2 minuti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Quando si utilizzano le dosi raccomandate per la reversione standard, il tempo medio per il recupero del rapporto T4/T1 a 0,9 è leggermente più breve se il blocco neuromuscolare è indotto da rocuronio piuttosto che da vecuronio (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Reversione immediata del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio

In caso di necessità di reversione immediata del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio, la dose raccomandata di sugammadex è di 16 mg/kg. Somministrando 16 mg/kg di sugammadex 3 minuti dopo una dose bolus di 1,2 mg/kg di bromuro di rocuronio, si prevede un tempo medio per il recupero del rapporto T4/T1 a 0,9 di circa 1,5 minuti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Non sono disponibili dati sull'uso di sugammadex per la reversione immediata del blocco indotto da vecuronio.

Somministrazione ripetuta di sugammadex

La somministrazione ripetuta di sugammadex alla dose di 4 mg/kg è raccomandata in situazioni eccezionali di recidiva del blocco neuromuscolare nel periodo postoperatorio (vedi sezione «Avvertenze particolari») dopo una dose iniziale di sugammadex di 2 mg/kg o 4 mg/kg. Dopo la somministrazione della seconda dose di sugammadex, è necessario monitorare attentamente il paziente per assicurare un completo recupero della funzione neuromuscolare.

Somministrazione ripetuta di rocuronio o vecuronio dopo sugammadex

Per quanto riguarda l'intervallo tra la somministrazione ripetuta di rocuronio o vecuronio dopo sugammadex, vedere la sezione «Avvertenze particolari».

Compromissione renale

L'uso di sugammadex in pazienti con compromissione renale grave, compresi quelli in trattamento dialitico (clearance della creatinina < 30 ml/min), non è raccomandato (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Gli studi condotti su pazienti con compromissione renale grave non hanno fornito dati sufficienti sulla sicurezza dell'uso di sugammadex in questa categoria di pazienti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

In caso di compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min e < 80 ml/min), le dosi raccomandate sono le stesse previste per gli adulti con funzionalità renale normale.

Anziani

Dopo somministrazione di sugammadex in corrispondenza della ricomparsa di T2 in caso di blocco indotto da rocuronio, il tempo medio per il recupero del rapporto T4/T1 a 0,9 è stato di 2,2 minuti negli adulti (18–64 anni), di 2,6 minuti negli anziani (65–74 anni) e di 3,6 minuti nei pazienti molto anziani (≥ 75 anni). Nonostante il recupero sia più lento negli anziani, la dose raccomandata di sugammadex è la stessa prevista per gli adulti (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Pazienti con obesità

Nei pazienti con obesità, compresi quelli con obesità patologica (indice di massa corporea ≥ 40 kg/m²), la dose di sugammadex deve essere calcolata in base al peso corporeo effettivo. Si devono seguire le raccomandazioni relative alla dose per adulti.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione epatica. L'uso di sugammadex deve essere effettuato con cautela in pazienti con grave compromissione epatica e in quelli con compromissione epatica associata a coagulopatia (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Non è necessaria alcuna correzione della dose in caso di compromissione epatica lieve o moderata, poiché sugammadex viene principalmente escreto per via renale.

Bambini

Bambini e adolescenti (da 2 a 17 anni)

Il medicinale Bridex alla concentrazione di 100 mg/ml può essere diluito fino a una concentrazione di 10 mg/ml al fine di ottimizzare la precisione della dose nei bambini (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Reversione standard

La dose raccomandata di sugammadex per reversire il blocco indotto da rocuronio almeno al livello di 1–2 contrazioni post-tetaniche è di 4 mg/kg. La dose raccomandata di sugammadex per reversire il blocco indotto da rocuronio in corrispondenza della ricomparsa di T2 è di 2 mg/kg (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Reversione immediata

La reversione immediata non è stata studiata nei bambini e negli adolescenti.

Neonati a termine e bambini fino a 2 anni

L'esperienza con sugammadex in bambini (da 30 giorni a 2 anni) è limitata, e l'uso del medicinale nei neonati a termine (fino a 30 giorni) non è stato studiato. Per questo motivo, l'uso di sugammadex nei neonati a termine e nei bambini fino a 2 anni non è raccomandato fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati.

Sovradosaggio

Negli studi clinici è stato riportato un caso di sovradosaggio accidentale di sugammadex (40 mg/kg) senza sviluppo di reazioni avverse significative. Negli studi di tollerabilità nell'uomo, sugammadex è stato somministrato a dosi fino a 96 mg/kg, senza segnalazione di reazioni avverse dose-dipendenti o di eventi avversi gravi.

Sugammadex può essere eliminato dall'organismo mediante emodialisi con un filtro ad alto flusso, ma non con un filtro a basso flusso. Dati provenienti da studi clinici indicano che la concentrazione plasmatica di sugammadex si riduce fino al 70% dopo 3–6 ore di dialisi.

Effetti indesiderati

Bridex viene somministrato contemporaneamente ad agenti bloccanti neuromuscolari e anestetici durante interventi chirurgici nei pazienti. Pertanto, risulta difficile stabilire un rapporto causale con gli effetti indesiderati osservati.

Durante interventi chirurgici nei pazienti, le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state tosse, complicanze a carico delle vie respiratorie durante l’anestesia, complicanze anestetiche, ipotensione insorta durante la procedura e complicanze correlate alla procedura stessa (frequente — da ≥ 1/100 a < 1/10).

Elenco delle reazioni avverse

La sicurezza d’uso di sugammadex è stata valutata complessivamente su 3519 soggetti sulla base dei dati aggregati degli studi di Fase I–III.

Negli studi controllati con placebo, in cui i soggetti ricevevano anestesia e/o blocco neuromuscolare (1078 soggetti hanno ricevuto sugammadex in confronto a 544 che hanno ricevuto placebo), sono state riportate le seguenti reazioni avverse.

La frequenza è definita come segue: molto frequente — ≥ 1/10, frequente — da ≥ 1/100 a < 1/10, non frequente — da ≥ 1/1000 a < 1/100, raro — da ≥ 1/10000 a < 1/1000, molto raro — < 1/10000, frequenza non nota — non può essere stimata dai dati disponibili.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Reazioni di ipersensibilità al medicinale

Sono state osservate reazioni di ipersensibilità (inclusa anafilassi) in alcuni pazienti e volontari (per i volontari, vedere la sezione seguente «Dati dagli studi su volontari sani»). Negli studi clinici condotti su pazienti che richiedevano intervento chirurgico, tali reazioni sono state riportate raramente, mentre nella sorveglianza post-commercializzazione la frequenza è sconosciuta.

Queste reazioni sono state di tipo variabile: da reazioni cutanee isolate a reazioni sistemiche gravi (cioè anafilassi, shock anafilattico) e si sono manifestate in pazienti senza precedente esposizione a sugammadex.

I sintomi associati a queste reazioni possono includere: vampate di calore, orticaria, eruzione eritematosa, ipotensione (grave), tachicardia, edema della lingua, edema della faringe, broncospasmo e complicanze polmonari ostruttive. Reazioni gravi di ipersensibilità possono portare a esito fatale.

Nella sorveglianza post-commercializzazione sono state riportate reazioni di ipersensibilità con l'uso di sugammadex e del complesso «sugammadex – rocuronio».

Complicazioni respiratorie in anestesia

Le complicazioni respiratorie in anestesia comprendono resistenza al tubo endotracheale, tosse, resistenza moderata, reazione di agitazione durante l'intervento, tosse durante la procedura anestesiologica o durante l'intervento stesso, o respirazione spontanea del paziente correlata alla procedura anestesiologica.

Complicazioni anestesiologiche

Le complicazioni anestesiologiche che indicano il recupero della funzione neuromuscolare comprendono movimenti degli arti o del corpo, tosse durante la procedura anestesiologica o durante l'intervento stesso, smorfie o deglutizione del tubo endotracheale (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso. Anestesia leggera»).

Complicazioni durante la procedura

Le complicazioni durante la procedura comprendono tosse, tachicardia, bradicardia, mobilità del corpo e aumento della frequenza cardiaca.

Bradicardia marcata

Durante il periodo post-commercializzazione, singoli casi di bradicardia marcata e bradicardia con arresto cardiaco sono stati osservati nei minuti successivi all’amministrazione di sugammadex (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Ricomparsa del blocco neuromuscolare

Negli studi clinici condotti su pazienti che avevano ricevuto rocuronio o vecuronio, ai quali era stato somministrato sugammadex alla dose raccomandata standard per ottenere il blocco neuromuscolare (N = 2022), è stata osservata una frequenza di recidiva del blocco neuromuscolare dello 0,20%, basata sul monitoraggio neuromuscolare o su evidenze cliniche (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Dati dagli studi su volontari sani

In uno studio randomizzato in doppio cieco è stata valutata la frequenza delle reazioni sospette di ipersensibilità a sugammadex in volontari sani ai quali erano state somministrate fino a 3 dosi ripetute di placebo (N = 76), sugammadex 4 mg/kg (N = 151) o sugammadex 16 mg/kg (N = 148). I sospetti di reazioni di ipersensibilità sono stati identificati da un comitato che riceveva dati in cieco. Il numero di casi di sospette reazioni di ipersensibilità è stato rispettivamente dell’1,3%, 6,6% e 9,5% nei gruppi placebo, sugammadex 4 mg/kg e sugammadex 16 mg/kg. Non sono stati riportati casi di anafilassi con placebo o con sugammadex 4 mg/kg. È stato riportato un caso di sospetta anafilassi dopo la somministrazione della prima dose di sugammadex 16 mg/kg (incidenza 0,7%). Non è stata osservata alcuna evidenza di aumento della frequenza o gravità delle reazioni di ipersensibilità con dosi ripetute di sugammadex.

In uno studio precedente con disegno analogo sono stati riportati 3 casi di sospetta anafilassi, tutti dopo somministrazione di sugammadex 16 mg/kg (incidenza 2,0%).

Nel database aggregato della Fase 1, gli effetti indesiderati comuni (≥ 1/100 a < 1/10) o molto comuni (≥ 1/10) che si sono verificati più frequentemente nei pazienti trattati con sugammadex rispetto al gruppo placebo comprendevano: disgeusia (10,1%), cefalea (6,7%), nausea (5,6%), orticaria (1,7%), prurito (1,7%), capogiri (1,6%), vomito (1,2%) e dolore addominale (1,0%).

Informazioni aggiuntive su popolazioni specifiche

Pazienti con malattia polmonare

Durante il periodo post-commercializzazione e in uno studio clinico mirato su pazienti con complicanze polmonari anamnestiche, è stato riportato broncospasmo come reazione avversa potenzialmente correlata all’uso del medicinale.

Il medico deve tenere presente la possibilità di sviluppo di broncospasmo quando prescrive il medicinale a pazienti con complicanze polmonari anamnestiche.

Bambini

Negli studi condotti su bambini di età compresa tra 2 e 17 anni, il profilo di sicurezza di sugammadex (fino a 4 mg/kg) è stato in generale simile a quello osservato negli adulti.

Pazienti con obesità patologica

Secondo i dati ottenuti in uno studio clinico specializzato su pazienti con obesità patologica, il profilo di sicurezza è stato generalmente simile a quello osservato negli adulti negli studi di Fase 1–3.

Pazienti con malattie sistemiche gravi

Negli studi condotti su pazienti classificati ASA classe 3 o 4 (pazienti con malattia sistemica grave o pazienti con malattia sistemica grave che rappresenta una minaccia costante per la vita), il profilo di reazioni avverse è stato generalmente simile a quello osservato negli adulti negli studi di Fase 1–3 (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nel contenitore originale al riparo dalla luce a una temperatura non superiore a 25 ºC. Non congelare.

Dopo la prima apertura, la stabilità chimica e fisica della soluzione è stata dimostrata per 48 ore a una temperatura compresa tra 2 ºC e 8 ºC e a 25 ºC. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Se la soluzione non viene utilizzata subito, è responsabilità dell’utilizzatore garantire le condizioni e la durata del periodo di conservazione durante l’uso, che in genere non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 ºC e 8 ºC, a meno che la diluizione non avvenga in condizioni asettiche controllate e verificate.

Incompatibilità

Sono state riportate incompatibilità fisiche con verapamillo, ondansetron e ranitidina.

Bridex non deve essere miscelato con altri medicinali o soluzioni, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Confezionamento. 2 ml in flacone, 5 flaconi in confezione blister, 2 confezioni in astuccio di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica. Da utilizzare esclusivamente in ambiente ospedaliero.

Produttore. K.T. ROMFARM COMPANY S.R.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Strada Eroilor n. 1A, Otopeni, 075100, distretto di Ilfov, Romania – edifici Rompharm 1 e Rompharm 2.