Bosentan Accord 125 mg compresse rivestite con film

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Bosentan Accord 125 mg compresse rivestite con film (Bosentan Accord 125 mg film-coated tablet)

Composizione:

principio attivo: bosentan;

1 compressa rivestita con film contiene bosentan (come monoidrato) 125 mg;

eccipienti: amido di mais, amido pregelatinizzato (di mais), sodio carbossimetilamido (tipo A), povidone K-90, magnesio stearato;

rivestimento filmogeno Opadry 03K520012 giallo contenente: ipromellosa 6cP (E 464); biossido di titanio (E 171); triacetato, talco (E553b), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), acqua depurata.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma ovale, biconvesse, rivestite con film, di circa 11,00 mm di lunghezza, 5,00 mm di larghezza, di colore arancione chiaro, con impresso IB2 su un lato e liscio sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico

Farmaci antipertensivi per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare. Bosentan.

Codice ATC C02K X01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Bosentan è un antagonista recettoriale del doppio endotelina, strutturalmente affine ai recettori dell'endotelina A e B (ETA e ETB). Bosentan riduce sia la resistenza vascolare polmonare che sistemica, determinando un aumento della gittata cardiaca senza incrementare la frequenza cardiaca.

L'ormone neuropeptide endotelina-1 (ET-1) è uno dei più potenti vasocostrittori conosciuti e possiede capacità di indurre fibrosi, proliferazione cellulare, ipertrofia e rimodellamento del miocardio, oltre a mostrare attività anti-infiammatoria. Questi effetti sono mediati dal legame dell'endotelina con i recettori ETA e ETB, localizzati nell'endotelio e nelle cellule muscolari lisce dei vasi. La concentrazione di ET-1 nei tessuti e nel plasma aumenta in alcune patologie cardiovascolari e del tessuto connettivo, tra cui l'ipertensione arteriosa polmonare (IAP), la sclerodermia, l'insufficienza cardiaca acuta e cronica, l'ischemia miocardica, l'ipertensione sistemica e l'aterosclerosi, suggerendo un coinvolgimento dell'ET-1 nella patogenesi e nello sviluppo di queste malattie. Nell'IAP e nell'insufficienza cardiaca, in assenza di antagonismo recettoriale all'endotelina (ET), l'aumento della concentrazione di ET-1 mostra una forte correlazione con la gravità e la prognosi delle patologie stesse.

Bosentan impedisce il legame dell'ET-1 e di altri peptidi endotelina con i recettori ETA e ETB, mostrando una maggiore affinità per i recettori ETA (Ki pari a 4,1-43 nM) rispetto ai recettori ETB (Ki pari a 38-730 nM). Bosentan blocca specificamente i recettori dell'endotelina e non si lega ad altri recettori.

Efficacia

Modelli animali

Negli animali con ipertensione polmonare, la somministrazione orale prolungata di bosentan riduceva la resistenza vascolare polmonare e determinava un effetto reversibile sull'ipertrofia polmonare e sull'ipertrofia del ventricolo destro. In un modello animale di fibrosi polmonare, bosentan riduceva il deposito di collagene nei polmoni.

Efficacia in pazienti adulti con IAP

Sono stati condotti due studi randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, controllati con placebo, che hanno coinvolto 32 (studio AC-052-351) e 213 (studio AC-052-352 [BREATHE-1]) pazienti adulti con IAP di classe III-IV secondo la classificazione funzionale dell'OMS (ipertensione polmonare primaria o secondaria, principalmente sclerodermia). Dopo 4 settimane di trattamento con bosentan alla dose di 62,5 mg due volte al giorno, le dosi di mantenimento studiate furono di 125 mg due volte al giorno nello studio AC-052-351 e di 125 mg due volte al giorno e 250 mg due volte al giorno nello studio AC-052-352.

Bosentan fu aggiunto alla terapia in atto dei pazienti, che comprendeva una combinazione di anticoagulanti, vasodilatatori (ad esempio, bloccanti dei canali del calcio), diuretici, ossigeno e digossina, ma non epoprostenolo. Il controllo avvenne mediante l'uso di placebo e della terapia in atto.

Il punto finale primario in ciascuno studio fu la variazione della distanza percorsa nel test del cammino di 6 minuti alla 12ª settimana (nel primo studio) e alla 16ª settimana (nel secondo studio). In entrambi gli studi, il trattamento con bosentan determinò un significativo aumento della tolleranza allo sforzo fisico. Rispetto al basale, con placebo si osservò un aumento della distanza percorsa pari a 76 m (p = 0,02; test t) e 44 m (p = 0,0002; test di Mann-Whitney U) rispetto al punto finale primario di ciascuno studio, rispettivamente. Le differenze tra i due gruppi (125 mg due volte al giorno e 250 mg due volte al giorno) non furono statisticamente significative, ma si osservò una tendenza al miglioramento della tolleranza allo sforzo fisico nel gruppo di pazienti trattati con bosentan 250 mg due volte al giorno.

Il miglioramento della tolleranza allo sforzo fisico (distanza percorsa) divenne evidente dopo 4 settimane di trattamento, fu chiaramente osservabile dopo 8 settimane e si mantenne per tutta la durata del periodo di 28 settimane di trattamento in doppio cieco in un gruppo selezionato di pazienti.

In un'analisi retrospettiva della risposta basata sulla variazione del grado di dispnea e della classificazione funzionale OMS in 95 pazienti randomizzati a ricevere bosentan 125 mg due volte al giorno negli studi controllati con placebo, si osservò che all'8ª settimana le condizioni di 66 pazienti migliorarono, quelle di 22 rimasero stabili e quelle di 7 peggiorarono. Tra i 22 pazienti con condizioni stabili all'8ª settimana, quelle di 6 migliorarono alla 12ª-16ª settimana e quelle di 4 peggiorarono rispetto al basale. Tra i 7 pazienti con condizioni peggiorate all'8ª settimana, quelle di 3 migliorarono alla 12ª-16ª settimana e quelle di 4 peggiorarono rispetto al basale.

È stato osservato che nei pazienti con IAP, l'uso di bosentan si accompagnava ad un aumento dell'indice cardiaco e ad una significativa riduzione della pressione arteriosa polmonare, della resistenza vascolare polmonare (RVP) e della pressione media nell'atrio destro.

Con l'uso di bosentan si osservò una riduzione dei sintomi dell'IAP. Le misurazioni della dispnea durante il cammino mostrarono un miglioramento nei pazienti trattati con bosentan. Il trattamento portò a un miglioramento della classe funzionale OMS nel 42,4% dei pazienti (contro il 30,4% con placebo). Il cambiamento complessivo della classe funzionale OMS durante entrambi gli studi fu significativamente migliore nei pazienti trattati con bosentan rispetto al gruppo placebo. Con il trattamento con bosentan si osservò una significativa riduzione della velocità di peggioramento clinico rispetto al placebo entro 28 settimane.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo (AC-052-364 [EARLY]), pazienti con IAP di classe II secondo la classificazione funzionale OMS (valore medio iniziale del test del cammino di 6 minuti: 435 m) ricevettero bosentan alla dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane, seguito da 125 mg due volte al giorno o placebo per 6 mesi.

	RPV (din.sec/cm5)		Distanza percorsa nel test del cammino di 6 minuti (m)
	Placebo (n=88)	Bosentan (n=80)	Placebo (n=91)	Bosentan (n=86)
Livello iniziale (BL); media (deviazione standard)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Variazione rispetto al livello iniziale; media (deviazione standard)	128 (465)	-69 (475)	-8 (79)	11 (74)
Effetto del trattamento	-22,6 %		19
IC 95 %	-34, -10		-4,42
valore p	< 0.0001		0,0758
IC = intervallo di confidenza; RPV = resistenza vascolare polmonare; DS = deviazione standard

Negli studi sono stati inclusi pazienti non precedentemente trattati per l’IPAH o pazienti che avevano ricevuto sildenafil per un periodo prolungato a dosi costanti. L’endpoint primario secondario era la variazione percentuale rispetto al basale del VO2 massimo e la variazione dalla baseline della distanza percorsa nel test del cammino di 6 minuti a 6 mesi rispetto al placebo.

Il trattamento con bosentan è associato a una riduzione del tasso di deterioramento clinico, definito come combinazione di progressione sintomatica, ospedalizzazione per IPAH e decesso, rispetto al placebo (riduzione proporzionale del rischio del 77%, IC 95% 20–94%, p = 0,0114). L’effetto terapeutico è stato determinato da un miglioramento nel componente della progressione sintomatica. È stato registrato 1 caso di ospedalizzazione correlato al peggioramento dell’IPAH nel gruppo bosentan e 3 casi nel gruppo placebo. È stato osservato un solo evento fatale in ciascun gruppo di trattamento durante il periodo di studio in doppio cieco della durata di 6 mesi, pertanto non è possibile trarre conclusioni sulla sopravvivenza.

Sono stati ottenuti dati a lungo termine da pazienti trattati con bosentan nella fase controllata e/o passati dal placebo a bosentan nella fase di estensione aperta senza controllo con placebo nello studio EARLY. La durata media dell’esposizione al trattamento con bosentan è stata di 3,6 ± 1,8 anni (fino a 6,1 anni), con il 73% dei pazienti che ha assunto il farmaco per almeno 3 anni e il 62% per almeno 4 anni. I pazienti hanno potuto ricevere un trattamento aggiuntivo per l’IPAH previsto dallo studio aperto di estensione. La maggior parte dei pazienti aveva una diagnosi di IPAH idiopatica o ereditaria (61%). Nel complesso, il 78% dei pazienti è stato classificato come classe II secondo la classificazione funzionale dell’OMS. La sopravvivenza stimata con il metodo di Kaplan-Meier era del 90% e dell’85% rispettivamente a 3 e 4 anni dall’inizio del trattamento. Nello stesso periodo, il peggioramento dell’IPAH non si è verificato nell’88% e nel 79% dei pazienti (definito come decesso per qualsiasi causa, trapianto polmonare, atrio-settostomia o inizio di trattamento endovenoso o sottocutaneo con prostanoide). I contributi relativi del precedente trattamento con placebo nella fase in doppio cieco e di altri farmaci iniziati durante lo studio di estensione aperto non sono noti.

In uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (AC-052-405 [BREATHE-5]), pazienti con IPAH classe III secondo la classificazione funzionale dell’OMS e con sindrome di Eisenmenger associata a cardiopatia congenita hanno ricevuto bosentan alla dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane, seguito da 125 mg due volte al giorno per le successive 12 settimane. L’obiettivo principale era dimostrare che bosentan non peggiorasse l’ipossiemia. Dopo 16 settimane, la saturazione media dell’ossigeno nel sangue era aumentata dell’1% (IC 95% –0,7–2,8%) nel gruppo bosentan rispetto al gruppo placebo, indicando che bosentan non peggiora l’ipossiemia. Il PAP medio è stato significativamente ridotto nel gruppo bosentan (effetto principale osservato nel sottogruppo di pazienti con shunt intracardiaco bidirezionale). Dopo 16 settimane, l’aumento medio della distanza percorsa nel test dei 6 minuti corretto per placebo è stato di 53 m (p = 0,0079), indicando un miglioramento della tolleranza all’esercizio fisico. Ventisei pazienti hanno continuato a ricevere bosentan nella fase di estensione aperta della durata di 24 settimane (AC-052-409) di BREATHE-5 (durata media del trattamento 24,4 ± 2 settimane), con efficacia complessivamente mantenuta.

Uno studio di estensione aperto non comparativo (AC-052-362 [BREATHE ON-4]) ha incluso 16 pazienti classe III secondo la classificazione funzionale dell’OMS con IPAH associata all’infezione da HIV. I pazienti hanno ricevuto bosentan alla dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane, seguito da 125 mg due volte al giorno per le successive 12 settimane. Dopo 16 settimane di trattamento, è stato osservato un significativo miglioramento della tolleranza all’esercizio fisico rispetto ai valori basali: l’aumento medio della distanza percorsa nel test dei 6 minuti è stato di 91,4 m da una media di 332,6 m rispetto ai valori basali (p < 0,001). Non è possibile trarre conclusioni sull’impatto di bosentan sull’efficacia antiretrovirale.

Non esiste alcuno studio che abbia dimostrato un effetto positivo dell’uso di bosentan sulla sopravvivenza. Tuttavia, sono stati registrati periodi prolungati di sopravvivenza per tutti i pazienti che hanno ricevuto bosentan in due studi pivotali controllati con placebo (AC-052-351 e AC-052-352) e/o in due studi di estensione aperti non controllati. La durata media dell’esposizione a bosentan è stata di 1,9 ± 0,7 anni (minimo 0,1 anni, massimo 3,3 anni) e l’osservazione media è stata di 2 ± 0,6 anni. La maggior parte dei pazienti aveva una diagnosi di IPAH primaria (72%), classificata come classe III secondo la classificazione funzionale dell’OMS (84%). In questa popolazione complessiva, la stima della sopravvivenza con il metodo di Kaplan-Meier era del 93% e dell’84% (1 e 2 anni dopo l’inizio del trattamento con bosentan, rispettivamente). La sopravvivenza è stata inferiore nel sottogruppo di pazienti con IPAH secondaria associata a sclerosi sistemica. L’inizio del trattamento con epoprostenolo in 43 su 235 pazienti potrebbe aver influito sulla stima.

Studi condotti in bambini con IPAH

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan in compresse rivestite con film è stato valutato in uno studio aperto, non controllato, senza controllo con placebo, in bambini di età compresa tra 3 e 15 anni con IPAH. Lo studio è stato progettato principalmente come studio farmacocinetico (vedi sezione «Farmacocinetica»). I pazienti avevano IPAH primaria o associata a cardiopatie congenite e appartenevano alla classe II o III secondo la classificazione funzionale dell’OMS prima dell’inizio dello studio. I pazienti sono stati suddivisi in 3 gruppi in base al peso corporeo e hanno ricevuto bosentan alla dose di circa 2 mg/kg due volte al giorno per 12 settimane. Metà dei pazienti in ciascun gruppo riceveva già epoprostenolo endovenoso e la dose di epoprostenolo è rimasta invariata per tutta la durata dello studio.

L’aumento medio dell’indice cardiaco rispetto ai valori basali è stato di 0,5 l/min/m², la riduzione media del PAP medio è stata di 8 mmHg e la riduzione media del RVP è stata di 389 din·s·cm⁻⁵. Il miglioramento emodinamico rispetto ai valori basali è stato simile sia nei pazienti che ricevevano epoprostenolo aggiuntivo sia in quelli che non lo ricevevano. I parametri del test di tolleranza all’esercizio fisico alla settimana 12 rispetto ai valori basali sono risultati molto variabili e non significativi.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 è uno studio non controllato senza controllo con placebo, condotto con bosentan in compresse dispergibili in bocca, alla dose di mantenimento di 4 mg/kg due volte al giorno, in pazienti di età compresa tra 2 e 11 anni. Lo studio è stato progettato principalmente come studio farmacocinetico (vedi sezione «Farmacocinetica»). All’inizio dello studio, i pazienti avevano IPAH idiopatica o familiare e appartenevano alla classe II o III secondo la classificazione funzionale dell’OMS. Nello studio FUTURE 1, la durata media dell’esposizione al trattamento è stata di 13,1 settimane (intervallo: 8,4–21,1). I pazienti hanno proseguito con il trattamento prolungato con bosentan in compresse dispergibili alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno durante la fase di estensione non controllata di FUTURE 2, in cui la durata media del trattamento è stata di 2,3 anni (intervallo: 0,2–5 anni). I dati basali di FUTURE 1 includevano pazienti che assumevano epoprostenolo. I pazienti avevano recentemente iniziato farmaci specifici per il trattamento dell’IPAH durante lo studio. Il peggioramento dell’IPAH secondo Kaplan-Meier (decesso, trapianto polmonare o ospedalizzazione per peggioramento dell’IPAH) a 2 anni è stato del 78,9%. La sopravvivenza secondo Kaplan-Meier a 2 anni è stata del 91,2%.

FUTURE 3 (AC-052-373)

In questo studio randomizzato senza controllo con placebo, con bosentan in compresse dispergibili, alla dose di 32 mg, 64 bambini con IPAH stabile di età compresa tra 3 mesi e 11 anni sono stati randomizzati a 24 settimane di trattamento con bosentan alla dose di 2 mg/kg due volte al giorno o 2 mg/kg tre volte al giorno. Lo studio è stato progettato principalmente come studio farmacocinetico (vedi sezione «Farmacocinetica»), pertanto gli endpoint di efficacia sono stati solo esplorativi. L’etiologia dell’IPAH, secondo la classificazione di Dana Point, includeva IPAH idiopatica e ereditaria e associata a interventi correttivi cardiaci e cardiopatia ischemica legata a shunt sistemo-polmonari, inclusa la sindrome di Eisenmenger. I pazienti appartenevano alla classe I, II o III secondo la classificazione funzionale dell’OMS prima dell’inizio del trattamento. All’inizio dello studio, i pazienti assumevano farmaci per il trattamento dell’IPAH (più frequentemente solo inibitore della PDE-5 [sildenafil] [35,9%], solo bosentan [10,9%] o combinazione di bosentan, iloprost e sildenafil nel 10,9% dei pazienti) e hanno continuato il trattamento per l’IPAH durante lo studio.

All’inizio dello studio, meno della metà dei pazienti inclusi assumeva solo bosentan senza combinazione con altri farmaci per l’IPAH. Il 40,6% dei pazienti ha assunto bosentan come monoterapia per 24 settimane senza peggioramento dell’IPAH. L’analisi dell’intera popolazione ha mostrato che la maggior parte dei pazienti è rimasta almeno stabile (cioè senza peggioramento), basandosi sulla classificazione funzionale specifica non pediatrica dell’OMS (97% due volte al giorno, 100% tre volte al giorno) e sul giudizio clinico globale soddisfacente (94% due volte al giorno, 93% tre volte al giorno) per tutta la durata del trattamento. La stima della sopravvivenza secondo Kaplan-Meier per il peggioramento dell’IPAH (decesso, trapianto polmonare o ospedalizzazione per peggioramento dell’IPAH) a 24 settimane è stata del 96,9% e del 96,7% nei gruppi che assumevano bosentan due volte al giorno e tre volte al giorno, rispettivamente. Non sono state ottenute evidenze di vantaggi clinici della dose di 2 mg/kg tre volte al giorno rispetto a 2 mg/kg due volte al giorno.

Studio in neonati con ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN):

FUTURE 4 (AC-052-391)

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in neonati, inclusi i pretermine (età gestazionale 36–42 settimane) con PPHN. I pazienti con risposta subottimale all’ossido di azoto inalato (INO), nonostante almeno 4 ore di trattamento continuo, hanno ricevuto bosentan in compresse dispergibili alla dose di 2 mg/kg due volte al giorno o placebo tramite sonda nasogastrica, in aggiunta al trattamento standard con INO, fino al completo distacco da INO o al fallimento del trattamento (definito come necessità di ossigenazione extracorporea a membrana [ECMO] o inizio di un altro vasodilatatore polmonare) e per un periodo superiore a 14 giorni.

La durata media dell’esposizione al trattamento è stata di 4,5 giorni (intervallo: 0,5–10,0) nel gruppo bosentan e di 4,0 giorni (intervallo: 2,5–6,5) nel gruppo placebo.

I risultati non indicano benefici aggiuntivi di bosentan in questo gruppo di pazienti.

Il tempo medio per il completamento del distacco da INO è stato di 3,7 giorni (IC 95% 1,17; 6,95) nel gruppo bosentan e di 2,9 giorni (IC 95% 1,26; 4,23) nel gruppo placebo (p = 0,34).

Il tempo medio per il completamento della dismissione dalla ventilazione meccanica è stato di 10,8 giorni (IC 95% 3,21; 12,21 giorni) con bosentan e di 8,6 giorni (IC 95% 3,71; 9,66 giorni) nel gruppo placebo (p = 0,24).

In un paziente del gruppo bosentan è stato osservato un fallimento del trattamento (necessità di ECMO secondo la definizione del protocollo) a causa di valori crescenti dell’indice di ossigenazione entro 8 ore dalla prima dose del farmaco in studio. Le condizioni di questo paziente si sono riprese entro il periodo di osservazione di 60 giorni.

Combinazione con epoprostenolo

La combinazione di bosentan ed epoprostenolo è stata studiata in due studi: AC-052-355 (BREATHE-2) e AC-052-356 (BREATHE-3). Lo studio AC-052-355 era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, di bosentan rispetto a placebo in pazienti con IPAH grave che ricevevano terapia concomitante con epoprostenolo. Lo studio AC-052-356 era uno studio aperto, senza controllo con placebo, non controllato, in cui 10 su 19 pazienti pediatrici hanno ricevuto terapia combinata con bosentan ed epoprostenolo per 12 settimane. Il profilo di sicurezza della combinazione non differiva da quello atteso per ciascun componente e la terapia combinata è stata ben tollerata sia da bambini che da adulti. Non è stato dimostrato un effetto clinico della combinazione.

Sclerosi sistemica con ulcere progressivamente ulcerose degli arti (dita delle mani e dei piedi)

Due studi randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, controllati con placebo sono stati condotti con 122 (studio AC-052-401 [RAPIDS-1]) e 190 (studio AC-052-331 [RAPIDS-2]) pazienti adulti con sclerosi sistemica e ulcere degli arti (con almeno un’ulcera digitale attiva nell’anamnesi negli ultimi 12 mesi).

Nello studio AC-052-331, i pazienti avevano almeno un’ulcera digitale recentemente comparsa; l’85% dei pazienti aveva ulcere digitali persistenti all’inizio dello studio. Dopo 4 settimane di trattamento con bosentan alla dose di 62,5 mg due volte al giorno, è stata studiata la dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno in entrambi gli studi. La durata del trattamento in doppio cieco è stata di 16 settimane nello studio AC-052-401 e di 24 settimane nello studio AC-052-331.

È stato consentito l’uso di terapie di base per la sclerosi sistemica e per le ulcere digitali, purché rimaste invariate per almeno 1 mese prima dell’inizio del trattamento e durante il periodo di studio in doppio cieco.

Il numero di nuove ulcere dal valore basale (iniziale) allo stato finale dello studio è stato l’endpoint primario in entrambi gli studi. Il trattamento con bosentan ha portato a una riduzione del numero di nuove ulcere durante tutto il periodo di trattamento rispetto al placebo. Nello studio AC-052-401, durante le 16 settimane di trattamento in doppio cieco, i pazienti nel gruppo bosentan hanno avuto in media 1,4 nuove ulcere rispetto a 2,7 nel gruppo placebo. Nello studio AC-052-331, durante le 24 settimane di studio in doppio cieco, i valori corrispondenti erano 1,9 rispetto a 2,7 nuove ulcere digitali, rispettivamente. In entrambi gli studi, i pazienti che assumevano bosentan erano meno propensi a sviluppare nuove ulcere durante lo studio (richiedevano più tempo per lo sviluppo di ogni nuova ulcera successiva) rispetto a quelli che assumevano placebo. L’effetto di bosentan sulla riduzione del numero di nuove ulcere digitali è stato più pronunciato nei pazienti con ulcere multiple.

In entrambi gli studi, non è stato osservato alcun effetto di bosentan sulla durata della guarigione delle ulcere digitali.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di bosentan è stata principalmente studiata in volontari sani. Dati limitati in pazienti indicano che l’esposizione a bosentan in pazienti adulti con IPAH è circa il doppio rispetto a quella in volontari sani adulti.

In volontari sani, la farmacocinetica di bosentan è dose- e tempo-dipendente. La clearance e il volume di distribuzione diminuiscono con l’aumento della dose endovenosa e con il tempo.

Dopo somministrazione orale, l’esposizione sistemica è proporzionale alla dose fino a 500 mg. Con dosi orali più elevate, l’aumento della concentrazione massima (Cmax) e dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di bosentan rispetto alla dose assunta è non proporzionale e si raggiunge più lentamente.

Assorbimento

In volontari sani, la biodisponibilità assoluta di bosentan è di circa il 50% e non dipende dall’assunzione di cibo. La Cmax viene raggiunta entro 3-5 ore.

Distribuzione

Il legame di bosentan alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina, è del 98%. Bosentan non penetra negli eritrociti.

Il volume di distribuzione (circa 18 l) è determinato dopo somministrazione endovenosa di una dose di 250 mg.

Metabolismo ed eliminazione

Dopo una singola dose endovenosa di 250 mg, la clearance è di 8,2 l/ora, il tempo di dimezzamento (t½) è di 5,4 ore.

Dopo somministrazione ripetuta, la concentrazione plasmatica di bosentan diminuisce progressivamente al 50-65% rispetto a quella osservata dopo una singola dose. Questa riduzione è probabilmente dovuta all’autoinduzione degli enzimi epatici metabolizzanti. Le condizioni di equilibrio si raggiungono entro 3-5 giorni.

Bosentan viene eliminato attraverso la bile, metabolizzato nel fegato dagli isoenzimi CYP CYP2C9 e CYP3A4; meno del 3% della dose orale somministrata viene ritrovato nell’urina.

Bosentan forma tre metaboliti, di cui solo uno è farmacologicamente attivo. Questo metabolita viene principalmente eliminato in forma invariata attraverso la bile. L’esposizione al metabolita attivo è maggiore nei pazienti adulti rispetto ai volontari sani adulti. Nei pazienti con segni di colestasi, l’esposizione al metabolita attivo può essere aumentata.

Bosentan è un induttore di CYP2C9 e CYP3A4, possibilmente anche di CYP2C19 e della glicoproteina-P. Studi in vitro su colture di epatociti hanno dimostrato che bosentan inibisce l’efflusso dei sali biliari.

È stato osservato che bosentan non esercita un’inibizione clinicamente rilevante sugli isoenzimi CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Pertanto, è improbabile che bosentan aumenti la concentrazione plasmatica di farmaci metabolizzati da questi isoenzimi.

Farmacocinetica in gruppi di pazienti particolari

Sulla base degli studi, non si prevede che la farmacocinetica di bosentan dipenda dal sesso, dal peso corporeo, dalla razza o dall’età della popolazione adulta.

Pediatria

La farmacocinetica in bambini malati è stata studiata in 4 studi clinici (BREATHE 3, FUTURE 1, FUTURE 3 e FUTURE 4). I dati farmacocinetici in bambini di età inferiore a 2 anni sono limitati. Nello studio AC-052-356 [BREATHE 3] è stata valutata la farmacocinetica di dosi singole e multiple orali di bosentan in bambini di età compresa tra 3 e 15 anni con IPAH. La dose iniziale era di 2 mg/kg due volte al giorno. In questo studio, l’esposizione a bosentan è successivamente diminuita in conformità alle note proprietà di autoinduzione di bosentan. Il valore medio di AUC di bosentan in bambini che ricevevano il farmaco alle dosi di 31,25 mg, 62,5 mg o 125 mg due volte al giorno è stato rispettivamente di 3.496 (49) ng•h/ml, 5.428 (79) ng•h/ml e 6.124 (27) ng•h/ml, inferiore al valore di 8.149 (47) ng•h/ml osservato in pazienti adulti con IPAH alla dose di 125 mg due volte al giorno. A regime stazionario, l’esposizione sistemica nei pazienti pediatrici con peso corporeo di 10-20 kg, 20-10 kg e >40 kg è stata rispettivamente del 43%, 67% e 75% rispetto all’esposizione in adulti.

Nello studio AC-052-365 [FUTURE 1], compresse dispergibili sono state assunte da bambini con IPAH di età compresa tra 2 e 11 anni. La proporzionalità della dose non è stata stabilita nelle concentrazioni stazionarie di bosentan nel plasma, mentre l’AUC è risultata simile alle dosi orali di 2 mg/kg e 4 mg/kg (AUC ɽ: 3.577 ng•h × ora/ml e 3.371 ng•h × ora/ml alla dose di 2 mg/kg due volte al giorno e alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno, rispettivamente). L’esposizione media a bosentan in bambini è stata circa la metà dell’esposizione osservata in pazienti adulti alla dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno, ma ha mostrato un adeguato allineamento con l’esposizione in adulti.

Nello studio AC-052-373 [FUTURE 3] con compresse dispergibili, l’esposizione a bosentan nei pazienti che ricevevano 2 mg/kg due volte al giorno è stata paragonabile a quella osservata nello studio FUTURE 1. Nel gruppo complessivo di pazienti, la dose di 2 mg/kg due volte al giorno ha portato a un’esposizione giornaliera di 8.535 ng•h/ml; l’AUC è stata di 4.268 ng•h/ml (CV – 61%). Nei pazienti di età compresa tra 3 mesi e 2 anni, l’esposizione giornaliera è stata di 7.879 ng•h/ml, l’AUC di 3.939 ng•h/ml (CV – 72%). Nei pazienti di età compresa tra 3 mesi e 1 anno, l’AUC è stata di 5.914 ng•h/ml (CV – 85%), nei pazienti di età compresa tra 1 e 2 anni di 3.507 ng•h/ml (CV – 70%). Nei pazienti di età superiore a 2 anni, l’esposizione giornaliera è stata di 8.820 ng•h/ml, l’AUC di 4.410 ng•h/ml (CV – 58%). La dose di bosentan di 2 mg/kg tre volte al giorno non ha aumentato l’esposizione, l’esposizione giornaliera è stata di 7.275 ng•h/ml (CV – 83%).

I dati degli studi BREATHE 3, FUTURE 1 e FUTURE 3 indicano che l’esposizione a bosentan raggiunge una fase di plateau con dosi più basse in bambini rispetto agli adulti e che l’assunzione di dosi superiori a 2 mg/kg due volte al giorno (4 mg/kg due volte al giorno o 2 mg/kg tre volte al giorno) non aumenta l’esposizione a bosentan in bambini.

Nello studio AC-052-391 [FUTURE 4], condotto in neonati, la concentrazione di bosentan è aumentata lentamente e in modo continuo durante il primo intervallo di dosaggio, portando a un’esposizione bassa (AUC nel sangue intero: 164 ng•h/ml). A regime stazionario, l’AUC è stata di 6.165 ng•h/ml (CV – 133%), simile all’esposizione osservata in adulti con IPAH che assumevano il farmaco alla dose di 125 mg due volte al giorno, tenendo conto del rapporto di distribuzione sangue/plasma pari a 0,6.

Le conseguenze di queste osservazioni relative all’epatotossicità sono sconosciute. Sesso e somministrazione concomitante endovenosa di epoprostenolo non hanno influenzato in modo significativo la farmacocinetica di bosentan.

Insufficienza epatica

In pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) non sono state osservate variazioni farmacocinetiche significative. L’AUC stazionaria di bosentan è stata del 9% più alta e l’AUC del metabolita attivo (Ro 48-5033) nei pazienti con insufficienza epatica lieve è stata del 33% più alta rispetto ai volontari sani adulti.

L’impatto della compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh) sulla farmacocinetica di bosentan e del suo metabolita primario (Ro 48-5033) è stato studiato in uno studio che includeva 5 pazienti con IPAH associata a ipertensione portale e insufficienza epatica (classe B di Child-Pugh) e 3 pazienti con altre cause e funzione epatica normale. In pazienti pediatrici con compromissione epatica (classe B di Child-Pugh), l’AUC stazionaria media di bosentan è stata di 360 (212-613) ng•h/ml, cioè 4,7 volte più alta, e l’AUC media del metabolita attivo (Ro 48-5033) è stata di 106 (58,4-192) ng•h/ml, cioè 12,4 volte più alta rispetto ai pazienti con funzione epatica normale (bosentan: media [IC 95%] AUC 76,1 [9,07-638] ng•h/ml; Ro 48-5033: media [IC 95%] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng•h/ml). Sebbene il numero di pazienti inclusi fosse limitato e con elevata variabilità, questi dati indicano un aumento significativo dell’esposizione a bosentan e al suo metabolita primario Ro 48-5033 in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh).

La farmacocinetica di bosentan non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh). Bosentan è controindicato in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (classe B o C di Child-Pugh).

Insufficienza renale

In pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-30 ml/min), la concentrazione plasmatica di bosentan è diminuita di circa il 10%. La concentrazione plasmatica dei metaboliti di bosentan in questi pazienti è aumentata di circa 2 volte rispetto alla funzione renale normale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione della funzione renale. L’esperienza clinica è assente in pazienti in trattamento dialitico.

Considerate le proprietà fisico-chimiche e l’elevato legame alle proteine plasmatiche, non ci si aspetta che bosentan venga significativamente eliminato dal circolo ematico mediante dialisi.

Dati preclinici di sicurezza

Uno studio di carcinogenicità di due anni in animali ha mostrato un’aumentata incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari combinati nei maschi a concentrazioni plasmatiche di circa 2–4 volte superiori rispetto alla concentrazione plasmatica raggiunta con la dose terapeutica nell’uomo. Negli animali, la somministrazione orale di bosentan per 2 anni ha portato a un lieve aumento della combinata incidenza di adenomi e carcinomi follicolari della tiroide nei maschi a concentrazioni plasmatiche di circa 9–14 volte superiori rispetto a quelle raggiunte con la dose terapeutica nell’uomo. Bosentan è risultato negativo nei test di genotossicità. Negli studi sugli animali è stato osservato un lieve squilibrio ormonale tiroideo indotto da bosentan. Tuttavia, non sono state ottenute evidenze di effetti di bosentan sulla funzione tiroidea (tiroxina, TSH) nell’uomo.

L’effetto di bosentan sulla funzione mitocondriale è sconosciuto.

Negli studi sugli animali è stata osservata teratogenicità di bosentan a concentrazioni plasmatiche superiori a 1,5 volte quelle raggiunte con la dose terapeutica nell’uomo. Gli effetti teratogeni, inclusi difetti dello sviluppo della testa e del viso e dei vasi principali, sono risultati dose-dipendenti. Sono state osservate somiglianze nei modelli di difetti dello sviluppo visti con altri antagonisti dei recettori ET e che mostrano un effetto di classe in animali in cui singoli geni sono stati bloccati artificialmente (knockout) per studiarne le funzioni al fine di simulare malattie umane.

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di adottare adeguate misure contraccettive.

Lo sviluppo di atrofia tubulare testicolare e alterazioni della fertilità è stato associato alla somministrazione cronica di antagonisti dei recettori dell’endotelina in animali.

Negli studi sulla fertilità di maschi e femmine animali non è stato osservato alcun effetto sul numero, la motilità e la vitalità degli spermatozoi o sulla fecondità o sulla fertilità a esposizioni rispettivamente 21 e 43 volte superiori rispetto al livello terapeutico previsto nell’uomo. Non è stato osservato alcun effetto avverso sullo sviluppo dell’embrione prima dell’impianto o degli embrioni impiantati.

Un lieve aumento del numero di casi di atrofia tubulare testicolare è stato osservato in animali che hanno ricevuto bosentan per via orale a dosi fino a 125 mg/kg/giorno (circa 4 volte la dose massima raccomandata nell’uomo [DMRU] e la dose più bassa testata) per 2 anni, ma non a dosi superiori a 1500 mg/kg/giorno (circa 50 volte la DMRU) per 6 mesi. In uno studio di tossicità giovanile in cui gli animali sono stati trattati dal 4° giorno dopo la nascita fino all’età adulta, è stata osservata una riduzione del peso assoluto dei testicoli e delle vescicole seminali e una riduzione del numero di spermatozoi nelle vescicole seminali dopo lo svezzamento. La dose massima non tossica è stata 21 volte (al 21° giorno dopo la nascita) e 2,3 volte (al 69° giorno dopo la nascita) superiore rispetto all’esposizione terapeutica nell’uomo, rispettivamente.

Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto sullo sviluppo generale, crescita, funzioni sensoriali, cognitive e riproduttive con l’uso terapeutico nell’uomo al 21° giorno dopo la nascita in 7 casi (maschi) e 19 casi in femmine. In età più avanzata (69° giorno dopo la nascita) non è stato osservato alcun effetto di bosentan con l’aumento dell’esposizione terapeutica durante l’uso in bambini con IPAH: 1,3 volte (per i maschi) e 2,6 volte (per le femmine).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare per migliorare la tolleranza all'esercizio fisico e i sintomi clinici nei pazienti di classe funzionale III secondo la classificazione OMS.

L'efficacia è stata dimostrata nelle seguenti condizioni:

• ipertensione arteriosa polmonare primaria (idiopatica ed ereditaria);
• ipertensione arteriosa polmonare secondaria associata a sclerodermia senza significativa malattia polmonare interstiziale;
• ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistematico-polmonari congeniti e al sindrome di Eisenmenger.

Un certo miglioramento è stato osservato anche nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare di classe funzionale II secondo la classificazione OMS.

Riduzione del numero di ulcere digitali nuove negli adulti con sclerodermia e con ulcere in evoluzione agli arti (dita delle mani e dei piedi).

Controindicazioni

Ipersensibilità al bosentan o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Insufficienza epatica da moderata a grave (classe B o C secondo la scala di Child-Pugh).

Aumento iniziale dell'attività delle transaminasi epatiche (aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)) superiore a 3 volte il limite superiore della norma.

Associazione con ciclosporina A.

Gravidanza.

Donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi affidabili.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Il bosentan è un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) CYP2C9 e CYP3A4.

I dati degli studi di laboratorio indicano anche un'induzione di CYP2C19. Di conseguenza, la concentrazione plasmatica di sostanze metabolizzate da questi isoenzimi sarà ridotta quando somministrati contemporaneamente al bosentan. È necessario considerare la possibilità di variazioni nell'efficacia dei medicinali metabolizzati da questi isoenzimi. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di questi medicinali all'inizio del trattamento con bosentan, in caso di modifica della dose o alla sospensione della terapia concomitante.

Il bosentan è metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4. L'inibizione di questi isoenzimi può aumentare la concentrazione plasmatica del bosentan (vedi chetocanazolo). L'effetto degli inibitori di CYP2C9 sulla concentrazione del bosentan non è stato studiato, pertanto tale combinazione deve essere utilizzata con cautela.

Fluconazolo e altri inibitori di CYP2C9 e CYP3A4. L'associazione con fluconazolo, che inibisce principalmente CYP2C9 e in misura minore CYP3A4, può portare a un aumento significativo della concentrazione plasmatica del bosentan. Pertanto, tale combinazione non è raccomandata. Per lo stesso motivo, non è raccomandata la co-somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4 (come chetocanazolo, itraconazolo o ritonavir) e inibitori di CYP2C9 (come voriconazolo) con il bosentan.

Ciclosporina A. L'associazione di bosentan e ciclosporina A (un inibitore della calcineurina) è controindicata. Nell'uso combinato, la concentrazione iniziale di bosentan era circa 30 volte superiore rispetto alla monoterapia con bosentan. A regime stazionario, la concentrazione plasmatica di bosentan era 3-4 volte superiore rispetto al trattamento con bosentan da solo. Il meccanismo di questa interazione è probabilmente legato all'inibizione mediata dalla ciclosporina del trasporto mediato da proteine di assorbimento del bosentan negli epatociti. La concentrazione plasmatica di ciclosporina A (substrato di CYP3A4) si riduce di circa il 50%. Ciò è probabilmente dovuto all'induzione di CYP3A4 da parte del bosentan.

Tacrolimus, sirolimus. Non sono disponibili dati sull'uso concomitante di tacrolimus o sirolimus con bosentan. L'associazione di tacrolimus o sirolimus con bosentan potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di bosentan, analogamente a quanto osservato con ciclosporina A. L'uso concomitante di bosentan potrebbe ridurre la concentrazione plasmatica di tacrolimus e sirolimus, pertanto non è raccomandato. È necessario un monitoraggio attento dei pazienti che richiedono una combinazione di bosentan con tacrolimus o sirolimus, tenendo conto della concentrazione ematica di questi farmaci.

Glibenclamide. L'associazione con bosentan alla dose di 125 mg due volte al giorno per 5 giorni riduce la concentrazione plasmatica di glibenclamide (substrato di CYP3A4) del 40%, con potenziale riduzione significativa dell'effetto ipoglicemizzante. La concentrazione plasmatica di bosentan si riduce anche del 29%. Inoltre, sono stati osservati aumenti delle transaminasi in pazienti in terapia concomitante. Sia la glibenclamide che il bosentan inibiscono il metabolismo degli acidi biliari, il che potrebbe spiegare l'aumento delle transaminasi. Tale combinazione non deve essere utilizzata. Non sono disponibili dati sull'interazione tra bosentan e altre sulfoniluree.

Rifampicina. L'associazione di bosentan alla dose di 125 mg due volte al giorno con rifampicina, un potente induttore di CYP2C9 e CYP3A4, in 9 volontari sani per 7 giorni ha portato a una riduzione della concentrazione plasmatica di bosentan del 58%. Tale riduzione può raggiungere quasi il 90% in singoli casi. Di conseguenza, l'effetto atteso del bosentan è notevolmente ridotto quando somministrato concomitantemente con rifampicina. L'associazione di bosentan e rifampicina non è raccomandata. I dati sugli altri induttori di CYP3A4 (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e iperico) sono insufficienti, ma si prevede che la loro somministrazione concomitante ridurrà l'esposizione sistemica al bosentan. Non si può escludere una riduzione clinicamente significativa dell'efficacia.

Lopinavir+ritonavir (e altri inibitori della proteasi). L'associazione di bosentan alla dose di 125 mg due volte al giorno con la combinazione lopinavir+ritonavir 400 mg + 100 mg due volte al giorno per 9,5 giorni in volontari sani ha portato a un aumento della concentrazione plasmatica di bosentan di 48 volte rispetto al solo bosentan. Al nono giorno, la concentrazione plasmatica di bosentan era circa 5 volte superiore rispetto al solo bosentan. Questa interazione è probabilmente dovuta all'inibizione mediata dal ritonavir del trasporto mediato da proteine di assorbimento negli epatociti e di CYP3A4, riducendo così l'eliminazione del bosentan. È necessario monitorare la tollerabilità del bosentan quando somministrato concomitantemente con lopinavir+ritonavir o altri inibitori della proteasi.

Dopo 9,5 giorni di somministrazione concomitante con bosentan, la concentrazione plasmatica di lopinavir e ritonavir si riduce leggermente (circa il 14% e il 17% rispettivamente). Tuttavia, l'induzione completa del bosentan potrebbe non essere stata raggiunta, pertanto non si può escludere un'ulteriore riduzione degli inibitori della proteasi. È necessario un monitoraggio adeguato della terapia anti-HIV. Effetti simili possono essere attesi con altri inibitori della proteasi.

Altri agenti antiretrovirali. A causa della mancanza di dati, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche per altri agenti antiretrovirali. A causa della marcata epatotossicità del nevirapin, che potrebbe aumentare la tossicità epatica del bosentan, tale combinazione non è raccomandata.

Contraccettivi ormonali. L'associazione di bosentan alla dose di 125 mg due volte al giorno per 7 giorni con una singola dose di contraccettivo orale contenente 1 mg di noretisterone e 35 µg di etinilestradiolo ha ridotto l'AUC di noretisterone e etinilestradiolo rispettivamente del 14% e del 31%. Tuttavia, la riduzione della protezione in singoli pazienti è stata del 56% e del 66% rispettivamente. Pertanto, l'uso esclusivo di contraccettivi ormonali, indipendentemente dalla via di somministrazione (orale, iniettabile, transdermica o impiantabile), non è considerato un metodo contraccettivo affidabile.

Warfarin. L'associazione di warfarin con bosentan alla dose di 500 mg due volte al giorno per 6 giorni ha ridotto la concentrazione plasmatica di S-warfarin (substrato di CYP2C9) e R-warfarin (substrato di CYP3A4) rispettivamente del 29% e del 38%. L'esperienza clinica sull'uso concomitante di bosentan e warfarin in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare non ha mostrato variazioni clinicamente significative rispetto al rapporto internazionale normalizzato (INR) o alla dose di warfarin (livello basale rispetto alla fine degli studi clinici). Inoltre, la frequenza di aggiustamenti della dose di warfarin durante gli studi, dovuti a variazioni dell'INR o effetti indesiderati, è stata simile nei pazienti che assumevano bosentan e placebo. Non è necessario un aggiustamento della dose di warfarin o di analoghi anticoagulanti orali all'inizio del trattamento con bosentan, ma è necessario monitorare l'INR, specialmente all'inizio della terapia con bosentan e durante il periodo di titolazione.

Simvastatina. L'associazione con bosentan alla dose di 125 mg due volte al giorno per 5 giorni riduce la concentrazione plasmatica di simvastatina (substrato di CYP3A4) e del suo metabolita attivo acido beta-idrossi rispettivamente del 34% e del 46%. La concentrazione plasmatica di bosentan non è alterata dall'associazione con simvastatina. È necessario considerare il monitoraggio dei livelli di colesterolo e un'eventuale ulteriore correzione della dose.

Chetocanazolo. L'associazione di bosentan alla dose di 62,5 mg due volte al giorno con chetocanazolo, un potente inibitore di CYP3A4, aumenta la concentrazione plasmatica di bosentan di circa 2 volte. Non è necessario un aggiustamento della dose di bosentan e studi in condizioni naturali non hanno dimostrato un aumento simile della concentrazione plasmatica di bosentan con altri potenti inibitori di CYP3A4 (itraconazolo, ritonavir). Tuttavia, nei pazienti con metabolismo alterato di CYP2C9, l'associazione con un inibitore di CYP3A4 comporta un rischio di aumento della concentrazione plasmatica di bosentan superiore, con conseguenti reazioni avverse potenzialmente pericolose.

Epoprostenolo. Dati limitati provenienti da uno studio (AC-052-356 [BREATHE 3]), in cui 10 bambini hanno ricevuto una combinazione di bosentan ed epoprostenolo, indicano che dopo somministrazione singola o multipla, i valori di Cmax e il rapporto AUC dal momento della somministrazione fino all'ultimo tempo quantificabile della concentrazione di bosentan sono risultati simili nei pazienti con o senza infusione continua di epoprostenolo.

Sildenafil. L'associazione di bosentan alla dose di 125 mg due volte al giorno (a regime stazionario) con sildenafil alla dose di 80 mg tre volte al giorno (a regime stazionario) per 6 giorni in volontari sani ha portato a una riduzione del 63% del rapporto AUC dal momento della somministrazione fino all'ultimo tempo quantificabile della concentrazione di sildenafil e a un aumento del 50% del rapporto AUC dal momento della somministrazione fino all'ultimo tempo quantificabile della concentrazione di bosentan. Pertanto, tale combinazione deve essere utilizzata con cautela.

Tadalafil. Il bosentan (125 mg due volte al giorno) riduce l'esposizione sistemica al tadalafil (40 mg una volta al giorno) del 42% e la Cmax del 27% dopo somministrazione ripetuta concomitante. Il tadalafil non influenza l'esposizione (AUC e Cmax) del bosentan o dei suoi metaboliti.

Digossina. Nell'associazione per 7 giorni di bosentan alla dose di 500 mg due volte al giorno con digossina, l'AUC, la Cmax e la Cmin si riducono rispettivamente del 12%, 9% e 23%. Il meccanismo di questa interazione potrebbe essere l'induzione della glicoproteina-P. Questa interazione non ha rilevanza clinica.

Pazienti pediatrici

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche particolari di utilizzo

L'efficacia del bosentan non è stata dimostrata nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (IAP) grave. Si raccomanda di prendere in considerazione il passaggio a una terapia indicata per lo stadio avanzato della malattia (ad esempio, epoprostenolo) qualora lo stato clinico del paziente peggiori (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Il rapporto rischio/beneficio dell'utilizzo del bosentan non è stato stabilito nei pazienti con IAP di classe funzionale I secondo la classificazione OMS.

Il trattamento con bosentan deve essere iniziato soltanto quando la pressione arteriosa sistolica media è superiore a 85 mmHg.

Non è stato dimostrato un effetto positivo del bosentan sulla guarigione delle ulcere digitali esistenti.

Funzionalità epatica

L'aumento dei livelli delle transaminasi epatiche (AST e/o ALT) associato al bosentan è dose-dipendente. Le alterazioni dei livelli degli enzimi epatici si verificano generalmente entro le prime 26 settimane di trattamento, ma possono manifestarsi anche successivamente (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Tale aumento dei livelli degli enzimi epatici può essere parzialmente attribuito all'inibizione competitiva dell'escrezione dei sali biliari dagli epatociti, ma è probabile che altri meccanismi, non ancora completamente chiariti, siano coinvolti nello sviluppo del danno epatico. Non può essere esclusa la possibilità di accumulo del bosentan negli epatociti, con conseguente citolisi e potenziale danno epatico grave, né l'esistenza di un meccanismo immunologico. Il rischio di alterazione della funzionalità epatica può inoltre aumentare quando il bosentan viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali che inibiscono la pompa di esportazione dei sali biliari, come la rifampicina, la glibenclamide e la ciclosporina A (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), anche se i dati disponibili in merito sono limitati.

È necessario determinare i livelli delle aminotransferasi epatiche prima dell'inizio del trattamento e successivamente ogni mese per tutto il periodo di utilizzo del medicinale. Inoltre, i livelli delle aminotransferasi epatiche devono essere determinati a distanza di 2 settimane da qualsiasi aumento della dose del farmaco. Raccomandazioni in caso di aumento delle ALP/AST Livello di ALP/AST Raccomandazioni per il trattamento e il monitoraggio > 3 e ≤ 5 × VSL Il risultato deve essere confermato mediante un test ripetuto per la determinazione degli enzimi epatici. In caso di conferma, è necessario prendere una decisione individuale su se continuare il trattamento (eventualmente con una dose inferiore) o interromperlo (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosaggio»). Il monitoraggio dei livelli delle aminotransferasi deve proseguire almeno ogni 2 settimane. Se i livelli delle aminotransferasi tornano ai valori precedenti il trattamento, si dovrà considerare la possibilità di continuare o riprendere il trattamento con il farmaco secondo le condizioni descritte più avanti. > 5 e ≤ 8 × VSL Il risultato deve essere confermato mediante un test ripetuto per la determinazione degli enzimi epatici; in caso di conferma, è necessario interrompere il trattamento con il medicinale e continuare il monitoraggio dei livelli delle aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se i livelli delle aminotransferasi tornano ai valori precedenti il trattamento, si dovrà considerare la possibilità di riprendere il trattamento con il farmaco secondo le condizioni descritte più avanti. > 8 × VSL Il trattamento con il farmaco deve essere interrotto senza considerare la possibilità di riprenderlo. In caso di comparsa di sintomi clinici associati a danno epatico, ovvero: nausea, vomito, aumento della temperatura corporea, dolore addominale, ittero, sonnolenza patologica o affaticamento eccessivo, sintomi simil-influenzali (artralgia, mialgia, aumento della temperatura corporea), il trattamento con il farmaco deve essere interrotto senza considerare la possibilità di riprenderlo. Ripresa del trattamento con il farmaco La ripresa del trattamento con il farmaco deve essere considerata solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale e se i livelli delle aminotransferasi epatiche sono tornati entro i limiti precedenti al trattamento. Si raccomanda la consulenza di un epatologo. La ripresa del trattamento deve avvenire seguendo le istruzioni riportate nel paragrafo «Modalità di somministrazione e dosaggio». È necessario effettuare un controllo dei livelli delle aminotransferasi a distanza di 3 giorni dalla ripresa del trattamento con il farmaco, successivamente dopo le successive 2 settimane e in seguito secondo le raccomandazioni sopra indicate.

VMN = valore limite superiore della norma

Concentrazione dell'emoglobina

È stato osservato un effetto dose-dipendente del bosentan sulla riduzione del livello di emoglobina nel sangue totale. Negli studi controllati con placebo relativi all'uso del bosentan, la riduzione del livello di emoglobina non è risultata progressiva e l'emoglobina si è stabilizzata dopo le prime 4-12 settimane di terapia. Si raccomanda il monitoraggio di questo parametro mensilmente prima dell'inizio del trattamento per i primi 4 mesi, e successivamente ogni 3 mesi. Se si osserva una riduzione clinicamente significativa dell'emoglobina, si deve effettuare un ulteriore esame del paziente per determinare le cause e la necessità di un trattamento appropriato. Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni di eritrociti.

Donne in età fertile

Considerando che il bosentan può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali, il rischio di peggioramento dell'IPAH in caso di gravidanza e gli effetti teratogeni osservati negli animali:

• non si deve iniziare il trattamento con bosentan in donne in età fertile se non utilizzano metodi contraccettivi affidabili e se non è stato escluso un test negativo per la gravidanza prima dell'inizio del trattamento;
• i contraccettivi ormonali non possono essere utilizzati come unico metodo contraccettivo durante il trattamento con bosentan;
• si raccomanda di effettuare mensilmente un test di gravidanza durante il trattamento al fine di rilevare precocemente una gravidanza.

Malattia veno-occlusiva polmonare

In pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare sono stati riportati casi di edema polmonare durante l'assunzione contemporanea di vasodilatatori (principalmente prostacicline). È necessario considerare la possibilità di una malattia occlusiva associata in caso di comparsa di segni di edema polmonare durante l'assunzione di bosentan in pazienti con IPAH. Sono noti casi rari di edema polmonare in pazienti che avevano precedentemente assunto bosentan e nei quali si sospettava una diagnosi di malattia veno-occlusiva polmonare.

IPAH in pazienti con insufficienza ventricolare sinistra concomitante

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti con IPAH e disfunzione ventricolare sinistra concomitante. Tuttavia, 1611 pazienti (804 dei quali assumevano bosentan e 807 placebo) con insufficienza cardiaca cronica grave (IC) sono stati trattati per un periodo medio di 1,5 anni in uno studio controllato con placebo (studio AC-052-301/302 [INCLUSIONE 1 e 2]). Questo studio ha mostrato un aumento del numero di ricoveri ospedalieri dovuti all'IC durante le prime 4-8 settimane di trattamento con bosentan, che potrebbe essere dovuto a ritenzione idrica. In questo studio, la ritenzione idrica era associata a un aumento iniziale del peso corporeo, riduzione della concentrazione di emoglobina e aumento della frequenza di edema alle gambe. Alla fine dello studio non sono state osservate differenze né nella frequenza complessiva di ricoveri ospedalieri dovuti all'insufficienza cardiaca né nella mortalità tra i pazienti trattati con bosentan e quelli che assumevano placebo. Si raccomanda di esaminare i pazienti alla ricerca di segni di ritenzione idrica (ad esempio aumento del peso corporeo), specialmente se soffrono contemporaneamente di grave disfunzione sistolica. In caso di comparsa di tali segni, si raccomanda di iniziare un trattamento con diuretici o di aumentare la dose dei diuretici già in uso. Prima di iniziare il trattamento con bosentan, si deve considerare il trattamento con diuretici in pazienti con segni di ritenzione idrica.

IPAH associata all'infezione da HIV

L'esperienza clinica sull'uso del bosentan in pazienti con IPAH associata all'infezione da HIV che assumono farmaci antiretrovirali è limitata. Studi di interazione tra bosentan e lopinavir+ritonavir in volontari sani hanno mostrato un aumento della concentrazione plasmatica di bosentan con livelli massimi durante i primi 4 giorni di trattamento. Quando si prescrive bosentan a pazienti che assumono inibitori della proteasi potenziati con ritonavir, è necessario monitorare attentamente la tollerabilità del bosentan, specialmente all'inizio della fase di inizializzazione, considerando il rischio di ipotensione arteriosa, e controllare la funzionalità epatica. Non può essere escluso un rischio aumentato e prolungato di tossicità epatica e di reazioni avverse ematologiche quando il bosentan viene utilizzato in combinazione con farmaci antiretrovirali. È necessario monitorare i pazienti con infezione da HIV, poiché l'interazione tra i farmaci utilizzati per il trattamento dell'HIV e il bosentan può indurre un effetto di induzione del bosentan sul CYP450, che potrebbe influenzare l'efficacia della terapia antiretrovirale.

IPAH secondaria alla malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)

La sicurezza e la tollerabilità del bosentan sono state valutate in uno studio esplorativo non controllato di 12 settimane in pazienti con IPAH secondaria a BPCO grave (stadio III secondo la classificazione GOLD). È stato osservato un aumento della ventilazione al minuto e una riduzione della saturazione di ossigeno. L'effetto collaterale più comune è stata la dispnea, che è scomparsa dopo l'interruzione del trattamento con bosentan.

Uso con altri medicinali

L'uso concomitante di bosentan con ciclosporina A è controindicato. L'uso concomitante di bosentan con glibenclamide, fluconazolo e rifampicina non è raccomandato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario evitare l'uso concomitante di bosentan con un inibitore del CYP3A4 e un inibitore del CYP2C9.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Gli studi effettuati sugli animali indicano una tossicità riproduttiva (teratogenica, embriotossica, vedere sezione «Farmacocinetica. Dati preclinici di sicurezza»). Non esistono dati adeguati sull'uso di bosentan in donne in gravidanza. Il potenziale rischio per l'uomo non è stato ancora stabilito. Il bosentan è controindicato durante la gravidanza (vedere sezione «Controindicazioni»).

Uso in donne in età fertile

Prima di iniziare il trattamento con bosentan in donne in età fertile, è necessario verificare l'assenza di gravidanza, fornire raccomandazioni adeguate sui metodi contraccettivi affidabili e iniziare l'uso di un metodo contraccettivo affidabile. I medici prescrittori e le pazienti devono essere consapevoli che, a causa di possibili interazioni farmacocinetiche, il bosentan può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, le donne in età fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali (orali, iniettabili, impiantabili o transdermici) come unico metodo contraccettivo, ma devono usare un metodo contraccettivo aggiuntivo o alternativo affidabile. In caso di dubbi riguardo all'uso individuale di contraccettivi per ciascuna paziente, si raccomanda una consulenza ginecologica. Considerando la possibile inefficacia della contraccezione ormonale durante il trattamento con bosentan e il rischio di peggioramento grave dell'IPAH durante la gravidanza, si raccomanda di effettuare un test di gravidanza mensile durante il trattamento con bosentan per garantire un rilevamento precoce della gravidanza.

Allattamento

Un singolo caso riporta la presenza di bosentan nel latte umano a basse concentrazioni. Non esistono dati sufficienti sull'effetto del bosentan sui neonati allattati al seno. Il rischio per il neonato allattato al seno non può essere escluso. L'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con bosentan.

Fertilità

Gli studi sugli animali hanno dimostrato un effetto testicolare. In uno studio sull'effetto del bosentan sulla funzione testicolare in pazienti maschi con IPAH, in 6 su 24 pazienti (25%) è stata osservata una riduzione della concentrazione degli spermatozoi rispetto al livello iniziale, di almeno il 50%, dopo 6 mesi di trattamento con bosentan. Sulla base di questi risultati e dei dati preclinici, non può essere escluso che il bosentan possa avere un effetto negativo sulla spermatogenesi negli uomini. Nei bambini di sesso maschile non può essere escluso un effetto a lungo termine sulla fertilità dopo il trattamento con bosentan.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari

Non sono stati condotti studi specifici per valutare l'effetto diretto del bosentan sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, l'assunzione di bosentan può causare ipotensione arteriosa con sintomi come vertigini o svenimenti, che possono influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Modalità di somministrazione

Le compresse devono essere assunte per via orale al mattino e alla sera, indipendentemente dai pasti, con un po’ d’acqua.

Posologia

IPAH

La terapia deve essere iniziata e controllata esclusivamente da un medico esperto nel trattamento dell’IPAH.

Adulti

Nei pazienti adulti, il trattamento con bosentan deve essere iniziato alla dose di 62,5 mg (utilizzare i medicinali a base di bosentan nella dose corrispondente) due volte al giorno per 4 settimane, dopodiché la dose deve essere aumentata alla dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. Le stesse raccomandazioni possono essere applicate anche quando si riprende il trattamento con bosentan dopo un’interruzione.

Gestione del peggioramento clinico dell’IPAH

In caso di peggioramento clinico (ad esempio riduzione della distanza percorsa nel test del cammino di 6 minuti di almeno il 10% rispetto ai risultati precedenti), nonostante un trattamento con bosentan di almeno 8 settimane (di cui almeno 4 settimane alla dose target), devono essere considerate alternative terapeutiche. Tuttavia, alcuni pazienti che non mostrano risposta dopo 8 settimane di trattamento con bosentan possono rispondere positivamente dopo ulteriori 4-8 settimane di terapia.

In caso di peggioramento clinico tardivo nonostante il trattamento con bosentan (dopo diversi mesi di terapia), è necessaria una rivalutazione del trattamento. Alcuni pazienti non rispondono adeguatamente alla dose di 125 mg di bosentan due volte al giorno, ma possono mostrare un lieve miglioramento della capacità di tolleranza all’esercizio fisico aumentando la dose a 250 mg due volte al giorno. È necessaria una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio di tale impiego, considerando che la dose influisce sulla epatotossicità.

Interruzione del trattamento

L’esperienza relativa all’interruzione improvvisa di bosentan nei pazienti con IPAH è limitata. Non sono stati osservati segni di effetto di rimbalzo acuto. Tuttavia, per evitare un possibile peggioramento clinico dannoso dovuto a un potenziale effetto di rimbalzo, la dose deve essere ridotta gradualmente (ridurre la dose della metà per un periodo di 3-7 giorni). Si raccomanda un monitoraggio intensivo durante il periodo di sospensione.

L’interruzione del trattamento con bosentan deve avvenire gradualmente, in concomitanza con l’introduzione di una terapia alternativa.

Sclerosi sistemica con ulcere progressivamente peggioranti agli arti (dita delle mani e dei piedi)

Il trattamento deve essere iniziato e controllato esclusivamente da un medico esperto nel trattamento della sclerosi sistemica.

Adulti

Il trattamento con bosentan deve essere iniziato alla dose di 62,5 mg (utilizzare i medicinali a base di bosentan nella dose corrispondente) due volte al giorno per 4 settimane, dopodiché la dose deve essere aumentata alla dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. Le stesse raccomandazioni possono essere applicate anche quando si riprende il trattamento con bosentan dopo un’interruzione.

L’esperienza clinica controllata con questi sintomi è limitata a 6 mesi.

È necessario valutare costantemente la risposta del paziente al trattamento e la necessità di proseguire la terapia, effettuando una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio dell’uso del medicinale, considerando l’impatto della dose sull’epatotossicità.

Popolazioni particolari

Pazienti con compromissione epatica

L’uso di bosentan è controindicato nei pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe A secondo la scala di Child-Pugh).

Pazienti con compromissione renale

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti sottoposti a dialisi.

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Bambini

Ipertensione arteriosa polmonare

I dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici indicano che la concentrazione plasmatica di bosentan nei bambini di età compresa tra 1 e 15 anni affetti da ipertensione arteriosa polmonare è stata mediamente inferiore rispetto a quella osservata negli adulti, e non è aumentata aumentando la dose di bosentan oltre i 2 mg/kg di peso corporeo o aumentando la frequenza di somministrazione da due a tre volte al giorno (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Si ritiene che un aumento della dose o della frequenza di somministrazione non porti a un ulteriore beneficio clinico.

Alla luce dei risultati dello studio di farmacocinetica nel bambino a partire da 1 anno di età, la dose raccomandata iniziale e di mantenimento è di 2 mg/kg al mattino e alla sera.

Nei neonati con ipertensione arteriosa polmonare persistente del neonato, non è stato osservato alcun vantaggio dell’uso di bosentan rispetto al trattamento standard. Non possono essere fornite raccomandazioni posologiche (vedere i paragrafi «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Sclerosi sistemica con ulcere attive alle dita

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell’uso del medicinale nei pazienti di età inferiore a 18 anni. Non sono disponibili dati farmacocinetici su bosentan nei bambini molto piccoli.

Sovradosaggio

Bosentan è stato somministrato in una dose singola fino a 2400 mg a volontari sani e fino a 2000 mg al giorno per 2 mesi a pazienti affetti da malattie diverse dall’ipertensione polmonare. La reazione avversa più comune è stata cefalea di intensità da lieve a moderata.

Un sovradosaggio grave può causare ipotensione arteriosa marcata, che richiede un supporto cardiovascolare attivo. Durante il periodo post-marketing è stato riportato un caso di sovradosaggio con 10000 mg di bosentan in un adolescente di sesso maschile. Sono stati osservati i seguenti sintomi: nausea, vomito, capogiri, sudorazione aumentata e offuscamento della vista. Il paziente è guarito completamente entro 24 ore grazie al supporto della pressione arteriosa. Bosentan non è eliminato mediante dialisi.

Effetti indesiderati

Negli studi condotti per diverse indicazioni terapeutiche, in totale 2486 pazienti hanno ricevuto bosentan in dosi giornaliere comprese tra 100 mg e 2000 mg e 1838 pazienti hanno ricevuto placebo. La durata media del trattamento è stata di 45 settimane. Gli effetti indesiderati si sono verificati in almeno l'1% dei pazienti trattati con bosentan con una frequenza almeno dello 0,5% superiore rispetto al gruppo placebo. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati cefalea (11,5%), edema/ritenzione idrica (13,2%), alterazioni degli esami di funzionalità epatica (10,9%) e anemia/diminuzione dell'emoglobina (9,9%).

Il trattamento con bosentan è stato associato ad un aumento dose-dipendente delle aminotransferasi epatiche e ad una riduzione della concentrazione di emoglobina.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi e dopo l'interruzione del bosentan sono riportati secondo la seguente classificazione di frequenza: molto comune (> 1/10); comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10.000, < 1/1000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Non vi sono differenze clinicamente rilevanti negli effetti indesiderati tra il complesso dei dati disponibili e le indicazioni approvate.

Sistema organo-classe	Frequenza	Reazioni avverse
Dal sangue e dal sistema linfatico	frequente	anemia, riduzione dei livelli di emoglobina (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)
	frequenza non nota	anemia o riduzione dei livelli di emoglobina che richiede trasfusione di emazie concentrate1
	non comune	trombocitopenia1, neutropenia, leucopenia1
Dal sistema immunitario	frequente	reazioni di ipersensibilità (inclusi dermatite, prurito ed eruzioni cutanee)2
	raro	anafilassi e/o angioedema1
Dal sistema nervoso	molto frequente	cefalea3
	frequente	sincope1,4
Dagli organi della vista	frequenza non nota	visione offuscata1
Dal cuore	frequente	palpitazioni1,4
Dai vasi sanguigni	frequente	iperemia, ipotensione arteriosa1,4
Dall’apparato respiratorio, torace e mediastino	frequente	congestione nasale1
Dal tratto gastrointestinale	frequente	malattia da reflusso gastroesofageo, diarrea
Dal fegato e dalle vie biliari	molto frequente	alterazioni dei test di funzionalità epatica (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)
	non comune	aumento dei livelli di aminotransferasi, associato a epatite (inclusa possibile riacutizzazione di epatite di base) e/o ittero1 (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)
	raro	cirrosi epatica, insufficienza epatica1
Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo	frequente	eritema
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	molto frequente	edema, ritenzione idrica nell’organismo5

1 Dati ottenuti dopo la sospensione del farmaco, la frequenza si basa sulla modellizzazione statistica dei dati degli studi clinici controllati con placebo.

2 Le reazioni di ipersensibilità sono state osservate nel 9,9% dei pazienti trattati con bosentan e nel 9,1% dei pazienti trattati con placebo.

3 Cefalea è stata riportata nel 11,5% dei pazienti trattati con bosentan e nel 9,8% dei pazienti trattati con placebo.

4 Questi tipi di reazioni possono anche essere correlati alla malattia di base.

5 Edema o ritenzione idrica sono stati riportati nel 13,2% dei pazienti trattati con bosentan e nel 10,9% dei pazienti trattati con placebo.

Durante il periodo di sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi isolati di cirrosi epatica di origine sconosciuta dopo un trattamento prolungato con bosentan in pazienti con numerose comorbidità e terapie concomitanti con farmaci. Sono stati inoltre riportati casi rari di insufficienza epatica. Pertanto, è necessario seguire rigorosamente il programma mensile di monitoraggio della funzionalità epatica durante il trattamento con bosentan.

Età pediatrica

Studi clinici non controllati in pazienti pediatrici

I risultati dello studio sulla sicurezza del farmaco nel primo studio non controllato pediatrico, condotto con compresse rivestite con film (BREATHE 3: 19 bambini, età media 10 anni [intervallo 3-15 anni], senza controllo con placebo, somministrazione di bosentan a 2 mg/kg due volte al giorno, durata del trattamento 12 settimane), sono stati simili a quelli osservati negli studi principali nei pazienti adulti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Durante lo studio BREATHE 3, le reazioni avverse più comuni sono state iperemia (21%), cefalea e alterazioni della funzionalità epatica (parametro biochimico) (entrambe nel 16%).

L’analisi combinata degli studi pediatrici non controllati con bosentan, condotti in pazienti con PAH e utilizzanti bosentan 32 mg in compresse dispersibili (FUTURE 1/2, FUTURE 3/proseguimento), ha incluso complessivamente 100 bambini trattati con bosentan alle dosi di 2 mg/kg due volte al giorno, 2 mg/kg tre volte al giorno o 4 mg/kg due volte al giorno. All’inizio dello studio, 6 pazienti avevano un’età compresa tra 3 mesi e 1 anno, 15 bambini erano tra 1 e 2 anni e 79 tra 2 e 12 anni. La durata media del trattamento è stata di 71,8 settimane (intervallo 0,4-258 settimane).

I risultati sulla sicurezza del farmaco in questa analisi combinata degli studi pediatrici non controllati sono risultati simili a quelli osservati negli studi principali nei pazienti adulti con PAH, ad eccezione delle infezioni, che sono più comuni nei bambini rispetto agli adulti (69,0% contro 41,3%). Tale differenza nella frequenza delle infezioni potrebbe essere parzialmente attribuibile alla maggiore durata media del trattamento nei bambini (mediana 71,8 settimane) rispetto agli adulti (media 17,4 settimane). Le reazioni avverse più comuni sono state infezioni delle vie respiratorie superiori (25%), ipertensione polmonare (arteriosa) (20%), rinofaringite (17%), piressia (15%), vomito (13%), bronchite (10%), dolore addominale (10%) e diarrea (10%). Non sono state osservate differenze significative nella frequenza degli eventi avversi tra pazienti di età superiore e inferiore ai 2 anni, sebbene questa conclusione si basi su soli 21 bambini di età inferiore ai 2 anni, di cui 6 con età compresa tra 3 mesi e 1 anno. Le reazioni avverse di anomalie epatiche e anemia (riduzione dell'emoglobina) sono state osservate rispettivamente nel 9% e nel 5% dei pazienti.

In uno studio randomizzato, controllato con placebo, condotto in pazienti neonati con ipertensione polmonare persistente (FUTURE4), complessivamente 13 neonati hanno ricevuto bosentan dispersibile alla dose di 2 mg/kg due volte al giorno (8 pazienti hanno ricevuto placebo). La durata media del trattamento con bosentan e placebo è stata rispettivamente di 4,5 giorni (intervallo 0,5-10,0 giorni) e 4,0 giorni (intervallo 2,5-6,5 giorni). Le reazioni avverse più comuni con bosentan e placebo nei pazienti sono state anemia (riduzione dell'emoglobina) (7 e 2 pazienti), edema generalizzato (3 e 0 pazienti) e vomito (2 e 0 pazienti), rispettivamente.

Alterazioni dei parametri di laboratorio rispetto ai valori normali

Alterazioni dei test epatici

Nel programma clinico, l’aumento dose-dipendente delle transaminasi epatiche si è generalmente verificato entro le prime 26 settimane di trattamento, si è sviluppato in modo graduale ed è stato prevalentemente asintomatico. Dopo l’interruzione del farmaco sono stati riportati casi rari di cirrosi epatica e insufficienza epatica.

Il meccanismo di questo effetto indesiderato non è stato identificato. Questi aumenti possono regredire spontaneamente continuando il trattamento con la dose di mantenimento di bosentan o dopo riduzione della dose, ma può rendersi necessaria l’interruzione o la sospensione del farmaco (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Negli 20 studi controllati con placebo integrati, è stato osservato un aumento delle transaminasi epatiche > 3 volte il LSN (limite superiore della norma) nell’11,2% dei pazienti trattati con bosentan, rispetto al 2,4% dei pazienti trattati con placebo. Aumenti fino a 8 volte il LSN sono stati osservati nel 3,6% dei pazienti trattati con bosentan e nello 0,4% di quelli trattati con placebo. L’aumento delle transaminasi epatiche è stato associato a un aumento della bilirubina (> 2 volte il LSN) senza segni di ostruzione biliare nello 0,2% (5 pazienti) dei pazienti trattati con bosentan e nello 0,3% (6 pazienti) di quelli trattati con placebo.

Nell’analisi combinata di 100 pazienti con PAH provenienti dagli studi pediatrici non controllati FUTURE 1/2 e FUTURE 3/proseguimento, l’aumento delle transaminasi epatiche > 3 volte il LSN è stato osservato nel 2% dei pazienti.

Nello studio FUTURE 4, che ha coinvolto 13 neonati con PAH trattati con bosentan alla dose di 2 mg/kg due volte al giorno per meno di 10 giorni (intervallo: 0,5-10,0 giorni), non sono stati osservati casi di aminotransferasi epatica > 3 volte il LSN durante il trattamento, ma è stato segnalato un caso di epatite 3 giorni dopo la sospensione del trattamento con bosentan.

Emoglobina

Negli studi controllati con placebo negli adulti, è stata riportata una riduzione della concentrazione di emoglobina al di sotto di 10 g/dl rispetto ai valori basali nell’8,0% dei pazienti trattati con bosentan e nel 3,9% di quelli trattati con placebo.

Nell’analisi combinata di 100 bambini con PAH provenienti dagli studi pediatrici non controllati FUTURE 1/2 e FUTURE 3/proseguimento, nel 10,0% dei pazienti è stata riportata una riduzione della concentrazione di emoglobina dal valore basale a livelli inferiori a 10 g/dl.

Nello studio FUTURE 4, in 6 dei 13 neonati con PAH è stata osservata una riduzione del livello di emoglobina al di sotto del limite inferiore della norma durante il trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del farmaco è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del farmaco attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo:

https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione

Blister Alu-Alu: il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

Blister PVC/PE/PVDC-Alu: conservare a una temperatura non superiore a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento

14 compresse rivestite con film in un blister, 4 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Indirizzo del produttore e sede operativa

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare B.V. / Accord Healthcare B.V.

Le richieste relative alla qualità non conforme del medicinale, alla sicurezza nell’uso, all’uso improprio o alla pubblicità del prodotto sono accettate 24 ore su 24 (24/7) al numero: +380993100335 oppure tramite posta elettronica all’indirizzo: [email protected]

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Paesi Bassi / Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, the Netherlands.