Bosentan Accord 125 mg comprimidos recubiertos con película

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BOSENTAN ACCORD 125 mg comprimidos recubiertos con película (Bosentan Accord 125 mg comprimidos recubiertos con película)

Composición:

principio activo: bosentan;

1 comprimido recubierto con película contiene: bosentan (en forma de monohidrato) 125 mg;

excipientes: almidón de maíz, almidón pregelatinizado (de maíz), carboximetilalmidón sódico (tipo A), povidona K-90, estearato de magnesio;

recubrimiento de película Opadry 03K520012 amarillo que incluye: hipromelosa 6cP (E 464); dióxido de titanio (E 171); triacetina, talco (E553b), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), agua purificada.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físico-químicas principales: comprimidos de forma ovalada, biconvexos, recubiertos con película, aproximadamente de 11,00 mm de longitud y 5,00 mm de ancho, de color naranja claro, con la inscripción IB2 grabada en un lado y liso en el otro.

Grupo farmacoterapéutico

Agentes antihipertensivos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Bosentan.

Código ATC C02K X01.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

Bosentán es un antagonista del receptor dual de endotelina, con una estructura similar a los receptores de endotelina A y B (ETA y ETB). Bosentán reduce tanto la resistencia vascular pulmonar como la sistémica, lo que conduce a un aumento del gasto cardíaco sin incrementar la frecuencia cardíaca.

La endotelina-1 (ET-1), una hormona neuromediadora, es uno de los vasoconstrictores más potentes conocidos, con capacidad para inducir fibrosis, proliferación celular, hipertrofia y remodelación del miocardio, así como actividad antiinflamatoria. Estos efectos están mediados por la unión de la endotelina a sus receptores ETA y ETB, localizados en el endotelio y en las células musculares lisas de los vasos sanguíneos. La concentración de ET-1 en tejidos y plasma sanguíneo aumenta en diversas enfermedades cardiovasculares y en patologías del tejido conectivo, incluyendo la hipertensión arterial pulmonar (HAP), esclerodermia, insuficiencia cardíaca aguda y crónica, isquemia miocárdica, hipertensión sistémica y aterosclerosis, lo que sugiere un papel de la ET-1 en la patogénesis y progresión de estas enfermedades. En la HAP y en la insuficiencia cardíaca, en ausencia de antagonismo sobre los receptores de endotelina (ET), el aumento de la concentración de ET-1 se correlaciona fuertemente con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.

Bosentán impide la unión de la ET-1 y otros péptidos de endotelina a los receptores ETA y ETB, mostrando una afinidad ligeramente mayor por los receptores ETA (Ki de 4,1-43 nM) que por los receptores ETB (Ki de 38-730 nM). Bosentán bloquea específicamente los receptores de endotelina y no se une a otros receptores.

Eficacia

Modelos en animales

En animales con hipertensión pulmonar, la administración oral prolongada de bosentán redujo la resistencia vascular pulmonar y tuvo un efecto reversible sobre la hipertrofia pulmonar y la hipertrofia del ventrículo derecho. En un modelo animal de fibrosis pulmonar, bosentán redujo la deposición de colágeno en los pulmones.

Eficacia en adultos con HAP

Se realizaron dos estudios aleatorizados, doble ciego, multicéntricos, controlados con placebo, que incluyeron a 32 (estudio AC-052-351) y 213 (estudio AC-052-352 [BREATHE-1]) pacientes adultos con HAP de clase funcional III-IV según la clasificación funcional de la OMS (hipertensión pulmonar primaria o secundaria, principalmente esclerodermia). Tras 4 semanas de tratamiento con bosentán a una dosis de 62,5 mg dos veces al día, las dosis de mantenimiento evaluadas en estos estudios fueron de 125 mg dos veces al día en el estudio AC-052-351 y de 125 mg dos veces al día y 250 mg dos veces al día en el estudio AC-052-352.

Bosentán se administró como terapia adicional a la terapia actual de los pacientes, que incluía una combinación de anticoagulantes, vasodilatadores (por ejemplo, bloqueadores de canales de calcio), diuréticos, oxígeno y digoxina, pero no epoprostenol. El control se realizó mediante la administración de placebo junto con la terapia actual.

El punto final primario en cada estudio fue el cambio en la distancia recorrida en la prueba de caminata de 6 minutos en la semana 12 (en el primer estudio) y en la semana 16 (en el segundo estudio). En ambos estudios, el tratamiento con bosentán produjo un aumento significativo en la capacidad de tolerancia al esfuerzo físico. Con el uso de placebo, la distancia caminada aumentó en comparación con el valor basal en 76 m (p = 0,02; prueba t) y 44 m (p = 0,0002; prueba de Mann-Whitney U) desde el punto final primario de cada estudio, respectivamente. Las diferencias entre estos dos grupos (125 mg dos veces al día y 250 mg dos veces al día) no fueron estadísticamente significativas, aunque se observó una tendencia hacia una mejor tolerancia al esfuerzo físico en el grupo que recibió bosentán a 250 mg dos veces al día.

La mejora en la tolerancia al esfuerzo físico (distancia caminada) fue evidente tras 4 semanas de tratamiento, claramente observable tras 8 semanas y se mantuvo durante el período de 28 semanas de tratamiento doble ciego en el grupo seleccionado de pacientes.

En un análisis retrospectivo de la respuesta basado en el cambio en minutos de caminata (según la clasificación funcional de la OMS) y en la disnea en 95 pacientes que recibieron aleatoriamente bosentán 125 mg dos veces al día en estudios controlados con placebo, se observó que en la semana 8, el estado de 66 pacientes mejoró, el de 22 permaneció estable y el de 7 empeoró. De los 22 pacientes con estado estable en la semana 8, el estado de 6 mejoró entre las semanas 12 y 16, y el de 4 empeoró en comparación con el valor basal. De los 7 pacientes cuyo estado empeoró en la semana 8, el estado de 3 mejoró entre las semanas 12 y 16, y el de 4 empeoró en comparación con el valor basal.

Se observó que en pacientes con HAP, el uso de bosentán se asoció con un aumento del índice cardíaco y con una reducción significativa de la presión arterial pulmonar, la resistencia vascular pulmonar (RVP) y la presión media en la aurícula derecha.

Con el uso de bosentán se observó una reducción de los síntomas de HAP. Las mediciones de disnea durante la caminata mostraron mejoría en los pacientes que recibieron bosentán. El tratamiento con el fármaco condujo a una mejora en la clasificación funcional de la OMS en el 42,4 % de los pacientes (placebo: 30,4 %). El cambio general en la clasificación funcional de la OMS durante ambos estudios fue significativamente mejor en los pacientes tratados con bosentán en comparación con placebo. Con el tratamiento con bosentán se observó una reducción significativa en la velocidad de deterioro clínico en comparación con placebo al cabo de 28 semanas.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo (AC-052-364 [EARLY]), pacientes con HAP de clase funcional II según la clasificación funcional de la OMS (valor medio basal en la prueba de caminata de 6 minutos: 435 m) recibieron bosentán 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, seguido de 125 mg dos veces al día o placebo durante 6 meses.

	RES (din.sec/cm5)		Distancia recorrida durante la prueba de caminata de 6 minutos (m)
	Placebo (n=88)	Bosentán (n=80)	Placebo (n=91)	Bosentán (n=86)
Nivel basal (BL); media (desviación estándar)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Cambio respecto al nivel basal; media (desviación estándar)	128 (465)	-69 (475)	-8 (79)	11 (74)
Efecto del tratamiento	-22,6 %		19
IC 95 %	-34, -10		-4,42
valor p	< 0.0001		0,0758
IC = intervalo de confianza; RES = resistencia vascular pulmonar; DE = desviación estándar

En el estudio se incluyeron pacientes que no habían recibido tratamiento para la EPA o aquellos que habían estado tomando sildenafil en dosis constante durante un período prolongado. El punto final secundario primario fue el cambio porcentual respecto al valor basal en la RPC y el cambio desde la línea base en la prueba de caminar 6 minutos durante 6 meses en comparación con placebo.

El tratamiento con bosentán se asoció con una reducción en la velocidad de deterioro clínico, definido como una combinación de progresión sintomática, hospitalización por EPA y muerte, en comparación con placebo (reducción proporcional del riesgo del 77 %, IC del 95 %: 20-94 %, p = 0,0114). El efecto terapéutico se debió principalmente a la mejora en el componente de progresión sintomática. Se registró 1 caso de hospitalización relacionado con el empeoramiento de la EPA en el grupo tratado con bosentán y 3 casos de hospitalización en el grupo placebo. Solo se observó 1 caso de muerte en cada grupo de tratamiento durante el estudio doble ciego de 6 meses, por lo que no es posible concluir nada sobre la supervivencia.

Se obtuvieron datos a largo plazo de pacientes tratados con bosentán en la fase controlada y/o que fueron trasladados desde placebo a bosentán en la fase de extensión abierta sin control de placebo en el estudio EARLY. La duración media del tratamiento con bosentán fue de 3,6 ± 1,8 años (hasta 6,1 años), y el 73 % de los pacientes utilizaron el fármaco durante al menos 3 años y el 62 % durante al menos 4 años. Los pacientes pudieron recibir tratamiento adicional para la EPA, según lo permitido en el estudio abierto de extensión. La mayoría de los pacientes tenían diagnóstico de EPA idiopática o hereditaria (61 %). En general, el 78 % de los pacientes se clasificaron en la clase II según la clasificación funcional de la OMS. La supervivencia según el método de Kaplan-Meier fue del 90 % y del 85 % a los 3 y 4 años, respectivamente, desde el inicio del tratamiento. Durante el mismo período, el 88 % y el 79 % de los pacientes no presentaron empeoramiento de la EPA (definido como muerte por cualquier causa, trasplante pulmonar, septostomía atrial o inicio de tratamiento intravenoso o subcutáneo con prostanoídos). No se conocen las contribuciones relativas del tratamiento previo con placebo en la fase doble ciego ni de otros medicamentos iniciados durante el estudio abierto de extensión.

En un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (AC-052-405 [BREATHE-5]), pacientes con EPA clase III según la clasificación funcional de la OMS y con el complejo fisiológico de Eisenmenger asociado a cardiopatía congénita recibieron bosentán a una dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, seguido de 125 mg dos veces al día durante las siguientes 12 semanas. El objetivo principal fue demostrar que bosentán no empeoraría la hipoxemia. A las 16 semanas, la saturación media de oxígeno en sangre aumentó en un 1 % (IC del 95 %: -0,7 a 2,8 %) en el grupo de bosentán en comparación con el grupo placebo, lo que indica que bosentán no empeora la hipoxemia. La RPC media se redujo significativamente en el grupo de bosentán (efecto predominante observado en el subgrupo de pacientes con derivación intracardiaca bidireccional). A las 16 semanas, el aumento ajustado respecto al placebo en la distancia recorrida en la prueba de caminar 6 minutos fue de 53 m (p = 0,0079), lo que refleja una mejora en la capacidad de ejercicio. Veintiséis pacientes continuaron recibiendo bosentán en la fase de extensión abierta de 24 semanas (AC-052-409) del estudio BREATHE-5 (duración media del tratamiento: 24,4 ± 2 semanas), y la eficacia se mantuvo en general.

El estudio abierto de extensión no comparativo (AC-052-362 [BREATHE ON-4]) incluyó a 16 pacientes en clase III según la clasificación funcional de la OMS con EPA asociada a infección por VIH. Los pacientes recibieron bosentán a una dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, seguido de 125 mg dos veces al día durante las siguientes 12 semanas. Tras 16 semanas de tratamiento, se observó una mejora significativa respecto a los valores basales en la capacidad de ejercicio: el aumento medio en la distancia recorrida en la prueba de caminar 6 minutos fue de 91,4 m desde un valor medio basal de 332,6 m (p < 0,001). No es posible concluir sobre el efecto de bosentán en la eficacia de los medicamentos antirretrovirales.

No existe ningún estudio que haya demostrado un efecto positivo del uso de bosentán sobre la supervivencia. Sin embargo, se han registrado largos períodos de supervivencia en todos los pacientes que recibieron bosentán en dos estudios clave controlados con placebo (AC-052-351 y AC-052-352) y/o en dos estudios de extensión abiertos no controlados. La duración media del tratamiento con bosentán fue de 1,9 ± 0,7 años (mínimo: 0,1 años, máximo: 3,3 años) y se observó en pacientes durante una media de 2 ± 0,6 años. La mayoría de los pacientes tenían diagnóstico de EPA primaria (72 %), clasificada en clase III según la clasificación funcional de la OMS (84 %). En esta población general, la estimación de supervivencia según el método de Kaplan-Meier fue del 93 % y del 84 % (1 y 2 años tras el inicio de bosentán), respectivamente. La supervivencia fue menor en el subgrupo de pacientes con EPA secundaria asociada a esclerosis sistémica. La estimación pudo verse afectada por la iniciación del tratamiento con epoprostenol en 43 de 235 pacientes.

Estudio realizado en niños con EPA

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentán en forma de comprimidos recubiertos con película fue evaluado en un estudio abierto, no controlado, sin comparación con placebo, en niños de 3 a 15 años con EPA. Este estudio fue diseñado principalmente como farmacocinético (ver sección «Farmacocinética»). Los pacientes padecían EPA primaria o EPA asociada a cardiopatías congénitas y pertenecían a la clase II o III según la clasificación funcional de la OMS antes del inicio del estudio. Los pacientes se dividieron en 3 grupos según el peso corporal y recibieron bosentán a una dosis aproximada de 2 mg/kg dos veces al día durante 12 semanas. La mitad de los pacientes en cada grupo ya recibían epoprostenol intravenoso, y la dosis de epoprostenol se mantuvo sin cambios durante todo el estudio.

El aumento medio desde el valor basal en el índice cardíaco fue de 0,5 l/min/m², la reducción media de la presión arterial pulmonar media fue de 8 mm Hg y la reducción media de la RPC fue de 389 din·s·cm⁻⁵. La mejoría hemodinámica desde el valor basal fue similar tanto en pacientes que recibieron epoprostenol adicional como en aquellos que no lo recibieron. Los parámetros de la prueba de ejercicio físico en la semana 12 en comparación con los valores basales variaron mucho y no fueron significativos.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 fue un estudio no controlado sin comparación con placebo, realizado con bosentán en forma de comprimidos dispersables en la boca, en una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg dos veces al día, en pacientes de 2 a 11 años. Este estudio fue diseñado principalmente como farmacocinético (ver sección «Farmacocinética»). Al inicio del estudio, los pacientes tenían EPA idiopática o familiar y pertenecían a la clase II o III según la clasificación funcional de la OMS. En el estudio FUTURE 1, el valor medio de exposición al tratamiento fue de 13,1 semanas (rango: 8,4-21,1). Los pacientes continuaron con el tratamiento prolongado con bosentán en forma de comprimidos dispersables a una dosis de 4 mg/kg dos veces al día durante la fase de extensión abierta no controlada FUTURE 2, en la que la duración media del tratamiento fue de 2,3 años (rango: 0,2-5 años). Al inicio del estudio FUTURE 1, los pacientes estaban recibiendo epoprostenol. Los pacientes recientemente iniciaron medicamentos específicos para el tratamiento de la EPA durante el estudio. La progresión de la EPA según el método de Kaplan-Meier (muerte, trasplante pulmonar o hospitalización por empeoramiento de la EPA) a los 2 años fue del 78,9 %. La supervivencia según el método de Kaplan-Meier a los 2 años fue del 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

En este estudio aleatorizado sin control de placebo con bosentán en forma de comprimidos dispersables a una dosis de 32 mg, 64 niños con EPA estable de 3 meses a 11 años fueron aleatorizados a 24 semanas de tratamiento con bosentán a una dosis de 2 mg/kg dos veces al día o 2 mg/kg tres veces al día. El estudio fue diseñado principalmente como farmacocinético (ver sección «Farmacocinética»), por lo que solo se exploraron los puntos finales de eficacia. La etiología de la EPA, según la clasificación de Dana Point, incluyó EPA idiopática y hereditaria, y asociada a cirugía cardíaca correctiva y enfermedad cardíaca isquémica relacionada con derivaciones sistémico-pulmonares, incluyendo el síndrome de Eisenmenger. Los pacientes pertenecían a la clase I, II o III según la clasificación funcional de la OMS antes del inicio del tratamiento durante el estudio. Al inicio del estudio, los pacientes recibían medicamentos para el tratamiento de la EPA (más frecuentemente solo inhibidor PDE-5 [sildenafil] [35,9 %], solo bosentán [10,9 %] o combinación de bosentán, iloprost y sildenafil en el 10,9 % de los pacientes) y continuaron con el tratamiento para la EPA durante el estudio.

Al inicio del estudio, menos de la mitad de los pacientes incluidos recibían solo bosentán sin combinación con otros medicamentos para la EPA. El 40,6 % de los pacientes utilizaron bosentán como monoterapia durante las 24 semanas del estudio sin presentar empeoramiento de la EPA. El análisis de la población total mostró que la mayoría de ellos permanecieron al menos estables (es decir, sin empeoramiento), según la evaluación funcional específica no pediátrica de la clase de la OMS (97 % dos veces al día, 100 % tres veces al día) y el estado clínico global satisfactorio (94 % dos veces al día, 93 % una vez al día) durante todo el período de tratamiento. La estimación de supervivencia según el método de Kaplan-Meier para el empeoramiento de la EPA (muerte, trasplante pulmonar o hospitalización por empeoramiento de la EPA) durante las 24 semanas fue del 96,9 % y 96,7 % en los grupos de bosentán dos veces al día y tres veces al día, respectivamente. No se obtuvieron pruebas de ventaja clínica con la dosis de 2 mg/kg tres veces al día en comparación con 2 mg/kg dos veces al día.

Realización del estudio en recién nacidos con hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN):

FUTURE 4 (AC-052-391)

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en recién nacidos, incluidos prematuros (edad gestacional de 36-42 semanas) con HPPRN. Los pacientes con respuesta subóptima al óxido nítrico inhalado (INO), a pesar de al menos 4 horas de tratamiento continuo, recibieron bosentán en forma de comprimidos dispersables a una dosis de 2 mg/kg dos veces al día o placebo, administrado por sonda nasogástrica, además del tratamiento estándar con INO, hasta la retirada completa del INO o hasta el fracaso del tratamiento (definido como necesidad de oxigenación por membrana extracorpórea [ECMO] o inicio de un vasodilatador pulmonar alternativo) y durante más de 14 días.

El valor medio de duración del tratamiento fue de 4,5 (rango: 0,5-10,0) días en el grupo de bosentán y de 4,0 (rango: 2,5-6,5) días en el grupo placebo.

Los resultados no indican beneficios adicionales de bosentán en este grupo de pacientes.

El tiempo medio hasta la finalización del tratamiento con INO fue de 3,7 días (IC del 95 %: 1,17; 6,95) en el grupo de bosentán y de 2,9 días (IC del 95 %: 1,26; 4,23) en el grupo placebo (p = 0,34).

El tiempo medio hasta la extubación fue de 10,8 días (IC del 95 %: 3,21; 12,21 días) con bosentán y de 8,6 días (IC del 95 %: 3,71; 9,66 días) en el grupo placebo (p = 0,24).

Un paciente del grupo de bosentán presentó fracaso terapéutico (necesidad de ECMO según definición del protocolo) debido a valores crecientes del índice de oxigenación durante 8 horas tras la primera dosis del fármaco en estudio. El estado de este paciente mejoró durante el período de observación de 60 días.

Combinación con epoprostenol

La combinación de bosentán y epoprostenol fue estudiada en dos ensayos: AC-052-355 (BREATHE-2) y AC-052-356 (BREATHE-3). El estudio AC-052-355 fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos de bosentán frente a placebo en pacientes con EPA grave que recibían terapia concomitante con epoprostenol. El estudio AC-052-356 fue un estudio abierto sin control de placebo, no controlado, en el que 10 de 19 pacientes pediátricos recibieron terapia combinada con bosentán y epoprostenol durante 12 semanas. El perfil de seguridad de la combinación no fue diferente al esperado de cada componente, y la terapia combinada fue bien tolerada tanto en niños como en adultos. No se demostró el efecto clínico de esta combinación.

Esclerosis sistémica con úlceras progresivas en las extremidades (dedos de manos y pies)

Se realizaron dos estudios aleatorizados, doble ciego, multicéntricos, controlados con placebo, con 122 (estudio AC-052-401 [RAPIDS-1]) y 190 (estudio AC-052-331 [RAPIDS-2]) adultos con esclerosis sistémica y lesión ulcerosa en las extremidades (con úlceras activas en los dedos en la historia clínica durante el año previo).

En el estudio AC-052-331 se observó que los pacientes tenían al menos una úlcera reciente en los dedos; el 85 % de los pacientes tenían lesión ulcerosa persistente en las extremidades al inicio. Tras 4 semanas de tratamiento con bosentán a una dosis de 62,5 mg dos veces al día, se evaluó la dosis de mantenimiento de 125 mg dos veces al día en ambos estudios. La duración del tratamiento doble ciego fue de 16 semanas en el estudio AC-052-401 y de 24 semanas en el estudio AC-052-331.

Se permitió el uso de terapia de fondo para la esclerosis sistémica y las úlceras en los dedos, siempre que permaneciera sin cambios al menos 1 mes antes del inicio del tratamiento y durante el período del estudio doble ciego.

El número de nuevas úlceras desde el valor basal (inicial) hasta el valor final del estudio fue el punto final primario en ambos estudios. El tratamiento con bosentán redujo el número de nuevas úlceras durante todo el período de tratamiento en comparación con placebo. En el estudio AC-052-401, durante las 16 semanas de tratamiento doble ciego, los pacientes en el grupo de bosentán tuvieron una media de 1,4 nuevas úlceras en comparación con 2,7 nuevas úlceras en el grupo placebo. En el estudio AC-052-331, durante las 24 semanas de estudio doble ciego, las cifras correspondientes fueron 1,9 frente a 2,7 nuevas úlceras en los dedos, respectivamente. En ambos estudios, los pacientes que recibieron bosentán fueron menos propensos a desarrollar nuevas úlceras durante el estudio (les tomó más tiempo desarrollar cada nueva úlcera subsiguiente) que aquellos que recibieron placebo. El efecto de bosentán en la reducción del número de nuevas úlceras en los dedos fue más pronunciado en pacientes con múltiples úlceras.

En ambos casos, no se observó ningún efecto de bosentán sobre la duración de la cicatrización de las úlceras en los dedos.

Farmacocinética

La farmacocinética de bosentán se ha estudiado principalmente en voluntarios sanos. Datos limitados en pacientes indican que la exposición a bosentán en adultos con EPA es aproximadamente 2 veces mayor que en voluntarios sanos adultos.

En voluntarios sanos, la farmacocinética de bosentán es dependiente de la dosis y del tiempo. La depuración y el volumen de distribución disminuyen con el aumento de la dosis intravenosa y con el tiempo.

Tras la administración oral, la exposición sistémica es proporcional a la dosis hasta 500 mg. Tras la administración oral en dosis más altas, el aumento de la concentración máxima (Cmax) y del área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) de bosentán respecto a la dosis administrada es no proporcional y se alcanza con menor rapidez.

Absorción

En voluntarios sanos, la biodisponibilidad absoluta de bosentán es aproximadamente del 50 % y no depende de la ingesta de alimentos. La Cmax se alcanza entre 3 y 5 horas.

Distribución

La unión de bosentán a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, es del 98 %. Bosentán no penetra en los eritrocitos.

El volumen de distribución (aproximadamente 18 l) se determina tras la administración intravenosa de una dosis de 250 mg.

Metabolismo y eliminación

Tras una dosis única intravenosa de 250 mg, la depuración es de 8,2 l/h, y el período de semieliminación (t½) es de 5,4 horas.

Tras la administración múltiple, la concentración plasmática de bosentán disminuye progresivamente hasta un 50-65 % en comparación con la observada tras una dosis única. Esta disminución probablemente se debe a la autoinducción de enzimas hepáticos metabolizantes. Se alcanzan condiciones de estado estacionario en 3-5 días.

Bosentán se elimina por la bilis, se metaboliza en el hígado mediante los isoenzimas CYP CYP2C9 y CYP3A4, y menos del 3 % de la dosis oral administrada se excreta en la orina.

Bosentán forma tres metabolitos, y solo uno de ellos es farmacológicamente activo. Este metabolito se elimina principalmente sin cambios por la bilis. En pacientes adultos, la exposición al metabolito activo es mayor que en voluntarios sanos adultos. En pacientes con signos de colestasis, la exposición al metabolito activo puede aumentar.

Bosentán es un inductor de CYP2C9 y CYP3A4, posiblemente también de CYP2C19 y de la glucoproteína P. En estudios in vitro con cultivos de hepatocitos, bosentán inhibe la exportación de sales biliares.

Se ha demostrado que bosentán no ejerce efecto inhibitorio significativo sobre los isoenzimas CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Por lo tanto, es poco probable que bosentán aumente la concentración plasmática de fármacos metabolizados por estos isoenzimas.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Según los estudios, no se espera que la farmacocinética de bosentán dependa del sexo, peso corporal, raza o edad de la población adulta.

Niños

La farmacocinética en niños enfermos se estudió en 4 ensayos clínicos (BREATHE 3, FUTURE 1, FUTURE 3 y FUTURE 4). Los datos farmacocinéticos en niños menores de 2 años son limitados. En el estudio AC-052-356 [BREATHE 3] se evaluó la farmacocinética de dosis únicas y múltiples orales de bosentán en niños de 3 a 15 años con EPA. Se inició con 2 mg/kg dos veces al día. En este estudio, la exposición a bosentán disminuyó posteriormente, de acuerdo con las conocidas propiedades de autoinducción de bosentán. El valor medio de AUC de bosentán en niños que recibieron dosis de 31,25 mg, 62,5 mg o 125 mg dos veces al día fue de 3.496 (49) ng·h/ml, 5.428 (79) ng·h/ml y 6.124 (27) ng·h/ml, respectivamente, y fue inferior al valor de 8.149 (47) ng·h/ml observado en adultos con EPA a una dosis de 125 mg dos veces al día. En estado estacionario, la exposición sistémica en pacientes pediátricos con peso corporal de 10-20 kg, 20-40 kg y > 40 kg fue del 43 %, 67 % y 75 %, respectivamente, en comparación con la exposición en adultos.

En el estudio AC-052-365 [FUTURE 1], niños con EPA de 2 a 11 años recibieron comprimidos dispersables. No se estableció proporcionalidad de dosis en las concentraciones estacionarias de bosentán en plasma, aunque la AUC fue similar con dosis orales de 2 mg/kg y 4 mg/kg (AUC ɽ: 3.577 ng·h × h/ml y 3.371 ng·h × h/ml a dosis de 2 mg/kg dos veces al día y 4 mg/kg dos veces al día, respectivamente). La exposición media a bosentán en niños fue aproximadamente la mitad de la exposición en adultos con EPA con dosis de mantenimiento de 125 mg dos veces al día, pero mostró una coincidencia suficiente con la exposición en adultos.

En el estudio AC-052-373 [FUTURE 3] con comprimidos dispersables, la exposición a bosentán en pacientes que recibieron 2 mg/kg dos veces al día fue comparable con la observada en el estudio FUTURE 1. En el grupo total de pacientes, la dosis de 2 mg/kg dos veces al día condujo a una exposición diaria de 8.535 ng·h/ml; la AUC fue de 4.268 ng·h/ml (CV – 61 %). En pacientes de 3 meses a 2 años, la exposición diaria fue de 7.879 ng·h/ml, la AUC fue de 3.939 ng·h/ml (CV – 72 %). En pacientes de 3 meses a 1 año, la AUC fue de 5.914 ng·h/ml (CV – 85 %), en pacientes de 1 a 2 años fue de 3.507 ng·h/ml (CV – 70 %). En pacientes de 2 años, la exposición diaria fue de 8.820 ng·h/ml, la AUC fue de 4.410 ng·h/ml (CV – 58 %). La dosis de bosentán de 2 mg/kg tres veces al día no aumentó la exposición, la exposición diaria fue de 7.275 ng·h/ml (CV – 83 %).

Los datos de los estudios BREATHE 3, FUTURE 1 y FUTURE 3 indican que la exposición a bosentán alcanza una meseta con dosis más bajas en niños que en adultos, y que la administración de dosis superiores a 2 mg/kg dos veces al día (4 mg/kg dos veces al día o 2 mg/kg tres veces al día) no aumenta la exposición a bosentán en niños.

En el estudio AC-052-391 [FUTURE 4], realizado en recién nacidos, se aumentó lentamente y de forma continua la concentración de bosentán durante el primer intervalo de dosificación, lo que condujo a una exposición baja (AUC en sangre total: 164 ng·h/ml). En estado estacionario, la AUC fue de 6.165 ng·h/ml (CV – 133 %), lo que es comparable con la exposición observada en adultos con EPA que recibieron 125 mg dos veces al día, considerando una relación de distribución sangre/plasma de 0,6.

Las consecuencias de estas observaciones relevantes sobre hepatotoxicidad son desconocidas. El sexo y la administración concomitante intravenosa de epoprostenol no afectaron significativamente la farmacocinética de bosentán.

Insuficiencia hepática

En pacientes con alteraciones hepáticas leves (Clase A según la escala de Child-Pugh) no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. La AUC en estado estacionario de bosentán fue un 9 % más alta, y la AUC del metabolito activo (Ro 48-5033) en pacientes con insuficiencia hepática leve fue un 33 % más alta que en voluntarios sanos adultos.

El impacto de la alteración hepática moderada (Clase B según la escala de Child-Pugh) sobre la farmacocinética de bosentán y su metabolito primario (Ro 48-5033) se estudió en un ensayo que incluyó a 5 pacientes con EPA asociada a hipertensión portal e insuficiencia hepática (Clase B según Child-Pugh) y 3 pacientes con otras causas e función hepática normal. En niños con daño hepático (Clase B según Child-Pugh), la AUC media (IC del 95 %) en estado estacionario de bosentán fue de 360 (212-613) ng·h/ml, es decir, 4,7 veces más alta que la AUC media (IC del 95 %) del metabolito activo (Ro 48-5033), que fue de 106 (58,4-192) ng·h/ml, es decir, 12,4 veces más alta que en pacientes con función hepática normal (bosentán: media [IC del 95 %] AUC 76,1 [9,07-638] ng·h/ml; Ro 48-5033: media [IC del 95 %] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng·h/ml). Aunque el número de pacientes incluidos fue limitado y con alta variabilidad, estos datos indican un aumento notable en la exposición a bosentán y a su metabolito primario Ro 48-5033 en pacientes con alteración hepática moderada (Clase B según Child-Pugh).

La farmacocinética de bosentán no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática (Clase C según la escala de Child-Pugh). Bosentán está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (Clase B o C según Child-Pugh).

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de 15-30 ml/min), la concentración de bosentán en plasma disminuyó aproximadamente un 10 %. La concentración en plasma de los metabolitos de bosentán en estos pacientes aumentó aproximadamente 2 veces en comparación con la función renal normal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal. No existe experiencia clínica en pacientes en diálisis.

Considerando las propiedades físico-químicas y el alto grado de unión a proteínas plasmáticas, no se espera que bosentán sea eliminado significativamente del torrente sanguíneo mediante diálisis.

Datos de estudios preclínicos de seguridad

Un estudio de carcinogenicidad de 2 años en animales mostró una mayor frecuencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares combinados en machos a concentraciones plasmáticas aproximadamente 2-4 veces mayores que las alcanzadas con la dosis terapéutica en humanos. En animales, la administración oral de bosentán durante 2 años provocó un ligero aumento en la incidencia combinada de adenomas y carcinomas foliculares tiroideos en machos a concentraciones plasmáticas aproximadamente 9-14 veces mayores que las alcanzadas con la dosis terapéutica en humanos. Bosentán fue negativo en pruebas de genotoxicidad. En estudios en animales se observó un ligero desequilibrio hormonal tiroideo inducido por bosentán. Sin embargo, no se han obtenido pruebas de efecto de bosentán sobre la función tiroidea (tiroxina, TSH) en humanos.

El efecto de bosentán sobre la función mitocondrial es desconocido.

En estudios en animales se observó teratogenicidad de bosentán a concentraciones plasmáticas superiores a 1,5 veces la concentración plasmática alcanzada con la dosis terapéutica en humanos. Los efectos teratogénicos, incluyendo malformaciones craneofaciales y de vasos principales, fueron dependientes de la dosis. Se observó similitud con los patrones de malformaciones observados con otros antagonistas de receptores ET y que demuestran un efecto de clase en animales en los que se han bloqueado (knockout) genes individuales para estudiar sus funciones y simular enfermedades humanas.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas.

El desarrollo de atrofia tubular testicular y alteración de la fertilidad se asoció con la administración crónica de antagonistas de receptores de endotelina en animales.

En estudios de fertilidad en machos y hembras de animales no se observó efecto sobre el número, movilidad y viabilidad de espermatozoides ni sobre la capacidad de apareamiento o fertilidad con exposiciones 21 y 43 veces superiores, respectivamente, al nivel terapéutico esperado en humanos. Tampoco hubo efectos adversos sobre el desarrollo embrionario antes o después de la implantación.

Un ligero aumento en la frecuencia de atrofia tubular testicular se observó en animales que recibieron bosentán oralmente en dosis de hasta 125 mg/kg/día (aproximadamente 4 veces la dosis máxima recomendada en humanos [DMRH] y la dosis más baja probada) durante 2 años, pero no en dosis superiores a 1500 mg/kg/día (aproximadamente 50 veces la DMRH) durante 6 meses. En un estudio de toxicidad juvenil en animales, tratados desde el día 4 tras el parto hasta la madurez, se observó disminución del peso absoluto de testículos y epidídimos, así como reducción del número de espermatozoides en el epidídimo tras el destete. La dosis máxima no tóxica fue 21 veces (día 21 tras el parto) y 2,3 veces (día 69 tras el parto) mayor que la exposición terapéutica en humanos, respectivamente.

Sin embargo, no se observó efecto sobre el desarrollo general, crecimiento, funciones sensoriales, cognitivas y reproductivas con el uso terapéutico en humanos al día 21 tras el parto en 7 casos (hombres) y 19 casos en mujeres. En edad más avanzada (día 69 tras el parto), no se observó efecto de bosentán con aumento del efecto terapéutico durante el uso en niños con EPA: 1,3 veces (para hombres) y 2,6 veces (para mujeres).

Características clínicas

Indicaciones

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar para mejorar la tolerancia al esfuerzo físico y los síntomas clínicos en pacientes en clase funcional III según la clasificación de la OMS.

Se ha demostrado eficacia en las siguientes condiciones:

• Hipertensión arterial pulmonar primaria (idiopática y hereditaria);
• Hipertensión arterial pulmonar secundaria a esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa;
• Hipertensión arterial pulmonar asociada a derivaciones sistémico-pulmonares congénitas y síndrome de Eisenmenger.

Asimismo, se ha observado cierta mejoría en pacientes con hipertensión arterial pulmonar en clase funcional II según la clasificación funcional de la OMS.

Reducción del número de nuevas úlceras digitales en adultos con esclerosis sistémica y úlceras progresivas en las extremidades (dedos de manos y pies).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al bosentán o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Insuficiencia hepática de moderada a grave (grado B o C según la escala de Child-Pugh).

Aumento inicial de la actividad de las transaminasas hepáticas (aspartato aminotransferasa [AST] y alanina aminotransferasa [ALT]) superior a 3 veces el límite superior normal.

Administración concomitante de ciclosporina A.

Embarazo.

Mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

El bosentán es un inductor de los isoenzimas del citocromo P450 (CYP) CYP2C9 y CYP3A4.

Datos de estudios de laboratorio también indican la inducción de CYP2C19. Por lo tanto, la concentración plasmática de sustancias metabolizadas por estos isoenzimas se reducirá cuando se administren conjuntamente con bosentán. Debe considerarse la posibilidad de cambios en la eficacia de los medicamentos metabolizados por estos isoenzimas. Es necesario ajustar las dosis de estos medicamentos al iniciar el tratamiento, al modificar la dosis o al interrumpir la terapia concomitante con bosentán.

El bosentán es metabolizado por CYP2C9 y CYP3A4. La inhibición de estos isoenzimas puede aumentar la concentración plasmática de bosentán (véase ketoconazol). No se ha estudiado el efecto de los inhibidores de CYP2C9 sobre la concentración de bosentán, por lo que debe tenerse precaución al emplear esta combinación.

Fluconazol y otros inhibidores de CYP2C9 y CYP3A4. La administración concomitante de bosentán con fluconazol, que inhibe principalmente CYP2C9 y en menor grado CYP3A4, puede provocar un aumento significativo de la concentración plasmática de bosentán. Por ello, no se recomienda esta combinación. Por la misma razón, no se recomienda el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (como ketoconazol, itraconazol o ritonavir) ni de inhibidores de CYP2C9 (como voriconazol) con bosentán.

Ciclosporina A. La administración concomitante de bosentán y ciclosporina A (inhibidor de calcineurina) está contraindicada. Cuando se administran conjuntamente, la concentración inicial de bosentán fue aproximadamente 30 veces mayor que con el tratamiento con bosentán solo. En estado estacionario, la concentración plasmática de bosentán fue 3–4 veces mayor que con bosentán solo. El mecanismo de esta interacción se debe probablemente a la inhibición por ciclosporina del transporte mediado por proteínas de captación del bosentán en los hepatocitos. La concentración plasmática de ciclosporina A (substrato de CYP3A4) se redujo aproximadamente en un 50 %. Esto se debe probablemente a la inducción de CYP3A4 por el bosentán.

Tacrolimus, sirolimus. No existen datos sobre la administración concomitante de tacrolimus o sirolimus con bosentán. La administración concomitante de tacrolimus o sirolimus con bosentán podría aumentar la concentración plasmática de bosentán, de forma análoga a lo observado con ciclosporina A. La administración concomitante de bosentán podría reducir la concentración plasmática de tacrolimus y sirolimus, por lo que no se recomienda. Es necesario realizar un seguimiento cuidadoso de los pacientes que requieran combinación de bosentán con tacrolimus o sirolimus, teniendo en cuenta las concentraciones plasmáticas de estos fármacos.

Glibenclamida. La administración concomitante con bosentán a dosis de 125 mg dos veces al día durante 5 días reduce la concentración plasmática de glibenclamida (substrato de CYP3A4) en un 40 %, con potencial de reducción significativa del efecto hipoglucemiante. La concentración plasmática de bosentán también se redujo en un 29 %. Además, se observó un aumento en los casos de elevación de aminotransferasas en pacientes que recibían terapia concomitante. Tanto la glibenclamida como el bosentán inhiben el metabolismo de ácidos biliares, lo que podría explicar el aumento de aminotransferasas. No se debe administrar esta combinación. No existen datos sobre la interacción de bosentán con otras sulfonilureas.

Rifampicina. La administración concomitante de bosentán a dosis de 125 mg dos veces al día con rifampicina, un potente inductor de CYP2C9 y CYP3A4, durante 7 días en 9 voluntarios sanos provocó una reducción del 58 % en la concentración plasmática de bosentán. Esta reducción puede alcanzar casi el 90 % en casos individuales. Como consecuencia, el efecto esperado de bosentán se reduce significativamente cuando se administra concomitantemente con rifampicina. No se recomienda la administración concomitante de bosentán y rifampicina. No hay suficientes datos sobre otros inductores de CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y hipérico), pero se espera que su administración concomitante reduzca el efecto sistémico de bosentán. No puede excluirse una reducción clínicamente significativa de la eficacia.

Lopinavir+ritonavir (y otros inhibidores de proteasas). La administración concomitante de bosentán a dosis de 125 mg dos veces al día con la combinación lopinavir+ritonavir 400 mg + 100 mg dos veces al día durante 9,5 días en voluntarios sanos provocó un aumento de la concentración plasmática de bosentán de hasta 48 veces en comparación con el uso aislado de bosentán. Al noveno día, la concentración plasmática de bosentán fue aproximadamente 5 veces mayor que con bosentán solo. Esta interacción se debe probablemente a la inhibición por ritonavir del transporte mediado por proteínas de captación del bosentán en los hepatocitos y de CYP3A4, reduciendo así la eliminación de bosentán. Se debe realizar un control cuidadoso de la tolerancia al bosentán cuando se administre concomitantemente con lopinavir+ritonavir u otros inhibidores de proteasas.

Tras la administración concomitante durante 9,5 días, la exposición plasmática de lopinavir y ritonavir disminuyó ligeramente (aproximadamente un 14 % y 17 %, respectivamente), sin alcanzar relevancia clínica. Sin embargo, es posible que no se haya alcanzado la inducción completa por bosentán, por lo que no puede excluirse una reducción adicional de los inhibidores de proteasas. Es necesario realizar un monitoreo adecuado del tratamiento del VIH. Se pueden esperar efectos análogos con otros inhibidores de proteasas.

Otros medicamentos antirretrovirales. Debido a la falta de datos, no es posible ofrecer recomendaciones específicas sobre otros agentes antirretrovirales. Debido a la marcada hepatotoxicidad de la nevirapina, que podría aumentar la toxicidad hepática del bosentán, esta combinación no se recomienda.

Anticonceptivos hormonales. La administración concomitante de bosentán a dosis de 125 mg dos veces al día durante 7 días con una dosis única de anticonceptivo oral que contiene noristerona 1 mg + etinilestradiol 35 mcg provocó una reducción del 14 % y 31 % en el AUC de noristerona y etinilestradiol, respectivamente. Sin embargo, la reducción de protección en pacientes individuales fue del 56 % y 66 %, respectivamente. Por lo tanto, el uso exclusivo de anticonceptivos hormonales, independientemente de la vía de administración (oral, inyectable, transdérmica o implantable), no se considera un método anticonceptivo fiable.

Warfarina. La administración concomitante de warfarina con bosentán a dosis de 500 mg dos veces al día durante 6 días redujo la concentración plasmática de S-warfarina (substrato de CYP2C9) y R-warfarina (substrato de CYP3A4) en un 29 % y 38 %, respectivamente. La experiencia clínica sobre la administración concomitante de bosentán con warfarina en pacientes con HAP no ha mostrado cambios clínicamente significativos respecto a la razón internacional normalizada (INR) o la dosis de warfarina (nivel basal comparado con el final de los estudios clínicos). Además, la frecuencia de ajustes de dosis de warfarina durante los estudios, debido a cambios en el INR o efectos adversos, fue similar en pacientes que recibieron bosentán o placebo. No se requiere ajuste de dosis de warfarina ni de anticoagulantes orales similares al inicio del tratamiento con bosentán, pero se debe realizar monitoreo del INR, especialmente al comienzo del tratamiento con bosentán y durante el período de titulación.

Simvastatina. La administración concomitante con bosentán a dosis de 125 mg dos veces al día durante 5 días reduce la concentración plasmática de simvastatina (substrato de CYP3A4) y de su metabolito activo ácido beta-hidroxibutírico en un 34 % y 46 %, respectivamente. La concentración plasmática de bosentán no se vio afectada por la administración concomitante con simvastatina. Se debe considerar el monitoreo del nivel de colesterol y realizar ajustes posteriores de la dosis.

Ketoconazol. La administración concomitante de bosentán a dosis de 62,5 mg dos veces al día con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, aumenta la concentración plasmática de bosentán aproximadamente en un 2 veces. No se requiere ajuste de dosis de bosentán y no se ha demostrado en estudios clínicos que sea necesario, aunque se espera un aumento análogo en la concentración plasmática de bosentán con otros inhibidores potentes de CYP3A4 (itraconazol, ritonavir). Sin embargo, cuando se combina con un inhibidor de CYP3A4, los pacientes con metabolismo deficiente de CYP2C9 están expuestos a un mayor riesgo de aumento de la concentración plasmática de bosentán, lo que podría provocar reacciones adversas potencialmente peligrosas.

Epoprostenol. Datos limitados procedentes del estudio (AC-052-356 [BREATHE-3]), en el que 10 niños recibieron combinación de bosentán y epoprostenol, indican que tras la administración de una o varias dosis, los valores de Cmax y la relación AUC desde el momento de la administración hasta la última concentración cuantificable de bosentán fueron similares en pacientes con o sin infusión continua de epoprostenol.

Sildenafil. La administración concomitante de bosentán a dosis de 125 mg dos veces al día (estado estacionario) con sildenafil a dosis de 80 mg tres veces al día (estado estacionario) durante 6 días en voluntarios sanos provocó una reducción del 63 % en la relación AUC desde el momento de la administración hasta la última concentración cuantificable de sildenafil y un aumento del 50 % en la relación AUC desde el momento de la administración hasta la última concentración cuantificable de bosentán. Por lo tanto, esta combinación debe usarse con precaución.

Tadalafilo. Bosentán (125 mg dos veces al día) redujo la exposición sistémica de tadalafilo (40 mg una vez al día) en un 42 % y la Cmax en un 27 % tras varias dosis administradas conjuntamente. Tadalafilo no tuvo efecto sobre la exposición (AUC y Cmax) de bosentán ni de sus metabolitos.

Digoxina. Tras la administración concomitante durante 7 días de bosentán a dosis de 500 mg dos veces al día con digoxina, el AUC, Cmax y Cmin se redujeron en un 12 %, 9 % y 23 %, respectivamente. El mecanismo de esta interacción podría ser la inducción de la glucoproteína P. Esta interacción no tiene relevancia clínica.

Pacientes pediátricos

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Características de uso

No se ha establecido la eficacia de bosentano en pacientes con HAP grave. Debe considerarse el paso a la terapia recomendada para la etapa grave de la enfermedad (por ejemplo, epoprostenol), si el estado clínico del paciente empeora (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

No se ha determinado la relación beneficio-riesgo del uso de bosentano en pacientes con HAP de clase funcional I según la clasificación funcional de la OMS.

El tratamiento con bosentano debe iniciarse únicamente cuando la presión arterial sistólica sistólica general sea superior a 85 mmHg.

No se ha demostrado un efecto positivo de bosentano sobre la cicatrización de úlceras digitales ya existentes.

Función hepática

El aumento de los niveles de las transaminasas hepáticas (AST y/o ALT) asociado con bosentano es dependiente de la dosis. Los cambios en los niveles de enzimas hepáticos generalmente ocurren durante las primeras 26 semanas de tratamiento, pero también pueden presentarse más tarde (véase la sección «Reacciones adversas»). Este aumento en los niveles de enzimas hepáticos puede estar parcialmente relacionado con la inhibición competitiva de la excreción de sales biliares desde los hepatocitos, aunque probablemente también estén implicados otros mecanismos aún no completamente esclarecidos en el desarrollo de alteraciones de la función hepática. Tampoco puede descartarse la posibilidad de acumulación de bosentano en los hepatocitos, lo que podría provocar citólisis con posible daño hepático grave, o la existencia de un mecanismo inmunológico. El riesgo de alteración de la función hepática también podría aumentar con la administración concomitante de medicamentos que sean inhibidores de la bomba de exportación de sales biliares, como la rifampicina, la glibenclamida y la ciclosporina A (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), aunque los datos al respecto son limitados.

Se debe determinar el nivel de aminotransferasas hepáticas antes de iniciar el tratamiento y posteriormente cada mes durante todo el período de uso del medicamento. Además, se debe determinar el nivel de aminotransferasas hepáticas a las 2 semanas después de cualquier aumento de la dosis del fármaco. Recomendaciones en caso de aumento de ALT/AST Nivel de ALT/AST Recomendaciones para el tratamiento y monitoreo > 3 y ≤ 5 × LSN El resultado debe confirmarse mediante una nueva prueba para determinar las enzimas hepáticas. Si se confirma, se debe tomar una decisión individual sobre si continuar el tratamiento con el fármaco (posiblemente con una dosis más baja) o interrumpir su uso (véase la sección «Vía de administración y dosis»). El monitoreo del nivel de aminotransferasas debe continuar al menos cada 2 semanas. Si el nivel de aminotransferasas regresa al valor previo al tratamiento, se debe considerar la posibilidad de continuar o reanudar el tratamiento con el fármaco según las condiciones descritas más adelante. > 5 y ≤ 8 × LSN El resultado debe confirmarse mediante una nueva prueba para determinar las enzimas hepáticas; si se confirma, se debe interrumpir el uso del medicamento y realizar monitoreo del nivel de aminotransferasas al menos cada 2 semanas. Si el nivel de aminotransferasas regresa al valor previo al tratamiento, se debe considerar la posibilidad de reanudar el tratamiento con el fármaco según las condiciones descritas más adelante. > 8 × LSN El tratamiento con el fármaco debe interrumpirse sin considerar la posibilidad de reanudarlo. En caso de aparición de síntomas clínicos asociados con daño hepático, es decir: náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia, somnolencia patológica o fatiga excesiva, síntomas similares a los de la gripe (artralgia, mialgia, fiebre), el tratamiento con el fármaco debe interrumpirse sin considerar la posibilidad de reanudarlo. Reanudación del tratamiento con el fármaco La reanudación del tratamiento con el fármaco solo debe considerarse si el beneficio esperado del tratamiento supera el riesgo potencial y si el nivel de aminotransferasas hepáticas se encuentra dentro de los límites previos al tratamiento. Se recomienda la consulta con un hepatólogo. La reanudación del tratamiento debe realizarse de acuerdo con las instrucciones indicadas en la sección «Vía de administración y dosis». Se debe realizar un control del nivel de aminotransferasas a los 3 días después de reanudar el tratamiento con el fármaco, luego a las 2 semanas siguientes y posteriormente según las recomendaciones indicadas anteriormente.

VLM = límite superior normal

Concentración de hemoglobina

Se ha observado un efecto dependiente de la dosis del bosentán sobre la disminución del nivel de concentración de hemoglobina en sangre total. En estudios controlados con placebo relacionados con la administración de bosentán, la reducción del nivel de hemoglobina no fue progresiva, estabilizándose la hemoglobina tras las primeras 4-12 semanas de tratamiento. Se recomienda controlar este parámetro mensualmente antes del inicio del tratamiento durante los primeros 4 meses y posteriormente cada 3 meses. Si se observa una disminución clínicamente significativa de la hemoglobina, se debe realizar una evaluación adicional del paciente para determinar la causa y la necesidad de un tratamiento específico. Durante el período de poscomercialización se han notificado casos de anemia que requirieron transfusión de eritrocitos.

Mujeres en edad fértil

Dado que el bosentán puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales, considerando el riesgo de empeoramiento de la HAP asociado al embarazo, así como los efectos teratogénicos observados en animales:

• no se debe iniciar el tratamiento con bosentán en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos fiables y si no se ha confirmado negatividad en la prueba de embarazo antes del inicio del tratamiento;
• los anticonceptivos hormonales no pueden considerarse el único método anticonceptivo durante el tratamiento con bosentán;
• se recomienda realizar pruebas mensuales de embarazo durante el tratamiento con el fin de detectar precozmente un embarazo.

Enfermedad venooclusiva pulmonar

En pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar se han notificado casos de edema pulmonar durante la administración concomitante de vasodilatadores (principalmente prostaciclinas). Debe considerarse la posibilidad de una enfermedad asociada obliterante ante la aparición de signos de edema pulmonar durante el tratamiento con bosentán en pacientes con HAP. Se han descrito casos raros de edema pulmonar en pacientes que previamente habían recibido bosentán y que tenían un diagnóstico sospechoso de enfermedad venooclusiva pulmonar.

HAP en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda concomitante

No se ha realizado ningún estudio específico en pacientes con HAP y disfunción ventricular izquierda concomitante. Sin embargo, 1611 pacientes (804 de ellos recibieron bosentán y 807 placebo) con insuficiencia cardíaca crónica grave (ICC) fueron tratados durante un promedio de 1,5 años en un estudio controlado con placebo (estudio AC-052-301/302 [INCLUSIONES 1 y 2]). Este estudio mostró un aumento en el número de hospitalizaciones por ICC durante las primeras 4-8 semanas de tratamiento con bosentán, lo que podría deberse a la retención de líquidos. En este estudio, la retención de líquidos se asoció con un aumento inicial del peso corporal, disminución de la concentración de hemoglobina y mayor incidencia de edema de piernas. Al final del estudio no se observaron diferencias en cuanto a hospitalizaciones totales debidas a insuficiencia cardíaca ni en mortalidad entre los pacientes que recibieron bosentán y los que recibieron placebo. Se recomienda evaluar a los pacientes en busca de signos de retención de líquidos (por ejemplo, aumento de peso corporal), especialmente si padecen disfunción sistólica grave concomitante. Si se detectan estos signos, se recomienda iniciar tratamiento con diuréticos o aumentar la dosis de los diuréticos existentes. Antes de iniciar el tratamiento con bosentán, debe considerarse el uso de diuréticos en pacientes con signos de retención de líquidos.

HAP asociada a infección por VIH

Existe una experiencia clínica limitada en el estudio del uso de bosentán en pacientes con HAP asociada a infección por VIH que reciben medicamentos antirretrovirales. Los estudios de interacción entre bosentán y lopinavir+ritonavir en voluntarios sanos mostraron un aumento en la concentración plasmática del bosentán, con niveles máximos durante los primeros 4 días de tratamiento. Al prescribir bosentán a pacientes que reciben inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir, debe controlarse cuidadosamente la tolerabilidad del bosentán, especialmente al inicio de la fase de iniciación, considerando el riesgo de hipotensión arterial, así como realizar controles de la función hepática. No puede descartarse un mayor riesgo prolongado de toxicidad hepática y reacciones adversas hematológicas al usar bosentán en combinación con medicamentos antirretrovirales. Es necesario realizar un seguimiento en pacientes con infección por VIH, ya que la interacción entre los medicamentos para su tratamiento y el bosentán puede inducir un efecto del bosentán sobre el CYP450, lo que podría afectar la eficacia de la terapia antirretroviral.

HAP secundaria a enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

La seguridad y tolerabilidad del bosentán se evaluaron en un estudio exploratorio, no controlado, de 12 semanas en pacientes con HAP secundaria a EPOC grave (estadio III según la clasificación GOLD). Se observó un aumento de la ventilación minuto y una disminución de la saturación de oxígeno. El efecto adverso más frecuente fue disnea, que desapareció tras la interrupción del tratamiento con bosentán.

Uso con otros medicamentos

La administración concomitante de bosentán con ciclosporina A está contraindicada. No se recomienda la administración concomitante de bosentán con glimepirida, fluconazol y rifampicina (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Debe evitarse la administración concomitante de bosentán con un inhibidor del CYP3A4 y un inhibidor del CYP2C9.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Los estudios realizados en animales indican toxicidad reproductiva (teratogénica, embriotóxica; ver sección «Farmacocinética. Datos de estudios preclínicos de seguridad»). No existen datos fiables sobre el uso de bosentán durante el embarazo. El riesgo potencial en humanos aún no se ha establecido. El bosentán está contraindicado durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

Uso en mujeres en edad fértil

Antes de iniciar el tratamiento con bosentán en mujeres en edad fértil, debe confirmarse la ausencia de embarazo, proporcionar recomendaciones adecuadas sobre métodos anticonceptivos fiables y comenzar el uso de un método anticonceptivo fiable. Los médicos que prescriben el medicamento y las pacientes que lo reciben deben saber que, debido a posibles interacciones farmacocinéticas, el bosentán puede provocar la ineficacia de los anticonceptivos hormonales (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»). Por tanto, las mujeres en edad fértil no deben utilizar anticonceptivos hormonales (orales, inyectables, en forma de implante o transdérmicos) como único método anticonceptivo, sino que deben usar un método anticonceptivo adicional o alternativo fiable. Ante cualquier duda sobre el uso individualizado de anticonceptivos para cada paciente, se recomienda consultar con un ginecólogo. Debido al riesgo de ineficacia de la anticoncepción hormonal durante el tratamiento con bosentán, así como al riesgo de empeoramiento grave de la HAP durante el embarazo, se recomienda realizar pruebas mensuales de embarazo durante el tratamiento con bosentán para asegurar una detección precoz del embarazo.

Lactancia

Un caso descrito reporta la presencia de bosentán en leche materna en concentraciones bajas. No hay información suficiente sobre el efecto del bosentán en lactantes alimentados con leche materna. No puede descartarse el riesgo para el lactante. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con bosentán.

Fertilidad

Los estudios en animales han demostrado efectos testiculares. En un estudio sobre el efecto del bosentán en la función testicular en pacientes varones con HAP, se observó una concentración espermática reducida en 6 de 24 pacientes (25 %) en comparación con los niveles iniciales, al menos un 50 % después de 6 meses de tratamiento con bosentán. Basándose en estos hallazgos y en datos preclínicos, no puede descartarse que el bosentán pueda tener un efecto negativo sobre la espermatogénesis en hombres. En niños varones no puede descartarse un efecto a largo plazo sobre la fertilidad tras el tratamiento con bosentán.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios específicos para evaluar el efecto directo del bosentán sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, la administración de bosentán puede provocar hipotensión arterial con síntomas como mareo o síncope, lo que podría afectar la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.

Vía de administración y dosis

Vía de administración

Las tabletas deben tomarse por vía oral por la mañana y por la noche, independientemente de la ingestión de alimentos, con agua.

Dosificación

HPA

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado únicamente por un médico con experiencia en el tratamiento de la HPA.

Adultos

En pacientes adultos, el tratamiento con bosentán debe iniciarse con una dosis de 62,5 mg (utilizar los medicamentos de bosentán en la dosificación adecuada) dos veces al día durante 4 semanas, tras lo cual la dosis debe aumentarse a la dosis de mantenimiento de 125 mg dos veces al día. Las mismas recomendaciones pueden aplicarse al reiniciar el tratamiento con bosentán tras una interrupción del mismo.

Medidas ante empeoramiento clínico de la HPA

Si se produce un empeoramiento clínico (por ejemplo, una reducción en la prueba de caminar de 6 minutos de al menos un 10 % en comparación con resultados previos), a pesar del tratamiento con bosentán durante al menos 8 semanas (con la dosis objetivo durante al menos 4 semanas), deben considerarse métodos alternativos de tratamiento. Sin embargo, algunos pacientes que no muestran respuesta tras 8 semanas de tratamiento con bosentán pueden responder favorablemente tras un tratamiento adicional de 4 a 8 semanas.

Ante un empeoramiento clínico tardío, a pesar del tratamiento con bosentán (tras varios meses de tratamiento), debe realizarse una nueva evaluación del tratamiento. Algunos pacientes no responden adecuadamente a la dosis de 125 mg de bosentán dos veces al día, pero pueden mejorar ligeramente su capacidad de ejercicio al aumentar la dosis a 250 mg dos veces al día. Debe realizarse una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo de este uso del medicamento, teniendo en cuenta que la dosis influye en la hepatotoxicidad.

Interrupción del tratamiento

La experiencia con la interrupción brusca del bosentán en pacientes con HPA es limitada. No se han observado signos de efecto rebote agudo. Sin embargo, para evitar un posible empeoramiento clínico perjudicial debido al potencial efecto rebote, la dosis debe reducirse progresivamente (reducir la dosis a la mitad durante un período de 3 a 7 días). Se recomienda realizar un monitoreo intensivo durante el período de suspensión.

La interrupción del bosentán debe realizarse de forma gradual, al mismo tiempo que se inicia una terapia alternativa.

Esclerosis sistémica con úlceras progresivas en las extremidades (dedos de manos y pies)

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado únicamente por un médico con experiencia en el tratamiento de la esclerosis sistémica.

Adultos

El tratamiento con bosentán debe iniciarse con una dosis de 62,5 mg (utilizar los medicamentos de bosentán en la dosificación adecuada) dos veces al día durante 4 semanas, tras lo cual la dosis debe aumentarse a la dosis de mantenimiento de 125 mg dos veces al día. Las mismas recomendaciones pueden aplicarse al reiniciar el tratamiento con bosentán tras una interrupción del mismo.

La experiencia clínica controlada con estos síntomas está limitada a 6 meses.

Debe evaluarse continuamente la respuesta del paciente al tratamiento y la necesidad de continuar la terapia, realizando una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo del uso del medicamento, considerando el impacto de la dosis sobre la hepatotoxicidad.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con alteración de la función hepática

El uso de bosentán está contraindicado en pacientes con disfunción hepática de moderada a grave. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Clase A según la clasificación de Child-Pugh).

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes sometidos a diálisis.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más.

Niños

Hipertensión arterial pulmonar

Los datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos indican que la concentración plasmática de bosentán en niños con hipertensión arterial pulmonar de 1 a 15 años de edad fue, en promedio, más baja que en adultos, y no aumentó con dosis superiores a 2 mg/kg de peso corporal ni con un aumento en la frecuencia de administración de dos a tres veces al día (véase la sección «Farmacocinética»). Se considera que aumentar la dosis o la frecuencia de administración no proporcionará un beneficio clínico adicional.

Dado los resultados del estudio farmacocinético en niños a partir de 1 año de edad, la dosis recomendada inicial y de mantenimiento es de 2 mg/kg por la mañana y por la noche.

En recién nacidos con hipertensión arterial pulmonar persistente, no se ha observado beneficio adicional del bosentán frente al tratamiento estándar. No pueden darse recomendaciones sobre la dosificación (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»).

Esclerosis sistémica con úlceras activas en los dedos

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del medicamento en pacientes menores de 18 años. No hay datos farmacocinéticos disponibles para el bosentán en niños pequeños.

Sobredosis

Se ha administrado bosentán en dosis únicas de hasta 2400 mg a voluntarios sanos y hasta 2000 mg/día durante 2 meses a pacientes con enfermedades distintas de la hipertensión pulmonar. La reacción adversa más frecuente fue cefalea de intensidad leve a moderada.

Una sobredosis grave puede provocar hipotensión arterial marcada, lo que requiere soporte activo del sistema cardiovascular. Durante el período poscomercialización, se ha notificado una sobredosis de 10000 mg de bosentán en un adolescente varón. Los síntomas registrados fueron: náuseas, vómitos, mareo, sudoración excesiva y visión borrosa. El paciente se recuperó completamente en 24 horas con soporte de la presión arterial. El bosentán no se elimina mediante diálisis.

Reacciones adversas

En estudios realizados con diferentes indicaciones terapéuticas, un total de 2486 pacientes recibieron bosentán en dosis diarias comprendidas entre 100 mg y 2000 mg, y 1838 pacientes recibieron placebo. La duración media del tratamiento fue de 45 semanas. Las reacciones adversas se produjeron al menos en el 1 % de los pacientes que tomaron bosentán, con una frecuencia al menos 0,5 % mayor que en el grupo placebo. Las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea (11,5 %), edema/retención de líquidos (13,2 %), alteraciones en las pruebas de función hepática (10,9 %) y anemia/disminución de hemoglobina (9,9 %).

El tratamiento con bosentán se asoció con un aumento dependiente de la dosis en las aminotransferasas hepáticas y una disminución en la concentración de hemoglobina.

Las reacciones adversas observadas en los estudios y tras la interrupción del tratamiento con bosentán se indican según la siguiente clasificación por frecuencia de aparición: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 y < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000 y < 1/100); raras (> 1/10000 y < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. No existen diferencias clínicamente relevantes entre las reacciones adversas del conjunto total de datos y las indicaciones aprobadas.

Sistema-organo-clase	Frecuencia	Reacciones adversas
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	frecuente	anemia, disminución del nivel de hemoglobina (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»)
	frecuencia desconocida	anemia o disminución del nivel de hemoglobina que requiere transfusión de concentrado de eritrocitos1
	infrecuente	trombocitopenia1, neutropenia, leucopenia1
Trastornos del sistema inmune	frecuente	reacciones de hipersensibilidad (incluyendo dermatitis, prurito y erupción cutánea)2
	raro	anafilaxia y/o angioedema1
Trastornos del sistema nervioso	muy frecuente	dolor de cabeza3
	frecuente	síncope1,4
Trastornos oculares	frecuencia desconocida	visión borrosa1
Trastornos cardíacos	frecuente	palpitaciones1,4
Trastornos vasculares	frecuente	hiperemia, hipotensión arterial1,4
Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino	frecuente	congestión nasal1
Trastornos gastrointestinales	frecuente	enfermedad por reflujo gastroesofágico, diarrea
Trastornos hepáticos y biliares	muy frecuente	alteraciones de los resultados de las pruebas funcionales hepáticas (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»)
	infrecuente	aumento de los niveles de aminotransferasas, asociado con hepatitis (incluyendo posible exacerbación de una hepatitis de base) y/o ictericia1 (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»)
	raro	cirrosis hepática, insuficiencia hepática1
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	frecuente	eritema
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	muy frecuente	edema, retención de líquidos en el organismo5

1 Los datos se obtuvieron tras la finalización del tratamiento con el medicamento; la frecuencia se basa en la modelización estadística de los datos de ensayos clínicos controlados con placebo.

2 Las reacciones de hipersensibilidad se registraron en el 9,9 % de los pacientes que recibieron bosentan y en el 9,1 % de los pacientes que recibieron placebo.

3 El dolor de cabeza fue notificado por el 11,5 % de los pacientes que recibieron bosentan y por el 9,8 % de los pacientes que recibieron placebo.

4 Estos tipos de reacciones también pueden estar relacionados con la enfermedad subyacente.

5 La hinchazón o retención de líquidos fue notificada por el 13,2 % de los pacientes que recibieron bosentan y por el 10,9 % de los pacientes que recibieron placebo.

Durante el período de poscomercialización se han notificado casos aislados de cirrosis hepática de causa desconocida tras un tratamiento prolongado con bosentan en pacientes con múltiples enfermedades concomitantes y tratamiento con medicamentos. También se han notificado casos raros de insuficiencia hepática. Por lo tanto, es imprescindible seguir estrictamente el calendario mensual de monitoreo de la función hepática durante el tratamiento con bosentan.

Edad pediátrica

Estudios clínicos no controlados en pacientes pediátricos

Los resultados del estudio de seguridad del medicamento en el primer estudio no controlado realizado en niños con tabletas recubiertas con película (BREATHE 3: 19 niños, edad media de 10 años [rango 3-15 años], sin control con placebo, administración de bosentan a una dosis de 2 mg/kg dos veces al día, duración del tratamiento de 12 semanas) fueron similares a los observados en los estudios principales en adultos con HAP. Durante el estudio BREATHE 3, las reacciones adversas más frecuentes fueron hiperemia (21 %), dolor de cabeza y alteraciones de la función hepática (indicador bioquímico) (cada una en el 16 %).

Un análisis combinado de estudios pediátricos no controlados con bosentan 32 mg en forma de comprimido masticable (FUTURE 1/2, FUTURE 3/continuación) incluyó un total de 100 niños que recibieron bosentan en dosis de 2 mg/kg dos veces al día, 2 mg/kg tres veces al día o 4 mg/kg dos veces al día. Al inicio del estudio, 6 pacientes tenían entre 3 meses y 1 año de edad, 15 niños tenían entre 1 y 2 años y 79 tenían entre 2 y 12 años. La duración media del tratamiento fue de 71,8 semanas (0,4-258 semanas).

Los resultados del estudio de seguridad en este análisis combinado de estudios pediátricos no controlados fueron similares a los observados en los estudios principales en adultos con HAP, excepto por las infecciones, que son más comunes en niños que en adultos (69,0 % frente a 41,3 %). Esta diferencia en la frecuencia de infecciones puede deberse parcialmente a la mayor duración media del tratamiento en niños (mediana: 71,8 semanas) en comparación con los adultos (media: 17,4 semanas). Las reacciones adversas más frecuentes fueron infecciones de las vías respiratorias superiores (25 %), hipertensión pulmonar (arterial) (20 %), rinofaringitis (17 %), fiebre (15 %), vómitos (13 %), bronquitis (10 %), dolor abdominal (10 %) y diarrea (10 %). No se observaron diferencias significativas en la frecuencia de eventos adversos entre pacientes mayores y menores de 2 años, aunque esta conclusión se basa únicamente en un estudio con 21 niños menores de 2 años, incluidos 6 pacientes con edades entre 3 meses y 1 año. Las reacciones adversas de anomalías hepáticas y anemia (disminución de hemoglobina) se notificaron en el 9 % y el 5 % de los pacientes, respectivamente.

En un estudio aleatorizado y controlado con placebo realizado en pacientes con hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (FUTURE4), un total de 13 recién nacidos recibieron bosentan dispersable a una dosis de 2 mg/kg dos veces al día (8 pacientes recibieron placebo). La duración media del tratamiento con bosentan y placebo fue de 4,5 días (rango: 0,5-10,0 días) y 4,0 días (rango: 2,5-6,5 días), respectivamente. Las reacciones adversas más frecuentes con bosentan y placebo fueron anemia (disminución de hemoglobina) (7 y 2 pacientes), edema generalizado (3 y 0 pacientes) y vómitos (2 y 0 pacientes), respectivamente.

Alteraciones de los parámetros de laboratorio

Alteraciones en las pruebas hepáticas

En el programa clínico, el aumento dosis-dependiente de las transaminasas hepáticas generalmente ocurrió durante las primeras 26 semanas de tratamiento, desarrollándose progresivamente y siendo mayormente asintomático. Tras la finalización del tratamiento, se han notificado casos raros de cirrosis hepática e insuficiencia hepática.

El mecanismo de este efecto adverso no ha sido identificado. Estos aumentos pueden remitir espontáneamente continuando el tratamiento con la dosis de mantenimiento de bosentan o tras reducir la dosis, pero puede ser necesario interrumpir o suspender el tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso»).

En 20 estudios integrados controlados con placebo, el aumento de las transaminasas hepáticas > 3 veces el LSN (límite superior normal) se observó en el 11,2 % de los pacientes tratados con bosentan, en comparación con el 2,4 % de los pacientes que recibieron placebo. Los aumentos hasta 8 veces el LSN se observaron en el 3,6 % de los pacientes tratados con bosentan y en el 0,4 % de los pacientes que recibieron placebo. El aumento de las transaminasas hepáticas se asoció con un aumento de bilirrubina (> 2 veces el LSN) sin signos de obstrucción biliar en el 0,2 % (5 pacientes) que recibieron bosentan y en el 0,3 % (6 pacientes) que recibieron placebo.

En el análisis combinado de 100 pacientes con HAP de los estudios pediátricos no controlados FUTURE 1/2 y FUTURE 3/continuación, el aumento de las transaminasas hepáticas > 3 veces el LSN se observó en el 2 % de los pacientes.

En el estudio FUTURE 4, que incluyó a 13 recién nacidos con HAP persistente que recibieron bosentan a una dosis de 2 mg/kg dos veces al día durante menos de 10 días (rango: 0,5-10,0 días), no hubo casos de transaminasas hepáticas > 3 veces el LSN durante el tratamiento, pero se notificó 1 caso de hepatitis 3 días después de finalizar el tratamiento con bosentan.

Hemoglobina

En estudios controlados con placebo en adultos, se notificó una disminución de la concentración de hemoglobina por debajo de 10 g/dl en comparación con los valores iniciales en el 8,0 % de los pacientes que tomaron bosentan y en el 3,9 % de los pacientes que tomaron placebo.

En el análisis combinado de 100 niños con HAP de los estudios pediátricos no controlados FUTURE 1/2 y FUTURE 3/continuación, se notificó una disminución de la concentración de hemoglobina desde el nivel basal hasta niveles inferiores a 10 g/dl en el 10,0 % de los pacientes.

En el estudio FUTURE 4, en 6 de 13 recién nacidos con HAP persistente se observó una disminución del nivel de hemoglobina dentro del rango de referencia basal por debajo del límite inferior normal durante el tratamiento.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace:

https://aisf.dec.gov.ua

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación

Blíster Alu-Alu: el medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Blíster PVC/PE/PVDC-Alu: conservar a una temperatura no superior a 30 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase

14 comprimidos recubiertos con película por blíster, 4 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titular del registro

Accord Healthcare B.V. / Accord Healthcare B.V.

Las consultas sobre problemas de calidad del medicamento, cuestiones relacionadas con la seguridad de su uso, uso inadecuado o publicidad, se aceptan las 24 horas del día (24/7) al teléfono: +380993100335 o por correo electrónico a: [email protected]

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