Бозентан аккорд 125 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Бозентан Аккорд 125 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой (Bosentan Accord 125 mg таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

Состав:

действующее вещество: бозентан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит бозентана (в виде моногидрата) 125 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный (кукурузный), натрия крахмалгликолят (тип А), повидон К-90, магния стеарат;

пленочное покрытие Opadry 03K520012 желтый, в т.ч.: гипромеллоза 6cP (E 464); диоксид титана (E 171); триацетин, тальк (E553b), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), вода очищенная.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, приблизительно 11,00 мм длиной, 5,00 мм шириной, светло-оранжевого цвета, с тиснением IB2 на одной стороне и ровные с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антигипертензивные средства для лечения легочной артериальной гипертензии. Бозентан.

Код АТХ C02K X01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Бозентан — антагонист рецепторов эндотелина, по структуре близкий к рецепторам эндотелина А и В (ETA и ETB). Бозентан снижает как лёгочное, так и системное сосудистое сопротивление, что приводит к увеличению сердечного выброса без повышения частоты сердечных сокращений.

Нейрогормон эндотелин-1 (ЭТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, способен индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также обладает противовоспалительной активностью. Эти эффекты опосредованы связыванием эндотелина с рецепторами ETA и ETB, расположенными в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов. Концентрация ЭТ-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологиях соединительной ткани, включая лёгочную артериальную гипертензию (ЛАГ), склеродермию, острую и хроническую сердечную недостаточность, ишемию миокарда, системную гипертензию и атеросклероз, что позволяет предположить участие ЭТ-1 в патогенезе и развитии этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности, в отсутствие антагонизма рецепторов эндотелина (ЭТ), повышение концентрации ЭТ-1 тесно коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.

Бозентан препятствует связыванию ЭТ-1 и других пептидов эндотелина с рецепторами ETA и ETB, обладая несколько большей аффинностью к рецепторам ETA (Ki составляет 4,1–43 нМ), чем к рецепторам ETB (Ki составляет 38–730 нМ). Бозентан специфически блокирует рецепторы ЭТ и не связывается с другими рецепторами.

Эффективность

Модели на животных

У животных с лёгочной гипертензией длительное пероральное применение бозентана снижало лёгочное сосудистое сопротивление и обратимо влияло на лёгочную гипертрофию и гипертрофию правого желудочка. В модели лёгочного фиброза у животных бозентан уменьшал отложение коллагена в лёгких.

Эффективность у взрослых пациентов с ЛАГ

Было проведено два рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследования с участием 32 (исследование AC-052-351) и 213 (исследование AC-052-352 [BREATHE-1]) взрослых пациентов с ЛАГ III–IV функционального класса по классификации ВОЗ (первичная или вторичная лёгочная гипертензия, преимущественно склеродермия). Через 4 недели приёма бозентана в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки поддерживающие дозы, изучавшиеся в этих исследованиях, составляли 125 мг 2 раза в сутки в исследовании AC-052-351 и 125 мг 2 раза в сутки и 250 мг 2 раза в сутки в исследовании AC-052-352.

Бозентан начали применять дополнительно к текущей терапии пациентов, которая включала комбинацию антикоагулянтов, вазодилататоров (например, блокаторов кальциевых каналов), диуретиков, кислорода и дигоксина, но не эпопростенол. Контроль осуществлялся с помощью плацебо и текущей терапии.

Первичной конечной точкой в каждом из исследований была изменение дистанции шестиминутной ходьбы на 12-й неделе (в первом исследовании) и на 16-й неделе — во втором исследовании. В обоих исследованиях лечение бозентаном приводило к значительному увеличению толерантности к физической нагрузке. При применении плацебо наблюдалось увеличение пройденного расстояния по сравнению с исходным уровнем на 76 м (р = 0,02; t-тест) и 44 м (р = 0,0002; тест Манна–Уитни U) от первичной конечной точки каждого исследования соответственно. Различия между этими двумя группами (125 мг 2 раза в сутки и 250 мг 2 раза в сутки) не были статистически значимыми, однако наблюдалась тенденция к улучшению толерантности к физической нагрузке у пациентов, получавших бозентан в дозе 250 мг 2 раза в сутки.

Улучшение переносимости физических нагрузок (дистанции ходьбы) было очевидным уже после 4 недель лечения, чётко прослеживалось после 8 недель и сохранялось в течение 28 недель двойного слепого лечения у отобранной группы пациентов.

В ретроспективном анализе ответа на основе изменения продолжительности ходьбы (по функциональной классификации ВОЗ) и одышки у 95 пациентов, рандомизированных для приёма бозентана 125 мг 2 раза в сутки в плацебо-контролируемых исследованиях, было установлено, что на 8-й неделе состояние 66 пациентов улучшилось, у 22 осталось стабильным, у 7 ухудшилось. Из 22 пациентов со стабильным состоянием на 8-й неделе у 6 состояние улучшилось на 12–16-й неделе, у 4 ухудшилось по сравнению с исходным уровнем. Среди 7 пациентов, состояние которых ухудшилось на 8-й неделе, у 3 состояние улучшилось на 12–16-й неделе, у 4 ухудшилось по сравнению с исходным уровнем.

Отмечено, что у пациентов с ЛАГ применение бозентана сопровождалось увеличением сердечного индекса и сочеталось со значительным снижением давления в лёгочной артерии, лёгочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и среднего давления в правом предсердии.

При применении бозентана наблюдалось уменьшение симптомов ЛАГ. Оценка одышки при ходьбе продемонстрировала улучшение у пациентов, принимавших бозентан. Лечение препаратом приводило к улучшению состояния по функциональной классификации ВОЗ у 42,4 % пациентов (плацебо — 30,4 %). Общее изменение класса по функциональной классификации ВОЗ в ходе обоих исследований было значительно лучше у пациентов, принимавших бозентан, по сравнению с плацебо. При лечении бозентаном наблюдалось значительное снижение скорости клинического ухудшения по сравнению с плацебо через 28 недель.

В рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании (AC-052-364 [EARLY]) пациенты с ЛАГ II функционального класса по классификации ВОЗ (среднее исходное значение — 6 минут на дистанции ходьбы 435 м) получали бозентан в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем — в дозе 125 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение 6 месяцев.

	ЛСО (дин.сек/см5)		Пройденное расстояние за 6-минутной ходьбы (м)
	Плацебо (n=88)	Бозентан (n=80)	Плацебо (n=91)	Бозентан (n=86)
Исходный уровень (BL); среднее значение (стандартное отклонение)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Изменение по сравнению с исходным уровнем; среднее значение (стандартное отклонение)	128 (465)	-69 (475)	-8 (79)	11 (74)
Эффект от лечения	-22,6 %		19
95 % ДИ	-34, -10		-4,42
p-значение	< 0.0001		0,0758
ДИ = доверительный интервал; ЛСО = лёгочный сосудистый объём; СО = стандартное отклонение

В исследование были включены пациенты, которые ранее не получали лечения ЛАГ, или те, кто длительное время принимал силденафил в одинаковой дозе. Вторичной первичной конечной точкой являлось процентное изменение по сравнению с исходным уровнем СДЛГ и изменение от базового уровня в 6-минутной ходьбе в течение 6 месяцев по сравнению с плацебо.

Лечение бозентаном ассоциировалось со снижением скорости клинического ухудшения, определяемого как комбинация симптоматической прогрессии, госпитализации по поводу ЛАГ и летального исхода по сравнению с плацебо (пропорциональное снижение риска 77 %, 95 % ДИ 20–94 %, р = 0,0114). Лечебный эффект был обусловлен улучшением в компоненте симптоматической прогрессии. Зафиксирован 1 случай госпитализации, связанный с ухудшением ЛАГ в группе приема бозентана и 3 случая госпитализации в группе приема плацебо. Только 1 летальный случай наблюдался в каждой группе лечения в течение 6-месячного двойного слепого исследования, поэтому невозможно сделать вывод о выживаемости.

Получены долгосрочные данные от пациентов, которых лечили бозентаном в контролируемой фазе и/или которые были переведены с плацебо на бозентан в фазе расширенного исследования без контроля плацебо в исследовании EARLY. Средняя продолжительность воздействия лечения бозентаном составляла 3,6 ± 1,8 года (до 6,1 года), причем 73 % пациентов применяли препарат в течение не менее 3 лет и 62 % — в течение не менее 4 лет. Пациенты могли получать дополнительное лечение ЛАГ, предусмотренное открытым расширенным исследованием. У большинства пациентов был диагностирован идиопатический или наследственный ЛАГ (61 %). В целом 78 % пациентов были отнесены к классу II по функциональной классификации ВОЗ. Выживаемость по шкале Каплана-Мейера составляла 90 % и 85 % через 3 и 4 года соответственно после начала лечения. За тот же период времени у 88 % и 79 % пациентов не было зафиксировано ухудшения ЛАГ (определяемого как летальный исход по любой причине, трансплантация легких, мигрирующая септостомия или начало внутривенного или подкожного лечения простаноидами). Относительные вклады предыдущего лечения плацебо в двойной слепой фазе и другими лекарственными средствами, начавшимися в ходе открытого расширенного исследования, неизвестны.

В проспективном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (AC-052-405 [BREATHE-5]) пациенты с ЛАГ класса III по функциональной классификации ВОЗ и физиологическим комплексом Эйзенменгера, связанного с врожденным пороком сердца, принимали бозентан в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, затем — в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение следующих 12 недель. Основной целью было продемонстрировать, что бозентан не ухудшит гипоксемию. Через 16 недель среднее насыщение крови кислородом увеличилось в группе применения бозентана на 1 % (95 % ДИ – 0,7–2,8 %) по сравнению с группой плацебо, что свидетельствует о том, что бозентан не ухудшает гипоксемию. Среднее СДЛГ было значительно снижено в группе бозентана (преимущественный эффект продемонстрирован в подгруппе пациентов с двунаправленным внутрисердечным шунтом). Через 16 недель среднее плацебо-скорректированное увеличение 6-минутной дистанции ходьбы составило 53 м (р = 0,0079), что отражает улучшение способности переносить физическую нагрузку. 26 пациентов продолжали получать бозентан в фазе 24-недельного открытого расширенного исследования (АС-052-409) BREATHE-5 (средняя продолжительность лечения составила 24,4 ± 2 недели), эффективность в целом сохранялась.

Открытое расширенное некомпаративное исследование (АС-052-362 [BREATHE ON-4]) включало 16 пациентов класса III по функциональной классификации ВОЗ с ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией. Пациенты получали бозентан в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, затем — в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение следующих 12 недель. После 16 недель приема препарата было зафиксировано значительное улучшение исходных данных по способности переносить физическую нагрузку: среднее увеличение дистанции 6-минутной ходьбы составило 91,4 м от 332,6 м в среднем от исходных данных (р < 0,001). Невозможно сделать вывод о влиянии бозентана на антиретровирусную эффективность лекарственного средства.

Не существует ни одного исследования, которое бы продемонстрировало положительное влияние применения бозентана на выживаемость. Однако длительные годы жизни были зафиксированы для всех пациентов, которые принимали бозентан в двух ключевых плацебо-контролируемых исследованиях (AC-052-351 и AC-052-352) и/или в двух неконтролируемых открытых расширенных исследованиях. Средняя продолжительность воздействия бозентана составляла 1,9 ± 0,7 года (минимум — 0,1 года, максимум — 3,3 года) и наблюдалась у пациентов в среднем 2 ± 0,6 года. У большинства пациентов был диагностирован первичный ЛАГ (72 %), отнесенный к классу III по функциональной классификации ВОЗ (84 %). В этой общей совокупности населения оценка выживаемости по шкале Каплана-Мейера была 93 % и 84 % (1 и 2 года после начала применения бозентана) соответственно. Выживаемость была ниже в подгруппе пациентов со вторичным ЛАГ по сравнению с системным склерозом. На оценку могла повлиять инициация лечения эпопростенолом у 43 из 235 пациентов.

Исследование, проведенное среди детей с ЛАГ

BREATHE-3 (AC-052-356)

Бозентан в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, был оценен в открытом неконтролируемом исследовании без контроля плацебо у детей в возрасте от 3 до 15 лет с ЛАГ. Это исследование было разработано в первую очередь как фармакокинетическое (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты страдали от первичного ЛАГ или ЛАГ, связанного с врожденными заболеваниями сердца, и относились к классу II по функциональной классификации ВОЗ или к классу III перед началом исследования. Пациенты были разделены на 3 группы в соответствии с массой тела, им вводили бозентан в дозе приблизительно 2 мг/кг 2 раза в сутки в течение 12 недель. Половине пациентов в каждой группе уже вводили внутривенно эпопростенол, и доза эпопростенола оставалась неизменной в течение всего срока исследования.

Среднее увеличение от исходных данных в кардиоиндексе составило 0,5 л/мин/м², среднее уменьшение среднего ЛАД — 8 мм рт. ст., а среднее снижение СДЛГ — 389 дин·с·см⁻⁵. Гемодинамическое улучшение от исходных данных было схожим как у пациентов, которые дополнительно получали эпопростенол, так и у пациентов, которые его не получали. Параметры теста на физическую выносливость на 12-й неделе по сравнению с исходными данными сильно различались и не были значимыми.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 — неконтролируемое исследование без контроля плацебо, проводившееся с бозентаном в форме таблеток, диспергирующихся в ротовой полости, в поддерживающей дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки с участием пациентов в возрасте от 2 до 11 лет. Это исследование было разработано в первую очередь как фармакокинетическое исследование (см. раздел «Фармакокинетика»). В начале исследования пациенты имели идиопатический или семейный ЛАГ и относились к классу II или III по функциональной классификации ВОЗ. В исследовании FUTURE 1 среднее значение экспозиции для изучения лечения составило 13,1 недели (диапазон: 8,4–21,1). Пациенты были обеспечены продолжительным приемом бозентана в форме диспергируемых таблеток в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки в ходе неконтролируемой расширенной фазы исследования FUTURE 2, в котором среднее значение продолжительности лечения составило 2,3 года (диапазон: 0,2–5 лет). Исходными данными исследования FUTURE 1 было то, что пациенты принимали эпопростенол. Пациенты недавно начали применять специальные препараты для лечения ЛАГ в ходе исследования. Ухудшение ЛАГ по шкале Каплана-Мейера (летальный исход, трансплантация легких или госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ) за 2 года составило 78,9 %. Выживаемость по шкале Каплана-Мейера в течение 2 лет составила 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

В этом рандомизированном исследовании без контроля плацебо при применении бозентана в форме таблеток, диспергирующихся в ротовой полости, в дозе 32 мг 64 детей со стабильным ЛАГ в возрасте от 3 месяцев до 11 лет были рандомизированы на 24 недели лечения бозентаном в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки или 2 мг/кг 3 раза в сутки. Исследование было разработано в первую очередь как фармакокинетическое (см. раздел «Фармакокинетика»), поэтому конечные точки эффективности только исследовались. Этиология ЛАГ, согласно классификации Дани Пойнт, включала идиопатическую и наследственную ЛАГ и ассоциированную с коррекционной операцией на сердце и ишемической болезнью сердца, связанной с системно-лёгочными шунтами, включая синдром Эйзенменгера. Пациенты относились к классу I по функциональной классификации ВОЗ, классу II или III перед началом лечения в ходе проведения исследования. В начале исследования пациенты получали препараты для лечения ЛАГ (чаще всего только ингибитор ФДЭ-5 [силденафил] [35,9 %], только бозентан [10,9 %] или комбинацию бозентана, илопроста и силденафила у 10,9 % пациентов) и продолжали лечение ЛАГ в ходе исследования.

В начале исследования менее половины включенных пациентов принимали только бозентан без комбинации с другими препаратами для лечения ЛАГ. 40,6 % пациентов принимали бозентан как монотерапию в течение 24 недель исследования, не испытывая ухудшения ЛАГ. Анализ общей совокупности добровольцев показал, что состояние большинства из них оставалось по крайней мере стабильным (т.е. без ухудшения), принимая во внимание непедиатрическую конкретную функциональную оценку класса ВОЗ (97 % — 2 раза в сутки, 100 % — 3 раза в сутки) и общий удовлетворительный клинический статус (94 % — 2 раза в сутки, 93 % — 1 раз в сутки) в течение всего периода лечения. Оценка функции выживаемости по шкале Каплана-Мейера для ухудшения ЛАГ (летальный исход, трансплантация легких или госпитализация из-за ухудшения ЛАГ) в течение 24 недель составила 96,9 % и 96,7 % в группах приема бозентана 2 раза в сутки и 3 раза в сутки соответственно. Не было получено никаких доказательств в пользу клинического преимущества дозы 2 мг/кг 3 раза в сутки по сравнению с 2 мг/кг 2 раза в сутки.

Проведение исследования у новорожденных с персистирующей легочной гипертензией у новорожденных (ПЛГН):

FUTURE 4 (AC-052-391)

Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование новорожденных, включая недоношенных (гестационный возраст 36–42 недели) с ПЛГН. Пациенты с субоптимальным ответом на ингаляционный оксид азота (INO), несмотря на по меньшей мере 4 часа непрерывного лечения, принимали бозентан в форме таблеток, диспергирующихся в ротовой полости, в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки или плацебо через назогастральный зонд дополнительно к терапии стандартного лечения INO до полного отлучения от INO или до неудачного лечения (определяемого как потребность в экстракорпоральной мембранной оксигенации [ЭКМО] или в инициации альтернативного легочного вазодилататора) и в течение более 14 дней.

Среднее значение для изучения лечения составило 4,5 (диапазон: 0,5–10,0) дня в группе бозентана и 4,0 (диапазон: 2,5–6,5) дня — в группе плацебо.

Результаты не указывают на дополнительные преимущества бозентана в этой группе пациентов.

Средний срок завершения действия INO составляет 3,7 дня (95 % ДИ 1,17; 6,95) в группе бозентана и 2,9 дня (95 % ДИ 1,26; 4,23) — в группе плацебо (р = 0,34).

Средний срок завершения отключения от искусственной вентиляции легких составил 10,8 дня (95 % ДИ 3,21; 12,21 дня) при приеме бозентана и 8,6 дня (95 % ДИ 3,71; 9,66 дня) в группе плацебо (р = 0,24).

У одного пациента из группы бозентана наблюдалось неэффективное лечение (потребность в ЭКМО по определению протокола) на основании растущих значений индекса оксигенации в течение 8 часов после первой дозы исследуемого препарата. Состояние этого пациента восстановилось в течение 60-дневного периода наблюдения.

Комбинация с эпопростенолом

Комбинирование бозентана и эпопростенола было исследовано в двух исследованиях: AC-052-355 (BREATHE-2) и AC-052-356 (BREATHE-3). Исследование AC-052-355 было многоцентровым рандомизированным двойным слепым параллельным исследованием бозентана по сравнению с плацебо у пациентов с тяжелым ЛАГ, которые получали сопутствующую терапию эпопростенолом. Исследование AC-052-356 было открытым без контроля плацебо, неконтролируемым исследованием, в котором 10 из 19 пациентов детского возраста получали комбинированную терапию бозентаном и эпопростенолом в течение 12 недель. Профиль безопасности комбинации не отличался от того, который ожидался от каждого компонента, и комбинированная терапия хорошо переносилась детьми и взрослыми. Клинический эффект применения такой комбинации не продемонстрирован.

Системный склероз с прогрессирующим язвенным поражением конечностей (пальцев рук и ног)

Два рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследования были проведены с участием 122 (исследование AC-052-401 [RAPIDS-1]) и 190 (исследование AC-052-331 [RAPIDS-2]) взрослых пациентов с системным склерозом и язвенным поражением конечностей (с активным язвенным поражением пальцев в анамнезе в течение предыдущего года).

В исследовании AC-052-331 было зафиксировано, что пациенты страдали по меньшей мере от одной язвы пальцев, недавно появившейся; 85 % пациентов страдали от постоянного язвенного поражения конечностей на исходном уровне. Через 4 недели приема препарата бозентан в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки исследовали поддерживающую дозу 125 мг 2 раза в сутки в обоих этих исследованиях. Продолжительность двойного слепого лечения составила 16 недель в исследовании AC-052-401 и 24 недели — в исследовании AC-052-331.

Было разрешено применение фоновой терапии системного склероза и язв пальцев, если они оставались неизменными в течение по меньшей мере 1 месяца до начала лечения и в течение периода двойного слепого исследования.

Количество новых язв от базового (исходного) значения исследования до конечного значения исследования было первичной конечной точкой в обоих исследованиях. Лечение бозентаном привело к снижению количества новых язв в течение всего срока терапии по сравнению с плацебо. В исследовании АС-052-401 в течение 16 недель двойного слепого лечения у пациентов в группе бозентана было зафиксировано в среднем 1,4 новых язв по сравнению с 2,7 новыми язвами в группе плацебо. В исследовании AC-052-331 в течение 24 недель двойного слепого исследования соответствующие показатели составили 1,9 по сравнению с 2,7 новыми язвами пальцев соответственно. В обоих исследованиях пациенты, принимавшие бозентан, были менее склонны к развитию новых язв во время исследования (им требовалось больше времени для образования каждой последующей новой язвы), чем те, кто принимал плацебо. Эффект бозентана по сокращению количества новых язв пальцев был более выраженным у пациентов с множественными язвами.

В обоих случаях не наблюдалось влияния бозентана на продолжительность заживления язв пальцев.

Фармакокинетика

Фармакокинетика бозентана в основном была исследована у здоровых добровольцев. Ограниченные данные у пациентов показывают, что воздействие бозентана на взрослых пациентов с ЛАГ приблизительно в 2 раза больше, чем на здоровых взрослых добровольцев.

У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентана зависит от дозы и времени. Клиренс и объем распределения снижаются с увеличением внутривенной дозы и с увеличением времени.

После перорального приема системное воздействие пропорционально дозе до 500 мг. При приеме внутрь в более высокой дозе увеличение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) бозентана по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью.

Всасывание

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность бозентана составляет приблизительно 50 % и не зависит от приема пищи. Cmax достигается в течение 3–5 часов.

Распределение

Связывание бозентана с белками плазмы крови, главным образом с альбумином, составляет 98 %. Бозентан не проникает в эритроциты.

Объем распределения (приблизительно 18 л) определяется после внутривенного введения дозы 250 мг.

Метаболизм и выведение

После однократного внутривенного введения препарата в дозе 250 мг клиренс составляет 8,2 л/ч, период полувыведения (t½) — 5,4 часа.

После многократного дозирования плазменная концентрация бозентана постепенно снижается до 50–65 % по сравнению с той, что наблюдалась после однократного введения дозы. Это снижение, вероятно, связано с автоиндукцией метаболизирующих ферментов печени. Стационарное состояние достигается в течение 3–5 дней.

Бозентан выводится из организма с желчью, метаболизируется в печени с участием CYP изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, менее 3 % введенной пероральной дозы обнаруживается в моче.

Бозентан образует три метаболита, и только один из них является фармакологически активным. Этот метаболит в основном выводится в неизмененном виде с желчью. У взрослых пациентов воздействие активного метаболита больше, чем у здоровых взрослых добровольцев. У пациентов с признаками наличия холестаза воздействие активного метаболита может быть увеличено.

Бозентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4, возможно, и CYP2C19 и Р-гликопротеина. В ходе исследований в лабораторных условиях бозентан ингибирует экспорт солей желчных кислот на культурах гепатоцитов in vitro.

Было зафиксировано, что бозентан не оказывает соответствующего ингибирующего действия на CYP изоферменты (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А4). Следовательно, маловероятно, что бозентан увеличивает плазменную концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся этими изоферментами.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

На основании исследований не ожидается, что фармакокинетика бозентана может зависеть от пола, массы тела, расы или возраста взрослого населения.

Дети

Фармакокинетику у больных детей изучали в 4 клинических исследованиях (BREATHE 3, FUTURE 1, FUTURE 3 и FUTURE 4). Фармакокинетические данные у детей в возрасте до 2 лет ограничены. В ходе исследования АС-052-356 [BREATHE 3] оценивали фармакокинетику однократных и многократных пероральных доз препарата бозентан у детей в возрасте от 3 до 15 лет с ЛАГ. Применяли сначала 2 мг/кг 2 раза в сутки. В этом исследовании воздействие бозентана впоследствии снизилось в соответствии с известными автоиндукционными свойствами бозентана. Среднее значение AUC бозентана у детей, получавших препарат в дозировке 31,25 мг, 62,5 мг или 125 мг 2 раза в сутки, составило 3496 (49) нг·ч/мл, 5428 (79) нг·ч/мл и 6124 (27) нг·ч/мл соответственно и было ниже, чем значение 8149 (47) нг·ч/мл, наблюдавшееся у взрослых пациентов с ЛАГ при дозировке препарата 125 мг 2 раза в сутки. В стационарном состоянии системное воздействие у пациентов детского возраста с массой тела 10–20 кг, 20–10 кг и > 40 кг составляло 43 %, 67 % и 75 % соответственно по сравнению с системным воздействием у взрослых.

В исследовании АС-052-365 [FUTURE 1] диспергированные таблетки принимали дети с ЛАГ в возрасте от 2 до 11 лет. Пропорциональность дозы не была установлена в стационарных концентрациях бозентана в плазме крови, в то время как AUC была аналогичной при пероральных дозах 2 мг/кг и 4 мг/кг (AUC ɽ: 3577 нг·ч × час/мл и 3371 нг·ч × час/мл при дозировке 2 мг/кг 2 раза в сутки и при дозировке 4 мг/кг 2 раза в сутки соответственно). Среднее воздействие бозентана у детей составляло приблизительно половину экспозиции у взрослых пациентов при применении поддерживающей дозы 125 мг 2 раза в сутки, но показало достаточное соответствие экспозиции у взрослых.

В исследовании АС-052-373 [FUTURE 3] с применением диспергирующих таблеток воздействие бозентана на пациентов, получавших 2 мг/кг 2 раза в сутки, было сопоставимо с таким же в ходе проведения исследования FUTURE 1. В общей группе пациентов применение дозы 2 мг/кг 2 раза в сутки привело к суточной экспозиции 8535 нг·ч/мл; AUC составляла 4268 нг·ч/мл (CV – 61 %). У пациентов в возрасте от 3 месяцев до 2 лет суточная экспозиция составляла 7879 нг·ч/мл, AUC – 3939 нг·ч/мл (CV – 72 %). У пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года AUC составляла 5914 нг·ч/мл (CV – 85 %), у больных в возрасте от 1 до 2 лет – 3507 нг·ч/мл (CV – 70 %). У пациентов в возрасте от 2 лет суточная экспозиция составляла 8820 нг·ч/мл, AUC – 4410 нг·ч/мл (CV – 58 %). Дозирование бозентана 2 мг/кг 3 раза в сутки не увеличило экспозицию, суточное воздействие составляло 7275 нг·ч/мл (CV – 83 %).

Полученные данные исследований BREATHE 3, FUTURE 1 и FUTURE 3 свидетельствуют о том, что воздействие бозентана достигает фазы плато при применении более низких доз у детей, чем у взрослых, а прием препарата в дозе выше 2 мг/кг 2 раза в сутки (4 мг/кг 2 раза в сутки или 2 мг/кг 3 раза в сутки) не приводит к увеличению воздействия бозентана на детей.

В исследовании АС-052-391 [FUTURE 4], проводившемся у новорожденных, медленно и непрерывно увеличивали концентрацию бозентана в течение первого интервала дозирования, что привело к низкой экспозиции (AUC в цельной крови: 164 нг·ч/мл). В стационарном состоянии AUC составляла 6165 нг·ч/мл (CV – 133 %), что аналогично экспозиции, наблюдаемой у больных ЛАГ взрослых, принимавших препарат в дозе 125 мг 2 раза в сутки, и с учетом соотношения распределения крови/плазмы крови, равного 0,6.

Последствия соответствующих выводов относительно гепатотоксичности неизвестны. Пол и сопутствующее внутривенное введение эпопростенола существенно не влияли на фармакокинетику бозентана.

Печеночная недостаточность

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлда-Пью) не было выявлено никаких значимых изменений фармакокинетики. Стационарная AUC бозентана была на 9 % выше, а AUC активного метаболита (Ro 48-5033) у пациентов с легкой печеночной недостаточностью на 33 % выше, чем у здоровых взрослых добровольцев.

Влияние умеренного нарушения функции печени (класс B по шкале Чайлда-Пью) на фармакокинетику бозентана и его первичного метаболита (Ro 48-5033) изучали в исследовании, которое включало 5 пациентов с ЛАГ, связанной с портальной гипертензией и печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлда-Пью) и 3 пациентов с других причин и нормальной функцией печени. У больных детей с поражениями печени (класс B по шкале Чайлда-Пью, среднее (95 % ДИ) стационарное AUC бозентана составляло 360 (212–613) нг·ч/мл, то есть в 4,7 раза выше, чем среднее (95 % ДИ) AUC активного метаболита (Ro 48-5033), которое составляло 106 (58,4–192) нг·ч/мл, то есть в 12,4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (бозентан: среднее [95 % ДИ] AUC 76,1[9,07–638] нг·ч/мл; Ro 48-5033: среднее [95 % ДИ] AUC 8,57 [1,28–57,2] нг·ч/мл). Хотя количество включенных пациентов было ограниченным и с высокой изменчивостью, эти данные указывают на заметное увеличение экспозиции бозентана и его первичного метаболита Ro 48-5033 у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлда-Пью).

Фармакокинетика бозентана не изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлда-Пью). Бозентан противопоказан к применению пациентам с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой (класс В или С по шкале Чайлда-Пью).

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–30 мл/мин) концентрация бозентана в плазме крови снизилась приблизительно на 10 %. Концентрация в плазме крови метаболитов бозентана у этих пациентов увеличилась приблизительно в 2 раза по сравнению с нормальной функцией почек. Не требуется корректировка дозы у пациентов с нарушениями функции почек. Отсутствует клинический опыт у пациентов, находящихся на диализе.

С учетом физико-химических свойств и высокой степени связывания с белками плазмы крови, не ожидается, что бозентан будет значительно удален из кровотока путем диализа.

Данные доклинических исследований безопасности

Двухлетнее исследование канцерогенности на животных показало повышенную частоту комбинированной гепатоцеллюлярной аденомы и карциномы у самцов при концентрации в плазме крови приблизительно в 2–4 раза по сравнению с плазменной концентрацией, достигнутой в терапевтической дозе в организме человека. У животных пероральное введение бозентана в течение 2 лет привело к незначительному увеличению комбинированной заболеваемости щитовидной фолликулярной аденомы клеток и карцином у самцов при концентрации в плазме крови приблизительно в 9–14 раз больше по сравнению с достигнутой при терапевтической дозе в организме человека. Бозентан был отрицательным в тестах на генотоксичность. В ходе исследований, проведенных на животных, зафиксирован легкий щитовидный гормональный дисбаланс, вызванный приемом бозентана. Однако не получено никаких доказательств влияния бозентана на функции щитовидной железы (тироксин, ТТГ) в организме человека.

Влияние бозентана на митохондриальную функцию неизвестно.

В ходе исследований, проведенных на животных, зафиксирована тератогенность бозентана при концентрации в плазме крови выше, чем в 1,5 раза, по сравнению с концентрацией в плазме крови, достигаемой в терапевтической дозе в организме человека. Тератогенные эффекты, включая пороки развития головы и лица и магистральных сосудов, проявились в зависимости от дозировки. Зафиксирована схожесть картин пороков развития, наблюдаемых с другими антагонистами ET-рецепторов и демонстрирующих классовый эффект у животных, у которых искусственно заблокированы (нокаутированы) любые отдельные гены ради исследования их функций для симуляции человеческих заболеваний.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять соответствующие меры предосторожности.

Развитие тестикулярной трубчатой атрофии и нарушения фертильности было связано с хроническим введением антагонистов рецепторов эндотелина у животных.

В исследованиях фертильности самцов и самок животных не наблюдалось влияния на количество сперматозоидов, их подвижность и жизнеспособность или на продуктивность спаривания или фертильности при экспозиции, составлявшей соответственно в 21 и 43 раза больше, чем ожидаемый терапевтический уровень у людей. Также не было никакого неблагоприятного влияния на развитие эмбриона до имплантации или имплантированного.

Незначительное увеличение количества случаев тестикулярной трубчатой атрофии наблюдалось у животных, которые получали бозентан перорально в дозах до 125 мг/кг/сут (приблизительно в 4 раза выше максимальной рекомендованной дозы человеку [МРДЧ] и самая низкая протестированная доза) в течение 2 лет, но в дозах не выше, чем 1500 мг/кг/сут (приблизительно в 50 раз выше МРДЧ) в течение 6 месяцев. В исследовании ювенильной токсичности животных, где они обрабатывались с 4-го дня после родов до зрелого возраста, наблюдалось снижение абсолютной массы яичек и придатков, а также снижение количества сперматозоидов в придатках после прикорма. Максимальная нетоксичная доза была в 21 раз (на 21-й день после родов) и в 2,3 раза (на 69-й день после родов) больше по сравнению с терапевтическим воздействием на здоровье человека соответственно.

Однако не было выявлено никакого влияния на общий рост, развитие, сенсорные, когнитивные и репродуктивные функции при терапевтическом применении у человека на 21-й день после родов в 7 случаях (мужчины) и 19 случаях у женщин. В более зрелом возрасте (69-й день после родов) не было выявлено никакого влияния бозентана при увеличении лечебного воздействия при применении у детей с ЛАГ: в 1,3 раза (для лиц мужского пола) и в 2,6 раза (для лиц женского пола).

Клинические характеристики

Показания

Лечение лёгочной артериальной гипертензии с целью улучшения толерантности к физической нагрузке и клинических симптомов у пациентов III функционального класса по классификации ВОЗ.

Эффективность продемонстрирована при следующих состояниях:

• первичная (идиопатическая и наследственная) лёгочная артериальная гипертензия;
• вторичная лёгочная артериальная гипертензия на фоне склеродермии без значимого интерстициального поражения лёгких;
• лёгочная артериальная гипертензия, связанная с врождёнными системно-лёгочными шунтами и синдромом Эйзенменгера.

Определённое улучшение также было показано у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией II функционального класса по классификации ВОЗ.

Снижение числа новых язв на пальцах у взрослых с системной склеродермией и при прогрессирующем язвенном поражении конечностей (пальцы рук и ног).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бозентану или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Печёночная недостаточность от умеренной до тяжёлой степени (класс В или С по шкале Чайлда–Пью).

Исходное повышение активности печеночных трансфераз (аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы.

Одновременное применение циклоспорина А.

Беременность.

Женщины репродуктивного возраста, не использующие надёжные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Бозентан является индуктором изоферментов цитохрома P450 (CYP) CYP2C9 и CYP3A4.

Данные лабораторных исследований также свидетельствуют об индукции CYP2C19. Следовательно, концентрация в плазме крови веществ, метаболизирующихся этими изоферментами, будет снижаться при одновременном применении с бозентаном. Необходимо учитывать возможность изменения эффективности лекарственных средств, метаболизирующихся этими изоферментами. Может потребоваться коррекция доз этих лекарственных средств при начале лечения, изменении дозы или прекращении сопутствующей терапии бозентаном.

Бозентан метаболизируется CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование этих изоферментов может повысить концентрацию бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучалось, поэтому следует с осторожностью применять такую комбинацию.

Флуконазол и другие ингибиторы, такие как CYP2C9 и CYP3A4. Одновременное применение с флуконазолом, который преимущественно ингибирует CYP2C9, но в некоторой степени также и CYP3A4, может привести к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови. Поэтому применение такой комбинации не рекомендуется. По той же причине не рекомендуется одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибиторов CYP2C9 (таких как вориконазол) с бозентаном.

Циклоспорин А. Одновременное применение бозентана и циклоспорина А (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При комбинированном применении начальная концентрация бозентана была примерно в 30 раз выше, чем при монотерапии бозентаном. В стабильном состоянии концентрация бозентана в плазме крови была в 3–4 раза выше, чем при применении одного бозентана. Механизм этого взаимодействия, вероятнее всего, связан с ингибированием циклоспорином опосредованного белками поглощения бозентана в гепатоцитах. Концентрация циклоспорина А в крови (субстрата CYP3A4) снизилась примерно на 50 %. Это произошло, вероятнее всего, вследствие индукции CYP3A4 бозентаном.

Такролимус, сиролимус. Отсутствуют данные о совместном применении такролимуса или сиролимуса с бозентаном. Одновременное применение такролимуса или сиролимуса с бозентаном может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови, аналогично применению с циклоспорином А. Одновременное применение бозентана может привести к снижению плазменной концентрации такролимуса и сиролимуса, поэтому не рекомендуется. Необходим тщательный мониторинг пациентов, которым требуется комбинация бозентана с такролимусом и сиролимусом, с учётом концентрации этих препаратов в крови.

Глибенкламид. Одновременное применение с бозентаном в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней снижает плазменную концентрацию глибенкламида (субстрата CYP3A4) на 40 % с потенциалом значительного снижения гипогликемического эффекта. Концентрация бозентана в плазме крови также снизилась на 29 %. Кроме того, отмечено увеличение случаев повышения аминотрансфераз у пациентов, получавших сопутствующую терапию. Оба препарата — глибенкламид и бозентан — ингибируют обмен желчных кислот, что может объяснить повышение аминотрансфераз. Такую комбинацию применять не следует. Отсутствуют данные о взаимодействии бозентана с другими сульфонилмочевинами.

Рифампицин. Одновременное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки с рифампицином, сильным индуктором CYP2C9 и CYP3A4, у 9 здоровых добровольцев в течение 7 дней приводило к снижению плазменной концентрации бозентана на 58 %. Такое снижение может достигать почти 90 % в отдельных случаях. В результате значительно снижается ожидаемый эффект бозентана при одновременном применении с рифампицином. Одновременное применение бозентана и рифампицина не рекомендуется. Недостаточно данных об других индукторах CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенилтоин и зверобой), однако ожидается, что их одновременное применение приведёт к снижению системного воздействия бозентана. Нельзя исключить клинически значимого снижения эффективности.

Лопинавир+ритонавир (и другие ингибиторы протеазы). Одновременное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки с комбинацией лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг 2 раза в сутки в течение 9,5 дней у здоровых добровольцев привело к увеличению плазменной концентрации бозентана в 48 раз по сравнению с применением одного бозентана. На 9-й день плазменная концентрация бозентана была примерно в 5 раз выше, чем при применении только бозентана. Вероятнее всего, это взаимодействие обусловлено ингибированием ритонавиром опосредованного белками поглощения бозентана в гепатоцитах и CYP3A4, что снижает выведение бозентана. Необходим контроль переносимости бозентана пациентом при одновременном применении с лопинавиром+ритонавиром или другими ингибиторами протеазы.

После одновременного применения с бозентаном в течение 9,5 дней плазменная экспозиция лопинавира и ритонавира снизилась незначительно (примерно на 14 % и 17 % соответственно). Однако полная индукция бозентаном, возможно, не была достигнута, поэтому нельзя исключить дальнейшее снижение концентрации ингибиторов протеазы. Необходим соответствующий мониторинг терапии ВИЧ-инфекции. Аналогичные эффекты можно ожидать и при применении с другими ингибиторами протеазы.

Другие антиретровирусные препараты. Из-за отсутствия данных невозможно дать конкретные рекомендации по другим антиретровирусным агентам. В связи с выраженной гепатотоксичностью невирапина, которая может усилить токсичность печени бозентаном, такая комбинация не рекомендуется.

Гормональные контрацептивы. Одновременное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с однократной дозой перорального контрацептива, содержащего норэтистерон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг, привело к снижению AUC норэтистерона и этинилэстрадиола на 14 % и 31 % соответственно. Однако снижение защиты у отдельных пациентов составило 56 % и 66 % соответственно. Таким образом, использование только гормональных контрацептивов, независимо от способа введения (перорально, инъекционно, трансдермально или имплантируемо), не считается надёжным методом контрацепции.

Варфарин. Одновременное применение варфарина с бозентаном в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней снизило плазменную концентрацию S-варфарина (субстрата CYP2C9) и R-варфарина (субстрата CYP3A4) на 29 % и 38 % соответственно. Клинический опыт одновременного применения бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не приводит к клинически значимым изменениям по международному нормализованному отношению (МНО) или дозе варфарина (исходный уровень по сравнению с окончанием клинических исследований). Кроме того, частота изменений дозы варфарина в ходе исследований из-за изменений МНО или побочных эффектов была схожей у пациентов, принимавших бозентан и плацебо. При применении варфарина и аналогичных пероральных антикоагулянтов не требуется корректировка дозы при начале применения бозентана, однако необходимо проводить мониторинг МНО, особенно в начале применения бозентана и в период титрования.

Симвастатин. Одновременное применение с бозентаном в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней снижает плазменную концентрацию симвастатина (субстрата CYP3A4) и его активного метаболита бета-гидроксикислоты на 34 % и 46 % соответственно. Концентрация бозентана в плазме крови не изменялась при одновременном применении со статинами. Следует учитывать необходимость мониторинга уровня холестерина и дальнейшей коррекции дозы.

Кетоконазол. Одновременное применение бозентана в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки с кетоконазолом, сильным ингибитором CYP3A4, увеличивает плазменную концентрацию бозентана примерно в 2 раза. Коррекция дозы бозентана не требуется, и исследованиями в естественных условиях не продемонстрировано, что аналогичное увеличение концентрации бозентана в плазме крови ожидается при применении с другими сильными ингибиторами CYP3A4 (итраконазол, ритонавир). Однако при сочетании с ингибитором CYP3A4 пациенты с нарушением метаболизма CYP2C9 подвергаются риску увеличения концентрации бозентана в плазме крови в большей степени, что может привести к потенциально опасным побочным реакциям.

Эпопростенол. Ограниченные данные, полученные в исследовании (АС-052-356 [BREATHE 3]), когда 10 детей получали комбинацию бозентана и эпопростенола, свидетельствуют, что после введения как одной, так и нескольких доз значения Cmax и соотношение AUC от момента введения препарата до последнего определяемого количественно концентрации бозентана были одинаковыми у пациентов с или без непрерывной инфузии эпопростенола.

Силденафил. Одновременное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки (стационарное состояние) с силденафилом в дозе 80 мг 3 раза в сутки (стационарное состояние) в течение 6 дней у здоровых добровольцев привело к снижению на 63 % соотношения AUC от момента введения препарата до последнего определяемого количественно концентрации силденафила и увеличению на 50 % соотношения AUC от момента введения препарата до последнего определяемого количественно концентрации бозентана. Поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Тадалафил. Бозентан (125 мг 2 раза в сутки) снижал системную экспозицию тадалафила (40 мг 1 раз в сутки) на 42 % и Cmax на 27 % после многократного одновременного введения. Тадалафил не влиял на экспозицию (AUC и Cmax) бозентана или его метаболитов.

Дигоксин. При одновременном применении в течение 7 дней препарата бозентан в дозе 500 мг 2 раза в сутки с дигоксином AUC, Cmax и Cmin снижались на 12 %, 9 % и 23 % соответственно. Механизм этого взаимодействия может быть связан с индукцией Р-гликопротеина. Это взаимодействие не имеет клинического значения.

Пациенты детского возраста

Исследования по изучению взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Особенности применения

Эффективность бозентана не была установлена у пациентов с тяжелой ЛАГ. Переход к терапии, рекомендованной при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенолу), следует рассмотреть, если клиническое состояние пациента ухудшается (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Соотношение пользы и риска применения бозентана не было установлено у пациентов с функциональным состоянием ЛАГ I класса по функциональной классификации ВОЗ.

Начинать применение препарата бозентан следует только в том случае, если общее систолическое артериальное давление превышает 85 мм рт. ст.

Не установлено положительного влияния бозентана на заживление существующих дигитальных язв.

Функция печени

Повышение уровня печеночных аминотрансфераз (АСТ и/или АЛТ), ассоциированное с применением бозентана, является дозозависимым. Изменения уровня печеночных ферментов обычно возникают в течение первых 26 недель лечения препаратом, но могут появляться и позже (см. раздел «Побочные реакции»). Такое повышение уровня печеночных ферментов частично может быть связано с конкурентным ингибированием выведения солей желчных кислот из гепатоцитов, однако в развитии нарушения функции печени, вероятно, участвуют и другие механизмы, которые до конца не изучены. Также нельзя исключить возможность накопления бозентана в гепатоцитах, приводящего к цитолизу с потенциально тяжелым поражением печени, или наличие иммунологического механизма. Риск нарушения функции печени может также повышаться при одновременном применении бозентана с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами экскреторного насоса солей желчных кислот, например рифампицином, глибенкламидом и циклоспорином А (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), однако данные по этому вопросу ограничены.

Уровень печеночных аминотрансфераз необходимо определять до начала лечения и далее ежемесячно на протяжении всего периода применения лекарственного средства. Кроме этого, уровень печеночных аминотрансфераз необходимо определять через 2 недели после любого увеличения дозы препарата. Рекомендации при повышении уровня АЛТ/АСТ Уровень АЛТ/АСТ Рекомендации по лечению и мониторингу > 3 и ≤ 5 × ВГН Результат должен быть подтверждён повторным тестом на определение печеночных ферментов. В случае подтверждения необходимо принять индивидуальное решение о продолжении применения препарата (возможно, в более низкой дозе) или о прекращении его применения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Мониторинг уровня аминотрансфераз должен продолжаться не реже чем каждые 2 недели. Если уровень аминотрансфераз возвращается к показателю, который был до начала лечения, следует рассмотреть возможность продолжения или возобновления терапии препаратом в соответствии с условиями, описанными ниже. > 5 и ≤ 8 × ВГН Результат должен быть подтверждён повторным тестом на определение печеночных ферментов; в случае подтверждения необходимо прекратить применение лекарственного средства и проводить мониторинг уровня аминотрансфераз не реже чем каждые 2 недели. Если уровень аминотрансфераз возвращается к показателю, который был до начала лечения, следует рассмотреть возможность возобновления терапии препаратом в соответствии с условиями, описанными ниже. > 8 × ВГН Лечение препаратом необходимо прекратить без рассмотрения возможности его возобновления. При появлении клинических симптомов, ассоциированных с поражением печени, а именно: тошноты, рвоты, повышения температуры тела, боли в животе, желтухи, патологической сонливости или повышенной утомляемости, гриппоподобных симптомов (артралгии, миалгии, повышения температуры тела), лечение препаратом необходимо прекратить без рассмотрения возможности его возобновления. Возобновление лечения препаратом Возобновление лечения препаратом следует рассматривать только в случае, если ожидаемая польза от лечения препаратом превышает потенциальный риск и если уровень печеночных аминотрансфераз находится в пределах, которые были до начала лечения. Рекомендуется консультация гепатолога. Возобновление лечения должно проводиться в соответствии с инструкциями, приведёнными в разделе «Способ применения и дозы». Контроль уровня аминотрансфераз необходимо выполнить через 3 дня после возобновления лечения препаратом, далее — через следующие 2 недели и в дальнейшем — в соответствии с рекомендациями, приведёнными выше.

ВМН = верхняя граница нормы

Концентрация гемоглобина

Отмечено влияние дозы бозентана на снижение уровня концентрации гемоглобина в цельной крови. В плацебо-контролируемых исследованиях, связанных с применением бозентана, снижение уровня гемоглобина не было прогрессирующим — уровень гемоглобина стабилизировался после первых 4–12 недель терапии. Рекомендуется контроль этого показателя ежемесячно перед началом терапии в течение первых 4 месяцев, а затем — 1 раз в 3 месяца. При выявлении клинически значимого снижения уровня гемоглобина следует провести дополнительное обследование пациента с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии. В период постмаркетинговых исследований зарегистрированы случаи анемии, требовавшие переливания эритроцитов.

Женщины репродуктивного возраста

С учётом того, что бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивов, а также учитывая риск ухудшения ЛАГ в связи с беременностью и тератогенные эффекты, наблюдаемые у животных:

• не следует начинать лечение бозентаном женщин репродуктивного возраста, если они не используют надёжные методы контрацепции, а также при отрицательном тесте на беременность перед началом терапии;
• гормональные контрацептивы не могут быть единственным методом контрацепции во время лечения бозентаном;
• рекомендуется проводить ежемесячное тестирование на беременность во время терапии с целью раннего выявления беременности.

Лёгочная венооклюзионная болезнь

У пациентов с лёгочной венооклюзионной болезнью отмечались случаи отёка лёгких при одновременном приёме вазодилататоров (в основном простациклинов). При появлении признаков отёка лёгких у пациентов с ЛАГ во время приёма бозентана необходимо рассмотреть возможность ассоциированного облитерирующего заболевания. Известны редкие случаи отёка лёгких у пациентов, ранее принимавших бозентан и имевших подозрение на диагноз лёгочной венооклюзионной болезни.

ЛАГ у пациентов с сопутствующей левожелудочковой недостаточностью

Специфических исследований у пациентов с ЛАГ и сопутствующей дисфункцией левого желудочка не проводилось. Однако 1611 пациентов (804 из них получали бозентан и 807 — плацебо) с тяжёлой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) лечились в среднем в течение 1,5 года в плацебо-контролируемом исследовании (исследование АС-052-301/302 [ВКЛЮЧЕНИЕ 1 и 2]). В этом исследовании было отмечено увеличение числа госпитализаций из-за ХСН в течение первых 4–8 недель лечения бозентаном, что могло быть связано с задержкой жидкости. В ходе этого исследования задержка жидкости сопровождалась начальным увеличением массы тела, снижением концентрации гемоглобина и увеличением числа случаев отёка ног. В конце исследования не было выявлено различий ни по общей госпитализации, вызванной сердечной недостаточностью, ни по летальности между пациентами, получавшими бозентан, и пациентами, принимавшими плацебо. Рекомендуется проводить обследование пациентов на наличие признаков задержки жидкости (например, увеличение массы тела), особенно если у них одновременно имеется тяжёлая систолическая дисфункция. При выявлении указанных признаков рекомендуется начать лечение диуретиками или увеличить дозу уже применяемых диуретиков. Перед началом терапии бозентаном необходимо учитывать применение диуретиков у пациентов с признаками задержки жидкости.

ЛАГ, связанная с ВИЧ-инфекцией

Имеется ограниченный клинический опыт применения бозентана у пациентов с ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией, которые принимают антиретровирусные препараты. Исследования взаимодействия между бозентаном и лопинавиром+ритонавиром у здоровых добровольцев показали увеличение плазменной концентрации бозентана с максимальным уровнем в первые 4 дня лечения. При назначении бозентана пациентам, принимающим ингибиторы протеазы, содержащие ритонавир, необходимо тщательно контролировать переносимость бозентана пациентами, особенно в начальной фазе, учитывая риск артериальной гипотензии, а также проводить проверку функции печени. Не может быть исключён повышенный длительный риск печеночной токсичности и гематологических побочных реакций при применении бозентана в комбинации с антиретровирусными препаратами. Необходимо осуществлять мониторинг пациентов с ВИЧ-инфекцией, поскольку при взаимодействии препаратов, применяемых для её лечения, с бозентаном может возникнуть эффект индукции бозентаном CYP450, что может повлиять на эффективность антиретровирусной терапии.

Вторичная ЛАГ при хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ)

Безопасность и переносимость бозентана изучались в разведывательном, неконтролируемом 12-недельном исследовании у пациентов с вторичной ЛАГ при тяжёлой ХОБЛ (стадия III по классификации GOLD). Отмечалось увеличение минутной вентиляции и снижение насыщения кислородом. Наиболее частым побочным эффектом была одышка, которая исчезала после прекращения терапии бозентаном.

Применение с другими лекарственными средствами

Одновременное применение бозентана с циклоспорином А противопоказано. Одновременное применение бозентана с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо избегать одновременного применения бозентана с ингибитором CYP3A4 и ингибитором CYP2C9.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Исследования на животных показывают репродуктивную токсичность (тератогенную, эмбриотоксичную, см. раздел «Фармакокинетика. Данные доклинических исследований безопасности»). Достоверных данных о применении бозентана у беременных женщин нет. Потенциальный риск для человека до сих пор не установлен. Бозентан противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Применение женщинам репродуктивного возраста

Перед началом терапии бозентаном у женщин репродуктивного возраста необходимо проверить отсутствие беременности, обеспечить соответствующие рекомендации по надёжным методам контрацепции и начать применение надёжной контрацепции. Врачи, назначающие препарат, и пациентки должны знать, что из-за возможных фармакокинетических взаимодействий бозентан может привести к неэффективности гормональных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таким образом, женщины репродуктивного возраста не должны использовать гормональные противозачаточные средства (включая пероральные, инъекционные, имплантационные или трансдермальные) в качестве единственного метода контрацепции, а также должны применять дополнительный или альтернативный надёжный метод контрацепции. При возникновении любых сомнений относительно индивидуального выбора контрацептивов для каждой пациентки рекомендуется консультация гинеколога. С учётом возможной неэффективности гормональной контрацепции во время лечения бозентаном, а также учитывая риск ухудшения ЛАГ в период беременности, рекомендуется ежемесячное тестирование на беременность во время лечения бозентаном для обеспечения раннего выявления беременности.

Период кормления грудью

Данные одного случая описывают присутствие бозентана в грудном молоке в низких концентрациях. Информация о влиянии бозентана на грудных детей недостаточна. Риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключён. Во время лечения бозентаном кормление грудью не рекомендуется.

Фертильность

Исследования на животных продемонстрировали тестикулярное действие. В исследовании влияния бозентана на тестикулярную функцию у пациентов-мужчин с ЛАГ у 6 из 24 пациентов (25 %) отмечено снижение концентрации сперматозоидов по сравнению с исходным уровнем, по крайней мере, на 50 % после 6 месяцев лечения бозентаном. На основании этих данных и доклинических исследований нельзя исключить, что бозентан может оказывать негативное влияние на сперматогенез у мужчин. У мальчиков не может быть исключено долгосрочное влияние на фертильность после лечения бозентаном.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Специфических исследований для оценки прямого влияния бозентана на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако приём бозентана может вызывать артериальную гипотензию с симптомами головокружения или обморока, что может повлиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Способ применения

Таблетки принимать внутрь утром и вечером независимо от приема пищи, запивая водой.

Дозировка

ЛЁГ

Терапию должен назначать и контролировать только врач, имеющий опыт лечения ЛЁГ.

Взрослые

Для взрослых пациентов лечение бозентаном следует начинать с дозы 62,5 мг (применять препараты бозентана соответствующей дозировки) 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем увеличить дозу до поддерживающей — 125 мг 2 раза в сутки. Эти же рекомендации можно использовать при возобновлении применения бозентана после перерыва в лечении.

Действия при клиническом ухудшении ЛЁГ

При клиническом ухудшении (например, снижении пройденного расстояния при 6-минутной ходьбе не менее чем на 10 % по сравнению с предыдущими результатами исследований), несмотря на применение бозентана в течение не менее 8 недель (целевой дозы — не менее 4 недель), следует рассмотреть альтернативные методы лечения. Однако некоторые пациенты, у которых не отмечалась реакция после 8 недель лечения бозентаном, могут положительно отреагировать после дополнительных 4–8 недель терапии.

При позднем клиническом ухудшении, несмотря на лечение бозентаном (через несколько месяцев терапии), необходимо провести повторную оценку лечения. Некоторые пациенты не реагируют хорошо на дозу 125 мг бозентана 2 раза в сутки, однако могут несколько улучшить свою физическую выносливость при увеличении дозы до 250 мг 2 раза в сутки. Необходимо тщательно оценить соотношение пользы/риска такого применения препарата, учитывая, что дозировка влияет на гепатотоксичность.

Прекращение лечения

Опыт внезапного прекращения применения бозентана у пациентов с ЛЁГ ограничен. Признаков острой обратимой реакции не наблюдалось. Однако, чтобы избежать возможного возникновения вредного клинического ухудшения из-за потенциального эффекта обратимой реакции, дозу следует снижать постепенно (уменьшить дозу вдвое в течение 3–7 дней). Рекомендуется усиленный мониторинг в период прекращения приема.

Прекращение приема бозентана следует проводить постепенно при одновременном введении альтернативной терапии.

Системный склероз с прогрессирующим язвенным поражением конечностей (пальцев рук и ног)

Лечение назначает и контролирует только врач, имеющий опыт лечения системного склероза.

Взрослые

Лечение бозентаном следует начинать с дозы 62,5 мг (применять препараты бозентана соответствующей дозировки) 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем увеличить дозу до поддерживающей — 125 мг 2 раза в сутки. Эти же рекомендации можно использовать при повторном введении бозентана после перерыва в лечении.

Контролируемый клинический опыт исследования с этими симптомами ограничен 6 месяцами.

Необходимо постоянно оценивать реакцию пациента на лечение и необходимость продолжения терапии, провести тщательную оценку соотношения пользы/риска применения препарата, учитывая влияние дозировки на гепатотоксичность.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Применение бозентана противопоказано пациентам с дисфункцией печени умеренной и тяжелой степени. Не требуется коррекция дозы у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс А по шкале Чайлда-Пью).

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек.

Не требуется коррекция дозы у пациентов, находящихся на диализе.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекция дозы у пациентов в возрасте от 65 лет.

Дети

Легочная артериальная гипертензия

Фармакокинетические показатели у пациентов детского возраста свидетельствуют о том, что концентрация бозентана в плазме крови у детей с легочной артериальной гипертензией в возрасте от 1 до 15 лет в среднем была ниже, чем у взрослых пациентов, и не повышалась при увеличении дозы бозентана свыше 2 мг/кг массы тела или при увеличении частоты приема препарата с 2 до 3 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Считается, что увеличение дозировки или частоты приема препарата не приведет к дополнительной клинической пользе.

Учитывая результаты исследования фармакокинетики при применении препарата у детей в возрасте от 1 года, рекомендуемой начальной и поддерживающей дозой является доза по 2 мг/кг утром и вечером.

У новорождённых с персистирующей легочной артериальной гипертензией новорождённых преимущества применения бозентана на фоне стандартного лечения не наблюдалось. Рекомендаций по дозировке дать нельзя (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Системный склероз с активным язвенным поражением пальцев

Данные о безопасности и эффективности применения препарата пациентам в возрасте до 18 лет отсутствуют. Фармакокинетические данные по бозентану у детей раннего возраста отсутствуют.

Передозировка

Бозентан применяли в виде однократной дозы до 2400 мг здоровым добровольцам и до 2000 мг в сутки в течение 2 месяцев пациентам с другими заболеваниями, кроме легочной гипертензии. Наиболее частой побочной реакцией была головная боль легкой и умеренной степени.

Тяжелая передозировка может привести к выраженной артериальной гипотензии, требующей активной поддержки сердечно-сосудистой системы. В период постмаркетингового наблюдения сообщалось о передозировке 10000 мг бозентана у подростка мужского пола. Отмечались следующие симптомы: тошнота, рвота, головокружение, повышенное потоотделение и помутнение зрения. Пациент полностью выздоровел в течение 24 часов благодаря поддержке артериального давления. Бозентан не удаляется при помощи диализа.

Побочные реакции

В исследованиях, проведенных по различным терапевтическим показаниям, в общей сложности 2486 пациентов получали бозентан в суточной дозе от 100 мг до 2000 мг и 1838 пациентов получали плацебо. Средняя продолжительность лечения составляла 45 недель. Побочные реакции возникали по крайней мере у 1 % пациентов, принимавших бозентан, с частотой, превышающей частоту в группе плацебо не менее чем на 0,5 %. Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль (11,5 %), отек/задержка жидкости (13,2 %), нарушение функции печени по данным лабораторных тестов (10,9 %) и анемия/снижение гемоглобина (9,9 %).

Лечение бозентаном ассоциировалось с дозозависимым повышением активности печеночных аминотрансфераз и снижением концентрации гемоглобина.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе исследований и после прекращения применения бозентана, указаны в соответствии со следующей классификацией частоты их возникновения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); редко (> 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести. Клинически значимых различий в побочных реакциях между общей совокупностью данных и утвержденными показаниями не выявлено.

Система-орган-класс	Частота	Побочные реакции
Со стороны крови и лимфатической системы	часто	анемия, снижение уровня гемоглобина (см. раздел «Особенности применения»)
	частота неизвестна	анемия или снижение уровня гемоглобина, требующие трансфузии эритроцитарной массы1
	редко	тромбоцитопения1, нейтропения, лейкопения1
Со стороны иммунной системы	часто	реакции гиперчувствительности (включая дерматит, зуд и сыпь)2
	редко	анафилаксия и/или ангионевротический отек1
Со стороны нервной системы	очень часто	головная боль3
	часто	обморок1,4
Со стороны органов зрения	частота неизвестна	нечеткость зрения1
Со стороны сердца	часто	учащенное сердцебиение1,4
Со стороны сосудов	часто	гиперемия, артериальная гипотензия1,4
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	часто	заложенность носа1
Со стороны желудочно-кишечного тракта	часто	гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея
Со стороны печени и желчевыводящих путей	очень часто	отклонения от нормы результатов печеночных функциональных тестов (см. раздел «Особенности применения»)
	редко	повышение уровня аминотрансфераз, ассоциированное с гепатитом (включая возможное обострение течения фонового гепатита) и/или желтуха1 (см. раздел «Особенности применения»)
	редко	цирроз печени, печеночная недостаточность1
Со стороны кожи и подкожных тканей	часто	эритема
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата	очень часто	отек, задержка жидкости в организме5

1 Данные получены после окончания приема препарата, частота основана на статистическом моделировании данных плацебо-контролируемых клинических исследований.

2 Реакции повышенной чувствительности были зарегистрированы у 9,9 % пациентов, получавших бозентан, и у 9,1 % пациентов, получавших плацебо.

3 О головной боли сообщали 11,5 % пациентов, получавших бозентан, и 9,8 % пациентов, получавших плацебо.

4 Эти типы реакций также могут быть связаны с основным заболеванием.

5 О отеке или задержке жидкости сообщали 13,2 % пациентов, получавших бозентан, и 10,9 % пациентов, получавших плацебо.

Во время постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы единичные случаи неустановленного цирроза печени после длительной терапии бозентаном у пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями и лечением лекарственными средствами. Также были редкие случаи печеночной недостаточности. Поэтому необходимо строго соблюдать ежемесячный график мониторинга функции печени в течение всего периода лечения бозентаном.

Детский возраст

Неконтролируемые клинические исследования у детей

Результаты исследования безопасности препарата в первом неконтролируемом исследовании у детей, проведенном с применением таблеток, покрытых пленочной оболочкой (BREATHE 3: 19 детей, возраст 10 лет [диапазон 3–15 лет], без плацебо-контроля, применение бозентана в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки, продолжительность лечения 12 недель), были схожи с теми, которые наблюдаются в основных исследованиях у взрослых пациентов с ЛАГ. В ходе исследования BREATHE 3 наиболее частыми побочными реакциями были гиперемия (21 %), головная боль и нарушение функции печени (биохимический показатель) (по 16 % каждая).

Объединенный анализ неконтролируемых педиатрических исследований, проведенный при ЛАГ с применением бозентана 32 мг, измельченная таблетка (FUTURE 1/2, FUTURE 3/продолжение), включал в общей сложности 100 детей, которые принимали бозентан в дозах 2 мг/кг 2 раза в сутки, 2 мг/кг 3 раза в сутки или 4 мг/кг 2 раза в сутки. В начале исследования 6 пациентов были в возрасте от 3 месяцев до 1 года, 15 детей — от 1 до 2 лет и 79 — от 2 до 12 лет. Средняя продолжительность лечения составила 71,8 недели (0,4–258 недель).

Результаты исследования безопасности препарата в этом объединенном анализе неконтролируемых педиатрических исследований были схожи с теми, что получены в основных исследованиях у взрослых пациентов с ЛАГ, за исключением инфекций, которыми дети болеют чаще, чем взрослые (69,0 % против 41,3 %). Такая разница в частоте инфекций может быть частично обусловлена более длительной средней продолжительностью лечения детей (медиана — 71,8 недели) по сравнению с лечением взрослых (в среднем 17,4 недели). Наиболее частыми побочными реакциями были инфекции верхних дыхательных путей (25 %), легочная (артериальная) гипертензия (20 %), ринофарингит (17 %), пириксия (15 %), рвота (13 %), бронхит (10 %), боль в животе (10 %) и диарея (10 %). Значимых различий в частоте нежелательных событий между пациентами старше и младше 2 лет выявлено не было, однако этот вывод основан только на исследовании 21 ребенка в возрасте до 2 лет, включая 6 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года. Побочные реакции, связанные с патологией печени и анемией (снижение гемоглобина), были зарегистрированы у 9 % и 5 % пациентов соответственно.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у пациентов с персистирующей легочной гипертензией новорожденных (FUTURE4), в общей сложности 13 новорожденных получали диспергированный бозентан в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки (8 пациентов получали плацебо). Средняя продолжительность лечения бозентаном и плацебо составила 4,5 дня (диапазон 0,5–10,0 дней) и 4,0 дня (диапазон 2,5–6,5 дней) соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями при применении бозентана и плацебо у пациентов были анемия (снижение гемоглобина) (7 и 2 пациента), генерализованный отек (3 и 0 пациентов) и рвота (2 и 0 пациентов) соответственно.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

Отклонения печеночных проб

В клинической программе дозозависимое повышение печеночных трансаминаз обычно происходило в течение первых 26 недель лечения, как правило, развивалось постепенно и протекало в основном бессимптомно. После окончания приема препарата были зарегистрированы редкие случаи цирроза печени и печеночной недостаточности.

Механизм этого неблагоприятного эффекта не установлен. Эти повышения могут проходить спонтанно при продолжении лечения поддерживающей дозой бозентана или после снижения дозы, однако возможно возникновение необходимости прерывания или прекращения приема препарата (см. раздел «Особенности применения»).

В 20 интегрированных плацебо-контролируемых исследованиях повышение печеночных трансаминаз > 3 раза ВГН (верхняя граница нормы) наблюдалось у 11,2 % пациентов, получавших бозентан, по сравнению с 2,4 % пациентов, получавших плацебо. Повышение до 8 × ВГН было отмечено у 3,6 % пациентов, получавших бозентан, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо. Повышение печеночных трансаминаз было связано с повышением билирубина (> 2 × ВГН) без признаков билиарной обструкции у 0,2 % (5 пациентов), принимавших бозентан, и у 0,3 % (6 пациентов), принимавших плацебо.

В обобщенном анализе 100 пациентов с ЛАГ из неконтролируемых педиатрических исследований FUTURE 1/2 и FUTURE 3/продолжение повышение печеночных трансаминаз > 3 × ВГН наблюдалось у 2 % пациентов.

В исследовании FUTURE 4, включавшем 13 новорожденных с ПЛГА, получавших бозентан в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки в течение менее 10 дней (диапазон: 0,5–10,0 дней), не было случаев повышения аминотрансфераз печени > 3 × ВГН во время лечения, однако был зарегистрирован 1 случай гепатита через 3 дня после окончания лечения бозентаном.

Гемоглобин

В плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых о снижении концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл по сравнению с исходными значениями сообщалось у 8,0 % пациентов, принимавших бозентан, и у 3,9 % пациентов, принимавших плацебо.

В обобщенном анализе 100 детей с ЛАГ из неконтролируемых педиатрических исследований FUTURE 1/2 и FUTURE 3/продолжение у 10,0 % пациентов сообщалось о снижении концентрации гемоглобина с исходного уровня до значений ниже 10 г/дл.

В исследовании FUTURE 4 у 6 из 13 новорожденных с ПЛГА наблюдалось снижение уровня гемоглобина внутри опорного диапазона на исходном уровне ниже нижней границы нормы во время лечения.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке:

https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения

Блистер Алю-Алю: лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Блистер ПВХ/ПЭ/ПВДХ-Алю: хранить при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 4 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ул. Лутомерска 50, Пабянице, 95-200, Польша / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявитель

Аккорд Хелскеа Б.В. / Accord Healthcare B.V.

Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросы, касающиеся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте: [email protected]

Местонахождение заявителя

ул. Винхонтлаан 200, 3526 КВ, г. Утрехт, Нидерланды / Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, the Netherlands.