Bosentan Accord 125 mg tabletki powlekane błonkowo

ULOTKA DO ŁĄCZNEGO ZASTOSOWANIA LEKU Bosentan Accord 125 mg tabletki powlekane błonkowo (Bosentan Accord 125 mg film-coated tablet)

Skład:

substancja czynna: bosentan;

1 tabletka powlekana błonkowo zawiera bosentanu (w postaci monohydratu) 125 mg;

substancje pomocnicze: skrobię kukurydzianą, skrobię prażelatynizowaną (kukurydzianą), sodową skrobię glikolian (typ A), povidon K-90, stearyna magnezu;

powłoka błonkowa Opadry 03K520012 żółta, zawierająca m.in.: hipromeloza 6cP (E 464); dwutlenek tytanu (E 171); triacetyt, talk (E553b), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), wodę oczyszczoną.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane błonkowo.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie owalnym, dwuwypukłe, powleczone powłoką błonkową, około 11,00 mm długości, 5,00 mm szerokości, jasnego pomarańczowego koloru, z tłoczeniem IB2 po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki przeciwhypertensyjne stosowane w leczeniu tętniczej hipertensji płucnej. Bosentan.

Kod ATC C02K X01.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Bosentan – antagonist receptora podwójnego endoteliny, strukturalnie zbliżony do receptora endoteliny A i B (ETA i ETB). Bosentan zmniejsza opór naczyń płucnych i ogólnoustrojowy, co prowadzi do zwiększenia frakcji wyrzutowej serca bez zwiększania częstości skurczów serca.

Neurohormon endotelina-1 (ET-1) jest jednym z najpotężniejszych wazokonstryktorów, wykazuje zdolność indukowania włóknienia, proliferacji komórkowej, hipertrofii i remodelingu mięśnia sercowego, a także aktywność przeciwzapalną. Te efekty są pośredniczone przez wiązanie się endoteliny z receptorami ETA i ETB, znajdującymi się w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich naczyń. Stężenie ET-1 w tkankach i osoczu krwi wzrasta przy niektórych chorobach układu sercowo-naczyniowego i chorobach tkanki łącznej, w tym w nadciśnieniu płucnym tętniczym (ŁAH), sclerodermii, ostrej i przewlekłej niewydolności serca, niedokrwieniu mięśnia sercowego, nadciśnieniu tętniczym i miażdżycy, co pozwala przypuszczać udział ET-1 w patogenezie i rozwoju tych chorób. W przypadku ŁAH i niewydolności serca, przy braku antagonizmu receptora endoteliny (ET), wzrost stężenia ET-1 silnie koreluje z ciężkością i rokowaniem tych chorób.

Bosentan przeszkadza w wiązaniu się ET-1 i innych peptydów ET z receptorami ETA i ETB, wykazując nieco wyższe powinowactwo do receptorów ETA (Ki wynosi 4,1–43 nM) niż do receptorów ETB (Ki wynosi 38–730 nM). Bosentan specyficznie blokuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami.

Skuteczność

Modele na zwierzętach

U zwierząt z nadciśnieniem płucnym długotrwałe doustne stosowanie bosentanu zmniejszało opór naczyń płucnych i odwracało hipertrofię płucną i hipertrofię prawej komory serca. W modelu zwierzęcym włóknienia płuc bosentan zmniejszał odkładanie się kolagenu w płucach.

Skuteczność u dorosłych pacjentów z ŁAH

Przeprowadzono dwa randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe, placebo-kontrolowane badania z udziałem 32 (badanie AC-052-351) i 213 (badanie AC-052-352 [BREATHE-1]) dorosłych pacjentów z ŁAH III–IV klasy według funkcjonalnej klasyfikacji WHO (pierwotne lub wtórne nadciśnienie płucne, głównie z powodu sclerodermii). Po 4 tygodniach stosowania bosentanu w dawce 62,5 mg 2 razy dziennie, dawki utrzymawcze badane w tych badaniach, wynosiły 125 mg 2 razy dziennie w badaniu AC-052-351 oraz 125 mg 2 razy dziennie i 250 mg 2 razy dziennie w badaniu AC-052-352.

Bosentan zaczęto stosować dodatkowo do aktualnej terapii pacjentów, która obejmowała kombinację leków przeciwwstrząsowych, wazodylatorów (np. blokerów kanałów wapniowych), diuretyków, tlenu i cyfostymuliny, ale nie epoprostynolu. Kontrolę zapewniono dzięki zastosowaniu placebo i aktualnej terapii.

Pierwotnym punktem końcowym w każdym z badań była zmiana dystansu w teście 6-minutowego chodu w 12. tygodniu (w pierwszym badaniu) i w 16. tygodniu – w drugim badaniu. W obu badaniach leczenie bosentanem prowadziło do istotnego zwiększenia tolerancji wysiłku fizycznego. W grupie placebo odnotowano wzrost dystansu chodu w porównaniu do stanu wyjściowego o 76 m (p = 0,02; test t-Studenta) i 44 m (p = 0,0002; test Manna-Whitneya U) od pierwotnego punktu końcowego każdego badania, odpowiednio. Różnice między tymi dwiema grupami (125 mg 2 razy dziennie i 250 mg 2 razy dziennie) nie były statystycznie istotne, ale istnieje tendencja do poprawy tolerancji wysiłku fizycznego w grupie pacjentów otrzymujących bosentan w dawce 250 mg 2 razy dziennie.

Poprawa tolerancji wysiłku fizycznego (dystansu chodu) była widoczna już po 4 tygodniach leczenia, wyraźnie widoczna po 8 tygodniach i utrzymywała się przez okres 28 tygodni podwójnie ślepego leczenia w wybranej grupie pacjentów.

W retrospektywnej analizie odpowiedzi opartej na zmianie czasu chodu (według funkcjonalnej klasyfikacji WHO) i duszności u 95 pacjentów, którzy losowo przyjmowali bosentan 125 mg 2 razy dziennie w badaniach kontrolowanych placebo, stwierdzono, że w 8. tygodniu stan 66 pacjentów poprawił się, u 22 był stabilny, a u 7 pogorszył się. Spośród 22 pacjentów, u których stan był stabilny w 8. tygodniu, u 6 stan poprawił się w 12.–16. tygodniu, a u 4 pogorszył się w porównaniu do stanu wyjściowego. U 7 pacjentów, u których stan pogorszył się w 8. tygodniu, u 3 stan poprawił się w 12.–16. tygodniu, a u 4 pogorszył się w porównaniu do stanu wyjściowego.

Zanotowano, że u pacjentów z ŁAH stosowanie bosentanu wiązało się ze wzrostem indeksu sercowego i istotnym zmniejszeniem ciśnienia w tętnicy płucnej, oporu naczyń płucnych (ŁNO) oraz średniego ciśnienia w prawym przedsionku.

Podczas stosowania bosentanu obserwowano zmniejszenie objawów ŁAH. Pomiar duszności podczas chodu wykazał poprawę u pacjentów przyjmujących bosentan. Leczenie lekiem prowadziło do poprawy stanu według funkcjonalnej klasyfikacji WHO u 42,4% pacjentów (placebo – 30,4%). Ogólna zmiana klasy według funkcjonalnej klasyfikacji WHO w trakcie obu badań była istotnie lepsza u pacjentów przyjmujących bosentan w porównaniu do placebo. Podczas leczenia bosentanem obserwowano istotne spowolnienie postępu klinicznego pogorszenia stanu w porównaniu do placebo po 28 tygodniach.

W randomizowanym, podwójnie ślepych, wieloośrodkowym, placebo-kontrolowanym badaniu (AC-052-364 [EARLY]) pacjenci z ŁAH, należący do II klasy według funkcjonalnej klasyfikacji WHO (średnia wartość początkowa – 6 minut na dystansie chodu 435 m), przyjmowali bosentan w dawce 62,5 mg 2 razy dziennie przez 4 tygodnie, a następnie w dawce 125 mg 2 razy dziennie lub placebo przez 6 miesięcy.

W badaniu uczestniczyli pacjenci nieleczący się wcześniej nadciśnieniem płucnym (PAH) lub ci, którzy przez dłuższy czas stosowali sildenafil w stałej dawce. Podstawowym punktem końcowym była procentowa zmiana VO2 maksymalnego w porównaniu z wartością wyjściową oraz zmiana od linii bazowej w sześciominutowym teście chodzenia po 6 miesiącach w porównaniu z placebo.

Leczenie bosentanem wiązało się ze zmniejszeniem tempa pogorszenia się klinicznego, definiowanego jako kombinacja postępu objawów, hospitalizacji z powodu PAH i zgonu, w porównaniu z placebo (proporcjonalne zmniejszenie ryzyka o 77 %, 95 % CI 20–94 %, p = 0,0114). Efekt terapeutyczny wynikał z poprawy w składniku postępu objawów. Zanotowano 1 przypadek hospitalizacji z powodu pogorszenia się PAH w grupie stosującej bosentan i 3 przypadki hospitalizacji w grupie placebo. W trakcie 6-miesięcznego podwójnie ślepego badania w każdej grupie zaobserwowano tylko 1 zgon, co uniemożliwia wyciągnięcie wniosków dotyczących przeżycia.

Uzyskano długoterminowe dane od pacjentów leczonych bosentanem w fazie kontrolowanej i/lub przełączonych z placebo na bosentan w niekontrolowanej fazie otwartej badania EARLY. Średnia długość działania leczenia bosentanem wynosiła 3,6 ± 1,8 roku (do 6,1 roku), przy czym 73 % pacjentów stosowało lek przez co najmniej 3 lata, a 62 % – przez co najmniej 4 lata. Pacjenci mogli otrzymywać dodatkowe leczenie PAH, przewidziane otwartym, rozszerzonym badaniem. U większości pacjentów rozpoznano idiopatyczne lub dziedziczne PAH (61 %). Ogółem 78 % pacjentów zakwalifikowano do klasy II wg funkcjonalnej klasyfikacji WHO. Przeżycie według krzywej Kaplana-Meiera wynosiło 90 % i 85 % odpowiednio po 3 i 4 latach od rozpoczęcia leczenia. W tym samym okresie u 88 % i 79 % pacjentów nie odnotowano pogorszenia się PAH (definiowanego jako zgon z dowolnej przyczyny, transplantacja płuc, migotliwa septostomia lub rozpoczęcie leczenia prostanoidami dożylnie lub podskórnie). Względny wpływ wcześniejszego leczenia placebo w fazie podwójnie ślepej oraz innych leków rozpoczynanych w trakcie otwartego, rozszerzonego badania jest nieznany.

W prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu (AC-052-405 [BREATHE-5]) pacjenci z PAH klasy III wg funkcjonalnej klasyfikacji WHO i zespołem Eisenmengera związanym z wrodzoną wadą serca przyjmowali bosentan w dawce 62,5 mg 2 razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie w dawce 125 mg 2 razy na dobę przez kolejne 12 tygodni. Głównym celem było wykazanie, że bosentan nie pogorszy hipoksemii. Po 16 tygodniach średnie nasycenie krwi tlenem wzrosło o 1 % (95 % CI –0,7–2,8 %) w grupie stosującej bosentan w porównaniu z grupą placebo, co wskazuje, że bosentan nie pogarsza hipoksemii. Średni VO2 maksymalny został istotnie zmniejszony w grupie bosentanu (główny efekt zaobserwowano w podgrupie pacjentów z dwukierunkowym przetoką wewnątrzsercową). Po 16 tygodniach średnie skorygowane względem placebo zwiększenie dystansu w sześciominutowym teście chodzenia wyniosło 53 m (p = 0,0079), co odzwierciedla poprawę tolerancji wysiłku fizycznego. 26 pacjentów kontynuowało przyjmowanie bosentanu w fazie 24-tygodniowego otwartego, rozszerzonego badania (AC-052-409) BREATHE-5 (średnia długość leczenia wyniosła 24,4 ± 2 tygodnia), a skuteczność była ogólnie utrzymywana.

Otwarte, rozszerzone, niemiarodajne badanie (AC-052-362 [BREATHE ON-4]) obejmowało 16 pacjentów klasy III wg funkcjonalnej klasyfikacji WHO z PAH związanym z infekcją HIV. Pacjenci otrzymywali bosentan w dawce 62,5 mg 2 razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie w dawce 125 mg 2 razy na dobę przez kolejne 12 tygodni. Po 16 tygodniach przyjmowania leku zaobserwowano istotną poprawę wyjściowej tolerancji wysiłku fizycznego: średnie zwiększenie dystansu w sześciominutowym teście chodzenia wyniosło 91,4 m od wartości wyjściowej 332,6 m (p < 0,001). Nie można wyciągnąć wniosków na temat wpływu bosentanu na skuteczność leków przeciwwirusowych.

Nie istnieje żadne badanie, które wykazało pozytywny wpływ stosowania bosentanu na przeżycie. Jednakże długie okresy przeżycia zaobserwowano u wszystkich pacjentów przyjmujących bosentan w dwóch kluczowych badaniach kontrolowanych placebo (AC-052-351 i AC-052-352) i/lub dwóch niekontrolowanych, otwartych, rozszerzonych badaniach. Średnia długość działania bosentanu wynosiła 1,9 ± 0,7 roku (minimum 0,1 roku, maksimum 3,3 roku) i obserwowano ją u pacjentów przez średnio 2 ± 0,6 roku. U większości pacjentów rozpoznano pierwotne PAH (72 %), zaliczane do klasy III wg funkcjonalnej klasyfikacji WHO (84 %). W tej ogólnej populacji oszacowanie przeżycia według krzywej Kaplana-Meiera wynosiło odpowiednio 93 % i 84 % (1 i 2 lata po rozpoczęciu stosowania bosentanu). Przeżycie było niższe w podgrupie pacjentów z wtórnym PAH związanym ze stwardnieniem układowym. Na oszacowanie mogło wpłynąć rozpoczęcie leczenia epoprostenolem u 43 z 235 pacjentów.

Badanie przeprowadzone wśród dzieci z PAH

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan w postaci tabletek powlekanych błonkowo został oceniony w otwartym, niekontrolowanym badaniu bez kontroli placebo u dzieci w wieku od 3 do 15 lat z PAH. Badanie miało przede wszystkim charakter farmakokinetyczny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjenci cierpieli na pierwotne PAH lub PAH związane z wrodzonymi wadami serca i należeli do klasy II lub III wg funkcjonalnej klasyfikacji WHO przed rozpoczęciem badania. Pacjentów podzielono na 3 grupy według masy ciała, którym podawano bosentan w dawce około 2 mg/kg 2 razy na dobę przez 12 tygodni. Połowie pacjentów w każdej grupie podawano już wcześniejszy epoprostenol dożylnie, a dawka epoprostenolu pozostawała niezmieniona przez cały okres badania.

Średnie zwiększenie indeksu minutowego objętości serca od wartości wyjściowej wyniosło 0,5 l/min/m², średnie zmniejszenie średniego ciśnienia tętniczego w tętnicy płucnej (mPAP) – 8 mmHg, a średnie zmniejszenie oporu naczyń płucnych (PVR) – 389 dyn·s·cm⁻⁵. Poprawa hemodynamiczna od wartości wyjściowej była podobna zarówno u pacjentów dodatkowo otrzymujących epoprostenol, jak i u tych, którzy go nie otrzymywali. Parametry testu tolerancji wysiłku fizycznego w 12. tygodniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi różniły się znacznie i nie były istotne.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 to niekontrolowane badanie bez kontroli placebo, przeprowadzone z tabletkami rozpraszającymi się w jamie ustnej w dawce utrzymującej 4 mg/kg 2 razy na dobę u pacjentów w wieku od 2 do 11 lat. Badanie miało przede wszystkim charakter farmakokinetyczny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Na początku badania pacjenci mieli idiopatyczne lub rodzinne PAH i należeli do klasy II lub III wg funkcjonalnej klasyfikacji WHO. W badaniu FUTURE 1 średnia wartość ekspozycji na leczenie wyniosła 13,1 tygodnia (zakres: 8,4–21,1). Pacjenci kontynuowali przyjmowanie bosentanu w postaci tabletek rozpraszających się w dawce 4 mg/kg 2 razy na dobę w trakcie niekontrolowanej, rozszerzonej fazy badania FUTURE 2, w którym średnia długość leczenia wyniosła 2,3 roku (zakres: 0,2–5 lat). Wartości wyjściowe badania FUTURE 1 obejmowały pacjentów przyjmujących epoprostenol. Pacjenci niedawno rozpoczęli stosowanie specjalnych leków do leczenia PAH w trakcie badania. Pogorszenie się PAH według krzywej Kaplana-Meiera (zgon, transplantacja płuc lub hospitalizacja z powodu pogorszenia się PAH) po 2 latach wyniosło 78,9 %. Przeżycie według krzywej Kaplana-Meiera po 2 latach wyniosło 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

W tym randomizowanym badaniu bez kontroli placebo z zastosowaniem bosentanu w postaci tabletek rozpraszających się w dawce 32 mg, 64 dzieci z ustabilizowanym PAH w wieku od 3 miesięcy do 11 lat zostało randomizowanych do 24-tygodniowego leczenia bosentanem w dawce 2 mg/kg 2 razy na dobę lub 2 mg/kg 3 razy na dobę. Badanie miało przede wszystkim charakter farmakokinetyczny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), dlatego punkty końcowe skuteczności były tylko badane. Etiologia PAH, zgodnie z klasyfikacją Dana Point, obejmowała idiopatyczne i dziedziczne PAH oraz PAH związane z operacją korekcyjną serca i chorobą niedokrwienną serca związaną z przetokami płucno-systemowymi, w tym z zespołem Eisenmengera. Pacjenci należeli do klasy I, II lub III wg funkcjonalnej klasyfikacji WHO przed rozpoczęciem leczenia w trakcie badania. Na początku badania pacjenci otrzymywali leki do leczenia PAH (najczęściej tylko inhibitor PDE-5 [sildenafil] [35,9 %], tylko bosentan [10,9 %] lub kombinację bosentanu, iloprostu i sildenafilu u 10,9 % pacjentów) i kontynuowali leczenie PAH w trakcie badania.

Na początku badania mniej niż połowa włączonych pacjentów stosowała tylko bosentan bez połączenia z innymi lekami do leczenia PAH. 40,6 % pacjentów stosowało bosentan jako monoterapię przez 24 tygodnie badania, bez odczuwania pogorszenia się PAH. Analiza ogólnej liczby ochotników wykazała, że stan większości z nich pozostawał przynajmniej stabilny (tj. bez pogorszenia), biorąc pod uwagę niepediatryczne, specyficzne funkcjonalne oceny klasy WHO (97 % – 2 razy na dobę, 100 % – 3 razy na dobę) i globalną satysfakcję kliniczną (94 % – 2 razy na dobę, 93 % – 3 razy na dobę) przez cały okres leczenia. Ocena przeżycia według krzywej Kaplana-Meiera dla pogorszenia się PAH (zgon, transplantacja płuc lub hospitalizacja z powodu pogorszenia się PAH) w ciągu 24 tygodni wyniosła odpowiednio 96,9 % i 96,7 % w grupach przyjmujących bosentan 2 razy na dobę i 3 razy na dobę. Nie uzyskano żadnych dowodów na przewagę klinicznego efektu dawki 2 mg/kg 3 razy na dobę w porównaniu z 2 mg/kg 2 razy na dobę.

Przeprowadzenie badania u noworodków z trwałym nadciśnieniem płucnym u noworodków (PPHN):

FUTURE 4 (AC-052-391)

Przeprowadzono podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane, randomizowane badanie u noworodków, w tym przedwczesnych (wiek ciążowy 36–42 tygodnie) z PPHN. Pacjenci z suboptymalną odpowiedzią na tlenek azotu do inhalacji (INO), mimo co najmniej 4 godzin ciągłego leczenia, przyjmowali bosentan w postaci tabletek rozpraszających się w dawce 2 mg/kg 2 razy na dobę lub placebo przez sondę nosowo-żołądkową dodatkowo do standardowego leczenia INO do całkowitego odstawienia INO lub do niepowodzenia leczenia (definiowanego jako potrzeba w ekstrakorpowej membranowej oksigenacji [ECMO] lub rozpoczęcie alternatywnego leczenia wazodilatatorowego płucnego) i przez ponad 14 dni.

Średnia wartość trwania leczenia wyniosła 4,5 (zakres: 0,5–10,0) dni w grupie bosentanu i 4,0 (zakres: 2,5–6,5) dni w grupie placebo.

Wyniki nie wskazują na dodatkowe korzyści bosentanu u tej grupy pacjentów.

Średni czas zakończenia działania INO wyniósł 3,7 dni (95 % CI 1,17; 6,95) w grupie bosentanu i 2,9 dni (95 % CI 1,26; 4,23) w grupie placebo (p = 0,34).

Średni czas odstawienia od respiratora wyniósł 10,8 dni (95 % CI 3,21; 12,21 dni) przy stosowaniu bosentanu i 8,6 dni (95 % CI 3,71; 9,66 dni) w grupie placebo (p = 0,24).

U jednego pacjenta z grupy bosentanu zaobserwowano niepowodzenie leczenia (potrzeba ECMO zgodnie z definicją protokołu) na podstawie wzrostu wartości indeksu oksygenacji przez 8 godzin po pierwszej dawce badanego leku. Stan tego pacjenta poprawił się w ciągu 60-dniowego okresu obserwacji.

Kombinacja z epoprostenolem

Kombinację bosentanu i epoprostenolu badano w dwóch badaniach: AC-052-355 (BREATHE-2) i AC-052-356 (BREATHE-3). Badanie AC-052-355 było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem bosentanu w porównaniu z placebo u pacjentów z ciężkim PAH, którzy otrzymywali terapię wspomagającą epoprostenolem. Badanie AC-052-356 było otwartym, bez kontroli placebo, niekontrolowanym badaniem, w którym 10 z 19 pacjentów w wieku dziecięcym otrzymywało terapię kombinowaną bosentanem i epoprostenolem przez 12 tygodni. Profil bezpieczeństwa kombinacji nie różnił się od oczekiwanego dla każdego składnika, a terapia kombinowana była dobrze tolerowana zarówno przez dzieci, jak i dorosłych. Kliniczny efekt stosowania tej kombinacji nie został wykazany.

Stwardnienie układowe z postępującym owrzodzeniem kończyn (palców rąk i stóp)

Przeprowadzono dwa randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe, placebo-kontrolowane badania z udziałem 122 (badanie AC-052-401 [RAPIDS-1]) i 190 (badanie AC-052-331 [RAPIDS-2]) dorosłych pacjentów ze stwardnieniem układowym i owrzodzeniem kończyn (z aktywnym owrzodzeniem palców w wywiadzie w ciągu poprzedniego roku).

W badaniu AC-052-331 zanotowano, że pacjenci cierpieli przynajmniej na jedną niedawno pojawiającą się owrzodzenie palca; 85 % pacjentów cierpiało na trwałe owrzodzenie kończyn na poziomie wyjściowym. Po 4 tygodniach przyjmowania leku bosentan w dawce 62,5 mg 2 razy na dobę badano dawkę utrzymującą 125 mg 2 razy na dobę w obu badaniach. Długość podwójnie ślepego leczenia wyniosła 16 tygodni w badaniu AC-052-401 i 24 tygodnie w badaniu AC-052-331.

Dozwolone było stosowanie terapii tła stwardnienia układowego i owrzodzeń palców, pod warunkiem że pozostawały niezmienione przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie okresu podwójnie ślepego badania.

Liczba nowych owrzodzeń od wartości wyjściowej (początkowej) do wartości końcowej badania była pierwotnym punktem końcowym w obu badaniach. Leczenie bosentanem prowadziło do zmniejszenia liczby nowych owrzodzeń w całym okresie terapii w porównaniu z placebo. W badaniu AC-052-401 w ciągu 16 tygodni podwójnie ślepego leczenia pacjenci w grupie bosentanu mieli średnio 1,4 nowe owrzodzenie w porównaniu z 2,7 nowymi owrzodzeniami w grupie placebo. W badaniu AC-052-331 w ciągu 24 tygodni podwójnie ślepego badania odpowiednie wartości wyniosły 1,9 i 2,7 nowych owrzodzeń palców odpowiednio. W obu badaniach pacjenci przyjmujący bosentan byli mniej skłonni do rozwoju nowych owrzodzeń podczas badania (potrzebowali więcej czasu na pojawienie się każdej kolejnej nowej owrzodzenia), niż ci, którzy przyjmowali placebo. Efekt bosentanu w zmniejszaniu liczby nowych owrzodzeń palców był bardziej wyraźny u pacjentów z wieloma owrzodzeniami.

W obu przypadkach nie zaobserwowano wpływu bosentanu na czas gojenia owrzodzeń palców.

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka bosentanu była badana głównie u zdrowych ochotników. Ograniczone dane u pacjentów wskazują, że ekspozycja na bosentan u dorosłych pacjentów z PAH jest około 2 razy większa niż u zdrowych dorosłych ochotników.

U zdrowych ochotników farmakokinetyka bosentanu zależy od dawki i czasu. Klirens i objętość rozkładu zmniejszają się ze wzrostem dawki dożylnej i z czasem.

Po doustnym przyjęciu ekspozycja systemowa jest proporcjonalna do dawki do 500 mg. Przy przyjmowaniu doustnie w wyższych dawkach wzrost maksymalnej stężenia (Cmax) i pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) bosentanu w stosunku do przyjętej dawki jest nieliniowy i osiągany wolniej.

Wchłanianie

U zdrowych ochotników absolutna biodostępność bosentanu wynosi około 50 % i nie zależy od przyjmowania pokarmu. Cmax osiągane jest w ciągu 3–5 godzin.

Rozkład

Wiązanie bosentanu z białkami osocza krwi, głównie z albuminą, wynosi 98 %. Bosentan nie przenika do erytrocytów.

Objętość rozkładu (około 18 l) określa się po dożylnej dawce 250 mg.

Metabolizm i wydalanie

Po jednorazowym dożylnym podaniu dawki 250 mg klirens wynosi 8,2 l/h, a okres półtrwania (t½) – 5,4 godziny.

Po wielokrotnym dawkowaniu stężenie bosentanu w osoczu stopniowo zmniejsza się do 50–65 % w porównaniu z wartością zaobserwowaną po jednorazowym podaniu dawki. To zmniejszenie jest prawdopodobnie związane z autoindukcją enzymów metabolizujących w wątrobie. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 3–5 dni.

Bosentan wydzielany jest z żółcią, metabolizowany w wątrobie z udziałem izoenzymów CYP CYP2C9 i CYP3A4, mniej niż 3 % podanej doustnie dawki wykrywane jest w moczu.

Bosentan tworzy trzy metabolity, z których tylko jeden jest farmakologicznie aktywny. Ten metabolit wydzielany jest głównie w niezmienionej formie z żółcią. U dorosłych pacjentów ekspozycja na aktywny metabolit jest większa niż u zdrowych dorosłych ochotników. U pacjentów z objawami cholestazy ekspozycja na aktywny metabolit może być zwiększona.

Bosentan jest induktorem CYP2C9 i CYP3A4, prawdopodobnie także CYP2C19 i białka P-glikoproteiny. W badaniach in vitro na kulturach hepatocytów bosentan hamuje eksport soli kwasów żółciowych.

Stwierdzono, że bosentan nie wywiera odpowiedniego działania hamującego na izoenzymy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Zatem mało prawdopodobne jest, że bosentan zwiększy stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Na podstawie badań nie oczekuje się, że farmakokinetyka bosentanu zależy od płci, masy ciała, rasy lub wieku dorosłej populacji.

Dzieci

Farmakokinetykę u chorych dzieci badano w 4 badaniach klinicznych (BREATHE 3, FUTURE 1, FUTURE 3 i FUTURE 4). Dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci poniżej 2 roku życia są ograniczone. W badaniu AC-052-356 [BREATHE 3] oceniano farmakokinetykę pojedynczych i wielokrotnych doustnych dawek bosentanu u dzieci w wieku od 3 do 15 lat z PAH. Stosowano początkowo dawkę 2 mg/kg 2 razy na dobę. W tym badaniu ekspozycja na bosentan zmniejszyła się zgodnie z znanymi właściwościami autoindukcyjnymi bosentanu. Średnia wartość AUC bosentanu u dzieci przyjmujących lek w dawkach 31,25 mg, 62,5 mg lub 125 mg 2 razy na dobę wyniosła odpowiednio 3496 (49) ng·h/ml, 5428 (79) ng·h/ml i 6124 (27) ng·h/ml i była niższa niż wartość 8149 (47) ng·h/ml obserwowana u dorosłych pacjentów z PAH przy dawce 125 mg 2 razy na dobę. W stanie stacjonarnym ekspozycja systemowa u dzieci o masie ciała 10–20 kg, 20–40 kg i >40 kg wyniosła odpowiednio 43 %, 67 % i 75 % w porównaniu z ekspozycją u dorosłych.

W badaniu AC-052-365 [FUTURE 1] tabletki rozpraszające się przyjmowano u dzieci z PAH w wieku od 2 do 11 lat. Proporcjonalność dawki nie została ustalona w stacjonarnych stężeniach bosentanu w osoczu, natomiast AUC była podobna dla dawek doustnych 2 mg/kg i 4 mg/kg (AUC ɽ: 3577 ng·h × h/ml i 3371 ng·h × h/ml dla dawki 2 mg/kg 2 razy na dobę i dawki 4 mg/kg 2 razy na dobę odpowiednio). Średnia ekspozycja na bosentan u dzieci wynosiła około połowę ekspozycji u dorosłych pacjentów przy dawce utrzymującej 125 mg 2 razy na dobę, ale wykazała wystarczające dopasowanie do ekspozycji u dorosłych.

W badaniu AC-052-373 [FUTURE 3] z zastosowaniem tabletek rozpraszających się ekspozycja na bosentan u pacjentów przyjmujących 2 mg/kg 2 razy na dobę była porównywalna z taką samą w badaniu FUTURE 1. W ogólnej grupie pacjentów zastosowanie dawki 2 mg/kg 2 razy na dobę prowadziło do dobowej ekspozycji 8535 ng·h/ml; AUC wyniosła 4268 ng·h/ml (CV – 61 %). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 2 lat dobowe ekspozycja wyniosła 7879 ng·h/ml, AUC – 3939 ng·h/ml (CV – 72 %). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku AUC wyniosła 5914 ng·h/ml (CV – 85 %), u chorych w wieku od 1 do 2 lat – 3507 ng·h/ml (CV – 70 %). U pacjentów w wieku od 2 lat dobowe ekspozycja wyniosła 8820 ng·h/ml, AUC – 4410 ng·h/ml (CV – 58 %). Dawkowanie bosentanu 2 mg/kg 3 razy na dobę nie zwiększyło ekspozycji, dobowe działanie wyniosło 7275 ng·h/ml (CV – 83 %).

Uzyskane dane z badań BREATHE 3, FUTURE 1 i FUTURE 3 wskazują, że ekspozycja na bosentan osiąga plateau przy niższych dawkach u dzieci niż u dorosłych, a przyjmowanie leku w dawce wyższej niż 2 mg/kg 2 razy na dobę (4 mg/kg 2 razy na dobę lub 2 mg/kg 3 razy na dobę) nie prowadzi do zwiększenia ekspozycji na bosentan u dzieci.

W badaniu AC-052-391 [FUTURE 4], przeprowadzonym u noworodków, powoli i ciągle zwiększano stężenie bosentanu w pierwszym interwale dawkowania, co prowadziło do niskiej ekspozycji (AUC we krwi całkowitej: 164 ng·h/ml). W stanie stacjonarnym AUC wyniosła 6165 ng·h/ml (CV – 133 %), co odpowiada ekspozycji obserwowanej u dorosłych chorych na PAH przyjmujących lek w dawce 125 mg 2 razy na dobę, biorąc pod uwagę współczynnik rozkładu krew/plazma równy 0,6.

Następstwa odpowiednich wniosków dotyczących hepatotoksyczności są nieznane. Płeć i wspomagające dożylne podawanie epoprostenolu nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę bosentanu.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) nie zaobserwowano żadnych istotnych zmian farmakokinetyki. Stacjonarna AUC bosentanu była o 9 % wyższa, a AUC aktywnego metabolitu (Ro 48-5033) u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby była o 33 % wyższa niż u zdrowych dorosłych ochotników.

Wpływ umiarkowanego zaburzenia funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę bosentanu i jego pierwotnego metabolitu (Ro 48-5033) badano w badaniu obejmującym 5 pacjentów z PAH związanym z nadciśnieniem wrotnej i niewydolnością wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) i 3 pacjentów z innych przyczyn i normalną funkcją wątroby. U chorych dzieci z uszkodzeniem wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha, średnia (95 % CI) stacjonarna AUC bosentanu wyniosła 360 (212–613) ng·h/ml, tj. 4,7 razy wyższa niż średnia (95 % CI) AUC aktywnego metabolitu (Ro 48-5033), która wyniosła 106 (58,4–192) ng·h/ml, tj. 12,4 razy wyższa niż u pacjentów z normalną funkcją wątroby (bosentan: średnia [95 % CI] AUC 76,1 [9,07–638] ng·h/ml; Ro 48-5033: średnia [95 % CI] AUC 8,57 [1,28–57,2] ng·h/ml). Choć liczba włączonych pacjentów była ograniczona i charakteryzowała się dużą zmiennością, te dane wskazują na istotne zwiększenie ekspozycji na bosentan i jego pierwotny metabolit Ro 48-5033 u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha).

Farmakokinetyka bosentanu nie była badana u pacjentów z niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Bosentan jest przeciwwskazany u pacjentów z niewydolnością wątroby od umiarkowanej do ciężkiej (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min) stężenie bosentanu w osoczu zmniejszyło się o około 10 %. Stężenie metabolitów bosentanu u tych pacjentów wzrosło około 2 razy w porównaniu z normalną funkcją nerek. Nie trzeba korygować dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Brak doświadczenia klinicznego u pacjentów poddawanych dializie.

Biorąc pod uwagę właściwości fizyko-chemiczne i wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, nie oczekuje się, że bosentan będzie znacząco usuwany z krwiobiegu w trakcie dializy.

Dane badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa

Dwuletnie badanie kancerogenności na zwierzętach wykazało zwiększoną częstość występowania połączonej adenomy i raka hepatocytów u samców przy stężeniu w osoczu około 2–4 razy wyższym niż stężenie osoczowe osiągane w dawce terapeutycznej u ludzi. U zwierząt doustne podawanie bosentanu przez 2 lata prowadziło do nieznacznego zwiększenia połączonej zachorowalności na folikularne adenomy i raka tarczycy u samców przy stężeniu w osoczu około 9–14 razy wyższym niż osiągane w dawce terapeutycznej u ludzi. Bosentan był negatywny w testach genotoksyczności. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach zaobserwowano lekką dysfunkcję hormonalną tarczycy spowodowaną przyjmowaniem bosentanu. Jednak nie uzyskano żadnych dowodów na wpływ bosentanu na funkcję tarczycy (tyroksyna, TSH) u ludzi.

Wpływ bosentanu na funkcję mitochondrialną jest nieznany.

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach zaobserwowano teratogenność bosentanu przy stężeniu w osoczu wyższym niż 1,5 razy w porównaniu ze stężeniem osoczowym osiąganym w dawce terapeutycznej u ludzi. Efekty teratogenne, w tym wady rozwoju głowy i twarzy oraz dużych naczyń, były zależne od dawki. Zaobserwowano podobieństwo obrazów wad rozwojowych obserwowanych z innymi antagonistami receptora ET i wykazujących efekt klasowy u zwierząt, u których sztucznie zablokowano (knock-out) pojedyncze geny w celu badania ich funkcji w celu symulacji chorób ludzkich.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zastosować odpowiednie środki zapobiegające ciąży.

Rozwój atrofii kanalików jąder i zaburzenia płodności były związane z chronicznym podawaniem antagonistów receptorów endoteliny u zwierząt.

W badaniach płodności u samców i samic zwierząt nie zaobserwowano wpływu na liczbę plemników, ich ruchliwość i żywotność ani na skuteczność koituacji czy płodność przy ekspozycji odpowiednio 21 i 43 razy wyższej niż oczekiwany poziom terapeutyczny u ludzi. Nie zaobserwowano również żadnego niekorzystnego wpływu na rozwój embrionu przed implantacją ani po implantacji.

Niewielkie zwiększenie liczby przypadków atrofii kanalików jąder zaobserwowano u zwierząt przyjmujących bosentan doustnie w dawkach do 125 mg/kg/dzień (około 4 razy wyższej niż maksymalna zalecana dawka u ludzi [MRDL] i najniższa dawka testowana) przez 2 lata, ale nie przy dawkach wyższych niż 1500 mg/kg/dzień (około 50 razy wyższej niż MRDL) przez 6 miesięcy. W badaniu toksyczności młodzieńczej u zwierząt, które były traktowane od 4. dnia po porodzie do dojrzałości, zaobserwowano zmniejszenie absolutnej masy jąder i przyczepków oraz zmniejszenie liczby plemników w przyczepnikach po odstawieniu od karmienia piersią. Maksymalna dawka nietoksyczna była 21 razy (21. dzień po porodzie) i 2,3 razy (69. dzień po porodzie) wyższa niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi odpowiednio.

Nie wykazano jednak żadnego wpływu na ogólny rozwój, wzrost, funkcje sensoryczne, poznawcze i rozrodcze przy terapeutycznym stosowaniu u ludzi w 21. dniu po porodzie u 7 przypadków (mężczyźni) i 19 przypadków u kobiet. W starszym wieku (69. dzień po porodzie) nie zaobserwowano żadnego wpływu bosentanu przy zwiększonej dawce terapeutycznej stosowanej u dzieci z PAH: 1,3 razy (dla płci męskiej) i 2,6 razy (dla płci żeńskiej).

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Leczenie tętniczej nadciśnienia płucnego w celu poprawy tolerancji wysiłku fizycznego i objawów klinicznych u pacjentów w III klasie czynnościowej według klasyfikacji WHO.

Wykazano skuteczność w następujących stanach:

• pierwotne (idiopatyczne i dziedziczne) tętnicze nadciśnienie płucne;
• wtórne tętnicze nadciśnienie płucne związane ze sclerodermią bez istotnej choroby śródmiąższowej płuc;
• tętnicze nadciśnienie płucne związane z wrodzonymi przetokami systemowo-płucnymi i zespołem Eisenmengera.

Ocena korzyści terapeutycznej u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w II klasie czynnościowej według klasyfikacji WHO również wykazała pewne poprawy.

Zmniejszenie liczby nowych owrzodzeń cyfrowych u dorosłych z twardziną układową oraz przy postępującym owrzodzeniowym uszkodzeniu kończyn (palców rąk i stóp).

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na bosentan lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Niewydolność wątroby od umiarkowanej do ciężkiej (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).

Początkowy wzrost aktywności transaminaz wątrobowych (aspartaminotransferazy [AST] i alaninaminotransferazy [ALT]) powyżej 3-krotnej górnej granicy normy.

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A.

Ciąża.

Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Bosentan jest induktorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP) CYP2C9 i CYP3A4.

Dane badań laboratoryjnych wskazują również na indukcję CYP2C19. W związku z tym stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez te izoenzymy może być obniżone podczas jednoczesnego stosowania z bosentanem. Należy uwzględnić możliwość zmiany skuteczności leków metabolizowanych przez te izoenzymy. W trakcie rozpoczęcia leczenia, zmiany dawki lub zaprzestania wspomagającej terapii bosentanem może być konieczna korekta dawki tych leków.

Bosentan jest metabolizowany przez CYP2C9 i CYP3A4. Hamowanie tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bosentanu w osoczu (patrz ketokonazol). Wpływ inhibitorów CYP2C9 na stężenie bosentanu nie został zbadany, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu tej kombinacji.

Flukonazol i inne inhibitory, takie jak CYP2C9 i CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z flukonazolem, który głównie hamuje CYP2C9, ale w pewnym stopniu również CYP3A4, może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia bosentanu w osoczu. Dlatego nie zaleca się stosowania tej kombinacji. Z tego samego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak ketokonazol, itrakonazol lub rytonawir) i inhibitorów CYP2C9 (takich jak worykonazol) z bosentanem.

Cyklosporyna A. Jednoczesne stosowanie bosentanu i cyklosporyny A (inhibitor kalcyneuryny) jest przeciwwskazane. W trakcie jednoczesnego stosowania początkowe stężenie bosentanu było około 30-krotnie wyższe niż przy monoterapii bosentanem. W stanie stacjonarnym stężenie bosentanu w osoczu było 3–4-krotnie wyższe niż przy stosowaniu samego bosentanu. Mechanizm tej interakcji jest najprawdopodobniej związany z hamowaniem przez cyklosporynę białka transportującego opartego na wychwycie, co prowadzi do zmniejszenia wychwytu bosentanu przez hepatocyty. Stężenie cyklosporyny A (substrat CYP3A4) zmniejszyło się o około 50%. Najprawdopodobniej wynika to z indukcji CYP3A4 przez bosentan.

Takrolimus, sirolimus. Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania takrolimusu lub sirolimusu z bosentanem. Jednoczesne stosowanie takrolimusu lub sirolimusu z bosentanem może prowadzić do wzrostu stężenia bosentanu w osoczu, analogicznie do stosowania z cyklosporyną A. Jednoczesne stosowanie bosentanu może prowadzić do obniżenia stężenia takrolimusu i sirolimusu w osoczu, dlatego nie jest zalecane. Należy dokładnie monitorować pacjentów wymagających kombinacji bosentanu z takrolimusem i sirolimusem ze względu na stężenia tych leków we krwi.

Glibenklamid. Jednoczesne stosowanie z bosentanem w dawce 125 mg 2 razy dziennie przez 5 dni zmniejsza stężenie glibenklamidu (substrat CYP3A4) w osoczu o 40%, co może prowadzić do istotnego zmniejszenia efektu hipoglikemicznego. Stężenie bosentanu w osoczu krwi również zmniejszyło się o 29%. Ponadto zaobserwowano zwiększoną liczbę przypadków podwyższonej aktywności aminotransferaz u pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą. Oba leki, glibenklamid i bosentan, hamują metabolizm kwasów żółciowych, co może tłumaczyć wzrost aktywności aminotransferaz. Nie należy stosować tej kombinacji. Brak danych dotyczących interakcji bosentanu z innymi sulfonylomocznikami.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie bosentanu w dawce 125 mg 2 razy dziennie z ryfampicyną, silnym induktorem CYP2C9 i CYP3A4, u 9 zdrowych ochotników przez 7 dni prowadziło do zmniejszenia stężenia bosentanu w osoczu o 58%. Takie zmniejszenie może osiągnąć nawet 90% w poszczególnych przypadkach. W rezultacie znacznie zmniejsza się oczekiwany efekt bosentanu przy jednoczesnym stosowaniu z ryfampicyną. Jednoczesne stosowanie bosentanu i ryfampicyny nie jest zalecane. Brakuje wystarczających danych dotyczących innych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny i dziurawca), ale można się spodziewać, że ich jednoczesne stosowanie spowoduje zmniejszenie ogólnoustrojowego działania bosentanu. Nie można wykluczyć klinicznie istotnego zmniejszenia skuteczności.

Lopinawir+rytonawir (i inne inhibitory proteazy). Jednoczesne stosowanie bosentanu w dawce 125 mg 2 razy dziennie z kombinacją lopinawir+rytonawir 400 mg + 100 mg 2 razy dziennie przez 9,5 dnia u zdrowych ochotników prowadziło do wzrostu stężenia bosentanu w osoczu aż 48-krotnie w porównaniu z samym bosentanem. W 9. dobie stężenie bosentanu w osoczu było około 5-krotnie wyższe niż przy stosowaniu tylko bosentanu. Najprawdopodobniej ta interakcja wynika z hamowania przez rytonawir transportu białkowego do hepatocytów oraz CYP3A4, co zmniejsza eliminację bosentanu. Należy monitorować tolerancję bosentanu przez pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem+rytonawirem lub innymi inhibitorami proteazy.

Po jednoczesnym stosowaniu przez 9,5 dnia stężenie lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszyło się nieznacznie (odpowiednio o około 14% i 17%). Jednak pełna indukcja przez bosentan mogła nie zostać osiągnięta, dlatego nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia stężenia inhibitorów proteazy. Należy odpowiednio monitorować terapię zakażenia HIV. Analogiczne efekty można oczekiwać przy stosowaniu z innymi inhibitorami proteazy.

Inne leki przeciwwirusowe. Ze względu na brak danych nie można podać żadnych konkretnych zaleceń dotyczących innych środków przeciwwirusowych. Z uwagi na wyraźną hepatotoksyczność nevirapyny, która może zwiększyć toksyczność wątroby wywołaną przez bosentan, ta kombinacja nie jest zalecana.

Środki hormonalne antykoncepcyjne. Jednoczesne stosowanie bosentanu w dawce 125 mg 2 razy dziennie przez 7 dni z jednorazową dawką doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 1 mg noretynodrelu i 35 µg etynylowej estradiolu prowadziło do zmniejszenia AUC noretynodrelu i etynylowej estradiolu odpowiednio o 14% i 31%. Jednak zmniejszenie ochrony u poszczególnych pacjentów wyniosło odpowiednio 56% i 66%. W związku z tym stosowanie wyłącznie środków antykoncepcyjnych opartych na hormonach, niezależnie od drogi podania (doustna, wstrzykowa, przezskórna lub implantowana), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji.

Warfaryna. Jednoczesne stosowanie warfaryny z bosentanem w dawce 500 mg 2 razy dziennie przez 6 dni zmniejszyło stężenie S-warfaryny (substrat CYP2C9) i R-warfaryny (substrat CYP3A4) w osoczu odpowiednio o 29% i 38%. Doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania bosentanu z warfaryną u pacjentów z ŁAG nie prowadzi do klinicznie istotnych zmian w stosunku międzynarodowego normowanego (INR) ani dawki warfaryny (poziom podstawowy w porównaniu z końcem badań klinicznych). Ponadto częstość zmian dawki warfaryny w trakcie badań, z powodu zmian INR lub skutków ubocznych, była podobna u pacjentów przyjmujących bosentan i placebo. Przy stosowaniu warfaryny i analogicznych doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest konieczna regulacja dawki na początku stosowania bosentanu, jednak należy monitorować INR, szczególnie na początku terapii bosentanem i w okresie do momentu osiągnięcia odpowiedniego dozowania.

Symwatyna. Jednoczesne stosowanie z bosentanem w dawce 125 mg 2 razy dziennie przez 5 dni zmniejsza stężenie symwatyny (substrat CYP3A4) i jego aktywnego metabolitu kwasu beta-hydroksykwasowego w osoczu odpowiednio o 34% i 46%. Stężenie bosentanu w osoczu krwi nie było zaburzone przy jednoczesnym stosowaniu z symwatyną. Należy rozważyć monitorowanie poziomu cholesterolu i dalszą korektę dawki.

Ketokonazol. Jednoczesne stosowanie bosentanu w dawce 62,5 mg 2 razy dziennie z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększa stężenie bosentanu w osoczu około 2-krotnie. Korekty dawki bosentanu nie wymaga i badania w warunkach rzeczywistych nie wykazały, że podobne zwiększenie stężenia bosentanu w osoczu krwi można oczekiwać przy stosowaniu z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (itrakonazol, rytonawir). Jednak przy połączeniu z inhibitorem CYP3A4 pacjenci z niezadowalającym metabolizmem CYP2C9 są narażeni na większe zwiększenie stężenia bosentanu w osoczu krwi, co może prowadzić do potencjalnie niebezpiecznych reakcji niepożądanych.

Epoprostenol. Ograniczone dane z badania (AC-052-356 [BREATHE 3]), w którym 10 dzieci otrzymywało kombinację bosentanu i epoprostenolu, wskazują, że po podaniu jednej lub wielu dawek wartości Cmax i stosunek AUC od momentu podania preparatu do ostatniego pomiaru stężenia bosentanu podlegającego pomiarowi ilościowemu były takie same u pacjentów z lub bez ciągłej infuzji epoprostenolu.

Syldefanil. Jednoczesne stosowanie bosentanu w dawce 125 mg 2 razy dziennie (stan stacjonarny) z syldefanilem w dawce 80 mg 3 razy dziennie (stan stacjonarny) przez 6 dni u zdrowych ochotników prowadziło do zmniejszenia o 63% stosunku AUC od momentu podania preparatu do ostatniego pomiaru stężenia syldefanilu i zwiększenia o 50% stosunku AUC od momentu podania preparatu do ostatniego pomiaru stężenia bosentanu. Dlatego należy stosować tę kombinację z ostrożnością.

Tadalafil. Bosentan (125 mg 2 razy dziennie) zmniejszał ekspozycję ogólnoustrojową tadalafilu (40 mg 1 raz dziennie) o 42% i Cmax o 27% po wielokrotnym podaniu. Tadalafil nie wpływał na ekspozycję (AUC i Cmax) bosentanu ani jego metabolitów.

Dygoxyna. Przy jednoczesnym stosowaniu przez 7 dni preparatu bosentan w dawce 500 mg 2 razy dziennie z dygoxyną AUC, Cmax i Cmin zmniejszyły się odpowiednio o 12%, 9% i 23%. Mechanizm tej interakcji może być związany z indukcją białka P-glikoproteiny. Ta interakcja nie ma znaczenia klinicznego.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania

Skuteczność bosentanu nie została ustalona u pacjentów z ciężką nadciśnieniem płucnym. Należy rozważyć przejście na leczenie zalecane w ciężkim stadium choroby (np. epoprostenol), jeśli stan kliniczny pacjenta się pogarsza (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stosunek korzyści do ryzyka stosowania bosentanu nie został ustalony u pacjentów z klasą I nadciśnienia płucnym według klasyfikacji funkcjonalnej WHO.

Leczenie bosentanem należy rozpoczynać tylko wtedy, gdy ogólny ciśnienie skurczowe jest wyższe niż 85 mmHg.

Nie stwierdzono pozytywnego wpływu bosentanu na gojenie istniejących owrzodzeń palców.

Funkcja wątroby

Związane z bosentanem podwyższenie poziomu aminotransferaz wątrobowych (AST i/lub ALT) jest zależne od dawki. Zmiany poziomu enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą również wystąpić później (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Takie podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych może częściowo wynikać z konkurencyjnego hamowania wydzielania soli kwasów żółciowych z hepatocytów, jednak w rozwoju zaburzeń funkcji wątroby prawdopodobnie zaangażowane są również inne mechanizmy, które nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione. Nie można również wykluczyć możliwości gromadzenia się bosentanu w hepatocytach, co prowadzi do cytolizy z potencjalnym ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub obecności mechanizmu immunologicznego. Ryzyko zaburzeń funkcji wątroby może również wzrosnąć w przypadku jednoczesnego stosowania z bosentanem leków będących inhibitorami pompy eksportowej soli kwasów żółciowych, takich jak ryfampicyna, glibenklamid czy cyklosporyna A (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), jednak dane w tej kwestii są ograniczone.

WGH = górny zakres normy

Stężenie hemoglobiny

Zauważono wpływ dawki bosentanu na obniżenie stężenia hemoglobiny we krwi pełnej. W badaniach placebo-kontrolowanych związanych z zastosowaniem bosentanu, spadek poziomu hemoglobiny nie był postępujący, a poziom hemoglobiny ustabilizował się po pierwszych 4–12 tygodniach terapii. Zaleca się kontrolę tego parametru co miesiąc przed rozpoczęciem terapii przez pierwsze 4 miesiące, a następnie co 3 miesiące. W przypadku stwierdzenia klinicznie istotnego obniżenia hemoglobiny należy przeprowadzić dalsze badania pacjenta w celu ustalenia przyczyny i potrzeby podjęcia odpowiedniej terapii. W okresie badań pozarejestrowych odnotowano przypadki anemii wymagające transfuzji erytrocytów.

Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na to, że bosentan może zmniejszyć skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych oraz z uwagi na ryzyko pogorszenia nadciśnienia płucnego (ŁAP) w czasie ciąży, a także ze względu na efekty teratogenne obserwowane u zwierząt:

• nie należy rozpoczynać leczenia bosentanem u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji oraz w przypadku negatywnego testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia;
• hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą stanowić jedyną metodę antykoncepcji podczas leczenia bosentanem;
• zaleca się miesięczne testowanie ciążowe w czasie leczenia w celu wczesnego wykrycia ciąży.

Choroba weno-okluzyjna płuc

U pacjentów z chorobą weno-okluzyjną płuc odnotowano przypadki obrzęku płuc przy jednoczesnym przyjmowaniu leków rozszerzających naczynia (głównie prostacyklin). Należy rozważyć możliwość współistnienia choroby okluzyjnej przy wystąpieniu objawów obrzęku płuc podczas przyjmowania bosentanu u pacjentów z ŁAP. Wiadomo o rzadkich przypadkach obrzęku płuc u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali bosentan i u których podejrzewano chorobę weno-okluzyjną płuc.

ŁAP u pacjentów z współistniejącą niewydolnością lewej komory

Nie przeprowadzono żadnych konkretnych badań u pacjentów z ŁAP i współistniejącą dysfunkcją lewej komory. Jednakże 1611 pacjentów (804 z nich przyjmowało bosentan, a 807 – placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca (PNS) leczono średnio przez 1,5 roku w badaniu placebo-kontrolowanym (badanie AC-052-301/302 [DOŁĄCZENIE 1 i 2]). Badanie to wykazało zwiększoną liczbę hospitalizacji z powodu PNS w pierwszych 4–8 tygodniach leczenia bosentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynu. W tym badaniu zatrzymanie płynu wiązało się z początkowym przyrostem masy ciała, obniżeniem stężenia hemoglobiny i zwiększoną liczbą przypadków obrzęków kończyn dolnych. Na końcu tego badania nie stwierdzono różnic w całkowitej liczbie hospitalizacji spowodowanych niewydolnością serca ani w śmiertelności między pacjentami leczonymi bosentanem a tymi przyjmującymi placebo. Zaleca się przeprowadzanie u pacjentów badań w celu wykrycia objawów zatrzymania płynu (np. przyrost masy ciała), szczególnie jeśli jednocześnie chorują na ciężką dysfunkcję skurczową. W przypadku stwierdzenia tych objawów zaleca się rozpoczęcie leczenia diuretykami lub zwiększenie dawki istniejących diuretyków. Przed rozpoczęciem terapii bosentanem należy wziąć pod uwagę leczenie diuretykami u pacjentów z objawami zatrzymania płynu.

ŁAP związana z zakażeniem HIV

Istnieje ograniczone doświadczenie klinyczne dotyczące badania stosowania bosentanu u pacjentów z ŁAP związanym z zakażeniem HIV, którzy przyjmują leki przeciwwirusowe. Badania interakcji między bosentanem a lopinawir+rytonawir u zdrowych ochotników wykazały zwiększenie stężenia bosentanu w osoczu z maksymalnym poziomem w pierwszych 4 dniach leczenia. Przy przepisywaniu bosentanu pacjentom przyjmującym inhibitory proteazy rytonawiru należy dokładnie monitorować tolerancję bosentanu przez pacjentów, szczególnie na początku fazy inicjacji, biorąc pod uwagę ryzyko hipotensji tętniczej, oraz przeprowadzać kontrolę funkcji wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego, długotrwałego ryzyka toksyczności wątrobowej i hematologicznych działań niepożądanych przy stosowaniu bosentanu w połączeniu z lekami przeciwwirusowymi. Należy monitorować pacjentów zakażonych HIV, ponieważ interakcje leków stosowanych w ich leczeniu z bosentanem mogą wywołać efekt indukcyjny bosentanu na CYP450, co może wpłynąć na skuteczność terapii przeciwwirusowej.

Wtórne ŁAP związane z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP)

Bezpieczeństwo i tolerancję bosentanu badano w badaniu eksploracyjnym, niekontrolowanym, trwającym 12 tygodni, u pacjentów z wtórnym ŁAP związanym z ciężką POChP (stopień III wg klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej i obniżenie nasycenia tlenem. Najczęstszym działaniem niepożądany był duszność, który ustępował po zaprzestaniu leczenia bosentanem.

Stosowanie z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie bosentanu z cyklosporyną A jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie bosentanu z glibenklamidem, flukenazolem i ryfampicyną nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy unikać jednoczesnego stosowania bosentanu z inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem CYP2C9.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują na toksyczność rozrodczą (teratogenną, embriotoksyczną, patrz sekcja „Farmakokinetyka. Dane badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa”). Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania bosentanu u kobiet w ciąży. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie zostało ustalone. Bosentan jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie kobietom w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem terapii bosentanem u kobiet w wieku rozrodczym należy sprawdzić brak ciąży, zapewnić odpowiednie zalecenia dotyczące skutecznych metod antykoncepcji oraz rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji. Osoby przepisujące lek oraz pacjentki, którym lek jest przepisywany, powinny wiedzieć, że z uwagi na możliwe interakcje farmakokinetyczne bosentan może prowadzić do nieskuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W związku z tym kobiety w wieku rozrodczym nie powinny stosować hormonalnych środków antykoncepcyjnych (w tym doustnych, w formie zastrzyków, implantów lub przezskórnych) jako jedyną metodę antykoncepcji, a także powinny stosować dodatkową lub alternatywną skuteczną metodę antykoncepcji. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości dotyczących indywidualnego stosowania środków antykoncepcyjnych dla każdej pacjentki zaleca się konsultację z ginekologiem. Ze względu na możliwość nieskuteczności hormonalnej antykoncepcji podczas leczenia bosentanem oraz ryzyko, że ŁAP znacznie się nasila w czasie ciąży, zaleca się miesięczne testowanie ciążowe w czasie leczenia bosentanem w celu zapewnienia wczesnego wykrycia ciąży.

Okres karmienia piersią

Dane z jednego przypadku opisują obecność bosentanu w mleku matki w niskich stężeniach. Brakuje informacji o wpływie bosentanu na niemowlęta karmione piersią. Ryzyko dla niemowlęcia karmionego piersią nie może być wykluczone. W czasie leczenia bosentanem karmienie piersią nie jest zalecane.

Plodność

Badania na zwierzętach wykazały działanie na jądra. W badaniu wpływu bosentanu na funkcję jąder u mężczyzn z ŁAP u 6 z 24 pacjentów (25 %) stwierdzono obniżoną koncentrację plemników w porównaniu z poziomem wyjściowym, co najmniej o 50 % po 6 miesiącach leczenia bosentanem. Na podstawie tych obserwacji i danych przedklinicznych nie można wykluczyć, że bosentan może negatywnie wpływać na spermatogenezę u mężczyzn. U chłopców nie można wykluczyć długotrwałego wpływu na płodność po leczeniu bosentanem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono żadnych konkretnych badań w celu oceny bezpośredniego wpływu bosentanu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jednak przyjmowanie bosentanu może powodować hipotensję tętniczą z objawami zawrotów głowy lub omdlenia, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Sposób stosowania

Tabletki należy przyjmować doustnie rano i wieczorem, niezależnie od spożycia posiłków, wypijając wodą.

Dawkowanie

ŁPH

Leczenie bosen tanem powinien przepisać i nadzorować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu ŁPH.

Dorośli

U dorosłych leczenie bosen tanem należy rozpocząć od dawki 62,5 mg (stosować leki z bosen tanem w odpowiedniej dawce) 2 razy dziennie przez 4 tygodnie, a następnie zwiększyć dawkę do dawki utrzymującej – 125 mg 2 razy dziennie. Te same zalecenia można zastosować przy ponownym wprowadzeniu bosen tanu po przerwaniu leczenia.

Postępowanie w przypadku pogorszenia klinicznego ŁPH

W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np. zmniejszenia dystansu w 6-minutowym teście chodzenia o co najmniej 10% w porównaniu z poprzednimi wynikami badań), mimo stosowania bosen tanu przez co najmniej 8 tygodni (w dawce celu przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć alternatywne metody leczenia. Jednak niektórzy pacjenci, u których nie stwierdzono odpowiedzi po 8 tygodniach leczenia bosen tanem, mogą wykazywać pozytywną reakcję po dodatkowych 4–8 tygodniach leczenia.

W przypadku późnego pogorszenia klinicznego mimo leczenia bosen tanem (po kilku miesiącach leczenia) należy ponownie ocenić terapię. Niektórzy pacjenci nie odpowiadają dobrze na dawkę 125 mg bosen tanu 2 razy dziennie, ale mogą nieco poprawić swoje możliwości wysiłkowe, gdy dawkę zwiększy się do 250 mg 2 razy dziennie. Należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka takiego stosowania leku, biorąc pod uwagę wpływ dawkowania na hepatotoksyczność.

Przerywanie leczenia

Doświadczenie dotyczące nagłego przerywania stosowania bosen tanu u pacjentów z ŁPH jest ograniczone. Nie obserwowano żadnych objawów ostrej reakcji odwróconej. Jednakże, aby uniknąć potencjalnego szkodliwego pogorszenia klinicznego spowodowanego potencjalnym efektem odwróconym, dawkę należy stopniowo zmniejszać (zmniejszyć dawkę o połowę w ciągu 3–7 dni). Zaleca się wzmocniony monitoring w okresie przerywania przyjmowania leku.

Przerywanie przyjmowania bosen tanu należy przeprowadzać stopniowo, jednoczesne wprowadzając terapię zastępczą.

Układowy zesztywnienie z postępującym owrzodzeniem kończyn (palców rąk i stóp)

Leczenie przepisuje i nadzoruje wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu układowego zesztywnienia.

Dorośli

Leczenie bosen tanem należy rozpocząć od dawki 62,5 mg (stosować leki z bosen tanem w odpowiedniej dawce) 2 razy dziennie przez 4 tygodnie, a następnie zwiększyć dawkę do dawki utrzymującej – 125 mg 2 razy dziennie. Te same zalecenia można zastosować przy ponownym wprowadzeniu bosen tanu po przerwaniu leczenia.

Doświadczenie kliniczne z kontrolowanych badań dotyczących tych objawów jest ograniczone do 6 miesięcy.

Należy stale oceniać odpowiedź pacjenta na leczenie oraz konieczność kontynuacji terapii, przeprowadzając dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku, biorąc pod uwagę wpływ dawkowania na hepatotoksyczność.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Stosowanie bosen tanu jest przeciwwskazane u chorych z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem funkcji wątroby. Nie należy dostosowywać dawki u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugh).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie należy dostosowywać dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Nie należy dostosowywać dawki u pacjentów poddawanych dializie.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie należy dostosowywać dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Dzieci

Przetętnicze nadciśnienie płucne

Dane farmakokinetyczne u dzieci wskazują, że stężenie bosen tanu w osoczu u dzieci w wieku od 1 do 15 lat z przetętniczym nadciśnieniem płucnym było średnio niższe niż u dorosłych pacjentów i nie wzrastało przy zwiększaniu dawki bosen tanu powyżej 2 mg/kg masy ciała ani przy zwiększaniu częstotliwości przyjmowania leku z 2 do 3 razy dziennie (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Uważa się, że zwiększenie dawki lub częstotliwości przyjmowania leku nie przyniesie dodatkowej korzyści klinicznej.

Uwzględniając wyniki badań farmakokinetycznych stosowania leku u dzieci od 1 roku życia, zalecaną dawką początkową i utrzymującą jest 2 mg/kg rano i wieczorem.

U noworodków z utrzymującym się przetętniczym nadciśnieniem płucnym noworodków nie zaobserwowano korzyści z zastosowania bosen tanu na tle standardowego leczenia. Nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”).

Układowe zesztywnienie z aktywnym owrzodzeniem palców

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u pacjentów w wieku do 18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących bosen tanu u małych dzieci.

Przedawkowanie

Bosen tan podawano w formie pojedynczej dawki do 2400 mg zdrowym ochotnikom oraz do 2000 mg dziennie przez 2 miesiące pacjentom z innymi chorobami niż nadciśnienie płucne. Najczęstszym niepożądaniem była łagodna do umiarkowanej bólu głowy.

Silne przedawkowanie może prowadzić do wyraźnej hipotensji tętniczej, wymagającej aktywnej pomocy wspierającej układ krążenia. W okresie badań pozarejestrowych zgłoszono przypadek przedawkowania 10000 mg bosen tanu u pacjenta-adolescenta płci męskiej. Zaobserwowano następujące objawy: nudności, wymioty, zawroty głowy, nasilone pocenie się i zamazanie widzenia. Pacjent wyzdrowiał całkowicie w ciągu 24 godzin dzięki wspieraniu ciśnienia tętniczego. Bosen tan nie jest usuwany podczas dializy.

Niepożądane działania

W badaniach przeprowadzonych w odniesieniu do różnych wskazań terapeutycznych, ogółem 2486 pacjentów otrzymywało bosentan w dawce dobowej w zakresie od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średnia długość leczenia wynosiła 45 tygodni. Niepożądane działania występowały u co najmniej 1 % pacjentów przyjmujących bosentan, przy częstotliwości występowania co najmniej o 0,5 % wyższej niż w grupie placebo. Najczęstsze niepożądane działania to ból głowy (11,5 %), obrzęki/zatrzymanie płynu (13,2 %), zaburzenia czynności wątroby (10,9 %) oraz anemia/obniżenie stężenia hemoglobiny (9,9 %).

Leczenie bosentanem wiązało się z zależnym od dawki wzrostem aminotransferaz wątrobowych oraz obniżeniem stężenia hemoglobiny.

Niepożądane działania obserwowane w badaniach klinicznych oraz po zaprzestaniu stosowania bosentanu podano zgodnie z następującą klasyfikacją częstości występowania: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do <1/10); rzadko (> 1/1000 do < 1/100); niezwykle rzadko (> 1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy częstości niepożądane działania wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie niepożądanych działań między ogólnym zbiorem danych a zatwierdzonymi wskazaniami.

1 Dane uzyskane po zakończeniu przyjmowania leku, częstość oparta na modelowaniu statystycznym danych z randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo.

2 Reakcje nadwrażliwości odnotowano u 9,9 % pacjentów otrzymujących bosentan i u 9,1 % pacjentów otrzymujących placebo.

3 O bólu głowy zgłaszano u 11,5 % pacjentów otrzymujących bosentan i u 9,8 % pacjentów otrzymujących placebo.

4 Te typy reakcji mogą również być związane z podstawową chorobą.

5 O obrzęku lub zatrzymaniu płynu zgłaszano u 13,2 % pacjentów otrzymujących bosentan i u 10,9 % pacjentów otrzymujących placebo.

W okresie po wprowadzeniu na rynek odnotowano pojedyncze przypadki niejasnego powstawania marskości wątroby po długotrwałej terapii bosentanem u pacjentów z wieloma chorobami współistniejącymi i leczonych wieloma lekami. Zarejestrowano również rzadkie przypadki niewydolności wątroby. Dlatego należy ściśle przestrzegać miesięcznego harmonogramu monitorowania czynności wątroby podczas leczenia bosentanem.

Wiek dziecięcy

Niekontrolowane badania kliniczne u dzieci

Wyniki badania bezpieczeństwa leku w pierwszym niekontrolowanym badaniu u dzieci przeprowadzonym z zastosowaniem tabletek powlekanych błonkowo (BREATHE 3: 19 dzieci, wiek 10 lat [zakres 3–15 lat], bez kontroli placebo, stosowanie bosentanu 2 mg/kg 2 razy dziennie, czas trwania leczenia 12 tygodni) były podobne do tych obserwowanych w głównych badaniach u dorosłych pacjentów z ŁAG. Podczas badania BREATHE 3 najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi były zaczerwienienie (21 %), ból głowy oraz zaburzenia funkcji wątroby (wskaźnik biochemiczny) (każda 16 %).

Zbiorcza analiza niekontrolowanych badań pediatrycznych przeprowadzonych w przypadku ŁAG z zastosowaniem bosentanu 32 mg, tabletki rozdrabniane (FUTURE 1/2, FUTURE 3/rozszerzenie), obejmowała łącznie 100 dzieci przyjmujących bosentan w dawkach 2 mg/kg 2 razy dziennie, 2 mg/kg 3 razy dziennie lub 4 mg/kg 2 razy dziennie. Na początku badania 6 pacjentów miało od 3 miesięcy do 1 roku życia, 15 dzieci miało od 1 do 2 lat, a 79 dzieci miało od 2 do 12 lat. Średni czas trwania leczenia wynosił 71,8 tygodnia (0,4–258 tygodni).

Wyniki badania bezpieczeństwa leku w tej zbiorczej analizie niekontrolowanych badań pediatrycznych były podobne do tych uzyskanych w głównych badaniach u dorosłych pacjentów z ŁAG, z wyjątkiem infekcji, które występują częściej u dzieci niż u dorosłych (69,0 % vs. 41,3 %). Różnica ta w częstości infekcji może wynikać częściowo z dłuższego średniego czasu trwania leczenia u dzieci (mediana – 71,8 tygodnia) w porównaniu z leczeniem u dorosłych (średnio 17,4 tygodnia). Najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi były infekcje dróg oddechowych górnych (25 %), nadciśnienie płucne (20 %), rynofaryngit (17 %), gorączka (15 %), wymioty (13 %), zapalenie oskrzeli (10 %), ból brzucha (10 %) i biegunka (10 %). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania niepożądanych zdarzeń między pacjentami starszymi i młodszymi niż 2 lata, jednak ten wniosek opiera się wyłącznie na badaniu 21 dzieci w wieku do 2 lat, w tym 6 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Reakcje niepożądane w postaci zaburzeń wątroby i anemii (obniżenie hemoglobiny) odnotowano odpowiednio u 9 % i 5 % pacjentów.

W badaniu randomizowanym kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u pacjentów z trwałym nadciśnieniem płucnym u noworodków (FUTURE4), łącznie 13 noworodków otrzymywało rozpraszany bosentan w dawce 2 mg/kg 2 razy dziennie (8 pacjentów otrzymywało placebo). Średni czas trwania leczenia bosentanem i placebo wynosił odpowiednio 4,5 dnia (zakres 0,5–10,0 dnia) i 4,0 dnia (zakres 2,5–6,5 dnia). Najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi przy stosowaniu bosentanu i placebo u pacjentów były anemia (obniżenie hemoglobiny) (7 i 2 pacjentów), obrzęk ogólny (3 i 0 pacjentów) oraz wymioty (2 i 0 pacjentów), odpowiednio.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych od normy

Odchylenia testów wątrobowych

W programie klinicznym wzrost transaminaz wątrobowych zależny od dawki występował zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, rozwijał się stopniowo i był przeważnie bezobjawowy. Po zakończeniu przyjmowania leku odnotowano rzadkie przypadki marskości wątroby i niewydolności wątroby.

Mechanizm tego niepożądanego efektu nie został ustalony. Wzrost ten może ustąpić samorzutnie przy kontynuacji leczenia dawką utrzymującą bosentanu lub po zmniejszeniu dawki, jednak możliwe jest konieczność przerwania lub zakończenia przyjmowania leku (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo zaobserwowano wzrost transaminaz wątrobowych > 3 razy WGN (górną granicę normy) u 11,2 % pacjentów leczonych bosentanem, w porównaniu do 2,4 % pacjentów otrzymujących placebo. Wzrost do 8 × WGN odnotowano u 3,6 % pacjentów leczonych bosentanem i u 0,4 % pacjentów otrzymujących placebo. Wzrost transaminaz wątrobowych był związany ze wzrostem bilirubiny (> 2 × WGN) bez objawów obturacji dróg żółciowych u 0,2 % (5 pacjentów) przyjmujących bosentan i u 0,3 % (6 pacjentów) przyjmujących placebo.

W analizie uogólnionej 100 pacjentów z ŁAG z niekontrolowanych badań pediatrycznych FUTURE 1/2 i FUTURE 3/rozszerzenie, wzrost transaminaz wątrobowych > 3 × WGN obserwowano u 2 % pacjentów.

W badaniu FUTURE 4, obejmującym 13 noworodków z PŁGA, przyjmujących bosentan w dawce 2 mg/kg 2 razy dziennie przez mniej niż 10 dni (zakres: 0,5–10,0 dni), nie odnotowano przypadków aminotransferazy wątrobowej > 3 × WGN podczas leczenia, ale stwierdzono 1 przypadek zapalenia wątroby 3 dni po zakończeniu leczenia bosentanem.

Hemoglobina

W badaniach kontrolowanych placebo u dorosłych zgłaszano obniżenie stężenia hemoglobiny poniżej 10 g/dl w porównaniu do wartości wyjściowych u 8,0 % pacjentów przyjmujących bosentan i u 3,9 % pacjentów przyjmujących placebo.

W analizie uogólnionej 100 dzieci z ŁAG z niekontrolowanych badań pediatrycznych FUTURE 1/2 i FUTURE 3/rozszerzenie, u 10,0 % pacjentów zgłoszono obniżenie stężenia hemoglobiny z wartości wyjściowej do poziomu poniżej 10 g/dl.

W badaniu FUTURE 4 u 6 z 13 noworodków z PŁGA obserwowano obniżenie poziomu hemoglobiny wewnątrz zakresu odniesienia na poziomie wyjściowym poniżej dolnej granicy normy podczas leczenia.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem:

https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania

Opakowanie blisterowe Alu-Alu: lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Opakowanie blisterowe PVC/PE/PVDC-Alu: przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

14 tabletek powlekanych błonkowo w opakowaniu blisterowym, 4 opakowania blisterowe w pudełku.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polska / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Wniosek składający

Accord Healthcare B.V. / Accord Healthcare B.V.

Zgłoszenia dotyczące nieodpowiedniej jakości leku; pytania dotyczące bezpieczeństwa stosowania i nieodpowiedniego stosowania leku lub reklamacje są przyjmowane całodobowo (24/7) pod numerem telefonu: +380993100335 lub drogą elektroniczną na adres: [email protected]

Adres składającego wniosek

Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Holandia / Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, the Netherlands.